Omvoh är avsett för behandling av vuxna patienter med måttlig till svår aktiv ulcerös kolit med otillräckligt behandlingssvar, förlorat behandlingssvar eller som varit intoleranta mot konventionell behandling eller biologiska läkmedel.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Kliniskt betydelsefull, aktiv infektion (aktiv tuberkulos).

Detta läkemedel är avsett att användas under vägledning och övervakning av en läkare med erfarenhet av diagnostik och behandling av ulcerös kolit.

Omvoh 100 mg injektionsvätska, lösning, ska endast användas för subkutana underhållsdoser.

Dosering

Rekommenderad doseringsregim för mirikizumab består av 2 delar.

Induktionsdos

Induktionsdosen är 300 mg som intravenös infusion under minst 30 minuter vecka 0, 4 och 8 (Se produktresumén för Omvoh 300 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning).

Underhållsdos

Underhållsdosen är av 200 mg (dvs. två förfyllda sprutor eller två förfyllda injektionspennor) given som subkutan injektion var 4:e vecka efter avslutad induktionsdosering.

Patienterna ska utvärderas efter 12 veckors induktionsdosering och ska vid adekvat behandlingssvar gå över till underhållsdosering. Patienter som inte har uppnått tillfredställande terapeutisk nytta med induktionsdosering vecka 12 kan fortsätta med intravenös infusion av mirikizumab 300 mg vecka 12, 16 och 20 (förlängd induktionsbehandling). Om terapeutisk nytta uppnås med den ytterligare intravenösa behandlingen kan patienterna påbörja subkutan underhållsdosering av mirikizumab (200 mg) var 4:e vecka, med start vecka 24. Mirikizumab ska sättas ut hos patienter som inte visar tecken på terapeutisk nytta av förlängd induktionsbehandlingvid vecka 24.

Patienter med avtagande behandlingssvar under underhållsbehandling kan få 300 mg mirikizumab som intravenös infusion var 4:e vecka, med sammanlagt 3 doser (återinduktion). Om klinisk nytta uppnås med denna ytterligare intravenösa behandling kan patienterna återuppta den subkutana doseringen av mirikizumab var 4:e vecka. Effekt och säkerhet för upprepad återinduktionsbehandling har inte utvärderats.

Om patienten missar en dos ska han/hon instrueras att injicera dosen så snart som möjligt. Därefter återupptas doseringen var 4:e vecka.

Äldre

Ingen dosjustering behövs (se avsnitt Farmakokinetik). Det finns begränsad information om behandling av personer ≥ 75 år.

Nedsatt njur- eller leverfunktion

Omvoh har inte studerats i dessa patientpopulationer. Dessa tillstånd förväntas generellt inte ha någon signifikant inverkan på farmakokinetiken för monoklonala antikroppar, och ingen dosjustering anses nödvändig (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Omvoh för barn och ungdomar i åldern 2 till 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Det finns ingen relevant användning av Omvoh hos barn under 2 år för indikationen ulcerös kolit.

Administreringssätt

Endast för subkutan injektion.

Injektionsställena omfattar buken, låret och överarmens baksida. Efter träning i subkutan injektionsteknik kan patienten själv injicera mirikizumab.

Patienterna ska instrueras att injicera på olika ställen varje gång. Om till exempel den första injektionen gavs i buken, kan den andra injektionen – för att tillföra hela dosen – ges i ett annat område i buken.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Överkänslighetsreaktioner

I kliniska studier har överkänslighetsreaktioner rapporterats. De flesta var lindriga eller måttliga. Allvarliga reaktioner var mindre vanliga (se avsnitt Biverkningar). Om en allvarlig överkänslighetsreaktion, inklusive anafylaxi, inträffar måste mirikizumab omedelbart sättas ut och lämplig behandling sättas in.

Infektioner

Mirikizumab kan öka risken för svår infektion (se avsnitt Biverkningar). Behandling med mirikizumab ska inte påbörjas hos patienter med en kliniskt betydelsefull aktiv infektion förrän infektionen har läkt ut eller behandlats adekvat (se avsnitt Kontraindikationer). Risker och fördelar med behandlingen ska övervägas innan mirikizumab sätts in hos patienter med kronisk infektion eller med återkommande infektion i anamnesen. Patienterna ska instrueras att söka läkare om tecken eller symtom på kliniskt betydelsefull akut eller kronisk infektion uppträder. Om en allvarlig infektion utvecklas ska utsättning av mirikizumab övervägas tills infektionen har läkt ut.

Utredning av tuberkulos innan behandling

Innan behandling sätts in ska patienterna undersökas för tuberkulosinfektion (TB-infektion). Patienter som får mirikizumab bör övervakas med avseende på tecken och symtom på aktiv TB under och efter behandling. Anti-TB-behandling ska övervägas innan mirikizumab sätts in till patienter med en tidigare historia av latent eller aktiv tuberkulos där en adekvat behandling inte kunnat bekräftas.

