Behandling av icke-maligna smärtor av måttlig intensitet när en opiod krävs för att uppnå tillräcklig smärtlindring.

Buprenorphine Sandoz är inte lämpligt för behandling av akuta smärttillstånd.

Buprenorphine Sandoz är avsett för vuxna.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Opioidberoende patienter och för behandling av narkotikaabstinens.

• Tillstånd som nedsätter andningscentrum och andningsfunktion kraftigt eller som kan leda till sådan påverkan.

• Patienter som behandlas eller har behandlats med MAO-hämmare under de senaste två veckorna (se avsnitt Interaktioner).

• Patienter med myasthenia gravis.

• Patienter med delirium tremens.

Dosering

Buprenorphine Sandoz ska administreras var 7:e dag.

Patienter från 18års och uppåt

Den lägsta Buprenorphine Sandoz-dosen (Buprenorphine Sandoz 5 mikrogram/timme depotplåster) ska användas som initial dos. Hänsyn ska tas till patientens tidigare användning av opioider (se avsnitt Interaktioner), samt patientens aktuella allmäntillstånd och medicinska status.

Buprenorphine Sandoz ska inte användas i högre doser än de rekommenderade.

Titrering

Under inledande behandling med Buprenorphine Sandoz kan kortverkande kompletterande smärtstillande läkemedel behövas (se avsnitt Interaktioner) tills smärtstillande effekt av Buprenorphine Sandoz har uppnåtts.

Under titreringen kan dosen behöva justeras var 3:e dag (72 timmar). Därefter ska doseringsintervallet om 7 dagar bibehållas. Efterföljande dosökningar kan därefter titreras utifrån behov av kompletterande smärtlindring och patientens respons på depotplåstrets analgetiska effekt.

För att öka dosen ska det aktuella depotplåstret bytas ut mot ett större depotplåster, eller också kan en kombination av plåster användas på olika ställen för att uppnå den önskade dosen. Det rekommenderas att inte mer än två plåster appliceras samtidigt, med en maximal total dos på 40 mikrogram/timme buprenorfin. Patienten ska observeras noggrant och regelbundet för att bedöma den optimala dosen och behandlingstiden.

Om adekvat smärtkontroll inte uppnås ska det övervägas om orsaken kan vara hyperalgesi, tolerans eller progression av underliggande sjukdom (se avsnitt Varningar och försiktighet). En dosminskning eller utsättning av behandlingen med Buprenorphine Sandoz eller en översyn av behandlingen kan vara indicerad.

Övergång från opioider

Buprenorfin depotplåster kan användas som alternativ till behandling med andra opioider. Sådana patienter ska starta med den lägsta tillgängliga dosen (Buprenorphine Sandoz 5 mikrogram/timme depotplåster) och vid behov fortsätta ta kortverkande smärtstillande läkemedel (se avsnitt Interaktioner) under titreringen.

Behandlingstid

Buprenorphine Sandoz ska under inga omständigheter administreras längre än vad som är absolut nödvändigt. Om långvarig smärtbehandling med Buprenorphine Sandoz är nödvändig mot bakgrund av sjukdomens art och svårighetsgrad ska patienten övervakas noggrant och regelbundet (med avbrott i behandlingen vid behov) för att fastställa om ytterligare behandling krävs och i så fall i vilken omfattning.

Utsättning av behandlingen

Den smärtstillande effekten varar en tid efter att plåstret har tagits bort, medan koncentrationen av buprenorfin i serum gradvis minskar. Hänsyn ska tas till detta när behandling med Buprenorphine Sandoz ska följas av behandling med någon annan opioid. Som regel ska inte efterföljande opioid ges inom 24 timmar efter att plåstret tagits bort. För närvarande finns det endast begränsad information tillgänglig om startdosen för andra opioider som administreras efter att behandlingen med plåstret har avslutats (se avsnitt Interaktioner).

Särskilda populationer

Äldre

Det är inte nödvändigt att justera dosen för äldre patienter.

Nedsatt njurfunktion

Ingen särskild dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Buprenorfin metaboliseras i levern. Effektens intensitet och duration kan påverkas hos patienter med nedsatt leverfunktion. Därför ska sådana patienter övervakas noggrant under behandling med depotplåster med buprenorfin.

Dosen av Buprenorphine Sandoz behöver inte justeras för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion.

Patienter med gravt nedsatt leverfunktion kan ackumulera buprenorfin under behandling med Buprenorphine Sandoz. En alternativ behandling ska övervägas, och depotplåster med buprenorfin ska användas med försiktighet, om alls, till sådana patienter.

