Koselugo som monoterapi är avsett för behandling av symtomatiska, inoperabla plexiforma neurofibrom (PN) hos pediatriska patienter med neurofibromatos typ 1 (NF1) i åldern 3 år och uppåt.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Behandling med Koselugo ska inledas av en läkare med erfarenhet av diagnostisering och behandling av patienter med NF1‑relaterade tumörer.

Dosering

Rekommenderad dos av Koselugo är 25 mg/m² kroppsyta (body surface area, BSA), som tas oralt två gånger dagligen (ungefär var 12:e timme).

Dosen är individuell och baseras på kroppsytan (mg/m²). Dosen avrundas till närmast möjliga 5 mg eller 10 mg dos (upp till en maximal enkeldos på 50 mg). Olika styrkor av Koselugo kapslar kan kombineras för att erhålla den önskade dosen (tabell 1).

_{^a Den rekommenderade dosen för patienter med en kroppsyta mindre än 0,55 m² har inte fastställts.}

Behandling med Koselugo ska fortsätta så länge klinisk nytta observeras, eller till progression av PN eller utveckling av oacceptabel toxicitet. Data från patienter äldre än 18 år är begränsade; fortsatt behandling i vuxen ålder ska därför baseras på läkarens bedömning av nyttan och riskerna för den enskilda patienten. Det är dock inte lämpligt att påbörja behandling med Koselugo hos vuxna.

Missad dos

Om en dos av Koselugo missas, ska den endast tas om det är mer än 6 timmar kvar till nästa planerade dos.

Kräkning

Om patienten kräks efter administrering av Koselugo, ska ingen extra dos tas. Patienten ska fortsätta behandlingen med nästa planerade dos.

Dosjustering

Behandlingsuppehåll och/eller dosreduktion eller permanent utsättning av selumetinib kan krävas baserat på individuell säkerhet och tolerabilitet (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar). Rekommenderade dosreduktioner anges i tabell 2. Det kan krävas att den dagliga dosen delas upp i två administreringar av olika styrkor eller att behandlingen ges som dosering en gång dagligen.

_{a Baserat på kroppsyta enligt tabell 1.}

_{b Sätt ut behandlingen permanent för patienter som inte tolererar Koselugo efter två dosreduktioner.}

Dosjusteringar för hantering av biverkningar som associeras med detta läkemedel anges i tabell 3.

_{* Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)}

Dosjusteringsråd vid reducerad vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF)

Vid fall av asymtomatisk reduktion av LVEF på ≥ 10 procentenheter från baslinjen och under lägsta institutionella normalvärde (Lower Level of Normal, LLN) ska uppehåll i behandling med selumetinib göras tills värdena återgått till de normala. När behandlingen återupptas efter återgång till normala värden, ska dosen av selumetinib reduceras med en dosnivå (se tabell 2).

Hos patienter som utvecklar symtomatisk reduktion av LVEF eller reduktion av LVEF av grad 3 eller grad 4 ska selumetinib sättas ut och patienten omedelbart remitteras till kardiolog (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dosjusteringsråd vid okulära toxiciteter

Uppehåll i behandling med selumetinib ska göras hos patienter som diagnostiseras med näthinneavlossning (RPED) eller central serös retinopati (CSR) med nedsatt synskärpa tills patientens tillstånd återgått till det normala; reducera dosen av selumetinib med en dosnivå när behandlingen återupptas (se tabell 2). Hos patienter som diagnostiserats med RPED eller CSR utan nedsatt synskärpa ska oftalmologisk undersökning utföras var 3:e vecka tills patientens tillstånd återgått till det normala. Hos patienter som diagnostiseras med retinal venocklusion (RVO) ska behandlingen med selumetinib sättas ut permanent (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dosjusteringar vid samtidig administrering med CYP3A4- eller CYP2C19‑hämmare

Samtidig användning av starka eller måttliga CYP3A4- eller CYP2C19-hämmare rekommenderas inte och alternativa substanser ska övervägas. Följande dosreduktion av Koselugo rekommenderas om en stark eller måttlig CYP3A4- eller CYP2C19-hämmare måste administreras samtidigt:

• Om en patient för närvarande tar 25 mg/m² två gånger dagligen reduceras dosen till 20 mg/m² två gånger dagligen.

• Om en patient för närvarande tar 20 mg/m² två gånger dagligen reduceras dosen till 15 mg/m² två gånger dagligen (se tabell 4 och avsnitt Interaktioner).

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Baserat på kliniska studier rekommenderas ingen dosjustering för patienter med lätt, måttligt eller kraftigt nedsatt njurfunktion eller för patienter med terminal njursjukdom (ESRD) (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Baserat på kliniska studier rekommenderas ingen dosjustering för patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Startdosen ska reduceras till 20 mg/m² kroppsyta två gånger dagligen för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (se tabell 4). Koselugo är kontraindicerat för användning hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer och Farmakokinetik).

Etnicitet

Ökad systemisk exponering har setts hos vuxna individer av asiatisk härkomst, dock med en betydande överlappning med individer av västerländsk härkomst efter korrigering för kroppsvikt. Ingen särskild justering av startdosen rekommenderas för pediatriska patienter av asiatisk härkomst. Dessa patienter ska dock följas noga avseende biverkningar (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Koselugo för barn yngre än 3 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Koselugo är avsett för oral användning. Koselugo kan tas med eller utan mat (se avsnitt Farmakokinetik).

Kapslarna ska sväljas hela med vatten. Kapslarna ska inte tuggas, lösas upp eller öppnas, eftersom detta kan försämra frisättningen av läkemedlet och påverka absorptionen av selumetinib.