Förhöjda leverenzymer

Fall av läkemedelsinducerad leverskada (inklusive ett fall som uppfyller Hys lags kriterier) inträffade hos patienter som fick mirikizumab i kliniska prövningar. Leverenzymer och bilirubin ska utvärderas vid baslinjen och varje månad under induktion (samt under eventuell förlängd induktionsperiod). Därefter ska leverenzymer och bilirubin kontrolleras (varje till var fjärde månad) i enlighet med sedvanlig praxis för patientbehandling och på klinisk indikation. Om förhöjt alaninaminotransferas (ALAT) eller aspartataminotransferas (ASAT) observeras och läkemedelsinducerad leverskada misstänks, måste mirikizumab sättas ut tills denna diagnos har uteslutits.

Immunisering

Innan behandling med mirikizumab inleds ska alla lämpliga vaccinationer övervägas i enlighet med gällande vaccinationsriktlinjer. Undvik att använda levande vacciner till patienter som behandlas med mirikizumab. Inga data finns tillgängliga om responsen på levande eller icke-levande vacciner.

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos på 200 mg, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

Inga interaktionsstudier har utförts.

I studier av ulcerös kolit påverkade samtidig användning av kortikosteroider eller orala immunmodulatorer inte säkerheten för mirikizumab.

Populationsfarmakokinetiska dataanalyser visade att clearance av mirikizumab inte påverkades av samtidig administrering av 5-ASA (5-aminosalicylsyra), kortikosteroider eller orala immunmodulerare (azatioprin, merkaptopurin, tioguanin och metotrexat) hos patienter med ulcerös kolit.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod under behandling och i minst 10 veckor efter behandling.

Graviditet

Det finns begränsad mängd data från användning av mirikizumab hos gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Omvoh under graviditet.

Det är okänt om mirikizumab utsöndras i bröstmjölk. Man vet att humant IgG utsöndras i bröstmjölk under de första dagarna efter förlossningen och kort därefter sjunker till låga koncentrationer. En risk för spädbarn som ammas kan därför inte uteslutas under denna korta period. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Omvoh efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Effekten av mirikizumab på människans fertilitet har inte undersökts (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Omvoh har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna är övre luftvägsinfektioner (7,9 %, oftast nasofaryngit), huvudvärk (3,3 %), hudutslag (1,1 %) och reaktioner vid injektionsstället (8,7 %, underhållsperiod).

Tabell över biverkningar

Biverkningar i kliniska studier (tabell 1) redovisas enligt MedDRA:s indelning av organsystem. Frekvenskategorin för varje biverkning bygger på följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/10 000) och mycket sällsynta (<1/10 000).

Tabell 1: Biverkningar

Organsystemklass enligt MedDRA	Frekvens	Biverkning
Infektioner och infestationer	Vanliga	Övre luftvägsinfektionera
	Mindre vanliga	Herpes zoster
Immunsystemet	Mindre vanliga	Infusionsrelaterade överkänslighetsreaktioner
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Vanliga	Artralgi
Centrala och perifera nervsystemet	Vanliga	Huvudvärk
Hud och subkutan vävnad	Vanliga	Hudutslagb
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Vanliga	Reaktioner på injektionsställetc
	Mindre vanliga	Reaktioner på infusionsställetd
Undersökningar	Mindre vanliga	Förhöjt alaninaminotransferas
	Mindre vanliga	Förhöjt aspartataminotransferas

^a Inkluderar: akut sinuit, nasofaryngit, obehag i orofarynx, orofaryngeal smärta, faryngit, rinit, sinuit, tonsillit, övre luftvägsinfektion och virusinfektion i övre luftvägarna.

^b Inkluderar: hudutslag, makulära utslag, makulopapulösa utslag, papulösa utslag och kliande utslag.

^c Rapporterad i underhållsstudien av mirikizumab där mirikizumab administreras som subkutan injektion.

^d Rapporterad i induktionsstudien med mirikizumab där mirikizumab administreras som intravenös infusion.

Beskrivning av valda biverkningar

Infusionsrelaterade överkänslighetsreaktioner (LUCENT-1, vecka 1-12)

Infusionsrelaterade överkänslighetsreaktioner rapporterades hos 0,4 % av de mirikizumabbehandlade patienterna. Alla infusionsrelaterade överkänslighetsreaktioner rapporterades som icke allvarliga.

Reaktioner på injektionsstället (LUCENT‑2, vecka 12‑52)

Reaktioner på injektionsstället rapporterades hos 8,7 % av de mirikizumabbehandlade patienterna. De vanligaste reaktionerna var smärta på injektionsstället, reaktion på injektionsstället och erytem på injektionsstället. Dessa symtom rapporterades som icke-allvarliga, lindriga och övergående.

Förhöjt alaninaminotransferas (ALAT) och aspartataminotransferas (ASAT)

Under de första 12 veckorna (LUCENT‑1) rapporterades förhöjt ALAT hos 0,4 % av de mirikizumabbehandlade patienterna. Förhöjt ASAT rapporterades hos 0,5 % av de mirikizumabbehandlade patienterna. Alla biverkningar rapporterades som lindriga till måttliga i svårighetsgrad och icke-allvarliga.