Patienter som använder CYP3A4-hämmare

Eftersom CYP3A4-hämmare kan öka koncentrationen av buprenorfin (se avsnitt Interaktioner), ska patienter som redan behandlas med CYP3A4-hämmare få sin dos av depotplåster med buprenorfin försiktigt titrerad eftersom en reducerad dos kan vara tillräcklig för dessa patienter.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för buprenorfin depotplåster för barn och ungdomar i åldern under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Transdermal användning.

Depotplåster för användning i 7 dagar. Plåstret får inte delas eller klippas i bitar.

Applicering av plåstret

För att säkerställa effektiv smärtlindring av buprenorfin och minska risken för hudreaktioner (se avsnitt Varningar och försiktighet), ska nedanstående anvisningar följas:

Buprenorphine Sandoz ska placeras på icke-irriterad, intakt hud på utsidan av överarmen, övre delen av bröstkorgen, övre delen av ryggen eller på sidan av bröstkorgen men inte på hud med stora ärr. Buprenorphine Sandoz ska placeras på en relativt hårfri eller nästan hårfri hudyta. Om inget sådant ställe finns tillgängligt ska håret på stället klippas med sax, inte rakas.

Om appliceringsstället måste rengöras ska detta endast göras med rent vatten. Tvål, alkohol, olja, lotion och slipande produkter får inte användas. Huden måste vara torr innan plåstret appliceras. Plåstret ska appliceras omedelbart efter att det har tagits ut ur den förslutna påsen. När skyddsfilmen har tagits bort ska plåstret tryckas bestämt på plats med handflatan i cirka 30 sekunder. Se till att kontakten är fullständig, särskilt runt kanterna. Om plåstrets kanter börjar släppa kan de tejpas fast med lämplig hudtejp, för att säkerställa att plåstret sitter kvar i 7 dagar. Plåstret ska bäras hela tiden i 7 dagar.

Bad, duschning eller simning ska inte påverka plåstret. Om plåstret lossnar ska ett nytt sättas på och bäras i 7 dagar.

Ett nytt plåster ska inte användas på samma hudparti under de följande 3–4 veckorna (se avsnitt Farmakokinetik).

Patienter som bär plåstret ska uppmanas att undvika att exponera applikationsområdet för externa värmekällor (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Buprenorfin depotplåster ska användas med särskild försiktighet hos patienter med:

• andningsdepression

• samtidig administrering av CNS-dämpande läkemedel (se nedan samt avsnitt Interaktioner)

• serotonerga medel (se nedan samt avsnitt Interaktioner)

• psykologiskt beroende, missbruksprofil och tidigare missbruk av droger och/eller alkohol (se nedan)

• sömnapné

• akut alkoholförgiftning

• skallskada, intrakraniella lesioner eller ökat intrakraniellt tryck, chock, nedsatt medvetandegrad av okänd orsak

• gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering)

• förstoppning

Sömnrelaterade andningsproblem

Opioider kan orsaka sömnrelaterade andningsproblem inklusive central sömnapné (CSA) och sömnrelaterad hypoxemi. Användning av opioider ökar risken för CSA på ett dosberoende sätt. Hos patienter med CSA ska den totala opioiddosen beaktas.

Andningsdepression

Signifikant andningsdepression har förknippats med buprenorfin, framför allt vid intravenös administrering. Ett antal fall med dödliga överdoser har inträffat när missbrukare har tagit buprenorfin intravenöst, oftast tillsammans med bensodiazepiner.

Ytterligare fall med dödliga överdoser vid användning av etanol och bensodiazepiner tillsammans med buprenorfin har rapporterats (se avsnitt Interaktioner). Försiktighet ska iakttas vid förskrivning av Buprenorphine Sandoz till patienter som missbrukar, eller tros missbruka, droger eller alkohol eller lider av allvarlig psykisk sjukdom.

Buprenorfin är en partiell μ-opioidagonist, som fungerar som en fullständig agonist vad gäller smärtlindring och som en partiell agonist vad gäller de andningsdepressiva egenskaperna (se avsnitt Farmakodynamik).

Risker med samtidig användning av sederande läkemedel såsom bensodiazepiner eller liknande läkemedel

Samtidig användning av Buprenorphine Sandoz och sederande läkemedel såsom bensodiazepiner eller liknande läkemedel kan leda till sedering, andningsdepression, koma och död. På grund av dessa risker ska samtidig förskrivning med sederande läkemedel förbehållas patienter för vilka andra behandlingsalternativ inte är möjliga. Vid beslut om att förskriva Buprenorphine Sandoz samtidigt med sederande läkemedel ska lägsta effektiva dos användas och behandlingstiden ska vara så kort som möjligt.