Koselugo ska inte ges till patienter som inte kan eller vill svälja kapseln hel. Patientens förmåga att svälja en kapsel ska utvärderas innan behandling påbörjas. Standardteknik för att svälja läkemedel förväntas vara tillräcklig för att svälja selumetinib kapslar. Remittering till lämplig hälso- och sjukvårdspersonal såsom tal- och språkterapeut kan övervägas för patienter som har svårigheter att svälja kapseln. På så sätt kan lämpliga metoder skräddarsys efter den enskilda patienten.

Reducerad vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF)

Asymtomatisk minskning av ejektionsfraktion rapporterades hos 26 % av de pediatriska patienterna i den pivotala kliniska studien. Mediantiden till initial debut av dessa biverkningar var 232 dagar. Ett litet antal allvarliga fall av LVEF-reduktion associerad med selumetinib har rapporterats hos pediatriska patienter som deltog i ett program för utökad tillgång (se avsnitt Biverkningar).

Pediatriska patienter med nedsatt vänsterkammarfunktion i anamnesen, eller med LVEF under institutionella LLN vid baslinjen, har inte studerats. LVEF ska utvärderas med ekokardiogram före behandlingsstart för att fastställa utgångsvärden. Innan behandling med selumetinib startas ska patienter ha en ejektionsfraktion över institutionella LLN.

Under behandlingen ska LVEF utvärderas med ungefär 3 månaders intervall eller oftare om kliniskt motiverat. Reduktion av LVEF kan hanteras genom behandlingsuppehåll, dosreduktion eller utsättning av behandling (se avsnitt Dosering).

Okulär toxicitet

Patienter ska uppmanas att rapportera om de upplever nya synstörningar. Biverkningsrapporter om dimsyn har förekommit hos pediatriska patienter som får selumetinib. Enstaka fall av RPED, CSR och RVO har observerats hos vuxna patienter med multipla tumörtyper som får behandling med selumetinib som monoterapi och i kombination med andra anticancerläkemedel samt hos en enskild pediatrisk patient med pilocytärt astrocytom på selumetinib som monoterapi (se avsnitt Biverkningar).

Oftalmologisk undersökning i enlighet med klinisk praxis rekommenderas före behandlingsstart och närhelst en patient rapporterar nya synstörningar. Hos patienter som diagnostiserats med RPED eller CSR utan nedsatt synskärpa ska oftalmologisk undersökning utföras var 3:e vecka tills patientens tillstånd återgått till det normala. Om RPED eller CSR diagnostiseras och synskärpan är påverkad ska uppehåll i behandling med selumetinib göras och dosen reduceras när behandlingen återupptas (se avsnitt Dosering). Om RVO diagnostiseras ska behandling med selumetinib sättas ut permanent (se avsnitt Dosering).

Onormala leverfunktionsvärden

Onormala leverfunktionsvärden kan förekomma med selumetinib, särskilt ökningar av ASAT och ALAT (se avsnitt Biverkningar). Leverfunktionsvärden ska kontrolleras innan behandling med selumetinib påbörjas och minst en gång i månaden under de första 6 månaderna av behandlingen, därefter så som kliniskt indicerat. Onormala leverfunktionsvärden ska hanteras med doseringsuppehåll, dosreduktion eller utsättning av behandlingen (se tabell 2 i avsnitt Dosering).

Hud och subkutana sjukdomar

Hudutslag (inklusive makulopapulösa och acneiforma utslag), paronyki och hårförändringar har rapporterats som mycket vanligt förekommande i den pivotala kliniska studien (se avsnitt Biverkningar). Torr hud, förändringar i hårfärg, paronyki och makulopapulösa utslag sågs mer frekvent hos yngre barn (ålder 3‑11 år) och acneiforma utslag sågs mer frekvent hos postpubertala ungdomar (ålder 12‑16 år).

Tillskott av vitamin E

Patienter ska uppmanas att inte ta något tillskott av vitamin E. Koselugo 10 mg kapslar innehåller 32 mg vitamin E som hjälpämnet D-α-tokoferylpolyetylenglykol 1000 succinat (TPGS). Koselugo 25 mg kapslar innehåller 36 mg vitamin E som TPGS. Höga doser av vitamin E kan öka risken för blödning hos patienter som samtidigt behandlas med antikoagulantia eller trombocytaggregationshämmande läkemedel (t.ex. warfarin eller acetylsalicylsyra). Koagulationsutredning, inklusive INR (International Normalised Ratio) eller protrombintid, ska utföras mer frekvent för att upptäcka när det föreligger behov av dosjustering av antikoagulantia eller av det trombocytaggregationshämmande läkemedlet (se avsnitt Interaktioner).

Kvävningsrisk

Selumetinib tillhandahålls i en kapsel som måste sväljas hel. Vissa patienter, särskilt barn < 6 år, kan riskera att kvävas av en kapsel av utvecklingsrelaterade, anatomiska eller psykologiska skäl. Selumetinib ska därför inte administreras till patienter som inte kan eller vill svälja kapseln hel (se avsnitt Dosering).

Fertila kvinnor

Koselugo rekommenderas inte till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel (se avsnitt Graviditet).

Interaktionsstudier har endast utförts på friska vuxna (ålder ≥ 18 år).

Aktiva substanser som kan öka plasmakoncentrationen av selumetinib

Samtidig administrering av en stark CYP3A4‑hämmare (200 mg itrakonazol två gånger dagligen i 4 dagar) ökade C_max för selumetinib med 19 % (90 % KI 4, 35) och AUC med 49 % (90 % KI 40, 59) hos vuxna friska individer.

Samtidig administrering av en stark CYP2C19-/måttlig CYP3A4‑hämmare (200 mg flukonazol en gång dagligen i 4 dagar) ökade C_max för selumetinib med 26 % (90 % KI 10, 43) och AUC med 53 % (90 % KI 44, 63) hos vuxna friska individer.

Samtidig användning av erytromycin (måttlig CYP3A4‑hämmare) eller fluoxetin (stark CYP2C19‑/CYP2D6-hämmare) förväntas öka AUC för selumetinib med ~30‑40 % och C_max med ~20 %.