Under alla behandlingsperioder med mirikizumab i det kliniska utvecklingsprogrammet för ulcerös kolit (inklusive de placebokontrollerade och öppna induktions- och underhållsperioderna) har ALAT ökat till ≥ 3 x övre normalgränsen (ULN) (2,0 %), ≥ 5 x ULN (0,7 %) och ≥ 10 x ULN (0,2 %) och ASAT till ≥ 3 x ULN (2,1 %), ≥ 5 x ULN (1,1 %) och ≥ 10 x ULN (0,1 %) hos patienter som får mirikizumab (se avsnitt Varningar och försiktighet). Dessa förhöjningar har observerats med och utan samtidig förhöjning av totalt bilirubin.

Immunogenicitet

Efter 12 månaders behandling hade upp till 23 % av patienterna som behandlades med mirikizumab utvecklat antikroppar mot läkemedlet, de flesta med låg titer och med positivt svar på test av neutraliserande aktivitet. Högre antikroppstitrar hos cirka 2 % av försökspersonerna som behandlades med mirikizumab var associerade med lägre mirikizumabkoncentrationer i serum och minskat kliniskt svar. Man fann inget samband mellan antikroppar mot mirikizumab och överkänslighetsreaktioner eller reaktioner på injektionsstället.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Mirikizumabdoser på upp till 2400 mg intravenöst och upp till 500 mg subkutant har administrerats i kliniska prövningar utan dosbegränsande toxicitet. I händelse av överdosering måste patienten övervakas avseende tecken eller symtom på biverkningar och lämplig symtomatisk behandling måste påbörjas omedelbart.

Verkningsmekanism

Mirikizumab är en humaniserad monoklonal IgG4-antikropp mot interleukin-23 (anti-IL-23) som selektivt binder till p19-subenheten av humant IL-23-cytokin och hämmar dess interaktion med IL-23-receptorn.

IL-23, ett regulatoriskt cytokin, påverkar differentieringen, expansionen och överlevnaden av subgrupper av T-celler (t.ex. Th17-celler och Tc17-celler) och medfödda subgrupper av immunceller, vilka utgör källor till effektorcytokiner, däribland IL-17A, IL-17F och IL-22 som driver inflammatoriska sjukdomar. Hos människa visades selektiv blockad av IL-23 normalisera produktionen av dessa cytokiner.

Farmakodynamisk effekt

Inflammatoriska biomarkörer mättes i fas 3-studierna av ulcerös kolit. Mirikizumab administrerat intravenöst var 4:e vecka under induktionsdosering minskade signifikant nivåerna av fekalt kalprotektin och C-reaktivt protein från baslinjen till vecka 12. Mirikizumab som administrerades subkutant var 4:e vecka under underhållsdosering bibehölls dessutom de signifikant minskade nivåerna av fekalt kalprotektin och C‑reaktivt protein under 40 veckor.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekt och säkerhet för mirikizumab utvärderades hos vuxna patienter med medelsvår till svår aktiv ulcerös kolit i två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier. Patienter som rekryterades till studien hade bekräftad diagnos på ulcerös kolit sedan minst 3 månader och måttlig till svår aktiv sjukdom, definierad som en modifierad Mayo-poäng på 4 till 9, inklusive en Mayo endoskopisk-delpoäng ≥ 2. Patienterna måste ha sviktat (definierat som uteblivet svar, otillräckligt svar eller intolerans) på kortikosteroider eller immunmodulatorer (6-merkaptopurin, azatioprin) eller minst ett biologiskt läkemedel (en TNF-antagonist och/eller vedolizumab) eller tofacitinib.

LUCENT-1 var en studie av intravenös induktion med behandling i upp till 12 veckor, följt av en 40 veckor lång subkutan randomiserad studie av underhållsbehandling (LUCENT-2), vilket motsvarar minst 52 veckors behandling. Genomsnittlig ålder var 42,5 år. 7,8 % av patienterna var ≥ 65 år och 1,0 % av patienterna ≥ 75 år. 59,8 % var män, 40,2 % var kvinnor. 53,2 % hade allvarligt aktiv sjukdom med modifierad Mayo-poäng 7 till 9.

Effektresultaten som presenterades för LUCENT-1 och LUCENT-2 baserades på central tolkning av endoskopior och histologi.

LUCENT-1

LUCENT-1 inkluderade 1 162 patienter i primär effekt-populationen. Patienterna randomiserades till en dos på 300 mg mirikizumab via intravenös infusion eller till placebo vecka 0, vecka 4 och vecka 8 i förhållandet 3:1. Primärt effektmått i induktionsstudien var andelen studiedeltagare i klinisk remission [modifierad Mayo-poäng (MMS) definierad som: Delpoäng för avföringsfrekvens (SF) = 0 eller 1 med en minskning på ≥ 1 poäng från baslinjen och delpoäng för rektal blödning (RB) = 0 och delpoäng för endoskopi (ES) = 0 eller 1 (exklusive skörhet)] vecka 12.

