Preventivmedel.

Behandling av kraftiga menstruationsblödningar. Levosertone kan vara särskilt användbart för kvinnor med kraftiga menstruationsblödningar som kräver (reversibelt) preventivmedel.

• Konstaterad eller misstänkt graviditet;

• Pågående eller recidiverande bäckeninflammation;

• Infektion i yttre könsorgan;

• Endometrit postpartum;

• Infekterad abort under de tre sista månaderna;

• Cervicit, cervixdysplasi;

• Misstänkt eller bekräftad malignitet i uterus eller cervix;

• Levertumör eller annan akut eller svår leversjukdom;

• Medfödd eller förvärvad abnormitet i uterus inklusive fibrom om de deformerar uteruskaviteten;

• Odiagnostiserad blödning från uterus;

• Tillstånd i samband med ökad mottaglighet för infektioner;

• Aktuella eller misstänkta hormonberoende tumörer såsom bröstcancer (se avsnitt Varningar och försiktighet);

• Akuta maligniteter som påverkar blodet eller leukemier förutom om de är i remission;

• Nylig trofoblastsjukdom med kvarstående förhöjda hCG-nivåer;

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Påbörja behandling

Levosertone sätts in i livmoderhålan hos kvinnor i fertil ålder inom sju dagar efter menstruationens början. Det kan bytas ut mot ett nytt inlägg när som helst i cykeln.

Insättning postpartum: Insättningar postpartum ska skjutas upp tills livmodern har återgått till normal storlek för att minska risken för perforering. Insättning ska inte ske tidigare än sex veckor efter förlossningen. Om patienten har betydande blödningar postpartum och/eller smärta bör infektion eller andra orsaker uteslutas innan insättning. Levosertone kan också sättas in omedelbart efter en abort i första trimestern.

Levosertone är effektiv under sex år vid indikationen för preventivmedel och har en påvisad effekt under 3 år vid indikationen kraftig menstruationsblödning. Levosertone bör därför avlägsnas eller ersättas efter 6 års användning, eller tidigare om kraftiga eller besvärliga menstruationsblödningar återkommer.

Om användaren önskar fortsätta med samma metod, kan byte ske direkt, dvs ett nytt inlägg kan sättas in och i det fallet krävs inget ytterligare skydd.

Pediatrisk population

Levosertone har inte studerats hos patienter under 16 år. Levosertone ska inte användas innan menarke.

Nedsatt leverfunktion

Levosertone är kontraindicerat för patienter med levertumör eller andra akuta eller allvarliga leversjukdomar (se avsnitt Kontraindikationer).

Instruktioner för användning och hantering

Levosertone levereras i en steril förpackning som inte ska öppnas förrän inlägget ska sättas in. När förpackningen öppnats ska produkten hanteras under aseptiska förhållanden. Om den sterila förpackningens försegling är bruten ska produkten kasseras (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering för kasseringsanvisningar).

Hur Levosertone sätts in

Det rekommenderas starkt att Levosertone endast sätts in av läkare/sjukvårdspersonal som har erfarenhet av insättningar av intrauterina inlägg med levonorgestrel och/eller har tillräcklig utbildning för insättning av intrauterina inlägg med levonorgestrel.

Vid införingssvårighet och/eller mycket stark smärta eller blödning under eller efter insättning, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Levosertone levereras sterilt och har steriliserats med etylenoxid. Får inte omsteriliseras. Endast för engångsbruk. Inlägget får inte användas om innerförpackningen är skadad eller öppnad. Ska sättas in före den sista dagen i den månad som anges på etiketten.

Levosertone (figur 1a) tillhandahålls i en bricka förseglad med ett avtagbart lock och sätts in i livmoderhålan med medföljande införare (figur 1b) genom att insättningsinstruktionerna följs noga.

Följande insättningsinstruktioner medföljer förpackningen med det intrauterina inlägget.

Läs igenom följande instruktioner noga eftersom insättningsenheten kan skilja sig åt jämfört med andra intrauterina inlägg som du har använt tidigare.

Instruktioner

Figur 1a: Levosertone intrauterint inlägg

Figur 1b: Levosertone intrauterint inlägg med införare

Figur 2: Införar-glidare

Levosertone packas delvis laddad i införaren. Trådarna passerar genom insättningsröret, och ut genom en öppning i handtaget vid klyftan. Handtaget på införaren innehåller en BLÅ glidare som är märkt med nummer 1 och en GRÖN glidare som är märkt med nummer 2 och handtaget är märkt med nummer 3, för att underlätta insättningsprocessen. Genom att flytta på glidarna till rätt position kan insättningsprocessen slutföras.

Villkor för användning

1. Levosertone sätts in inom sju dagar från menstruationsstart hos kvinnor i fertil ålder. Det kan bytas ut mot ett nytt inlägg när som helst i cykeln.

2. Det rekommenderas starkt att Levosertone endast sätts in av läkare/sjukvårdspersonal som har tillräcklig utbildning och som har läst dessa instruktioner noga innan insättning av Levosertone.

3. Levosertone levereras i en steril förpackning som inte ska öppnas förrän inlägget ska sättas in. När förpackningen öppnats ska produkten hanteras under aseptiska förhållanden. Inlägget får inte användas om innerförpackningen är skadad eller öppnad.

4. Utför en gynekologisk undersökning för bestämning av livmoderns position (anteversion, retroversion) och storlek. Uteslut graviditet och kontraindikationer.