Samtidig administrering av starka hämmare av CYP3A4 (t.ex. klaritromycin, grapefruktjuice, oral ketokonazol) eller CYP2C19 (t.ex. tiklopidin) bör undvikas. Samtidig administrering av måttliga hämmare av CYP3A4 (t.ex. erytromycin och flukonazol) och CYP2C19 (t.ex. omeprazol) bör undvikas.

Om samtidig administrering inte kan undvikas ska patienten noga övervakas avseende biverkningar och dosen selumetinib ska reduceras (se avsnitt Dosering och tabell 4).

Aktiva substanser som kan minska plasmakoncentrationen av selumetinib

Samtidig administrering av en stark CYP3A4‑inducerare (600 mg rifampicin dagligen i 8 dagar) minskade C_max för selumetinib med ‑26 % (90 % KI ‑17, ‑34) och AUC med ‑51 % (90 % KI ‑47,‑54).

Samtidig användning av starka CYP3A4‑inducerare (t.ex. fenytoin, rifampicin, karbamazepin, johannesört) eller måttliga CYP3A4‑inducerare med Koselugo bör undvikas.

Aktiva substanser vars plasmakoncentration kan påverkas av selumetinib

Selumetinib är en hämmare av OAT3 in vitro. Potentiell kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken av samtidigt administrerade OAT3‑substrat (t.ex. metotrexat och furosemid) kan inte uteslutas (se avsnitt Farmakokinetik).

TPGS är en P‑gp-hämmare in vitro och det kan inte uteslutas att TPGS kan orsaka kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner med P‑gp-substrat (t.ex. digoxin eller fexofenadin).

Selumetinibs påverkan på exponering för orala preventivmedel har inte utvärderats. Användning av en kompletterande barriärmetod ska därför rekommenderas till kvinnor som använder hormonella preventivmedel (se avsnitt Graviditet).

Effekt av magsyrasänkande medel på selumetinib

Selumetinib kapslar uppvisar ingen pH-beroende upplösning. Koselugo kan användas samtidigt med medel som påverkar pH i magen (t.ex. H2‑receptorantagonister och protonpumpshämmare) utan restriktioner, med undantag för omeprazol som är en CYP2C19‑hämmare.

Vitamin E

Koselugo kapslar innehåller vitamin E som hjälpämnet TPGS. Patienter ska därför undvika att ta tillskott av vitamin E. Koagulationsutredning ska utföras mer frekvent hos patienter som samtidigt tar antikoagulantia eller trombocytaggregationshämmande läkemedel (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Fertila kvinnor/Preventivmedel hos män och kvinnor

Fertila kvinnor ska uppmanas att undvika att bli gravida under behandling med Koselugo. Ett graviditetstest rekommenderas, innan behandling med Koselugo påbörjas hos fertila kvinnor.

Både manliga (fertila) och kvinnliga (fertila) patienter ska uppmanas att använda effektivt preventivmedel under behandlingen och i minst 1 vecka efter avslutad behandling med Koselugo. Det kan inte uteslutas att selumetinib kan minska effekten av orala preventivmedel. Kvinnor som använder hormonella preventivmedel ska därför rekommenderas att komplettera med en barriärmetod (se avsnitt Interaktioner).

Graviditet

Det finns inga data från användningen av selumetinib hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter inklusive embryofetal död, strukturella defekter och minskad fostervikt (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Koselugo rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Om en kvinnlig patient, eller en kvinnlig partner till en manlig patient som får Koselugo, blir gravid ska de potentiella riskerna för fostret utvärderas.

Det är inte känt om selumetinib, eller dess metaboliter, utsöndras i bröstmjölk. Selumetinib och dess aktiva metabolit utsöndras i mjölken hos lakterande möss (se avsnitt Prekliniska uppgifter). En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas, och amning ska därför avbrytas under behandling med Koselugo.

Det finns inga data gällande effekten av Koselugo på fertilitet hos människa. Selumetinib hade ingen påverkan på fertiliteten eller parningen hos han‑ och honmöss. En minskning av embryoöverlevnad observerades dock hos honmöss (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Koselugo kan ha en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Fatigue, asteni och synstörningar har rapporterats under behandling med selumetinib och patienter som upplever dessa symtom ska iaktta försiktighet när de framför fordon eller använder maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsprofilen för selumetinib monoterapi hos pediatriska patienter med NF1 som har inoperabel PN har fastställts efter utvärdering av en kombinerad säkerhetspopulation bestående av 74 pediatriska patienter (20‑30 mg/m² två gånger dagligen). Denna sammanslagna grupp av pediatriska patienter bestod av 50 patienter i SPRINT fas II stratum 1, behandlade med selumetinib 25 mg/m² två gånger dagligen (det pivotala datasetet) och 24 patienter i SPRINT fas I, behandlade med 20 till 30 mg/m² selumetinib två gånger dagligen (dosbestämningsstudien). Det var inga kliniskt relevanta skillnader i säkerhetsprofilen mellan SPRINT fas I och SPRINT fas II stratum 1. Denna säkerhetsprofil bekräftades även i sammanslagen säkerhetsdata från 7 AstraZeneca-sponsrade studier på vuxna patienter med multipla tumörtyper (N = 347) vilka fick 75 till 100 mg två gånger dagligen.

I den pediatriska sammanslagna gruppen var medianvärdet för total duration av selumetinibbehandling av pediatriska patienter med NF1 med PN 55 månader (intervall: < 1 till 97 månader), 61 % av patienterna fick selumetinibbehandling i > 48 månader och 16 % i > 72 månader. Patienter i åldrarna ≥ 2 till 11 år (N = 45) hade en högre incidens av följande biverkningar jämfört med patienter i åldrarna 12 till 18 år (N = 29): hypoalbuminemi, torr hud, pyrexi, förändringar i hårfärg, makulopapulösa utslag och paronyki.