Patienterna ska observeras noga för tecken och symtom på andningsdepression och sedering. I detta sammanhang är det starkt rekommenderat att patienten och dennas vårdare uppmanas att vara uppmärksamma på dessa symtom (se avsnitt Interaktioner).

Serotonergt syndrom

Samtidig administrering av buprenorfin och andra serotonerga läkemedel såsom selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) eller tricykliska antidepressiva läkemedel kan leda till serotonergt syndrom, ett potentiellt livshotande tillstånd (se avsnitt Interaktioner).

Om samtidig behandling med andra serotonerga läkemedel är kliniskt motiverad, rekommenderas noggrann observation av patienten, särskilt vid behandlingsstart och vid dosökningar.

Symtom på serotonergt syndrom kan vara förändrad psykisk status, autonom instabilitet, neuromuskulära avvikelser och/eller gastrointestinala symtom.

Om serotonergt syndrom misstänks ska dosminskning eller utsättning av behandlingen övervägas, beroende på symtomens svårighetsgrad.

Långsiktiga behandlingseffekter och tolerans

Alla patienter kan utveckla tolerans mot den smärtstillande effekten, hyperalgesi, fysiskt beroende och psykiskt beroende som en följd av upprepad administrering av opioider, medan ofullständig tolerans kan utvecklas för vissa biverkningar, till exempel opioidinducerad förstoppning. Det har i synnerhet för patienter med kronisk, icke-cancerrelaterad smärta rapporterats att de kanske inte upplever någon meningsfull minskning av smärtans intensitet vid långvarig kontinuerlig opioidbehandling. Huruvida det är lämpligt att fortsätta regelbunden användning av depotplåster med buprenorfin ska utvärderas på nytt när patientens recept ska förnyas. Om det konstateras att det inte finns några fördelar med att fortsätta behandlingen ska dosen trappas ned gradvis för att undvika utsättningssymtom.

Opioidbrukssyndrom (missbruk och beroende)

Upprepad användning av buprenorfin depotplåster kan leda till opioidbrukssyndrom (opioid use disorder, OUD). Missbruk eller avsiktlig felanvändning av depotplåster med buprenorfin kan leda till överdosering och/eller död. Risken att utveckla OUD är förhöjd hos patienter med egen eller familjär anamnes (föräldrar eller syskon) på substansbrukssyndrom (inklusive alkoholbrukssyndrom), hos aktiva tobaksanvändare och hos patienter med annan tidigare psykisk sjukdom (till exempel egentlig depression, ångest och personlighetsstörning). Patienter som behandlas med opioider ska övervakas avseende tecken på OUD, såsom drogsökande beteende (till exempel för tidiga förfrågningar om receptförnyelse), särskilt de patienter som har en förhöjd risk. Detta omfattar en översyn av samtidig användning av opioider och psykoaktiva läkemedel (som bensodiazepiner). För patienter med tecken och symtom på OUD ska samråd med en beroendespecialist övervägas. Vid utsättning av opioider, se avsnitt Varningar och försiktighet ”Långsiktiga behandlingseffekter och tolerans”.

Begränsade euforiska effekter av buprenorfin har observerats hos människa. Detta kan leda till missbruk av produkten.

Utsättningssyndrom

Utsättningssyndrom kan förekomma vid plötsligt behandlingsstopp. Utsättningssymtom (abstinenssyndrom) är normalt lindriga, uppstår efter två dagar och kan kvarstå i upp till två veckor. Typiska utsättningssymtom är upprördhet, ångest, nervositet, sömnlöshet, hyperkinesi, tremor och gastrointestinala störningar. Vid utsättning av behandling med buprenorfin ska dosen trappas ned gradvis för att förhindra utsättningssymtom. Administrering av buprenorfin till personer som är fysiskt beroende av fullständiga µ-opioidagonister kan utlösa utsättningssyndrom beroende på graden av fysiskt beroende samt tidpunkten för och dosen av buprenorfin.

Hudreaktioner på appliceringsstället

För att minimera risken för hudreaktioner på appliceringsstället är det viktigt att följa doseringsanvisningarna (se avsnitt Dosering).

Reaktioner vid appliceringsstället vid användning av depotplåster med buprenorfin visar sig vanligtvis som en lindrig eller måttlig hudinflammation (kontaktdermatit) och utseendet brukar innefatta erytem, ödem, klåda, utslag, små blåsor och smärtsam/brännande känsla på appliceringsstället. Den vanligaste orsaken är hudirritation (irritativ kontaktdermatit), och reaktionerna försvinner spontant när buprenorfin depotplåstret tas bort.