5. Sätt in ett spekulum i slidan, och använd lämplig antiseptisk lösning för att rengöra slidan och livmoderhalsen.

6. Använd dilatatorer om cervikal stenos diagnostiseras. Tryck inte med kraft om du känner ett motstånd. Om dilatation av livmoderhalsen är nödvändig, överväg användning av analgetika och/eller paracervical blockad.

7. Fatta tag i livmoderhalsen med en klopeang och dra försiktigt för att räta ut vinkeln mellan livmoderhalskanalen och livmoderhålan.

8. Fastställ livmoderns djup med hjälp av en sond. Avbryt proceduren om livmoderns djup är < 5,5 cm.

Förberedelse för insättning

Steg 1: Öppna den sterila Levosertone förpackningen

• Ta ut den förseglade brickan innehållande Levosertone från förpackningen.

• Inspektera den förseglade brickan och använd inte läkemedlet om förpackningen, införaren eller det intrauterina inlägget är skadat.

• Lägg brickan på en platt yta med det avtagbara locket uppåt.

• Avlägsna det avtagbara locket.

Steg 2: Avlägsna införaren från brickan (figur 3)

Figur 3

För att ta ut införaren från brickan, ta tag i handtaget nedanför glidarna och vrid försiktigt (figur 3). OBS: Försök inte ta ut införaren genom att dra i röret.

Steg 3: Glidarna framåt för insättning av Levosertone (figur 4)

Den BLÅ glidaren (märkt med nummer 1) har en markerad linje som kommer att vara i linje med handtagets markerade linje. Den GRÖNA glidaren (märkt med nummer 2) har en dubbellinjerad markering som kommer att vara i linje med handtagets dubbellinjerade markering. Ta tag i handtaget. Håll tummen eller fingret i räfflan på den BLÅ glidaren (över nummer 1) och tryck framåt samtidigt som du ser att båda glidarna förs helt framåt.

Steg 4: Ladda Levosertone i införaren

• Säkerställ att armarna på det intrauterina inlägget är horisontella (i linje med det horisontella planet av handtaget och fläns); justera rotationen av det intrauterina inlägget genom att använda den platta sterila ytan av brickan.

• Medan du fortsätter trycka framåt på den blå glidaren, drar du varsamt trådarna rakt bakåt för att ladda Levosertone i införaren. Säkerställ att båda trådarna dras med en jämn spänning. Dra tråden uppåt eller nedåt för att låsa tråden i klyftan i botten av handtaget (figur 5); Du måste låsa trådarna i klyftan för att förhindra att det intrauterina inlägget rör sig från toppen av insättningsröret. När trådarna är låsta i klyftan, släpp trådarna.

Figur 5: Låsning av trådarna i klyftan

• När det intrauterina inlägget laddats, fortsätt att trycka framåt på den BLÅ glidaren så att en korrekt position av det intrauterina inlägget bibehålls.

• När det intrauterina inlägget laddats korrekt, ligger det helt inuti insättningsröret med knopparna på armarna i form av en halvklotsformad kupol på toppen av röret (figur 6, zoom 1).

Figur 6: Det intrauterina inlägget i insättningsröret

Zoom 1

Knopparna på de laterala armarna måste sitta nära varandra, lite över toppen på insättningsröret (Zoom 1).

Zoom 2

Om det intrauterina inlägget inte har laddats korrekt (zoom 2), försök inte med insättning. För att ladda om Levosertone: Dra bak den BLÅ glidaren med din tumme tills räfflan är i linje med den GRÖNA glidaren för att frigöra det intrauterina inlägget. Dra manuellt trådarna ur klyftan. För tillbaka den BLÅ glidaren till den främre positionen och upprepa laddningsstegen.

Steg 5: Justera flänsen (figur 7)

Figur 7

Justera flänsen till det uterusdjup som uppmätts med sonden. För att justera, placera den platta sidan av flänsen i brickskåran (figur 7) eller mot en steril kant på insidan av brickan. Rör insättningsröret så mycket som behövs för att flytta flänsen till rätt mått. Säkerställ att de platta sidorna av flänsen är i samma horisontella plan som handtaget. Om det är nödvändigt att justera böjningen av insättningsröret för att anpassa den till livmoderns anatomi, kan du böja eller räta ut insättningsröret. När du böjer röret, är det viktigt att inte göra en skarp böjning (för att förhindra att röret knäcks). När flänsen har positionerats korrekt, undvik kontakt mot objekt som kan ändra dess position (t.ex bricka, spekulum, peang, etc). OBS: Om det vid något steg finns ett behov att röra flänsen eller en annan steril yta, bör sterila handskar användas.