I den pediatriska sammanslagna gruppen (N = 74; bestående av 50 patienter från det pivotala SPRINT fas II stratum 1 datasetet och 24 patienter från det stödjande SPRINT fas I datasetet) var de vanligaste biverkningarna, oavsett grad (incidens ≥ 45 %): kräkningar (86 %), diarré (81 %), förhöjt blodkreatinfosfokinas (77 %), illamående (77 %), torr hud (65 %), pyrexi (61 %), acneiform dermatit (61 %), asteniska tillstånd (59 %), paronyki (57 %), stomatit (55 %), minskat hemoglobin (54 %), icke-acneiforma utslag (53 %), hypoalbuminemi (51 %), och förhöjt aspartataminotransferas (51 %). Doseringsuppehåll och dosreduktion på grund av biverkningar rapporterades hos 82 % respektive 39 % av patienterna. De vanligast rapporterade biverkningarna som ledde till dosjustering (doseringsuppehåll eller dosreduktion) av selumetinib var kräkningar (32 %), paronyki (23 %), illamående (19 %), diarré (15 %) och pyrexi (11 %). Permanent utsättning på grund av biverkningar rapporterades hos 12 % av patienterna. Följande allvarliga biverkningar rapporterades: diarré (3 %), anemi (3 %), pyrexi (3 %), CPK-ökning i blod (3 %), förhöjt blodkreatinin (1 %), perifert ödem (1 %) och kräkningar (1 %).

Tabell över biverkningar

I tabell 5 presenteras de biverkningar som identifierats i den pediatriska populationen med NF1 som har inoperabel PN och hos vuxna patienter (se fotnot till tabell 5). Frekvensen bestäms från den pediatriska sammanslagna gruppen (N = 74); bestående av 50 patienter från det pivotala SPRINT fas II stratum 1 datasetet och 24 patienter från det stödjande SPRINT fas I datasetet. Biverkningarna är listade efter MedDRA organsystemklass. Inom varje organsystem är biverkningarna rangordnade efter frekvens. Inom varje frekvensgrupp är biverkningarna presenterade efter fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna är definierade enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data), inklusive enstaka rapporter.

Tabell 5. Biverkningar som rapporterats i den pediatriska sammanslagna gruppen (pivotal SPRINT fas II stratum 1 [N = 50] och stödjande SPRINT fas I [N = 24]) och i andra identifierade kliniska studier på vuxna patienter (N = 347)^††

_{Enligt National Cancer Institute CTCAE version 4.03}

_{CPK = kreatinfosfokinas; ASAT = aspartataminotransferas; ALAT = alaninaminotransferas.}

_{^{^} Se Beskrivning av särskilda biverkningar}

_{^† Alla reaktioner var av CTCAE grad 3, förutom en händelse av CTCAE grad 4 med CPK-ökning i blod och en händelse av CTCAE grad 4 med förhöjt blodkreatinin. Det förekom inga dödsfall.}

_{^†† Biverkningar identifierade genom erfarenhet från andra kliniska studier på vuxna patienter (N = 347) med multipla tumörtyper som fick behandling med selumetinib (75 mg två gånger dagligen). Dessa biverkningar har inte rapporterats i den pediatriska populationen med NF1 som har inoperabel PN.}

_{^‡ Pediatrisk sammanslagen grupp (N = 74) procent avrundat till den närmaste decimalen.}

_{*Biverkningarna baseras på gruppering av enskilda föredragna termer (preferred terms, PT):}

• _{Asteniska tillstånd: asteni, fatigue}

• _{CSR/RPED: Näthinneavlossning involverande makula, korioretinopati}

• _{Dyspné: dyspné vid ansträngning, dyspné, dyspné vid vila}

• _{Ansiktsödem: ansiktsödem, periorbitalt ödem}

• _{Minskat hemoglobin: anemi, minskat hemoglobin}

• _{Hårförändringar: alopeci, förändring i hårfärg}

• _{Förhöjt blodtryck: förhöjt blodtryck, hypertoni}

• _{Perifert ödem: perifert ödem, ödem, lokaliserat ödem, perifer svullnad}

• _{Utslag (icke-acneiforma): pruritiska utslag, makulopapulösa utslag, papulösa utslag, utslag, erytematösa utslag, makulösa utslag}

• _{RVO: retinal vaskulär sjukdom, retinal venocklusion, retinal ventrombos}

Beskrivning av särskilda biverkningar

Reducerad vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF)

I SPRINT, fas II stratum 1, rapporterades LVEF-reduktion (föredragen term: minskad ejektionsfraktion) hos 13 (26 %) patienter; alla fall var av grad 2, asymtomatiska och ledde inte till utsättning; ett (2 %) fall ledde till doseringsuppehåll och sedan dosreduktion. Av dessa 13 patienter tillfrisknade 11 patienter och för 2 patienter rapporterades inte utfallet. Mediantiden till debut av LVEF-reduktion var 232 dagar (medianduration 252 dagar). Majoriteten av biverkningarna LVEF-reduktion rapporterades som minskning från baslinjen (≥ 10 % minskning) men bedömdes vara inom normalintervallet. Patienter med LVEF under det institutionella lägsta normalvärdet (LLN) vid baslinjen inkluderades inte i den pivotala studien. Dessutom har ett litet antal allvarliga fall av reduktion av LVEF associerade med selumetinib rapporterats hos pediatriska patienter som deltog i ett program för utökad tillgång. För klinisk hantering av LVEF‑reduktion, se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet.

Okulär toxicitet

I SPRINT, fas II stratum 1, rapporterades dimsyn av grad 1 och 2 hos 7 (14 %) patienter. Två av patienterna behövde göra ett doseringsuppehåll. Alla biverkningar kunde hanteras utan dosreduktion. För klinisk hantering av nya synstörningar, se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet.