Patienter och vårdare ska instrueras att övervaka appliceringsstället för att upptäcka sådana reaktioner. Vid misstanke om allergisk kontaktdermatit ska relevanta diagnostiska åtgärder vidtas för att fastställa om överkänslighet har utvecklats och vilken den faktiska orsaken i så fall är (buprenorfin och/eller något annat innehållsämne i plåstret).

Eftersom CYP3A4-hämmare kan öka koncentrationen av buprenorfin (se avsnitt Interaktioner), ska patienter som redan behandlas med CYP3A4-hämmare få sin dos av buprenorfin depotplåster försiktigt titrerad eftersom en reducerad dos kan vara tillräcklig för dessa patienter.

Depotplåster med buprenorfin rekommenderas inte för smärtlindring omedelbart postoperativt eller i andra situationer som kännetecknas av ett smalt terapeutiskt fönster eller snabbt varierande behov av smärtlindring.

Buprenorfin kan sänka kramptröskeln hos patienter med anamnes på krampanfall.

Endokrina systemet

Opioider kan påverka hypotalamus-hypofys-binjure- eller gonadaxlarna. Några förändringar som kan ses inkluderar en ökning av serumprolaktin och minskningar av kortisol och testosteron i plasma. Dessa hormonella förändringar kan orsaka kliniska symtom.

Patienter med feber eller som utsätts för extern värme

Patienter som bär plåstret ska uppmanas att undvika att exponera appliceringsstället för externa värmekällor, exempelvis värmedynor, elektriska värmefiltar, varmvattenflaskor, värmelampor, bastu, heta bad, uppvärmda vattensängar och dylikt, eftersom detta kan leda till att absorptionen av buprenorfin ökar.

Svår febersjukdom kan öka hastigheten på absorptionen av buprenorfin från depotplåster med buprenorfin, vilket kan leda till ökade plasmakoncentrationer av buprenorfin och därmed förhöjd risk för opioidreaktioner.

Effekter av andra aktiva substanser på farmakokinetiken för buprenorfin

Buprenorfin metaboliseras främst genom glukuronidering och i mindre utsträckning (omkring 30 %) via CYP3A4. Samtidig behandling med CYP3A4-hämmare kan leda till förhöjda plasmakoncentrationer med förstärkt effekt av buprenorfin.

Studier med CYP3A4-hämmaren ketokonazol gav inga kliniskt relevanta ökningar av genomsnittlig maximal  (C_max) eller total (AUC) buprenorfinexponering efter användning av depotplåster med buprenorfin tillsammans med ketokonazol jämfört med enbart depotplåster med buprenorfin.

Interaktionen mellan buprenorfin och inducerare av CYP3A4-enzym har inte studerats. Samtidig administrering av depotplåster med buprenorfin och enzyminducerare (till exempel fenobarbital, karbamazepin, fenytoin och rifampicin) kan leda till ökad clearance, vilket skulle kunna leda till en minskad effekt.

Minskning av blodflödet i levern, vilket kan orsakas av vissa bedövningsmedel (till exempel halotan) och andra läkemedel, kan leda till minskad hepatisk utsöndring av buprenorfin.

Farmakodynamiska interaktioner

Buprenorfin depotplåster får inte användas samtidigt med MAO-hämmare eller av patienter som fått MAO-hämmare under de senaste två veckorna (se avsnitt Kontraindikationer).

Buprenorphine Sandoz ska användas med försiktighet tillsammans med:

• Sederande läkemedel såsom bensodiazepiner eller liknande läkemedel:

  Samtidig användning av opioider med sederande läkemedel såsom bensodiazepiner eller liknande läkemedel ökar risken för sedering, andningsdepression, koma och död på grund av den additiva CNS‑depressiva effekten. Dosen och behandlingstiden ska begränsas vid samtidig användning (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Andra centralnervöst hämmande substanser: andra opioidderivat (analgetika och hostdämpande medel innehållande till exempel morfin, dextropropoxifen, kodein, dextrometorfan eller noskapin). Vissa antidepressiva, sederande H1-receptorantagonister, alkohol, anxiolytika, neuroleptika, klonidin och besläktade substanser. Dessa kombinationer ökar den centralnervösa hämningen.