Steg 6: Insättning av Levosertone i livmodern (figur 8)

Figur 8

Dra försiktigt med klopeangen och fortsätt att trycka den BLÅ glidaren framåt medan det laddade insättningsröret förs in genom cervix. Sätt in röret så att den övre änden av flänsen är 1,5‑2 cm från livmodern (figur 8). Behåll tryck framåt på den BLÅ glidaren genom insättningsprocessen FÖR INTE IN flänsen i livmodern. TVINGA INTE IN införaren. Om nödvändigt, dilatera

Steg 7: Att frigöra armarna på det intrauterina inlägget

Figur 9

Använd din tumme eller finger, tryck försiktigt tillbaka den BLÅ glidaren tills du känner motstånd. Den BLÅ och GRÖNA glidaren kommer gå ihop för att bilda ett gemensamt reglage. Flytta inte den BLÅ glidaren mer än nödvändigt för att skapa reglaget. Håll den GRÖNA glidaren så att den dubbellinjerade markeringen på glidaren och insättningshandtaget är i linje med varandra (figur 9). Detta gör att det intrauterina inläggets armar kan öppnas i det nedre livmodersegmentet. Dra inte tillbaka glidarna mer då detta kan resultera i för tidig frisättning av det intrauterina inlägget vid den felaktiga positionen. Vänta 10‑15 sekunder så att armarna på det intrauterina inlägget kan öppnas helt.

Figur 10: Flytta Levosertone till det korrekta läget i livmoderns övre del (fundus)

För in insättningsröret tills flänsen nuddar cervix, utan att flytta på glidarna. Sluta trycka vid motstånd. Levosertone är nu placerad i livmoderns översta del (fundus; figur 10). OBS: Placering vid livmoderns översta del (fundus) är viktig för att undvika utstötning.

Steg 8: Att lösgöra Levosertone och avsluta proceduren

Figur 11: Lösgöring av Levosertone från insättningsröret

Medan införaren hålls stadigt och dess position i förhållande till cervix bibehålls, flytta båda glidarna (BLÅ och GRÖN) tillsammans med det gemensamma reglaget ner mot nummer 3 på handtaget (figur 11) tills ett klick hörs och den GRÖNA indikatorn nederst på handtaget är synlig (figur 12).

Figur 12: Grön indikator synlig och trådarna lösgjorda från klyftan

Titta på klyftan för att säkerställa att trådarna lösgjorts korrekt (figur 12); Om de inte lösgjorts eller om ett klick inte hörs, ta tag i trådarna och dra försiktigt trådarna ur klyftan.

Figur 13: Klipp trådarna ungefär 3 cm från livmoderhalsen

Dra tillbaka införaren från livmodern. Använd vass sax med trubbig spets för att klippa det intrauterina inläggets trådar rakt av, lämna ungefär 3 cm utanför livmoderhalsen (figur 13). OBS: Klipp inte trådarna i vinkel då detta kan lämna vassa kanter. Sträck eller dra inte i trådarna när du klipper för att undvika att inlägget flyttar på sig.

Insättningen av Levosertone är nu klar.

Viktig information att tänka på under eller efter insättning:

• Om du misstänker att det intrauterina inlägget inte är i rätt position:

  • Kontrollera insättningen med ultraljud eller röntgen.

  • Om inkorrekt position misstänks, avlägsna Levosertone. Återinsätt inte samma Levosertone intrauterint inlägg efter borttagning.

VIKTIGT!

Vid insättningssvårighet och/eller mycket stark smärta eller blödning under eller efter insättning, ska undersökning och ultraljud utföras omedelbart för att utesluta perforation av uterus eller cervix. Avlägsna inlägget vid behov och sätt in ett nytt sterilt inlägg.

Rapportera alla fall av uterusperforation eller insättningssvårigheter till:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

Hur Levosertone ska avlägsnas

Levosertone avlägsnas genom att man drar i trådarna med en peang. Om trådarna inte är synliga och inlägget är i livmoderhålan, kan det avlägsnas med en smal peang eller intrauterin trådfångare. För detta kan livmoderhalskanalen behöva vidgas.

För kvinnor i fertil ålder som inte önskar bli gravida, bör avlägsnandet utföras under menstruationen, förutsatt att en menstruationscykel verkar föreligga. Om inlägget avlägsnas i cykelns mitt och kvinnan har haft samlag inom en vecka, löper hon risk för att bli gravid såvida inte ett nytt inlägg sätts in omedelbart efter avlägsnandet.

Efter avlägsnandet av Levosertone ska inlägget kontrolleras för att säkerställa att det är intakt. Under besvärliga avlägsnanden har det i enstaka fall rapporterats att hormoncylindern glider över de horisontella armarna och döljer dem tillsammans inuti cylindern. Detta kräver ingen ytterligare åtgärd om det kan fastställas att det intrauterina inlägget är intakt. De horisontella armarnas knoppar förhindrar vanligen att cylindern lossnar helt från T-stommen.

Medicinsk undersökning

Innan insättning ska en fullständig medicinsk personlig anamnes och familjeanamnes tas. Denna och kontraindikationer samt varningar bör vara till hjälp vid den fysiska undersökningen. Puls och blodtryck bör mätas och en bimanuell bäckenundersökning bör utföras för att fastställa uterus position. Patienten bör undersökas igen sex veckor efter insättning och ytterligare undersökningar ska genomföras vid klinisk indikering och anpassas efter den enskilda kvinnan snarare än som en rutinåtgärd. Graviditet bör uteslutas före insättning och underlivsinfektion ska vara färdigbehandlad. Kvinnan bör informeras om att Levosertone inte skyddar mot HIV (AIDS) eller andra sexuellt överförbara sjukdomar (se nedanstående avsnitt om bäckeninfektioner).

Kvinnor bör uppmanas att delta i cervix- och bröstscreening efter lämplighet för deras ålder.