I en externt sponsrad pediatrisk studie rapporterades dessutom en enskild händelse av RPED hos en pediatrisk patient som fick selumetinib som monoterapi (25 mg/m² två gånger dagligen) mot pilocytärt astrocytom som involverade synbanan (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Paronyki

I SPRINT, fas II stratum 1, rapporterades paronyki hos 28 (56 %) av patienterna. Mediantiden till debut av paronyki av högsta graden var 423 dagar och mediandurationen av biverkningarna var 51 dagar. Majoriteten av dessa biverkningar var av grad 1 eller 2 och behandlades med understödjande eller symtomatisk behandling och/eller dosjustering. Händelser av grad ≥ 3 inträffade hos 4 (8 %) patienter. Tio patienter (3 med biverkningar av högst grad 3 och 7 med biverkningar av högst grad 2) hade ett doseringsuppehåll av selumetinib på grund av biverkningen paronyki. Av dessa hade 5 patienter doseringsuppehåll följt av dosreduktion (2 patienter behövde en andra dosreduktion). Hos en patient (2 %) ledde händelsen till utsättning.

Förhöjt blodkreatinfosfokinas (CPK)

Förhöjt CPK i blodet inträffade hos 39 (78 %) av patienterna i SPRINT fas II stratum 1. Mediantiden till debut av högsta graden av CPK var 112 dagar och mediandurationen av biverkningarna var 153 dagar. Majoriteten av dessa biverkningar var av grad 1 eller 2 och återgick utan förändring i selumetinibdos. Biverkningar av grad ≥ 3 inträffade hos 3 (6 %) patienter. En biverkning av grad 4 ledde till behandlingsuppehåll följt av dosreduktion.

Gastrointestinala toxiciteter

Kräkningar (43 patienter, 86 %, medianduration 3 dagar), diarré (37 patienter, 74 %, medianduration 6 dagar), illamående (36 patienter, 72 %, medianduration 15 dagar) och stomatit (26 patienter, 52 %, medianduration 27 dagar) var de vanligast rapporterade gastrointestinala reaktionerna i SPRINT fas II stratum 1. Majoriteten av dessa fall var av grad 1 eller 2 och krävde inte något doseringsuppehåll eller dosreduktion.

Rapporterade biverkningar av grad 3 var diarré (8 patienter, 16 %), illamående (2 patienter, 4 %) och kräkningar (4 patienter, 8 %). Hos en patient ledde diarré till dosreduktion och därefter utsättning. Ingen dosreduktion eller utsättning krävdes för biverkningarna illamående, kräkningar eller stomatit.

Hudtoxiciteter

Acneiform dermatit observerades hos 28 (56 %) patienter i SPRINT fas II stratum 1 (mediantid till debut var 43 dagar; medianduration för händelser av högsta CTCAE-grad var 202 dagar). Majoriteten av dessa fall var av grad 1 eller 2, observerade hos postpubertala patienter (> 12 år) och krävde inte något doseringsuppehåll eller dosreduktion. Biverkningar av grad 3 rapporterades hos 3 (6 %) patienter.

Andra (icke-acneiforma) utslag observerades hos 27 (54 %) patienter i den pivotala studien och var huvudsakligen av grad 1 eller 2.

Hårförändringar

I SPRINT, fas II stratum 1, upplevde 16 (32 %) av patienterna hårförändringar (rapporterade som ljusare hår [föredragen term: förändringar i hårfärg] hos 12 patienter (24 %) och hårförtunning [föredragen term: alopeci] hos 12 patienter (24 %)). Hos 8 patienter (16 %) rapporterades både alopeci och förändringar i hårfärg under behandlingen. Alla fall var av grad 1 och krävde inte något doseringsuppehåll eller dosreduktion.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns ingen specifik behandling vid överdosering. Om överdosering inträffar ska patienten övervakas noga avseende tecken och symtom på biverkningar. Ge understödjande vård med lämplig övervakning efter behov. Dialys har ingen effekt vid behandling av överdosering.

Verkningsmekanism

Selumetinib är en selektiv hämmare av mitogenaktiverade proteinkinas kinas 1 and 2 (MEK 1/2). Selumetinib blockerar MEK‑aktiviteten och signalvägen för RAF-MEK-ERK. Hämning av MEK kan därför blockera proliferation och överlevnad av tumörceller i vilka signalvägen för RAF-MEK-ERK är aktiverad.

Klinisk effekt

Effekten av Koselugo utvärderades i en öppen, enarmad multicenterstudie (SPRINT) fas II stratum 1 med 50 pediatriska patienter med NF1, som hade inoperabel PN som orsakade signifikant morbiditet. Inoperabel PN definierades som PN som inte kunde tas bort fullständigt med kirurgi utan risk för betydande morbiditet på grund av inneslutning av, eller nära anslutning till, vitala strukturer, invasivitet, eller hög genomblödning av PN. Patienter exkluderades vid följande okulära toxiciteter: befintlig eller tidigare CSR, befintlig eller tidigare RVO, känt intraokulärt tryck > 21 mmHg (eller högsta normalvärde justerat för ålder) eller okontrollerat glaukom. Patienterna fick 25 mg/m² (kroppsyta) två gånger dagligen i 28 dagar (1 behandlingscykel), enligt ett kontinuerligt behandlingsschema. Behandlingen sattes ut om en patient inte längre erhöll någon klinisk nytta, upplevde oacceptabel toxicitet eller progression av PN, eller om prövaren gjorde denna bedömning.

Det PN som var målet för behandlingen (mål‑PN), d.v.s. det PN som orsakade de relevanta kliniska symtomen eller komplikationerna (PN-relaterade morbiditeter), utvärderades avseende responsfrekvens genom användning av centralt läst volumetrisk magnetisk resonanstomografi (MRT) analys enligt “Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis” (REiNS) kriterier. Tumörsvaret utvärderades vid baslinjen samt under behandlingen efter var 4:e cykel under 2 år, sedan efter var 6:e cykel.