• Serotonerga läkemedel såsom selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) eller tricykliska antidepressiva läkemedel, eftersom risken för serotonergt syndrom, ett potentiellt livshotande tillstånd, ökar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Vid typiska analgetiska doser fungerar buprenorfin som en ren μ-receptoragonist. I kliniska studier av depotplåster med buprenorfin, där patienter som fick rena μ-agonistopioider (upp till 90 mg peroralt morfin eller perorala morfinekvivalenter per dag) gick över till till depotplåster med buprenorfin, förekom inga rapporter om utsättningssyndrom eller opioidabstinens under övergången från den ursprungliga opioiden till depotplåster med buprenorfin (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Det finns inga eller begränsad mängd data om användning av depotplåster med buprenorfin hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Den potentiella risken för människa är inte känd. Buprenorfin passerar placentan och buprenorfin och den aktiva metaboliten norbuprenorfin kan detekteras i serum, urin och mekonium hos nyfödda efter exponering i livmodern.

Mot slutet av graviditeten kan höga doser av buprenorfin, även efter en kort behandlingsperiod, orsaka andningsdepression hos nyfödda. Långvarig användning av buprenorfin under graviditeten kan orsaka neonatalt utsättningssyndrom.

Därför ska Buprenorphine Sandoz inte användas under graviditet eller av kvinnor i fertil ålder som inte använder adekvat preventivmedel, såvida inte den potentiella nyttan motiverar den potentiella risken för fostret.

Amning

Buprenorfin utsöndras i bröstmjölk. Studier på råtta har visat att buprenorfin kan hämma mjölkutsöndringen. Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska djurdata har visat att buprenorfin utsöndras i mjölk (se avsnitt Prekliniska uppgifter). En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Buprenorphine Sandoz ska användas med försiktighet under amning.

Fertilitet

Inga humandata om effekten av buprenorfin på fertilitet finns tillgängliga. I en studie av fertilitet och tidig embryonal utveckling observerades inga effekter på reproduktionsparametrar hos han- eller honråttor (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Buprenorfin utsöndras i bröstmjölk. Studier på råtta har visat att buprenorfin kan hämma mjölkutsöndringen. Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska djurdata har visat att buprenorfin utsöndras i mjölk (se avsnitt Prekliniska uppgifter). En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Buprenorphine Sandoz ska användas med försiktighet under amning.

Inga humandata om effekten av buprenorfin på fertilitet finns tillgängliga. I en studie av fertilitet och tidig embryonal utveckling observerades inga effekter på reproduktionsparametrar hos han- eller honråttor (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Buprenorphine Sandoz har påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Även då det används enligt anvisningarna kan depotplåster med buprenorfin påverka patientens reaktioner i sådan utsträckning att trafiksäkerheten och förmågan att handha maskiner kan försämras. Detta gäller särskilt i början av behandlingen och vid samtidig användning av andra centralt verkande medel, såsom alkohol, lugnande medel, sedativa och hypnotika. Läkaren ska lämna individuella rekommendationer. En allmän restriktion är inte nödvändig i de fall då en stabil dos används.

Patienter som påverkas och upplever biverkningar (till exempel yrsel, dåsighet och dimsyn) under insättning av behandlingen eller titrering till en högre dos, ska inte framföra fordon eller använda maskiner. Detta gäller också i minst 24 timmar efter att plåstret har tagits bort.

Allvarliga biverkningar som kan kopplas till behandling med depotplåster med buprenorfin i klinisk användning påminner om de reaktioner som observerats för andra opioidanalgetika, bland annat andningsrespiration (särskilt vid samtidigt användning av andra CNS-hämmande medel) och hypotoni (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Följande biverkningar har förekommit:

Mycket vanliga (≥1/10)

Vanliga (≥1/100, <1/10)

Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)

Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000)

Mycket sällsynta (<1/10 000)