Patienter i dessa studier kan ha fått andra samtidiga behandlingar, inklusive aminosalicylater (74,3 %), immunmodulerande medel (24,1 %, såsom azatioprin, 6- merkaptopurin eller metotrexat) och orala kortikosteroider (39,9 %, prednison i daglig dos upp till 20 mg eller motsvarande) i en stabil dos före och under induktionsperioden. Enligt protokollet trappades orala kortikosteroider ned efter induktion.

Av primär effekt-populationen var 57,1% behandlingsnaiva avseende biologiska läkemedel och tofacitinib. 41,2% av patienterna hade sviktat på ett biologiskt läkemedel eller tofacitinib. 36,3% av patienterna hade sviktat på minst 1 tidigare TNF-behandling, 18,8 % hade sviktat på vedolizumab och 3,4% av patienterna hade sviktat på tofacitinib. 20,1 % hade sviktat på fler än ett biologiskt läkemedel eller tofacitinib. Ytterligare 1,7 % hade tidigare fått ett biologiskt läkemedel eller tofacitinib men utan behandlingssvikt.

I LUCENT-1 var en signifikant större andel av patienterna i klinisk remission i den mirikizumabbehandlade gruppen jämfört med placebo vecka 12 (tabell 2). Redan vecka 2 uppnådde mirikizumabbehandlade patienter en större minskning av RB-delpoäng och minskningar av SF-delpoäng.

Tabell 2: Sammanfattning av viktiga effektresultat i LUCENT-1 (vecka 12 om inte annat anges)

	Placebo N=294		Mirikizumab i.v. N=868		Behandlingsskillnad och 99,875 % KI
	N	%	N	%
Klinisk remission*1	39	13,3 %	210	24,2 %	11,1 % (3,2 %, 19,1 %)c
Patienter som var behandlingsnaiva avseende biologiska läkemedel och JAK-hämmarea	27/171	15,8 %	152/492	30,9 %	- - -
Patienter med behandlingssviktb på minst ett biologiskt läkemedel eller en JAK-hämmared	10/118	8,5 %	55/361	15,2 %	- - -
Alternativ klinisk remission*2	43	14,6 %	222	25,6 %	11,1 % (3,0 %, 19,3 %)c
Patienter som var behandlingsnaiva avseende biologiska läkemedel och JAK-hämmarea	31/171	18,1 %	160/492	32,5 %	- - -
Patienter med behandlingssviktb på minst ett biologiskt läkemedel eller en JAK-hämmared	10/118	8,5 %	59/361	16,3 %	- - -
Klinisk respons*3	124	42,2 %	551	63,5 %	21,4 % (10,8 %, 32,0 %)c
Patienter som var behandlingsnaiva avseende biologiska läkemedel och JAK-hämmare a	86/171	50,3 %	345/492	70,1 %	- - -
Patienter med behandlingssviktb på minst ett biologiskt läkemedel eller en JAK-hämmared	35/118	29,7 %	197/361	54,6 %	- - -
Endoskopisk förbättring*4	62	21,1 %	315	36,3 %	15,4 % (6,3 %, 24,5 %)c
Patienter som var behandlingsnaiva avseende biologiska läkemedel och JAK-hämmarea	48/171	28,1 %	226/492	45,9 %	- - -
Patienter med behandlingssviktb på minst ett biologiskt läkemedel eller en JAK-hämmared	12/118	10,2 %	85/361	23,5 %	- - -
Symtomatisk remission (vecka4)*5	38	12,9 %	189	21,8 %	9,2 % (1,4 %, 16,9 %)c
Patienter som var behandlingsnaiva avseende biologiska läkemedel och JAK-hämmare a	26/171	15,2 %	120/492	24,4 %	- - -
Patienter med behandlingssviktb på minst ett biologiskt läkemedel eller en JAK-hämmared	10/118	8,5 %	67/361	18,6 %	- - -
Symtomatisk remission*5	82	27,9 %	395	45,5 %	17,5 % (7,5 %, 27,6 %)c
Patienter som var behandlingsnaiva avseende biologiska läkemedel och JAK-hämmare a	57/171	33,3 %	248/492	50,4 %	- - -
Patienter med behandlingssviktb på minst ett biologiskt läkemedel eller en JAK-hämmared	22/118	18,6 %	139/361	38,5 %	- - -
Histoendoskopisk förbättring av slemhinnan*6	41	13,9 %	235	27,1 %	13,4 % (5,5 %, 21,4 %)c
Patienter som var behandlingsnaiva avseende biologiska läkemedel och JAK-hämmarea	32/171	18,7 %	176/492	35,8 %	- - -
Patienter med behandlingssviktb på minst ett biologiskt läkemedel eller en JAK-hämmared	8/118	6,8 %	56/361	15,5 %	- - -
	Placebo N=294		Mirikizumab i.v. N=868		Behandlingsskillnad och 99,875 % KI
	LS-medelvärde	Standardfel	LS-medelvärde	Standardfel
Svårighetsgrad av tarmträngningar*7	-1,63	0,141	-2,59	0,083	-0,95 (-1,47, -0,44)c
Patienter som var behandlingsnaiva avseende biologiska läkemedel och JAK-hämmare a	-2,08	0,174	-2,72	0,101	- - -
Patienter med behandlingssviktb på minst ett biologiskt läkemedel eller en JAK-hämmared	-0,95	0,227	-2,46	0,126	- - -