Patienterna genomgick volumetriska MRT-utvärderingar och bedömningar av kliniskt utfall av mål‑PN, vilket inkluderade funktionell bedömning och utfall rapporterade av patient.

Vid början av deltagandet i studien var patienternas medianålder 10,2 år (intervall: 3,5 till 17,4 år), 60 % var pojkar och 84 % var kaukasiska.

Medianvolym av mål-PN vid baslinjen var 487,5 ml (intervall: 5,6 – 3 820 ml). PN-relaterade morbiditeter som förekom hos ≥ 20 % av patienterna inkluderade deformering, motorisk dysfunktion, smärta, luftvägsdysfunktion, synnedsättning och dysfunktion i urinblåsa/tarm.

Primärt effektmått var objektiv responsfrekvens (Objective Response Rate, ORR), vilket definierades som procent av patienterna med komplett respons (definierat som försvinnande av mål‑PN) eller bekräftad partiell respons (definierat som ≥ 20 % minskning av PN‑volym, bekräftat vid en uppföljande tumörbedömning inom 3‑6 månader), baserat på centraliserad granskning av National Cancer Institute (NCI). Även varaktighet av respons (Duration of Response, DoR) utvärderades.

Effektresultat presenteras baserat på data med data cut-off i mars 2021, om inget annat anges.

_{KI - konfidensintervall, DoR – duration of response.}

_{^a Bekräftelse av respons krävdes minst 3 månader efter att kriterier för första partiella respons uppfylldes.}

_{^b Komplett respons: försvinnande av mållesionen; partiell respons: minskning av volym av mål‑PN med ≥ 20 % jämfört med baslinjen.}

En oberoende centraliserad granskning av tumörrespons enligt REiNS kriterier (data cut-off juni 2018) resulterade i en ORR på 44 % (95 % KI: 30,0, 58,7).

Mediantiden till responsdebut var 7,2 månader (intervall: 3,3 månader till 3,2 år). Mediantiden (min‑max) till maximal krympning av PN från baslinjen var 15,1 månader (intervall: 3,3 månader till 5,2 år). Median DoR från responsdebut nåddes inte; vid tidpunkten för data cut-off var mediantiden för uppföljning 41,3 månader. Mediantiden från behandlingsstart till progression av sjukdomen medan patienten behandlades nåddes inte.

Vid tidpunkten för data cut-off eller sista avbildningsundersökningen under behandling för patienter som hade avslutat behandlingen hade 25 (50 %) patienter bekräftad partiell respons, 1 (2 %) hade icke-bekräftad partiell respons, 12 (24 %) hade stabil sjukdom och 10 (20 %) hade progressiv sjukdom.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Koselugo för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för NF1 PN (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”villkorat godkännande för försäljning”. Detta innebär att det ska inkomma ytterligare evidens för detta läkemedel. Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

Vid rekommenderad dos på 25 mg/m² två gånger dagligen till pediatriska patienter (3 till ≤ 18 år) var det geometriska medelvärdet (variationskoefficient [CV%]) av maximal plasmakoncentration (C_max) 731 (62 %) ng/ml, och 2 009 (35 %) ng·timme/ml för arean under plasmakoncentrationskurvan (AUC_0‑12) efter den första dosen. Minimal ackumulering observerad vid steady state var ~1,1‑faldig vid dosering två gånger dagligen.

Vid en dosnivå på 25 mg/m² till pediatriska patienter hade selumetinib en skenbar oral clearance på 8,8 liter/timme. Genomsnittlig skenbar distributionsvolym vid steady state var 78 liter och genomsnittlig elimineringshalveringstid var ~6,2 timmar.

Absorption

I friska vuxna studiedeltagare var den genomsnittliga absoluta orala biotillgängligheten av selumetinib 62 %. Selumetinib absorberas snabbt efter oral dosering, vilket resulterar i en maximal plasmakoncentration (t_max) vid steady state mellan 1‑1,5 timme efter dosering.

Effekt av föda

I separata kliniska studier på vuxna friska individer och på vuxna patienter med avancerade solida maligniteter med en dos på 75 mg, resulterade samtidig administrering av selumetinib med en fettrik måltid i en genomsnittlig minskning av C_max på 50 % respektive 62 % jämfört med administrering vid fasta. Genomsnittlig AUC för selumetinib minskade med 16 % respektive 19 % och tiden till maximal plasmakoncentration (t_max) fördröjdes med ungefär 1,5 till 3 timmar (se avsnitt Dosering).

I vuxna friska individer med en dos på 50 mg resulterade samtidig administrering av selumetinib med en måltid med låg fetthalt i en 60 % lägre C_max jämfört med administrering vid fasta. AUC för selumetinib minskade med 38 % och tiden till maximal koncentration (t_max) fördröjdes med ungefär 0,9 timmar (se avsnitt Dosering).

Hos unga patienter med NF1 och inoperabel PN som behandlats med flera doser av 25 mg/m² två gånger dagligen resulterade samtidig administrering av selumetinib med en måltid med låg fetthalt i en 24 % lägre C_max jämfört med administrering vid fasta. AUC för selumetinib minskade med 8 % och t_max fördröjdes med ungefär 0,57 timmar (se avsnitt Dosering).

En farmakokinetisk populationsanalys som inkluderade barn och unga patienter med NF1 och inoperabel PN, vuxna patienter med avancerade solida maligniteter och vuxna friska individer från 15 studier visade att samtidig administrering av en måltid med låg eller hög fetthalt resulterade i en genomsnittlig minskning i exponeringen (AUC) för selumetinib på 23,1 % respektive 20,7 % jämfört med administrering vid fasta, vilket inte ansågs vara kliniskt relevant.

