Brinzolamide Accord är avsett för sänkning av förhöjt intraokulärt tryck vid:

• okulär hypertension

• öppenvinkelglaukom

som monoterapi till vuxna patienter som inte svarat på betablockerare eller till vuxna patienter för vilka betablockerare är kontraindicerade, eller som tilläggsterapi till betablockerare eller prostaglandinanaloger (se även avsnitt Farmakodynamik).

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Känd överkänslighet mot sulfonamider (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

• Gravt nedsatt njurfunktion.

• Hyperkloremisk acidos.

När Brinzolamide Accord används som monoterapi eller tilläggsterapi är dosen en droppe i konjunktivalsäcken i det/de påverkade ögat/ögonen två gånger dagligen. Vissa patienter kan svara bättre på en droppe tre gånger dagligen.

Särskilda populationer

Äldre

Någon dosjustering är inte nödvändig till äldre patienter.

Nedsatt lever- och njurfunktion

Brinzolamid har inte studerats på patienter med nedsatt leverfunktion och rekommenderas därför inte till sådana patienter.

Brinzolamid har inte studerats på patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) eller på patienter med hyperkloremisk acidos. Eftersom brinzolamid och dess huvudmetabolit främst utsöndras av njurarna är Brinzolamide Accord kontraindicerat till dessa patienter (se även avsnitt Kontraindikationer).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för brinzolamid hos spädbarn, barn och ungdomar i åldern 0 till 17 år har inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt Biverkningar och Farmakodynamik. Brinzolamid rekommenderas inte till spädbarn, barn eller ungdomar.

Administreringssätt

Okulär användning.

Nasolakrimal ocklusion eller försiktig slutning av ögonlocken efter instillation rekommenderas. Detta kan minska den systemiska absorptionen av läkemedel som tillförs som ögondroppar och medför en minskning av de systemiska biverkningarna.

Instruera patienten att skaka flaskan väl före användning. Om säkerhetsförslutningen är lös när locket har öppnats ska det tas bort innan produkten används.

För att förhindra förorening av droppspetsen och suspensionen måste försiktighet iakttas, så att inte flaskans droppspets kommer i kontakt med ögonlocken, omgivande områden eller andra ytor. Instruera patienten att hålla flaskan ordentligt stängd när den inte används.

När brinzolamid ersätter ett annat lokalt administrerat glaukommedel, ska det andra medlet utsättas varefter behandlingen med brinzolamid påbörjas dagen efter.

Om mer än ett lokalt administrerat ögonläkemedel används, ska läkemedlen ges med minst 5 minuter mellan doseringarna. Ögonsalvor ska användas sist.

Om en dos missas ska behandlingen fortsätta med nästa dos som planerat. Dosen ska inte överskrida en droppe i de(t) sjuka ögat (ögonen) tre gånger dagligen.

Systemiska effekter

Brinzolamide Accord är en karbanhydrashämmare av sulfonamidtyp, som även vid lokal tillförsel absorberas systemiskt. Samma typer av läkemedelsbiverkningar som gäller för sulfonamider kan uppkomma vid lokal administrering, inklusive Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och toxisk epidermal nekrolys (TEN). Vid förskrivningstillfället bör patienterna informeras om tecken och symtom samt övervakas noggrant med avseende på hudreaktioner. Om tecken på allvarliga reaktioner eller överkänslighet uppkommer ska brinzolamid omedelbart sättas ut.

Syra‑basrubbningar har rapporterats med orala karbanhydrashämmare. Använd med försiktighet till patienter med risk för nedsatt njurfunktion på grund av den möjliga risken för metabolisk acidos (se avsnitt Dosering).

Brinzolamid har inte studerats på för tidigt födda barn (före graviditetsvecka 36) eller barn yngre än 1 vecka. Patienter med signifikant renal tubulär omognad eller avvikelse bör endast erhålla brinzolamid efter noggrann avvägning av risk kontra nytta på grund av risken för metabolisk acidos.

Perorala karbanhydrashämmare kan försämra förmågan att utföra uppgifter som kräver mental vakenhet och/eller fysisk koordination. Brinzolamide Accord absorberas systemiskt och därför kan denna effekt uppstå vid topikal administrering.

Samtidig behandling

Det finns risk för en additiv effekt till de kända systemiska effekterna av karbanhydrashämmare hos patienter som erhåller perorala karbanhydrashämmare och brinzolamid. Samtidig tillförsel av Brinzolamide Accord och perorala karbanhydrashämmare har inte studerats och rekommenderas inte (se även avsnitt Interaktioner).

Brinzolamid utvärderades primärt vid samtidig behandling med timolol som tilläggsterapi vid glaukom. Den trycksänkande effekten av brinzolamid har dessutom studerats vid samtidig tillförsel av prostaglandinanalogen travoprost. Det föreligger inga uppgifter om långtidstillförsel av brinzolamid tillsammans med travoprost (se avsnitt Farmakodynamik).