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Organsystem-klass	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Mycket sällsynta	Ingen känd frekvens
Immunsystemet			Över-känslighet	Anafylak-tisk reaktion		Anafylak-toid reaktion
Metabolism och nutrition		Anorexi		Uttorkning
Psykiska störningar		Förvirring, depression, sömnlöshet, nervositet, ångest	Affekt-labilitet, sömnstör-ningar, rastlöshet, upprördhet, eufori, hallucina-tioner, minskad libido, mar-drömmar, aggression	Psykotisk störning	Läkemedelsberoende (se avsnitt Varningar och försiktighet), humör-svängningar	Depersona-lisering
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk, yrsel, sömnighet	Tremor	Sedering, dysgeusi, dysartri, hypestesi, försämrat minne, migrän, synkope, onormal koordina-tion, uppmärk-samhets-störning, parestesi	Balans-rubbningar, talsvårig-heter	Ofrivilliga muskel-samman-dragningar	Kramper, sömnapné-syndrom, hyperalgesi
Ögon			Torra ögon, dimsyn	Synrubb-ningar, ögonlocks-ödem, mios
Öron och balansorgan			Tinnitus, vertigo		Öronsmärta
Hjärtat			Palpitatio-ner, takykardi	Kärlkramp
Blodkärl			Hypotoni, cirkulationskollaps, hypertoni, värme-vallning	Vasodila-tation, ortostatisk hypotoni
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Dyspné	Hosta, väsande andning, hicka	Andningsdepression, andnings-svikt, förvärrad astma, hyperventi-lering, rinit
Magtarm-kanalen	Förstopp-ning, illamående, kräkningar	Buksmärta, diarré, dyspepsi, muntorrhet	Flatulens	Dysfagi, ileus		Divertikulit
Lever och gallvägar						Gallkolik
Hud och subkutan vävnad	Klåda, erytem	Utslag, svettningar, exantem	Torr hud, urtikaria	Ansikts-ödem	Pustler, blåsor	Kontakt-dermatit, miss-färgning av appliceringsställe
Muskulo-skeletala systemet och bindväv		Muskel-svaghet	Myalgi, muskel-spasmer
Njurar och urinvägar			Urininkonti-nens, urinreten-tion, fördröjd urinering
Reproduktions-organ och bröstkörtel				Erektil dys-funktion, sexuell dysfunktion
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället	Reaktion på appliceringsstället inklusive erytem, ödem, klåda, utslag	Trötthet, asteni, perifert ödem,	Trötthet, pyrexi, stelhet, ödem, utsättnings-syndrom, utslag på appliceringsstället*, bröstsmärta	Influensa-liknande sjukdom		Neonatalt utsättnings-syndrom, läkemedels-tolerans
Undersökningar			Förhöjt alaninaminotransferas, viktminsk-ning
Skador och förgiftningar och behandlings-komplikationer			Olyckor, fall

¹Inkluderar vanliga tecken och symtom på kontaktdermatit (irritativ eller allergisk): erytem, ödem, klåda, utslag, blåsor, smärtsam/brännande känsla vid appliceringsstället.

* I vissa fall kan fördröjda lokala allergiska reaktioner (allergisk kontaktdermatit) uppträda med tydliga tecken på inflammation. Mekaniska skador vid borttagande av plåster (till exempel laceration) kan också uppstå hos patienter med ömtålig hud. Kronisk inflammation kan leda till långvariga följdtillstånd såsom postinflammatorisk hyper- och hypopigmentering såväl som torra och tjocka fjällande hudlesioner som kan likna ärr. I sådana fall ska behandlingen med Buprenorphine Sandoz avslutas (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Buprenorfin är förenat med en låg risk för fysiskt beroende. Efter avslutad behandling med depotplåster med buprenorfin är det mindre sannolikt att utsättningssymtom uppträder. Detta kan bero på den mycket långsamma dissociationen av buprenorfin från opioidreceptorerna och den gradvisa minskningen av plasmakoncentrationerna av buprenorfin (normalt över en period på 30 timmar efter att det sista plåstret har tagits bort). Efter långvarig användning av depotplåster med buprenorfin kan utsättningssymtom som liknar symtomen vid opioidabstinens dock inte uteslutas helt. Utsättningssymtomen innefattar upprördhet, ångest, nervositet, sömnlöshet, hyperkinesi, tremor och gastrointestinala störningar.

Symtom

Symtom liknande dem för andra centralt verkande analgetika kan förväntas. Dessa omfattar andningsdepression inklusive apné, sedering, dåsighet, illamående, kräkningar, kardiovaskulär kollaps och uttalad mios.

Behandling

Ta bort eventuella plåster från patientens hud. Upprätta och upprätthåll öppna luftvägar, understöd eller kontrollera andningen vid behov och upprätthåll adekvat kroppstemperatur och vätskebalans. Syre, intravenösa vätskor, vasopressorer och andra stödjande åtgärder bör användas vid behov.

En specifik opioidantagonist, såsom naloxon, kan upphäva effekterna av buprenorfin. Dock kan naloxon vara mindre effektivt för att motverka effekten av buprenorfin än andra μ-opioidagonister. Inledningsvis ska de vanliga doserna användas vid behandling med kontinuerlig intravenös naloxon, men höga doser kan vara nödvändigt.

Verkningsmekanism

Buprenorfin är en μ-opioidagonist som verkar som fullständig agonist med avseende på analgesi och som partiell agonist med avseende på dess andningsdepressiva egenskaper. Den har också antagonistisk aktivitet på kappa-opioidreceptorn.