Distribution

Den genomsnittliga skenbara distributionsvolymen vid steady state för selumetinib vid 20 till 30 mg/m² var 78 till 171 liter hos pediatriska patienter, vilket indikerar en måttlig distribution till vävnad.

Plasmaproteinbindning in vitro är 98,4 % hos människa. Selumetinib binder i högre utsträckning till serumalbumin (96,1 %) än surt α‑1 glykoprotein (< 35 %).

Metabolism

Selumetinib genomgår fas 1 metabola reaktioner in vitro inklusive oxidering av sidokedjan, N‑demetylering, och förlust av sidokedjan och bildar amid- och sura metaboliter. CYP3A4 är den isoform som huvudsakligen ansvarar för den oxidativa metabolismen av selumetinib. CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 och CYP3A5 är involverade i mindre utsträckning. In vitro-studier tyder på att selumetinib även genomgår direkta fas 2 metabola reaktioner och bildar glukuronidkonjugat genom i huvudsak involvering av enzymerna UGT1A1 och UGT1A3. Glukuronidering är en viktig elimineringsväg för selumetinib fas 1 metaboliter och involverar flera isoformer av UGT.

Efter oral dosering av ¹⁴C‑selumetinib till manliga friska individer stod oförändrat selumetinib (~40 % av radioaktiviteten) med andra metaboliter inklusive glukuronid av imidazoindazolmetabolit (M2; 22 %), selumetinibglukuronid (M4; 7 %), N‑desmetylselumetinib (M8; 3 %), och N‑desmetylkarboxylsyra (M11; 4 %) för majoriteten av den cirkulerande radioaktiviteten i human plasma. N‑desmetylselumetinib står för mindre än 10 % av selumetinibnivåerna i human plasma men är ungefär 3 till 5 gånger mer potent än modersubstansen och bidrar till ungefär 21 % till 35 % av den totala farmakologiska aktiviteten.

Interaktioner

Selumetinib är ingen hämmare av CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 eller CYP2E1 in vitro. Selumetinib är ingen inducerare av CYP1A2 eller CYP2B6 in vitro. Selumetinib är en inducerare av CYP3A4 in vitro, detta förväntas dock inte vara kliniskt relevant.

Selumetinib hämmar UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 och UGT1A9 in vitro. Dessa effekter förväntas dock inte vara kliniskt relevanta.

Interaktioner med transportproteiner

Baserat på in vitro‑studier är selumetinib ett substrat för BCRP och P-gp-transportörer, men det är inte troligt att det kommer medföra några kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner. In vitro‑studier tyder på att selumetinib inte hämmar bröstcancerresistent protein (BCRP), P-glykoprotein (P-gp), OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 eller MATE2K vid den rekommenderade pediatriska dosen. En kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken för samtidigt administrerade OAT3‑substrat kan inte uteslutas.

Eliminering

Efter en oral enkeldos på 75 mg radiomärkt selumetinib hos friska vuxna individer återfanns 59 % av dosen i faeces (19 % oförändrad) medan 33 % av den administrerade dosen (< 1 % som modersubstans) återfanns i urin under 9 dagars provinsamling.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Exponering för 50 mg oral selumetinib undersöktes i vuxna individer med normal njurfunktion (n = 11) och individer med ESRD (n = 12). ESRD-gruppen uppvisade 16 % och 28 % lägre C_max respektive AUC. Fraktionen av obunden selumetinib var 35 % högre hos ESRD-individerna. Som ett resultat var obunden C_max- och AUC-kvoten 0,97 och 1,13 i ESRD-gruppen när den jämfördes mot gruppen med normal njurfunktion. En liten ökning, ungefär 20 % AUC, av kvoten N‑desmetylmetaboliten mot modersubstansen noterades i ESRD-gruppen när den jämfördes mot normalgruppen. Eftersom exponeringen hos ESRD‑individer var liknande den hos individer med normal njurfunktion, utfördes inte undersökningar hos personer med lätt, måttlig och kraftigt nedsatt njurfunktion. Nedsatt njurfunktion förväntas inte ha någon betydelsefull påverkan på exponeringen för selumetinib (se avsnitt Dosering).

Nedsatt leverfunktion

Vuxna individer med normal leverfunktion (n = 8) och lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A, n = 8) fick en dos på 50 mg selumetinib, individer med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B, n = 8) fick en dos på 50 eller 25 mg, och individer med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C, n = 8) fick en dos på 20 mg. För selumetinib var AUC, normaliserat för total dos, och obunden AUC 86 % respektive 69 % hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion jämfört med AUC‑värdena för individer med normal leverfunktion. Selumetinibexponering (AUC) var högre hos patienter med måttligt (Child-Pugh B) och kraftigt (Child-Pugh C) nedsatt leverfunktion; värdena för total AUC och obunden AUC var 159 % och 141 % (Child-Pugh B) respektive 157 % och 317 % (Child-Pugh C) hos individer med normal leverfunktion (se avsnitt Dosering). Det fanns en trend för lägre proteinbindning hos individer med kraftigt nedsatt leverfunktion, även om proteinbindningen kvarstod på > 99 % (se avsnitt Kontraindikationer).

Etnicitet

Exponering för selumetinib efter en enkeldos ser ut att vara högre hos vuxna friska individer av japansk, icke-japansk asiatisk och indisk härkomst jämfört med vuxna individer av västerländsk härkomst. Det är dock en betydande överlappning efter korrigering för kroppsvikt eller kroppsyta (se avsnitt Dosering).

Vuxna patienter (> 18 års ålder)

De farmakokinetiska parametrarna hos vuxna friska individer och vuxna patienter med avancerade solida maligniteter liknar de för pediatriska patienter (3 till ≤ 18 år) med NF1.

Hos vuxna patienter ökade C_max och AUC proportionellt med dosen i ett dosintervall på 25 mg till 100 mg.