Tillstånd där Levosertone ska användas med försiktighet

Levosertone kan användas med försiktighet efter att specialist konsulterats eller så bör avlägsnande av inlägget övervägas om något av följande tillstånd föreligger eller uppkommer för första gången under behandlingen:

• Migrän, fokal migrän med asymmetrisk synförlust eller andra symtom som indikerar övergående cerebral ischemi

• Ovanligt svår eller ovanligt frekvent huvudvärk

• Gulsot

• Markant förhöjt blodtryck

• Maligniteter som påverkar blodet eller leukemier i remission

• Användning av kronisk kortikosteroidbehandling

• Tidigare anamnes på symtomatiska funktionella ovarialcystor

• Aktiv eller tidigare svår kärlsjukdom, såsom stroke eller hjärtinfarkt

• Svåra eller flera riskfaktorer för arteriell sjukdom

• Trombotisk arteriell sjukdom eller någon pågående embolisk sjukdom

• Akut venös tromboembolism

Levosertone kan användas med försiktighet hos kvinnor med medfödd hjärtsjukdom eller hjärtklaffsjukdom med risk för infektiös endokardit.

Oregelbundna blödningar kan dölja symtom och tecken på endometriepolyper eller cancer och i dessa fall måste diagnostiska åtgärder övervägas.

Kvinnor som använder Levosertone ska i allmänhet uppmuntras att sluta röka.

Varningar och försiktighet vid insättning/avlägsnande

Allmän information: Insättning och avlägsnande kan förknippas med viss smärta och blödning. Vid insättningsvårighet och/eller mycket stark smärta eller blödning under eller efter insättning, ska fysisk undersökning och ultraljudsundersökning utföras omedelbart för att utesluta perforering av corpus uteri eller cervix (se även ”Perforering”).

Proceduren kan plötsligt framkalla svimning som en vasovagal reaktion eller ett anfall hos en patient med epilepsi. Vid tidiga tecken på ett vasovagalt anfall, kan man behöva avstå från insättningen eller avlägsna inlägget. Kvinnan ska ligga kvar i ryggläge, med sänkt huvudända och höjda ben till vertikalt läge vid behov för att återställa det cerebrala blodflödet. Fria luftvägar måste upprätthållas. Persisterande bradykardi kan kontrolleras med intravenöst atropin. Syrgas kan administreras om det finns tillgängligt.

Perforation: Perforation av livmoderväggen eller cervix kan inträffa, oftast under insättning, även om det kanske inte upptäcks förrän vid en senare tidpunkt. Detta kan förknippas med svår smärta och ihållande blödning. Om man misstänker perforation ska det intrauterina inlägget avlägsnas snarast möjligt, kirurgi kan behövas.

Förekomsten av perforation under eller efter insättning av Levosertone i den kliniska studien, där ammande kvinnor inte ingick, var 0,1 %.

I en stor prospektiv, jämförande, icke-interventions-, kohortstudie hos spiralanvändare (N=61448 kvinnor), var förekomsten av perforation 1,3 (95% CI: 1,1‑1,6) per 1000 insättningar i hela studiekohorten, 1,4 (95% CI: 1,1‑1,8) per 1000 insättningar i kohorten för ett annat intrauterint inlägg med levonorgestrel och 1,1 (95% CI: 0,7‑1,6) per 1000 insättningar i kopparspiralkohorten.

Studien visade att både amning vid tidpunkten för insättning och insättning upp till 36 veckor efter förlossningen var associerade med en ökad risk för perforation (se tabell 1). Dessa riskfaktorer var oberoende av vilken typ av spiral som sattes in.

Tabell 1: Förekomst av perforation per 1000 insättningar för hela studiekohorten, stratifierad efter amning och tid efter förlossning vid insättning (kvinnor som fött barn)

	Ammar vid tidpunkten för insättning	Ammar inte vid tidpunkten för insättning
Insättning ≤ 36 veckor efter förlossning	5.6 (95% CI 3.9‑7.9; n=6,047 insättningar)	1.7 (95% CI 0.8-3.1; n=5927 insättningar)
Insättning > 36 veckor efter förlossning	1.6 (95% CI 0.0‑9.1; n=608 insättningar)	0.7 (95% CI 0.5-1.1; n=41910 insättningar)

Amning vid insättning och insättning upp till 36 veckor efter förlossningen har bekräftats som riskfaktorer även i undergruppen som följdes upp i 5 år.

Risken för perforering kan vara ökad vid insättning post-partum (se avsnitt Dosering), hos ammande kvinnor och hos kvinnor med en retroflekterad livmoder.

Undersökning efter insättning bör följa anvisningarna presenterade ovan under rubriken ”Medicinsk undersökning”, och kan anses som kliniskt relevant för kvinnor med riskfaktorer för perforering.

Bäckeninfektion: Hos användare med intrauterina inlägg med koppar inträffar det högsta antalet bäckeninfektioner under den första månaden efter insättningen och minskar därefter.

Kända riskfaktorer för bäckeninfektioner är flera sexpartners, frekventa samlag och låg ålder. Bäckeninfektion kan få allvarliga konsekvenser eftersom det kan påverka fertilitet och öka risken för extrauterin graviditet. Som vid andra gynekologiska eller kirurgiska åtgärder, kan allvarlig infektion eller sepsis (inklusive sepsis orsakad av streptokocker i grupp A) inträffa efter insättning av inlägget, även om det är extremt sällsynt.