Förkortningar: KI = konfidensintervall, i.v. = intravenöst, LS = minsta kvadrat (least square)

* ¹ Klinisk remission baseras på modifierad Mayo-poäng (MMS) och definieras som: Delpoäng för avföringsfrekvens (SF) = 0 eller 1 med ≥ 1 poängs minskning från baslinjen, delpoäng för rektal blödning (RB) = 0 och endoskopisk delpoäng (ES) = 0 eller 1 (exklusive skörhet)

* ² Alternativ klinisk remission baseras på modifierad Mayo-poäng (MMS) och definieras som: Delpoäng för avföringsfrekvens (SF )= 0 eller 1, delpoäng för rektal blödning (RB)=0 och endoskopisk delpoäng (ES )= 0 eller 1 (exklusive skörhet)

* ³ Kliniskt svar baseras på MMS och definieras som: En minskning av MMS med ≥ 2 poäng och ≥ 30% minskning från baslinjen samt en minskning med ≥ 1 poäng av RB-delpoängen från baslinjen eller en RB-delpoäng på 0 eller 1

* ⁴ Endoskopisk förbättring definierad som: ES = 0 eller1 (exklusive skörhet)

* ⁵ Symtomatisk remission definierad som: SF = 0, eller SF = 1, med ≥ 1poängs minskning från baslinjen, och RB = 0

* ⁶ Histoendoskopisk förbättring av slemhinnan definierad som att uppnå både: 1. Histologisk förbättring, definierad med användning av Geboes poängsystem med neutrofilinfiltration i <5% av kryptorna, ingen destruktion av kryptor, inga erosioner, ulcerationer eller granulationsvävnad. 2. Endoskopisk förbättring, definierat som
ES = 0 eller 1 (exklusive skörhet).

* ⁷ Förändring från baslinjen av poängen på skalan Urgency Numeric Rating

1. Ytterligare 5 patienter på placebo och 15 patienter på mirikizumab hade tidigare exponerats för ett biologiskt läkemedel eller en JAK-hämmare men utan behandlingssvikt.

2. Avtagande svar, otillräckligt svar eller intolerans.

3. p<0,001

4. Resultaten för mirikizumab i den undergrupp av patienter som sviktade på fler än ett biologiskt läkemedel eller en JAK-hämmare överensstämde med resultaten i den totala populationen.

LUCENT-2

LUCENT-2 utvärderade 544 patienter av de 551 patienter som uppnådde kliniskt svar med mirikizumab i LUCENT-1 vecka 12 (se tabell 2). Patienterna randomiserades på nytt i förhållandet 2:1 till att få en subkutan underhållsregim med 200 mg mirikizumab eller placebo var 4:e vecka i 40 veckor (vilket är 52 veckor från insättning av induktionsdosen). Primärt effektmått i underhållsstudien var andelen studiedeltagare i klinisk remission (samma definition som i LUCENT-1) vecka 40. Kortikosteroidnedtrappning krävdes för rekrytering till LUCENT-2 för patienter som fick kortikosteroider under LUCENT-1. Vecka 40 var en signifikant större andel av patienterna i klinisk remission i mirikizumabgruppen jämfört med i placebogruppen (se tabell 3).

Tabell 3: Sammanfattning av viktiga effektmått i LUCENT-2 (vecka 40, 52 veckor från start av induktionsdosen)