Erfarenheten av behandling med brinzolamid till patienter med pseudoexfoliativt glaukom och pigmentglaukom är begränsad. Försiktighet bör iakttas vid behandling av dessa patienter och noggrann övervakning av det intraokulära trycket (IOP) rekommenderas. Brinzolamid har inte studerats på patienter med trångvinkelglaukom och rekommenderas inte för användning till dessa patienter.

Den eventuella påverkan av brinzolamid på korneal endotelfunktion har inte studerats på patienter med skadad kornea (speciellt patienter med lågt antal endotelceller). Patienter som använder kontaktlinser har inte studerats specifikt, och dessa patienter bör därför följas noggrant under behandling med brinzolamid eftersom karbanhydrashämmare kan påverka korneal hydrering, och användning av kontaktlinser kan öka risken med avseende på kornea. Noggrann övervakning av patienter med skadad kornea, såsom patienter med diabetes mellitus eller korneala dystrofier, rekommenderas.

Bensalkoniumklorid, som ofta används som konserveringsmedel i ögonpreparat, har rapporterats orsaka punktuell keratopati och/eller toxisk ulcerös keratopati. Eftersom

Brinzolamide Accord innehåller bensalkoniumklorid krävs noggranna kontroller vid frekvent eller långvarigt bruk hos patienter med torra ögon eller vid tillstånd där kornea kan påverkas.

Brinzolamide Accord har inte studerats på patienter som använder kontaktlinser. Brinzolamide Accord innehåller bensalkoniumklorid som kan orsaka ögonirritation och missfärga mjuka kontaktlinser. Kontakt med mjuka kontaktlinser måste undvikas. Patienterna ska därför instrueras att ta ut eventuella kontaktlinser innan Brinzolamide Accord instilleras samt vänta minst 15 minuter efter instillationen innan kontaktlinserna sätts in igen.

Möjliga rebound‑effekter efter avslutad behandling med brinzolamid har inte studerats; den trycksänkande effekten förväntas kvarstå i 5‑7 dagar.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för brinzolamid för spädbarn, barn och ungdomar i åldern 0 till 17 år har inte fastställts och användning rekommenderas inte till spädbarn, barn eller ungdomar.

Särskilda interaktionsstudier med andra läkemedel har inte utförts med Brinzolamide Accord.

I kliniska studier användes brinzolamid tillsammans med ögonpreparat innehållande prostaglandinanaloger och timolol utan att några interaktioner sågs. Kombination av brinzolamid med miotika eller adrenergika har inte utvärderats som tilläggsterapi vid glaukom.

Brinzolamide Accord är en karbanhydrashämmare som absorberas systemiskt även om den tillförs lokalt. Syra‑basförändringar har rapporterats efter behandling med perorala karbanhydrashämmare. Risken för interaktioner ska beaktas hos patienter som erhåller Brinzolamide Accord.

De cytokrom P‑450‑isoenzymer som ansvarar för metabolismen av brinzolamid innefattar CYP3A4 (huvudsakligen), CYP2A6, CYP2C8 och CYP2C9. CYP3A4‑hämmare såsom ketokonazol, itrakonazol, klotrimazol, ritonavir och troleandomycin kan förväntas hämma metabolismen av brinzolamid via CYP3A4. Om CYP3A4‑hämmare ges samtidigt som brinzolamid bör försiktighet iakttas. Ackumulering av brinzolamid är dock osannolik då brinzolamid huvudsakligen utsöndras renalt. Brinzolamid hämmar inte cytokrom P‑450‑isoenzymer.

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av oftalmiskt brinzolamid i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter efter systemisk administrering (se även avsnitt Prekliniska uppgifter).

Brinzolamide Accord rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Det är okänt om brinzolamid/metaboliter utsöndras i bröstmjölk efter lokal administrering i ögonen. Djurstudier har visat utsöndring av minimala nivåer av brinzolamid i bröstmjölk efter oral administrering.

En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Brinzolamide Accord efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Djurstudier med brinzolamid visade ingen effekt på fertilitet. Inga studier har utförts för att utvärdera effekten på human fertilitet av lokal administrering av brinzolamid i ögonen.

Brinzolamid har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Övergående dimsyn eller andra synstörningar kan påverka förmågan att framföra fordon eller använda maskiner (se även avsnitt Biverkningar). Om dimsyn uppträder vid instillationen måste patienten vänta med att framföra fordon och använda maskiner tills synen klarnat.