För kvinnor som använder Levosertone med symtom och tecken som tyder på bäckeninfektion rekommenderas bakteriologiska undersökningar och övervakning, även vid svaga symtom, och lämpligt antibiotika bör sättas in. Levosertone behöver inte avlägsnas såvida inte symtomen inte avtar inom 72 timmar eller kvinnan önskar att Levosertone avlägsnas. Levosertone måste avlägsnas om kvinnan upplever recidiverande endometrit eller bäckeninfektion eller om en akut infektion är allvarlig.

Komplikationer som leder till bristande funktion

Utstötning: I kliniska studier med Levosertone för indikationen antikonception, var utstötningsfrekvensen låg (<4 % av insättningarna) och i samma storleksordning som setts för andra intrauterina inlägg. Blödningar eller smärtor kan vara symtom på partiell eller fullständig utstötning av Levosertone. Inlägget kan även stötas ur livmoderkaviteten utan att kvinnan märker detta och leda till förlust av det preventiva skyddet. Eftersom Levosertone minskar menstruationsblödningarna kan ökad blödningsmängd vara tecken på utstötning.

Risk för utstötning är förhöjd hos

•        Kvinnor med en anamnes på kraftig menstruationsblödning (inklusive kvinnor som använder Levosertone för behandling av kraftig menstruationsblödning)

•        Kvinnor med högre BMI än normalt vid tiden för insättning; denna risk ökar successivt med stigande BMI

Kvinnan ska informeras om eventuella tecken på utstötning och hur hon ska kontrollera Levosertone trådar och rådas att kontakta hälso- och sjukvårdspersonal om hon inte kan känna trådarna. En barriärmetod (såsom en kondom) ska användas tills Levosertone läge har bekräftats.

Partiell utstötning kan minska effekten av Levosertone.

En partiellt utstött Levosertone måste tas ut. Ett nytt inlägg kan sättas in vid tidpunkten för uttagandet, förutsatt att en graviditet har uteslutits.

Förlorade trådar: Om trådarna inte syns vid cervix vid en uppföljningsundersökning, måste graviditet först uteslutas. Om trådarna har dragits upp i uterus eller livmoderhalskanalen kan de visa sig igen under nästa menstruation. Om man inte kan hitta trådarna kan de ha brutits av, inlägget kan ha stötts ut eller, i sällsynta fall, kan inlägget vara extrauterint efter att ha perforerat uterus. En ultraljudsundersökning bör utföras för att lokalisera inlägget och ett alternativt preventivmedel bör användas under tiden. Om inlägget inte kan lokaliseras och inga bevis finns för utstötning, ska man utföra en slätröntgen av buken för att utesluta ett extrauterint inlägg.

Oregelbundna blödningar

Oregelbundna blödningar: Levosertone åstadkommer vanligen en betydande minskning av den menstruella blodförlusten inom 3 till 6 månaders behandling. Ökat menstruellt flöde eller oväntad blödning kan indikera en utstötning. Om menorragi kvarstår ska kvinnan undersökas igen. En bedömning av livmoderhålan ska utföras med ultraljudsundersökning. En endometriebiopsi bör också övervägas.

Risk hos premenopausala kvinnor

Eftersom oregelbundna blödningar/stänkblödningar kan uppstå under de första månadernas behandling hos premenopausala kvinnor, rekommenderas att endometriell patologi utesluts före insättning av Levosertone.

När ska graviditet kontrolleras hos kvinnor i fertil ålder: Möjlig graviditet ska övervägas om menstruation inte sker inom sex veckor från början av föregående menstruation och utstötning ska uteslutas. Ett nytt graviditetstest behövs inte hos patienter med amenorré såvida det inte indikeras av andra symtom. Hos kvinnor i fertil ålder utvecklas oligomenorré och/eller amenorré gradvis hos cirka 20 % av användarna.

Råd om behandling för menorragi: Levosertone åstadkommer vanligen en betydande minskning av den menstruella blodförlusten inom 3 till 6 månaders behandling. Om en betydande minskning av blodförlusten inte uppnås under denna tid bör alternativa behandlingar övervägas.

Andra risker vid användning

Extrauterin graviditet: Kvinnor med anamnes på extrauterin graviditet, tubal kirurgi eller bäckeninfektion löper högre risk för extrauterin graviditet. Den totala risken för extrauterin graviditet för användare av intrauterint inlägg med levonorgestrel är låg. När kvinnor blir gravida med Levosertone in situ, är emellertid den relativa sannolikheten för extrauterin graviditet förhöjd. Möjligheten för extrauterin graviditet bör övervägas vid smärta i nedre delen av buken – särskilt i samband med utebliven menstruation eller om en kvinna med amenorré börjar blöda.

I den genomförda kliniska studien var den totala förekomsten av extrauterin graviditet med Levosertone ungefär 0,12 per 100 kvinnoår. Kvinnor som överväger Levosertone bör rådges om tecken, symtom och risker för extrauterin graviditet. För kvinnor som blir gravida under användning av Levosertone, måste möjligheten för extrauterin graviditet övervägas och utvärderas.

Kvinnor med tidigare historia av extrauterin graviditet, tubal kirurgi eller bäckeninfektion har en ökad risk för extrauterin graviditet. Risken för extrauterin graviditet hos kvinnor som tidigare har haft extrauterin graviditet och som använder Levosertone är okänd. Möjligheten för extrauterin graviditet bör övervägas vid smärta i nedre delen av buken, särskilt i samband med utebliven menstruation eller om en kvinna med amenorré börjar blöda. Extrauterin graviditet kan kräva operation och kan leda till minskad fertilitet.