	Placebo N=179		Mirikizumab s.c. N=365		Behandlingsskillnad och 95% KI
	N	%	N	%
Klinisk remission*1	45	25,1 %	182	49,9 %	23,2 % (15,2 %, 31,2 %)c
Patienter som var behandlingsnaiva avseende biologiska läkemedel och JAK-hämmarea	35/114	30,7 %	118/229	51,5 %	- - -
Patienter med behandlingssviktb på minst ett biologiskt läkemedel eller en JAK-hämmared	10/64	15,6 %	59/128	46,1 %	- - -
Alternativ klinisk remission*2	47	26,3 %	189	51,8 %	24,1 % (16,0 %, 32,2 %)c
Patienter som var behandlingsnaiva avseende biologiska läkemedel och JAK-hämmarea	37/114	32,5 %	124/229	54,1 %	- - -
Patienter med behandlingssviktb på minst ett biologiskt läkemedel eller en JAK-hämmared	10/64	15,6 %	60/128	46,9 %	- - -
Bibehållen klinisk remission till och med vecka 40*3	24/65	36,9 %	91/143	63,6 %	24,8 % (10,4 %, 39,2 %)c
Patienter som var behandlingsnaiva avseende biologiska läkemedel och JAK-hämmarea	22/47	46,8 %	65/104	62,5 %	- - -
Patienter med behandlingssviktb på minst ett biologiskt läkemedel eller en JAK-hämmared	2/18	11,1 %	24/36	66,7 %	- - -
Kortikosteroidfri remission*4	39	21,8 %	164	44,9 %	21,3 % (13,5 %, 29,1 %)c
Patienter som var behandlingsnaiva avseende biologiska läkemedel och JAK- hämmarea	30/114	26,3 %	107/229	46,7 %	- - -
Patienter med behandlingssviktb på minst ett biologiskt läkemedel eller en JAK-hämmared	9/64	14,1 %	52/128	40,6 %	- - -
Endoskopisk förbättring*5	52	29,1 %	214	58,6 %	28,5 % (20,2 %, 36,8 %)c
Patienter som var behandlingsnaiva avseende biologiska läkemedel och JAK- hämmarea	39/114	34,2 %	143/229	62,4 %	- - -
Patienter med behandlingssviktb på minst ett biologiskt läkemedel eller en JAK-hämmared	13/64	20,3 %	65/128	50,8 %	- - -
Histoendoskopisk slemhinneremission*6	39	21,8 %	158	43,3 %	19,9 % (12,1 %, 27,6 %)c
Patienter som var behandlingsnaiva avseende biologiska läkemedel och JAK- hämmarea	30/114	26,3 %	108/229	47,2 %	- - -
Patienter med behandlingssviktb på minst ett biologiskt läkemedel eller en JAK-hämmared	9/64	14,1 %	46/128	35,9 %	- - -
Remission avseende tarmträngningar*7	43/172	25,0 %	144/336	42,9 %	18,1 % (9,8 %, 26,4 %)c
Patienter som var behandlingsnaiva avseende biologiska läkemedel och JAK-hämmarea	31/108	28,7 %	96/206	46,6 %	- - -
Patienter med behandlingssviktb på minst ett biologiskt läkemedel eller en JAK-hämmared	12/63	19,0 %	43/122	35,2 %	- - -
	Placebo N=179		Mirikizumab s.c. N=365		Behandlingsskillnad och 95 %KI
	LS-medelvärde	Standardfel	LS-medelvärde	Standardfel
Svårighetsgrad av tarmträngningar*8	-2,74	0,202	-3,80	0,139	-1,06 (-1,51, -0,61)c
Patienter som var behandlingsnaiva avseende biologiska läkemedel och JAK-hämmarea	-2,69	0,233	-3,82	0,153	- - -
Patienter med behandlingssviktb på minst ett biologiskt läkemedel eller en JAK-hämmared	-2,66	0,346	-3,60	0,228	- - -

Förkortningar:  KI = konfidensintervall, s.c. = subkutant, LS = minsta kvadrat (least square)

* ^{1, 2} Se fotnoter i tabell 2

* ³ Andelen patienter i klinisk remission vecka 40 bland patienter i klinisk remission vecka12, med klinisk remission definierad som: Delpoäng för avföringsfrekvens (SF) = 0 eller SF = 1 med ≥ 1 poängs minskning från induktionsbaslinjen, delpoäng för rektal blödning (RB) = 0 och delpoäng för endoskopi (ES) = 0 eller 1 (exklusive skörhet)

* ⁴ Kortikosteroidfri remission utan kirurgi, definierat som: Klinisk remission vecka 40, symtomatisk remission vecka 28 och ingen kortikosteroidanvändning ≥ 12 veckor före vecka 40

* ⁵  Endoskopisk förbättring definierad som: ES = 0 eller1 (exklusive skörhet)

* ⁶ Histoendoskopisk slemhinneremission, definierat som att ha uppnått både: 1. Histologisk remission, definierat som Geboes-delpoäng 0 för grader: 2b (neutrofiler i lamina propria), 3 (neutrofiler i epitel), 4 (destruktion av kryptor), 5 (erosion eller ulceration) och 2. Mayo-endoskopipoäng 0 eller 1 (exklusive skörhet)

* 7  Numeric Rating-skalan (NRS) 0 eller 1 hos patienter med trängnings-NRS ≥ 3 vid baslinjen i LUCENT-1

* ⁸  Förändring från baslinjen av poängen på Urgency NRS

1. Ytterligare 1 patient på placebo och 8 patienter på mirikizumab hade tidigare exponerats för ett biologiskt läkemedel eller en JAK-hämmare men utan behandlingssvikt.

2. Avtagande svar, otillräckligt svar eller intolerans.

3. p<0,001

4. Resultaten för mirikizumab i den undergrupp av patienter som sviktade på fler än ett biologiskt läkemedel eller en JAK-hämmare överensstämde med resultaten i den totala populationen.

Effekt- och säkerhetsprofilen för mirikizumab var konsekvent i alla undergrupper, dvs. ålder, kön, kroppsvikt, sjukdomens svårighetsgrad vid baslinjen och region. Effektstorleken kan variera.