Andra farmakologiska effekter In vitro- och djurstudier tyder på att naturliga opioider, såsom morfin, har olika effekter på komponenter i immunsystemet; dessa fynds kliniska betydelse är okänd. Huruvida buprenorfin, en semisyntetisk opioid, har immunologiska effekter liknande morfin är okänt.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten har visats i sju pivotala fas 3-studier som pågick i upp till 12 veckor med patienter med icke-malign smärta av olika etiologi. Patienter med måttlig och svår artros och ryggsmärtor ingick i studierna. Buprenorphine Sandoz visade en kliniskt signifikant minskning av smärtan (cirka 3 poäng på BS-11-skalan) och signifikant bättre smärtkontroll jämfört med placebo.

En långvarig, öppen förlängningsstudie (n=384) har också genomförts med patienter med icke-malign smärta. Vid kontinuerlig dosering kunde smärtan kontrolleras i 6 månader hos 63 % av patienterna, i 12 månader hos 39 % av patienterna, i 18 månader hos 13 % av patienterna och i 21 månader hos 6 % av patienterna. Cirka 17 % stabiliserades med en dos på 5 mikrogram/timme, 35 % med en dos på 10 mikrogram/timme och 48 % med en dos på 20 mikrogram/timme.

Buprenorfin är förenat med en potentiell risk för andningsdepression. Evidens tyder dock på att buprenorfin är en partiell agonist med avseende på den andningsdepressiva aktiviteten och en takeffekt har rapporterats efter intervenösa doser på mer än 2 mikrogram/kg. Andningsdepression verkar vara sällsynt förekommande vid terapeutiska doser av transdermal beredning (upp till 40 mikrogram/timme).

Varje depotplåster ger en stabil tillförsel av buprenorfin i upp till sju dagar. Steady-state uppnås under den andra appliceringsperioden. Efter borttagande av Buprenorphine Sandoz minskar buprenorfinkoncentrationen med en genomsnittlig halveringstid i elimineringsfasen på mellan 31 och 45 timmar.

Absorption

Efter applicering av Buprenorphine Sandoz diffunderar buprenorfin från depotplåstret genom huden. I kliniska farmakologistudier var mediantiden till dess att depotplåster med buprenorfin10 mikrogram/timme tillförde detekterbara buprenorfinkoncentrationer (25 pikogram/ml) cirka 17 timmar. Analys av kvarvarande buprenorfin i plåstren efter 7 dagars användning visar att ungefär 15 % av det ursprungliga innehållet har tillförts. En studie av biotillgängligheten, jämfört med intravenös administrering, bekräftar att denna mängd har absorberats systemiskt. Buprenorfinkoncentrationerna förblir relativt konstanta under 7 dagars användning av plåstren.

Appliceringsställe:

En studie på friska försökspersoner visade att den farmakokinetiska profilen för buprenorfin som tillfördes via depotplåster med buprenorfin är likartad vid applicering på utsidan av överarmen, övre delen av bröstkorgen, övre delen av ryggen eller på sidan av bröstkorgen (mellersta axillarlinjen, 5:e interkostalrummet). Absorptionen varierar till viss del beroende på appliceringsstället och exponeringen är som mest omkring 26 % högre då plåstret appliceras på den övre delen av ryggen jämfört med på sidan av bröstkorgen.

I en studie på friska försökspersoner som fick depotplåster med buprenorfin upprepade gånger på samma plats observerades en nästan fördubblad exponering med en 14 dagar lång viloperiod. Av detta skäl rekommenderas en rotation av appliceringsställena, och att ett nytt plåster inte placeras på samma ställe på huden på 3‑4 veckor.

I en studie av friska försökspersoner orsakade applicering av värmedyna direkt på depotplåster en övergående ökning av blodkoncentrationen av buprenorfin på 26‑55 %. Koncentrationerna återgick till det normala inom 5 timmar efter det att värmekällan hade avlägsnats. Av detta skäl rekommenderas att direkta värmekällor, såsom varmvattenflaskor, värmedynor eller elektriska filtar, inte appliceras direkt på plåstret (se avsnitt Varningar och försiktighet). En värmedyna som placerades på plåstrets appliceringsställe omedelbart efter borttagning av plåstret förändrade inte absorptionen från depån i huden.

Distribution

Det finns evidens för enterohepatisk recirkulation.

Studier på icke-dräktiga och dräktiga råttor har visat att buprenorfin passerar blod-hjärnbarriären och placentabarriären. Koncentrationerna i hjärnan (som endast innehöll oförändrat buprenorfin) efter parenteral administrering var 2‑3 gånger högre än efter oral administrering. Efter intramuskulär eller oral administrering ackumuleras till synes buprenorfin i magtarmkanalens lumen hos fostret – förmodligen på grund av gallvägsutsöndring, eftersom den enterohepatiska cirkulationen inte är fullt utvecklad.

Buprenorfin är till omkring 96 % bundet till plasmaproteiner.