Ovarialcystor: Ovarialcystor med follikelruptur inträffar vanligen hos kvinnor i fertil ålder. Follikelatresi fördröjs ibland och follikulogenes kan fortsätta. Dessa förstorade folliklar kan inte urskiljas kliniskt från ovarialcystor. De flesta av dessa folliklar är asymtomatiska, även om vissa kan åtföljas av bäckensmärta eller dyspareuni.

I en klinisk prövning med Levosertone som inkluderade 280 kvinnor med kraftig menstruationsblödning varav 141 fick Levosertone, rapporterades ovarialcysta (symptomatisk och asymptomatisk) hos 9,9% av patienterna inom 12 månader efter införandet. I en klinisk prövning med Levosertone, som inkluderade 1751 patienter, uppträdde symtomatiska ovarialcystor hos cirka 4,5% av patienterna med Levosertone; under 6 år och 0,3% av patienterna avbröt användningen av Levosertone på grund av en ovarialcysta.

I de flesta fall försvinner ovarialcystor spontant under två till tre månaders övervakning. Om detta inte skulle ske rekommenderas kontinuerlig ultraljudsövervakning och andra diagnostiska/behandlingsåtgärder. Kirurgisk intervention behövs i sällsynta fall.

Nedstämdhet och depression är välkända biverkningar vid användning av hormonella preventivmedel (se avsnitt Biverkningar). Depressioner kan vara allvarliga och är en välkänd riskfaktor för självmordsbeteende och självmord. Kvinnor ska rådas att kontakta läkare vid humörförändringar och depressiva symtom, också direkt efter inledd behandling.

Bröstcancer

Risk hos premenopausala kvinnor

En metaanalys från 54 epidemiologiska studier visade på en något ökad relativ risk (RR = 1,24) att få bröstcancer diagnostiserad hos kvinnor som använder kombinerade p-piller, vanligen östrogen-gestagenpreparat. Den ökade risken försvinner gradvis under loppet av tio år efter avslutad användning. Eftersom bröstcancer är ovanligt hos kvinnor under 40 års ålder är den ökade risken för bröstcancerdiagnos hos användare och före detta användare av kombinerade p-piller liten i jämförelse med den generella risken för bröstcancer.

Risken för att få bröstcancer diagnostiserad hos användare av metoder med enbart gestagen (preparat med enbart gestagen, implantat och injicerbara preparat), inklusive Levosertone, är möjligen av samma storlek som vid kombinerade p-piller. För preventivmedel med enbart gestagen grundas beviset på mycket mindre populationer av användare och är mindre avgörande än bevisen för kombinerade p-piller.

Allmän information

Glukostolerans: Levonorgestrel i låg dos kan påverka glukostoleransen och blodkoncentrationerna bör övervakas hos användare av Levosertone med diabetes.

Postkoitalt preventivmedel: Levosertone är inte avsett som postkoitalt preventivmedel.

T-ramen i Levosertone innehåller bariumsulfat så att den kan ses på röntgen.

Metabolismen för gestagener kan vara ökad genom samtidig användning av substanser som är kända för att inducera läkemedelsmetaboliserande enzymer, särskilt cytokrom P450-enzymer, såsom antiepileptika (t.ex. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) och antiinfektiva medel (t.ex. griseofulvin, rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz). Å andra sidan kan substanser som är kända för att hämma läkemedelsmetaboliserande enzymer (t.ex. itrakonazol, ketokonazol) höja koncentrationerna av levonorgestrel i serum. Dessa läkemedels påverkan på preventivmedelseffekten för Levosertone är inte känd men den anses inte ha större betydelse på grund av den lokala verkningsmekanismen.

Graviditet

Levosertone är inte avsedd att användas under eller vid misstänkt graviditet. Vid oplanerad graviditet med Levosertone in situ (se avsnitt 5), ska extrauterin graviditet uteslutas (se avsnitt Varningar och försiktighet) och inlägget bör tas ut så snart som möjligt eftersom hög risk för graviditetskomplikationer (abort, för tidig födsel, infektion och sepsis) föreligger. Uttagning av Levosertone eller sondering av livmodern kan också resultera i spontan abort. Om dessa åtgärder inte är möjliga eller om kvinnan önskar fortsätta graviditeten ska hon informeras om dessa risker och att sådana graviditeter därför måste övervakas noggrant. Kvinnan ska instrueras om att rapportera alla symtom som tyder på komplikationer, t.ex. smärtsamma kramper i underlivet med feber.

Lokal exponering av levonorgestrel

Dessutom kan en ökad risk för viriliserande effekter hos kvinnliga foster inte uteslutas efter intrauterin exponering för levonorgestrel. Det har förekommit enstaka fall med maskulinisering av de yttre könsorganen hos kvinnliga foster efter lokal exponering för levonorgestrel under graviditet med en hormonspiral på plats.

Levonorgestrel utsöndras i mycket små mängder i bröstmjölk efter användning av intrauterint inlägg med levonorgestrel. Eftersom inga effekter på barnet förväntas kan amning fortsätta vid användning av Levosertone. Uterusblödning har rapporterats i sällsynta fall hos kvinnor som använder intrauterint inlägg med levonorgestrel under amning.