Perorala karbanhydrashämmare kan försämra förmågan att utföra uppgifter som kräver mental vakenhet och/eller fysisk koordination (se även avsnitt Varningar och försiktighet och avsnitt Biverkningar).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

I kliniska studier omfattande mer än 2 732 patienter behandlade med brinzolamid som monoterapi eller som tilläggsterapi till timololmaleat 5 mg/ml var de vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna: dysgeusi (6,0 %) (bitter eller ovanlig smak; se beskrivning nedan) och övergående dimsyn (5,4 %) i samband med tillförseln. Dimsynen varade från några sekunder till några minuter (se även avsnitt Trafik).

Biverkningslista i tabellform

Följande biverkningar har rapporterats med brinzolamid ögondroppar, suspension och klassificeras i enlighet med följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) eller ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Biverkningarna har hämtats från kliniska prövningar och spontana rapporter efter godkännandet.

Beskrivning av selekterade biverkningar

Dysgeusi (bitter eller ovanlig smak i munnen efter tillförseln) var den vanligast förekommande systemiska biverkningen i samband med behandling med brinzolamid under de kliniska studierna. Förändringen orsakas troligen av passage av ögondropparna till nasofarynx via den nasolakrimala kanalen. Nasolakrimal ocklusion eller försiktigt slutande av ögonen efter instillationen kan minska incidensen av denna biverkan (se även avsnitt Dosering).

Brinzolamide Accord är en karbanhydrashämmare av sulfonamidtyp, som absorberas systemiskt. Gastrointestinala, centralnervösa, hematologiska, renala och metabola effekter förknippas vanligen med systemiska karbanhydrashämmare. Samma typ av biverkningar som hänförs till perorala karbanhydrashämmare kan förekomma även vid topikal tillförsel.

Inga oväntade biverkningar har observerats med brinzolamid använt i kombination med travoprost. Biverkningarna vid kombinationsterapi har förekommit med de aktiva substanserna var för sig.

Pediatrisk population

I små kortvariga kliniska prövningar fick ungefär 12,5 % av de pediatriska patienterna biverkningar. Huvuddelen av dessa var lokala, icke allvarliga ögonreaktioner såsom konjunktival hyperemi, ögonirritation, ögonavsöndring och ökad lakrimation (se även avsnitt Farmakodynamik).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Inga fall av överdosering har rapporterats.

Behandling av överdosering bör vara symptomatisk och understödjande. Elektrolytobalans, utveckling av acidos och möjligen effekter på nervsystemet kan förekomma. Serumelektrolytnivåer (särskilt kalium) och pH‑nivån i blod ska mätas.

Verkningsmekanism

Karbanhydras (CA) är ett enzym som återfinns i många vävnader i kroppen, inklusive ögat. Karbanhydras katalyserar den reversibla reaktionen där koldioxid hydreras och karbonsyra dehydreras.

Hämning av karbanhydras i de ciliära processerna i ögat minskar utflödet av kammarvatten, troligen genom att försena bildningen av bikarbonatjoner med följd att transporten av natrium och vätska minskar. Effekten av detta blir en minskning av det intraokulära trycket (IOP), som är en viktig riskfaktor för skador på synnerven och synfältsbortfall orsakat av glaukom. Brinzolamid är en hämmare av karbanhydras II (CA‑II), det dominerande isoenzymet i ögat, med en IC50 på 3,2 nM in vitro och en Ki på 0,13 nM mot CA‑II.

Klinisk effekt och säkerhet

Den IOP‑sänkande effekten av brinzolamid vid tilläggsterapi med prostaglandinanalogen travoprost har studerats. Efter en 4 veckors initial terapi med travoprost randomiserades patienter med IOP ≥19 mmHg till att erhålla tilläggsterapi med brinzolamid eller timolol. För brinzolamid erhölls en ytterligare sänkning av dygnsmedeltrycket på 3,2 till 3,4 mmHg och motsvarande sänkning med timolol var 3,2 till 4,2 mmHg. En högre incidens av icke allvarliga ögonbiverkningar, huvudsakligen lokalirritation, sågs i grupperna som erhöll brinzolamid/travoprost. Biverkningarna var lindriga och påverkade inte andelen patienter som avbröt studien (se även avsnitt Biverkningar).

En klinisk prövning utfördes med brinzolamid på 32 pediatriska patienter under 6 år diagnostiserade med glaukom eller okulär hypertension. Några patienter erhöll trycksänkande behandling för första gången, medan andra stod på annan trycksänkande behandling. De som tidigare behandlats med trycksänkande läkemedel behövde inte avbryta denna behandling förrän monoterapi med brinzolamid satts in.

Bland de patienter som erhöll trycksänkande läkemedel för första gången (10 patienter) liknade effekten av brinzolamid den som setts hos vuxna, med intraokulära trycksänkningar på upp till 5 mmHg från utgångsvärdet. Bland de patienter som stod på behandling med topikala trycksänkande läkemedel sedan tidigare (22 patienter), ökade genomsnittligt IOP något jämfört med utgångsvärdet i brinzolamidgruppen.