Vecka 40 hade en större andel av patienterna i mirikizumabgruppen som svarade på behandlingen och som återrandomiserades till mirikizumab kliniskt svar (definierat som en minskning av MMS med ≥ 2 poäng, en minskning med ≥ 30 % från baslinjen och en minskning med ≥ 1 poäng av RB-delpoängen från baslinjen eller en RB-delpoäng på 0 eller 1) (80 %) jämfört med dem i mirikizumabgruppen som svarade på behandlingen och som återrandomiserades till placebo (49 %).

Patienter med behandlingssvar vecka24 på förlängd induktion med mirikizumab (LUCENT-2)

Av de mirikizumabpatienter som inte svarat på behandlingen vecka 12 i LUCENT-1 och som fick ytterligare 3 öppna doser på 300 mg mirikizumab intravenöst var 4:e vecka uppnådde 53,7 % kliniskt svar vecka 12 i LUCENT-2 och 52,9 % av mirikizumabpatienterna fortsatte med underhållsbehandling med 200 mg mirikizumab var 4:e vecka subkutant. Bland dessa patienter uppnådde 72,2 % kliniskt svar och 36,1 % uppnådde klinisk remission vecka 40.

Återkomst av effekt efter avtagande svar på underhållsbehandling med mirikizumab (LUCENT-2)

19 patienter som upplevde ett första avtagande svar (5,2 %) mellan vecka 12 och 28 i LUCENT-2 fick öppen akutdosering av 300 mg mirikizumab var 4:e vecka i.v. med 3 doser. 12 av dessa patienter (63,2 %) uppnådde symtomatiskt svar och 7 patienter (36,8 %) uppnådde symtomatisk remission efter 12 veckor.

Endoskopisk normalisering vecka40

Normalisering av slemhinnans utseende vid endoskopi definierades som en Mayo-delpoäng på 0. Vecka 40 i LUCENT-2 uppnåddes endoskopisk normalisering hos 81/365 (22,2 %) av patienterna som fick mirikizumab och hos 24/179 (13,4 %) av patienterna i placebogruppen.

Histologiska resultat

Vecka 12 uppnådde en större andel patienter i mirikizumabgruppen histologisk förbättring (39,2 %) jämfört med patienterna i placebogruppen (20,7 %). Vecka 40 observerades histologisk remission hos fler patienter i mirikizumabgruppen (48,5 %) än i placebogruppen (24,6 %).

Stabilt underhåll av symtomatisk remission

Stabilt bibehållande av symtomatisk remission definierades som andelen patienter med symtomatisk remission vid minst 7 av 9 besök från vecka 4 till vecka 36 och andelen patienter med symtomatisk remission vecka 40 bland patienter i symtomatisk remission och med kliniskt svar vecka 12 i LUCENT-1. Vecka 40 i LUCENT-2 var andelen patienter som uppnådde stabil symtomatisk remission större bland patienter som behandlades med mirikizumab (69,7 %) än bland patienter som fick placebo (38,4 %).

Hälsorelaterad livskvalitet

Vecka 12 i LUCENT-1 uppvisade patienter som fick mirikizumab signifikant större kliniskt relevanta förbättringar av totalpoängen i IBDQ-frågeformuläret (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) (p ≤ 0,001) jämfört med placebo. Behandlingssvar enligt IBDQ definierades som minst 16 poängs förbättring av IBDQ-poängen från baslinjen och remission enligt IBDQ definierades som minst 170 poäng. Vecka 12 i LUCENT-1 uppnådde 57,5 % av de mirikizumabbehandlade patienterna remission enligt IBDQ jämfört med 39,8 % i placebogruppen (p < 0,001) och 72,7 % av de mirikizumabbehandlade patienterna uppnådde behandlingssvar enligt IBDQ jämfört med 55,8 % i placebogruppen. I LUCENT-2 vecka 40 uppnådde 72,3 % av de mirikizumabbehandlade patienterna bibehållen remission enligt IBDQ jämfört med 43,0 % av de placebobehandlade patienterna och 79,2 % av de mirikizumabbehandlade patienterna uppnådde behandlingssvar enligt IBDQ jämfört med 49,2 % av de placebobehandlade patienterna.

Patientrapporterade resultat

Minskningar av svårighetsgraden av tarmträngningar observerades redan vecka 2 hos patienter som behandlades med mirikizumab i LUCENT-1. Patienter som fick mirikizumab uppnådde signifikant remission av tarmträngningar jämfört med patienter i placebogruppen vecka 12 i LUCENT-1 (22,1 % jämfört med 12,3 %) och vecka 40 i LUCENT-2 (42,9 % jämfört med 25 %). Patienter som fick mirikizumab uppvisade signifikanta förbättringar av trötthet redan vecka 2 i LUCENT-1 och förbättringar kvarstod vecka 40 i LUCENT-2. Redan vecka 4 förelåg dessutom en signifikant minskning av buksmärta.