Användningen av intrauterint inlägg med levonorgestrel ändrar inte den kvinnliga fertilitetens förlopp efter avlägsnandet av det intrauterina inlägget.

Levosertone har ingen känd effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Biverkningar är vanligare under de första månaderna efter insättandet men avtar under långvarig användning.

Mycket vanliga biverkningar (förekommer hos fler än 10 % av patienterna) omfattar uterus/vaginalblödning inklusive stänkblödning, oligomenorré, amenorré (se avsnitt Farmakodynamik) och benigna ovarialcystor.

Frekvensen av benigna ovarialcystor beror på vilken diagnosmetod som används och förstorade folliklar har diagnostiserats i kliniska studier hos 12 % av de försökspersoner som använder intrauterint inlägg med levonorgestrel. De flesta folliklarna är asymtomatiska och försvinner inom tre månader.

I tabellen nedan anges biverkningar enligt MedDRA:s klassificering av organsystem (MedDRA SOCs). Förekomsten baseras på kliniska försöksdata.

Klassificering av organsystem	Biverkningar
	Mycket vanliga: ≥ 1/10	Vanliga: ≥ 1/100, < 1/10	Mindre vanliga: ≥ 1/1 000, < 1/100	Sällsynta: ≥ 1/10 000, < 1/1 000
Infektioner och infestationer	Vaginala bakterieinfektioner, Vulvovaginala mykotiska infektioner
Immunsystemet				Överkänslighet inklusive utslag, urtikaria och angioödem
Psykiska störningar		Nedstämdhet Nervositet Nedsatt libido
Centrala och perifera nervsystemet		Huvudvärk Migrän Presynkope	Synkope
Blodkärl		Yrsel
Magtarmkanalen		Magsmärtor/ obehag Illamående Uppspänd buk Kräkning
Hud och subkutan vävnad	Akne		Alopeci Hirsutism Klåda Eksem Kloasma/hyperpigmentering av huden	Utslag Urtikaria
Muskuloskeletala systemet och bindväv		Ryggsmärtor
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	Uterus-/vaginalblödning inklusive stänkblödning, oligomenorré, amenorré Benigna ovarialcystor	Smärta i bäckenet Dysmenorré Vaginal flytning Vulvovaginit Ömmande bröst Bröstsmärta Dyspareuni Uterinspasm	Uterusperforation* Bäckeninflammation Endometrit Cervicit Normalt vaginalt Papanicolaou-utstryk, klass 2
Graviditet, puerperium och perinatalperiod utomkvedshavandeskap			Extrauterin graviditet
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Procedural smärta Procedural blödning	Utstött intrauterint inlägg	Ödem
Undersökningar		Viktökning

* Denna frekvens är baserad på en stor prospektiv jämförande icke-interventions kohortstudie med användare av intrauterina inlägg som visar att amning vid insättning eller insättning upp till 36 veckor efter förlossningen är oberoende riskfaktorer för perforation (se avsnitt Varningar och försiktighet). I kliniska studier med intrauterina inlägg med levonorgestrel som exkluderade ammande kvinnor var frekvensen av perforering ”sällsynt”.

Infektioner och infestationer

Fall av sepsis (inklusive sepsis orsakad av streptokocker, grupp A) har rapporterats efter insättning av intrauterint inlägg (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Graviditet, puerperium och perinatalperiod

När en kvinna blir gravid med Levosertone in situ ökar den relativa risken för extrauterin graviditet (se ”Varningar och försiktighet” och ”Fertilitet, graviditet och amning”).

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Fall med bröstcancer har rapporterats hos användare av intrauterint inlägg med levonorgestrel (ingen känd frekvens, se avsnitt Varningar och försiktighet).

Följande biverkningar har rapporterats i samband med insättning eller avlägsnande av Levosertone: smärta, blödning, och insättningsrelaterad vasovagal reaktion med yrsel eller svimning (se avsnitt Varningar och försiktighet). Åtgärden kan också plötsligt framkalla anfall hos patienter med epilepsi.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Ej relevant.

Levonorgestrel är ett gestagen som används på olika sätt inom gynekologi: som gestagenkomponent i orala preventivmedel, i hormonell ersättningsbehandling eller enskilt för preventivmedel i minipiller och subdermala implantat. Levonorgestrel kan också administreras direkt in i livmoderhålan som ett intrauterint inlägg. Detta möjliggör mycket låg daglig dosering eftersom hormonet frisätts direkt in i målorganet.

Preventivmedlets verkningsmekanism för det intrauterina inlägget med levonorgestrel baseras huvudsakligen på hormonella effekter som ger följande förändringar:

• Förhindrad proliferation i endometriet

• Förtjockning av livmoderhalsens slem och därmed förhindrad passage av sperma

• Suppression av ägglossning hos vissa kvinnor.

Den fysiska närvaron av inlägget i uterus kan också förväntas bidra något till dess preventivmedelseffekt.

Klinisk effekt

Prövning av preventivmedel

Vid insättning enligt insättningsinstruktionerna, ger Levosertone preventivskydd som inte verkar variera på grund av status, etnicitet eller kroppsmassa. Preventiv effektivitet av Levosertone undersöktes i en stor klinisk prövning. Den kumulativa graviditetsfrekvensen, beräknad som Pearl Index (PI) hos kvinnor i åldern 16 till 35 år, var 0,15 (95% CI: 0,02; 0,55) vid slutet av år 1 och 0,18 (95% CI: 0,08; 0,33) vid slutet av år 6. 19 % av Levosertone-användarna blev amenorréiska vid slutet av det första året, 27 % i slutet av det andra året, 37 % vid slutet av det tredje året, 37 % vid slutet av det fjärde året, 40 % vid slutet av det femte året och 40 % vid slutet av det sjätte året.