Studier av intravenöst buprenorfin har visat på en stor distributionsvolym, vilket tyder på omfattande distribution av buprenorfin. I en studie av intravenöst buprenorfin hos friska försökspersoner var distributionsvolymen vid steady-state 430 l, vilket speglar den stora distributionsvolymen och den aktiva substansens lipofila egenskaper. Efter intravenös administrering utsöndras buprenorfin och dess metaboliter i gallan, och distribueras inom flera minuter till cerebrospinalvätskan. Buprenorfinkoncentrationerna i cerebrospinalvätskan tycks vara cirka 15‑25 % av de samtidiga plasmakoncentrationerna.

Metabolism och eliminering

Buprenorfinmetabolismen i huden efter applicering av depotplåster med buprenorfin är försumbar. Efter transdermal applicering elimineras buprenorfin via hepatisk metabolism med efterföljande biliär och renal eliminering av lösliga metaboliter. Den hepatiska metabolismen, via enzymerna CYP3A4 och UGT1A1/1A3, leder till två huvudmetaboliter, norbuprenorfin respektive buprenorfin 3-O-glukuronid. Norbuprenorfin glukuronideras före eliminering. Buprenorfin elimineras även via feces. I en studie på postoperativa patienter visades att den totala elimineringen av buprenorfin var cirka 55 l/timme.

Norbuprenorfin är den enda kända aktiva metaboliten av buprenorfin.

Effekter av buprenorfin på andra aktiva substansers farmakokinetik

Baserat på invitro-studier i humana mikrosomer och hepatocyter, har buprenorfin inte någon potential att hämma metabolism som katalyseras av CYP450-enzymerna CYP1A2, CYP2A6 och CYP3A4 vid de koncentrationer som uppnås vid användning av depotplåster med buprenorfin 20 mikrogram/timme. Effekten på metabolism som katalyseras av CYP2C8, CYP2C9 och CYP2C19 har inte studerats.

Reproduktions- och utvecklingstoxicitet

Ingen effekt på fertilitet eller generell reproduktionsförmåga kunde observeras hos råttor behandlade med buprenorfin. I toxikologiska studier på embryofetal utveckling hos råttor och kaniner som använde buprenorfin kunde man inte observera någon embryofetal toxicitet. I en toxikologisk pre- och postnatal studie på råtta med buprenorfin påvisades dödlighet och minskad kroppsvikt hos avkomman samtidigt med minskat födointag och kliniska tecken hos modern.

Gentoxicitet

En standarduppsättning gentoxicitetstester indikerade att buprenorfin inte är gentoxiskt.

Karcinogenicitet

Långtidsstudier på råtta och mus visade ingen karcinogen potential som är relevant för människor.

Systemisk toxicitet och hudtoxicitet

I toxicitetsstudier med en dos och upprepad dosering på råtta, kanin, marsvin, hund och minigris, orsakade depotplåster med buprenorfin minimala eller inga systemiska biverkningar, medan hudirritation observerades hos alla undersökta arter. Tillgängliga toxikologiska uppgifter tyder inte på någon sensibiliserande potential för tillsatserna i depotplåstren.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Buprenorphine Sandoz 30mikrogram/timme depotplåster:

Varje depotplåster om 37,5 cm² innehåller 30 mg buprenorfin och avger 30 mikrogram buprenorfin per timme.

Buprenorphine Sandoz 40mikrogram/timme depotplåster:

Varje depotplåster om 50 cm² innehåller 40 mg buprenorfin och avger 40 mikrogram buprenorfin per timme.

Förteckning över hjälpämnen

Skyddsfilm (tas bort innan plåstret appliceras):

Silikoniserad poly(etentereftalat)-film

Häftskikt (innehållande buprenorfin):

Levulinsyra

Oleyloleat

Povidon K90

Akrylsyra-butylakrylat-2-(etylhexyl) akrylat-vinylacetat sampolymer (5:15:75:5)

Separerande film (mellan häftskikten med och utan buprenorfin):

Poly(etentereftalat)-film

Häftskikt:

Akrylatlim

Polyuretanfilm

Tryckfärg

Ej relevant.

Hållbarhet

2 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 °C

Särskilda anvisningar för destruktion

Det använda depotplåstret ska vikas ihop med den klibbiga sidan inåt. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Depotplåster.

Produkten består av ett läkemedelsinnehållande depotplåster integrerad med en överdimensionerad blekt gul-brun täcklapp utan någon aktiv substans. Depotplåstret är rektangulärt med rundade hörn. Depotplåstret är märkt med:

”Buprenorphinum 30 µg/h”

”Buprenorphinum 40 µg/h”