Sjukhusinläggningar och operationer relaterade till ulcerös kolit

Fram till vecka 12 i LUCENT-1 var andelen patienter med sjukhusinläggningar relaterade till ulcerös kolit 0,3 % (3/868) i mirikizumabgruppen och 3,4 % (10/294) i placebogruppen. Operationer relaterade till ulcerös kolit rapporterades hos 0,3 % (3/868) av patienterna som fick mirikizumab och hos 0,7 % (2/294) av patienterna som fick placebo. Inga sjukhusinläggningar eller operationer relaterade till ulcerös kolit förekom i mirikizumabarmen i LUCENT-2.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Omvoh för en eller flera undergrupper av den pediatriska populationen avseende behandling av ulcerös kolit (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Ingen synbar ackumulering av mirikizumab i serum över tid observerades vid subkutan administrering var 4:e vecka.

Medelvärdet (koefficientvariation [CV %]) för C_max och area under kurvan (AUC) efter induktionsdosering (300 mg var 4:e vecka administrerat som intravenös infusion) hos patienter med ulcerös kolit var 99,7 (22,7) µg/ml respektive 538 (34,4) µg*dag/ml. Medelvärdet (CV %) för C_max och AUC efter underhållsdosering (200 mg var 4:e vecka som subkutan injektion) var 10,1 (52,1) µg/ml respektive 160 (57,6) µg*dag/ml.

Absorption

Efter subkutan dosering av mirikizumab uppnåddes maximala serumkoncentrationer 2-3 dagar efter dosering med en uppskattad absolut biotillgänglighet på 44 %.

Injektionsstället hade ingen signifikant inverkan på absorptionen av mirikizumab.

Distribution

Medelvärdet för den totala distributionsvolymen var 4,83 l.

Metabolism

Mirikizumab är en humaniserad monoklonal IgG4-antikropp som förväntas brytas ner till små peptider och aminosyror genom katabola processer, på samma sätt som endogena immunglobuliner.

Eliminering

I den populationsfarmakokinetiska analysen var medelvärdet för skenbar clearance 0,0229 l/tim och medelvärdet för halveringstiden i eliminationsfasen var cirka 9,3 dagar hos patienter med ulcerös kolit. Clearance är inte dosberoende.

Dosproportionalitet

Mirikizumab uppvisade linjär farmakokinetik med dosproportionell ökning av exponeringen över ett dosintervall på 5 till 2400 mg som intravenös infusion eller över ett dosintervall på 120 till 400 mg som subkutan injektion hos patienter med ulcerös kolit eller hos frivilliga.

Särskilda populationer

Populationsfarmakokinetiska analyser visade att ålder, kön, vikt eller etnicitet inte hade någon kliniskt betydelsefull effekt på farmakokinetiken för mirikizumab (se även avsnitt Biverkningar ”Immunogenicitet”). Bland de 1 362 studiedeltagarna med ulcerös kolit som exponerades för mirikizumab i fas 2- och fas 3-studier var 99 (7,3 %) patienter 65 år eller äldre och 11 (0,8 %) patienter 75 år eller äldre.

Nedsatt njur- eller leverfunktion

Inga specifika kliniska farmakologistudier för att undersöka inverkan av nedsatt njur- eller leverfunktion på farmakokinetiken för mirikizumab har utförts. Populationsfarmakokinetisk analys visade att kreatininclearance (intervall 36,2 till 291 ml/min) eller totalt bilirubin (intervall 1,5 till 29 µmol/l) inte påverkade farmakokinetiken för mirikizumab.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.

Karcinogenes/mutagenes

Inga icke-kliniska studier har utförts för att undersöka mirikizumabs karcinogena eller mutagena potential.

Nedsatt fertilitet

Inga effekter på reproduktionsorgans vikt eller histopatologi observerades hos könsmogna cynomolgusapor som fick mirikizumab en gång i veckan i 26 veckor, med dosen 100 mg/kg (minst 30 gånger underhållsdosen för människa).

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Omvoh 100 mg injektionsvätska, lösning, i förfylld spruta

En förfylld spruta innehåller 100 mg mirikizumab i 1 ml lösning.

Omvoh 100 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna

En förfylld injektionspenna innehåller 100 mg mirikizumab i 1 ml lösning

Mirikizumab är en humaniserad monoklonal antikropp framställd genom rekombinant DNA-teknik i ovarieceller från kinesisk hamster (CHO).

Förteckning över hjälpämnen

Natriumcitrat (dihydrat)

Vattenfri citronsyra

Natriumklorid

Polysorbat 80

Vatten för injektionsvätskor

Ej relevant.

Hållbarhet

2 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 ºC–8 ºC).

Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Omvoh kan förvaras utanför kylskåp i upp till 2 veckor vid högst 30 ºC.

Om dessa villkor överskrids ska Omvoh kasseras.

Särskilda anvisningar för destruktion

Endast för engångsbruk. Omvoh ska inte användas om det finns synliga partiklar i lösningen eller om lösningen är grumlig och/eller tydligt brun.

Använd inte Omvoh som har varit fryst.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Injektionsvätska, lösning (injektionsvätska).

Koncentratet är en klar och färglös till svagt gul lösning med ett pH-värde på cirka 5,5 och en osmolaritet på cirka 300 mOsm/L.