Absorption

Efter lokal tillförsel i ögat absorberas brinzolamid systemiskt.

Distribution

Beroende på sin höga affinitet till CA‑II distribueras brinzolamid i hög grad till de röda blodkropparna (RBK) och uppvisar lång halveringstid i helblod (medelvärde cirka 24 veckor).

Metabolism

Hos människa bildas metaboliten N‑desetylbrinzolamid; även denna binds till CA och ackumuleras i RBK. Denna metabolit binds i huvudsak till CA‑I i närvaro av brinzolamid. I plasma återfinns både brinzolamid och N-desetylbrinzolamid i låga koncentrationer, ofta under detektionsgränsen (<7,5 ng/ml).

Bindningen till plasmaproteiner är inte stor (ungefär 60 %).

Eliminering

Brinzolamid elimineras huvudsakligen genom renal utsöndring (ungefär 60 %). Cirka 20 % av dosen återfinns i urinen i form av metaboliter. Brinzolamid och N‑desetylbrinzolamid är de huvudsakliga substanserna som återfinns i urin tillsammans med spårmängder (<1 %) av N‑desmetoxipropyl- och O‑desmetylmetaboliter.

Farmakokinetisk studie

I en oral farmakokinetisk studie erhöll friska frivilliga kapslar med 1 mg brinzolamid två gånger dagligen i upp till 32 veckor, och CA‑aktiviteten i RBK mättes för att utvärdera graden av systemisk CA‑hämning.

Mättnad av CA‑II med brinzolamid i RBK uppnåddes efter 4 veckor (koncentrationen i RBK var då cirka 20 µM). N‑desetylbrinzolamid ackumulerades i RBK och nådde steady‑state inom 20‑28 veckor; koncentrationen varierade då mellan 6 och 30 µM. Hämningen av total CA‑aktivitet i RBK vid steady‑state var cirka 70‑75 %.

Personer med måttlig njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance 30‑60 ml/min) erhöll 1 mg brinzolamid två gånger dagligen oralt i upp till 54 veckor. Efter 4 veckors behandling var koncentrationen av brinzolamid i RBK cirka 20‑40 µM. Vid steady‑state var koncentrationerna av brinzolamid och dess metabolit i RBK 22,0‑46,1 µM respektive 17,1‑88,6 µM.

Koncentrationerna av N‑desetylbrinzolamid ökade och den totala CA‑aktiviteten i RBK sjönk med minskande kreatininclearance, men koncentrationerna av brinzolamid i RBK och CA‑II‑aktiviteten förblev oförändrade. Hos personerna med den största njurfunktionsnedsättningen var hämningen av den totala CA‑aktiviteten större även om den var lägre än 90 % vid steady‑state.

I en topikal ögonstudie liknade brinzolamidkoncentrationerna i RBK vid steady‑state de som uppmätts i den orala studien, medan nivåerna av N‑desetylbrinzolamid var lägre. Karbanhydrasaktiviteten var cirka 40‑70 % av nivåerna före tillförseln.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxocitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Toxikologiska utvecklingsstudier på kanin med perorala doser av brinzolamid upp till 6 mg/kg/dag (125 gånger den rekommenderade dosen i ögat till människa) gav inte någon effekt på fosterutvecklingen trots signifikant toxicitet för moderdjuret. Liknande studier på råtta resulterade i en något reducerad benbildning av skalle och bröstben hos foster till honor som erhållit en brinzolamiddos på 18 mg/kg/dag (375 gånger den rekommenderade dosen i ögat till människa) men inte vid 6 mg/kg/dag. Dessa fynd förekom vid doser som orsakade metabolisk acidos med reducerad viktökning hos honorna och minskad fostervikt. Dosrelaterad minskning av fostervikten observerades på ungar till honor som erhållit brinzolamid oralt, från en liten reducering (ca 5‑6 %) vid 2 mg/kg/dag till nästan 14 % vid 18 mg/kg/dag. Under laktation var NOAEL (no adverse effect level ) hos avkomman 5 mg/kg/dag.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En ml suspension innehåller 10 mg brinzolamid.

Hjälpämne med känd effekt

En ml suspension innehåller 0,15 mg bensalkoniumklorid.

Förteckning över hjälpämnen: Bensalkoniumklorid, mannitol (E421), karbomer, dinatriumedetat, natriumklorid, renat vatten, saltsyra/natriumhydroxid (för att justera pH)

Ej relevant.

Hållbarhet

30 månader.

4 veckor efter första öppnandet.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Ögondroppar, suspension.

En vit till benvit homogen suspension, med pH 7,3‑7,7 och osmolalitet 250‑300 mOsm/kg.