Gentoxicitet

Selumetinib var positiv i mikronukleus-test på mus via en aneugenisk verkningsmekanism. Den genomsnittliga fria exponeringen (C_max) vid nivån för ingen observerad effekt (no observed effect level, NOEL) var ungefär 27 gånger högre än klinisk fri exponering vid maximal rekommenderad dos för människa (maximum recommended human dose, MRHD) på 25 mg/m².

Karcinogenicitet

Selumetinib var inte karcinogen i råttor eller transgena möss.

Toxicitet vid upprepad dos

I toxicitetsstudier med upprepad dosering på möss, råttor och apor sågs de huvudsakliga effekterna efter exponering för selumetinib i huden, magtarmkanalen och benen. Sårskorpor associerade med mikroskopiska erosioner och ulceration vid fri exponering liknande den kliniska exponeringen (fritt AUC) vid MRHD sågs i råttor. Inflammatoriska och ulcerösa fynd i magtarmkanalen associerade med sekundära förändringar i levern och det lymforetikulära systemet vid fri exponering som var ungefär 28 gånger högre än den kliniska fria exponeringen vid MRHD observerades i möss. Dysplasi av tillväxtplattan (fyseal) sågs hos hanråttor som fått selumetinib vid fri exponering 11 gånger den kliniska fria exponeringen vid MRHD i upp till 3 månader. Gastrointestinala fynd visade tecken på reversibilitet efter en återhämtningsperiod. Reversibilitet av hudreaktioner och fyseal dysplasi utvärderades inte. Ökad blodfyllnad i corpus cavernosum i bulbocavernosusmuskeln observerades hos hanmöss i en 26‑veckorsstudie vid en dos på 40 mg/kg/dag (28 gånger fritt AUC hos människa vid MRHD). Detta ledde till signifikant obstruktion i urinvägarna samt inflammation och blödning i urinröret vilket orsakade för tidig död hos hanmöss.

Reproduktionstoxicitet

Utvecklings- och reproduktionstoxikologiska studier genomfördes på möss. Fertilitet påverkades inte i hanmöss vid upp till 40 mg/kg/dag (motsvarande 22‑faldigt fritt AUC hos människa vid MRHD). Parningsförmåga och fertilitet hos honmöss påverkades inte vid upp till 75 mg/kg/dag, men en reversibel minskning i antalet levande foster observerades vid denna dosnivå; NOAEL (no observed adverse effect level) för effekt på reproduktiv förmåga var 5 mg/kg/dag (ungefär 3,5‑faldigt fritt AUC hos människa vid MRHD). En behandlingsrelaterad ökning av incidens av yttre missbildningar (öppet öga, gomspalt) rapporterades, i frånvaro av maternell toxicitet, i embryofetala utvecklingsstudier vid > 5 mg/kg/dag, och i pre- och postnatala utvecklingsstudien vid ≥ 1 mg/kg/dag (motsvarande 0,4‑faldigt fritt C_max hos människa vid MRHD). Övriga behandlingsrelaterade effekter som observerades i dessa studier, vid en dosnivå som inte innebar maternell toxicitet, var embryodödlighet och minskad fostervikt vid ≥ 25 mg/kg/dag (motsvarande 22‑faldigt det obundna AUC hos människa vid MRHD), minskning i postnatal tillväxt hos ungen och vid avvänjning från di nådde färre ungar kriteriet för pupillkonstriktion vid 15 mg/kg/dag (motsvarande 3,6‑faldigt fritt C_max hos människa vid MRHD). Selumetinib och dess aktiva metabolit utsöndrades i mjölken hos lakterande möss i koncentrationer som ungefär motsvarar de i plasma.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Koselugo 10 mg hårda kapslar

Varje hård kapsel innehåller 10 mg selumetinib (som vätesulfat).

Koselugo 25 mg hårda kapslar

Varje hård kapsel innehåller 25 mg selumetinib (som vätesulfat).

Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll

Tokofersolan (Vitamin E polyetylenglykolsuccinat/D‑α‑tokoferylpolyetylenglykolsuccinat)

Kapselhölje

Koselugo 10 mg hårda kapslar

Hypromellos (E464)

Karragenan (E407)

Kaliumklorid (E508)

Titandioxid (E171)

Karnaubavax (E903)

Koselugo 25 mg hårda kapslar

Hypromellose (E464)

Karragenan (E407)

Kaliumklorid (E508)

Titandioxid (E171)

Indigokarmin aluminiumlack (E132)

Gul järnoxid (E172)

Karnaubavax (E903)

Majsstärkelse

Tryckbläck

Koselugo 10 mg hårda kapslar

Shellack (E904)

Svart järnoxid (E172)

Propylenglykol (E1520)

Ammoniumhydroxid (E527)

Koselugo 25 mg hårda kapslar

Röd järnoxid (E172)

Gul järnoxid (E172)

Indigokarmin aluminiumlack (E132)

Karnaubavax (E903)

Shellack (E904)

Glycerylmonooleat

Ej relevant.

Selumetinib

Miljörisk: Användning av selumetinib har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Selumetinib bryts ned i miljön.
Bioackumulering: Selumetinib har låg potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C.

Förvaras i originalburken. Fuktkänsligt. Ljuskänsligt.

Tillslut burken väl.

Särskilda anvisningar för destruktion

Patienter ska instrueras att inte ta ut torkmedlet ur burken.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Hård kapsel.

Koselugo 10 mg hårda kapslar

Vita till benvita, ogenomskinliga, hårda kapslar i storlek 4 (cirka 14 mm x 5 mm) som har ett band på mitten och är märkta med ”SEL 10” i svart bläck.

Koselugo 25 mg hårda kapslar

Blå, ogenomskinliga, hårda kapslar i storlek 4 (cirka 14 mm x 5 mm) som har ett band på mitten och är märkta med ”SEL 25” i svart bläck.