Vid idiopatisk menorragi är den förhindrade proliferationen i endometriet den troliga verkningsmekanismen för intrauterint preventivmedel för minskad blodförlust.

Kraftig menstruationsblödning

I den kliniska prövningen där kvinnor med kraftig menstruationsblödning (≥ 80 ml per menstruationscykel) undersöktes, uppnådde Levosertone en betydande minskning av menstruationsblodförlusten inom 3 till 6 månaders behandling. Volymen av menstruationsblödning minskade med 88 % hos kvinnor med kraftig menstruationsblödning vid utgången av tre månaders användning och 82 % minskning upprätthölls under studiens varaktighet (12 månader), kraftig menstruationsblödning orsakad av myom kan svara mindre bra på behandling med Levosertone. Effekten erhölls under förlängningsfasen av studien (upp till 36 månader). Minskad blödning främjar en ökning av blodhemoglobin hos patienter med kraftig menstruationsblödning.

Den initiala frisättningshastigheten in vivo på 20,1 mikrogram/dag levonorgestrel från Levosertone minskar till 17,5 mikrogram/dag under det första året och till 8,6 mikrogram/dag på det sjätte året. Levonorgestrel levereras direkt till livmoderhålan med låga plasmakoncentrationer (252 ± 123 pg/ml 7 dagar efter insättning och 93 ± 45 pg/ml efter 6 år) vilket resulterar i endast mindre systemiska effekter.

Farmakokinetiken för levonorgestrel i sig har studerats och rapporterats i stor omfattning i litteraturen. En halveringstid på 20 timmar anses vara den bästa uppskattningen, även om vissa studier har rapporterat värden så korta som 9 timmar och andra så länge som 80 timmar. Ett annat viktigt fynd, i överensstämmelse med erfarenhet från andra syntetiska steroider, har varit markanta skillnader i metabolisk clearance-hastighet bland enskilda personer, även vid intravenös administrering. Levonorgestrel är i hög grad bundet till proteiner (huvudsakligen könshormonbindande globulin [SHBG]) och metaboliseras i hög grad till ett stort antal inaktiva metaboliter.

Icke-kliniska data avslöjar inga särskilda risker för människor annat än det som redan inkluderats i informationen i andra avsnitt av produktresumén. Dessa data baseras på gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepad dosering, gentoxicitet, karcinogenicitetspotential och reproduktionseffekter och effekter på utveckling.

Studier för miljöriskbedömning har visat att levonorgestrel kan utgöra en risk för vattenmiljö.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Den aktiva substansen är levonorgestrel.

Det intrauterina inlägget innehåller 52 mg levonorgestrel. Den ursprungliga frisättningen är ca 20 mikrogram levonorgestrel per dygn, och minskar sedan gradvis till ca 60 % efter 6 år.

Förteckning över hjälpämnen

Polydimetylsiloxanelastomer (PDMS) behållare

Polydimetylsiloxanmembran (PDMS) membran

T-formad stomme i lågdensitetpolyeten med 20–24 % bariumsulfat

Polypropentråd

Koppar ftalocyanin blå

Ej relevant

Hållbarhet

5 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Inga särskilda temperaturanvisningar. Förvara den slutna brickan i kartongen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Eftersom insättningsförfarandet kan skilja sig åt mellan olika intrauterina produkter bör särskilt fokus läggas på utbildning i korrekt insättningsteknik. Särskilda insättningsinstruktioner finns i förpackningen.

Levosertone levereras i en steril förpackning som inte ska öppnas förrän inlägget ska sättas in. Varje inlägg ska hanteras med aseptiska försiktighetsåtgärder. När Levosertone har satts in ska införaren kasseras.

Den aktiva substansen levonorgestrel bryts ned långsamt i miljön.

Om den sterila förpackningens försegling är bruten ska inlägget inuti kasseras i enlighet med lokala riktlinjer för hantering av biologiskt riskavfall. Likaså ska avlägsnad Levosertone och införare kasseras på detta sätt. Ytterkartongen och den inre blisterförpackningen kan hanteras som hushållsavfall.

Detta läkemedel kan utgöra en miljörisk (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Intrauterint inlägg.

Produkten innehåller ett intrauterint inlägg med levonorgestrel (figur 1b) och ett insättningsverktyg (införare). Införaren är delvis laddad med det intrauterina inlägget som innehåller levonorgestrel. Inlägget består av en T-formad polyetenram (T-stomme) med läkemedelsbehållare runt den vertikala stommen (figur 1a). Läkemedelsbehållaren är täckt av ett ogenomskinligt membran. T-stommen har en ögla i änden av den vertikala delen och två horisontella armar i andra änden. En blå uttagstråd är fäst vid öglan i änden av den vertikala delen av T-stommen. T-stommen av Levosertone innehåller bariumsulfat som gör den synlig vid röntgenundersökning. Storleken av T-stommen är 32x32 mm och diametern av insättningsröret är 4,8 mm.