Retsevmo som monoterapi är avsett för behandling av vuxna med:

• RET-fusionspositiv avancerad icke‑småcellig lungcancer (NSCLC), som inte tidigare behandlats med RET-hämmare

Retsevmo som monoterapi är avsett för behandling av vuxna och ungdomar från 12 års ålder med:

• RET-fusionspositiv avancerad tyreoideacancer som är radioaktivt jod-refraktära (om radioaktiv jod är lämpligt)

• RET‑muterad avancerad medullär tyreoideacancer (MTC).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandling med Retsevmo ska sättas in och övervakas av läkare med erfarenhet av cancerbehandling.

RET-testning

Förekomsten av en RET-genfusion (NSCLC och icke‑medullär tyreoideacancer) eller mutation (MTC) ska bekräftas med ett validerat test innan behandling med Retsevmo inleds.

Dosering

Den rekommenderade dosen Retsevmo baserad på kroppsvikt är:

• under 50 kg: 120 mg två gånger dagligen.

• 50 kg eller mer: 160 mg två gånger dagligen.

Om en patient kräks eller missar en dos ska patienten instrueras att ta nästa dos vid nästa planerade tillfälle. Ingen extra dos ska tas.

Behandlingen ska fortsätta tills sjukdomsprogression eller oacceptabla biverkningar.

Aktuell selperkatinibdos ska minskas med 50 % om läkemedlet samtidigt ges med en stark CYP3A-hämmare. Om behandlingen med CYP3A-hämmaren sätts ut ska selperkatinibdosen ökas (efter 3‑5 halveringstider för hämmaren) till den dos som användes innan patienten började med hämmaren.

Dosjusteringar

För hantering av vissa biverkningar kan behandlingsuppehåll och/eller dosreduktion krävas. Justeringar av Retsevmodosen sammanfattas i tabell 1 och tabell 2.

Tabell 1 Rekommenderade dosjusteringar för Retsevmo vid biverkningar, baserat på kroppsvikt

Tabell 2 Rekommenderade dosjusteringar vid biverkningar

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering baserat på ålder behövs (se avsnitt Farmakokinetik).

Man såg inga skillnader i behandlingsrelaterade biverkningar eller på selperkatinibs effektivitet hos patienter som var ≥65 år och yngre patienter. Data på patienter ≥75 år är begränsade.

Nedsatt njurfunktion

Dosen behöver inte justeras för patienter med lätt, måttlig eller grav njurfunktionsnedsättning. Det finns inga data på patienter med terminal njursjukdom eller på patienter som får dialys (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Patienter med nedsatt leverfunktion måste övervakas noga. Dosen behöver inte justeras för patienter med lätt (Child–Pugh klass A) eller måttligt (Child–Pugh klass B) nedsatt leverfunktion. Patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child–Pugh klass C) ska behandlas med 80 mg selperkatinib två gånger dagligen (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Retsevmo ska inte ges till barn under 12 år.

Det finns inga data på barn eller ungdomar med RET-fusionspositiv NSCLC eller tyreoideacancer.

Retsevmo är avsett att användas från 12 års ålder för behandling av patienter med RET‑muterad medullär tyreoideacancer (MTC) och RET-fusionspositiv tyreoideacancer (se avsnitt Farmakodynamik). Data är mycket begränsad på RET‑muterad MTC och RET-fusionspositiv tyreoideacancer hos barn och ungdomar under 18 år. Dosen ska anpassas efter patientens kroppsvikt. Baserat på resultat från en preklinisk studie (se avsnitt Prekliniska uppgifter) bör öppna tillväxtplattor hos ungdomar övervakas. Uppehåll eller utsättande av behandlingen bör övervägas och grunda sig i allvarlighetsgrad på eventuella avvikelser i tillväxtplattan samt en individuell risk/nytta-bedömning.

Administreringssätt

Retsevmo är avsett för oral användning.

Kapslarna ska sväljas hela (patienterna ska inte öppna, krossa eller tugga kapslarna innan de sväljs). De kan tas med eller utan föda.

Doserna ska tas vid ungefär samma tid varje dag.

Retsevmo måste tas i samband med måltid om det används tillsammans med en protonpumpshämmare (se avsnitt Interaktioner).

Retsevmo ska tas 2 timmar före, eller 10 timmar efter, samtidig behandling med H₂-receptorantagonist (se avsnitt Interaktioner).

Interstitiell lungsjukdom (ILD)/pneumonit

Allvarliga, livshotande eller dödliga fall av ILD/pneumonit har rapporterats hos patienter som behandlats med selperkatinib (se avsnitt Biverkningar). Övervaka patienter med avseende på lungsymtom som tyder på ILD/pneumonit. Patienter som uppvisar akuta eller förvärrade luftvägssymtom som kan tyda på ILD (t.ex. dyspné, hosta och feber) ska omedelbart undersökas för ILD. Gör uppehåll med selperkatinib och behandla som medicinskt lämpligt. Baserat på svårighetsgraden av ILD/pneumonit ska dosen av selpercatinib antingen sättas ut temporärt, minskas eller sättas ut permanent (se avsnitt Dosering).

Förhöjt alaninaminotransferas (ALAT)/ aspartataminotransferas (ASAT)

Förhöjt ALAT grad ≥3 och ASAT grad ≥3 rapporterades hos patienter som fick selperkatinib (se avsnitt Biverkningar). ALAT och ASAT ska kontrolleras innan selperkatinibbehandling inleds, varannan vecka under de första 3 månaderna, en gång i månaden under de följande 3 månaderna, och i övrigt när kliniskt indicerat. Selperkatinibdosen kan behöva justeras beroende på graden av ALAT- eller ASAT-förhöjning (se avsnitt Dosering).

Hypertoni

Hypertoni rapporterades hos patienter som fick selperkatinib (se avsnitt Biverkningar). Patientens blodtryck ska kontrolleras innan selperkatinibbehandling inleds, samt under behandlingen och behandlas efter behov med rutinmässig blodtryckssänkande behandling. Selperkatinibdosen kan behöva justeras beroende på graden av blodtryckshöjning (se avsnitt Dosering). Selperkatinib ska sättas ut permanent om medicinskt signifikant hypertoni inte kan kontrolleras med blodtryckssänkande läkemedel.

Förlängt QT-intervall

Förlängt QT-intervall rapporterades hos patienter som fick selperkatinib (se avsnitt Farmakodynamik). Selperkatinib ska användas med försiktighet till patienter med medfött långt QT-syndrom, förvärvat långt QT-syndrom, eller andra kliniska tillstånd som predisponerar för arytmier.

Innan behandling med selperkatinib inleds ska patienterna ha ett QTc-intervall på ≤470 ms och serumelektrolyter inom det normala referensintervallet. Elektrokardiogram och serumelektrolyter ska kontrolleras hos alla patienter efter en veckas behandling med selperkatinib, minst en gång i månaden under de första 6 månaderna och i övrigt när kliniskt indicerat, med frekvensen anpassad efter riskfaktorer som diarré, kräkningar och/eller illamående. Hypokalemi, hypomagnesemi och hypokalcemi ska korrigeras innan selperkatinib sätts in, samt under behandlingen. QT-intervallet ska kontrolleras med EKG mer frekvent hos patienter som samtidigt behöver behandling med läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet.

Selperkatinibdosen kan behöva justeras eller behandlingen avbrytas (se avsnitt Dosering).

Hypotyreos

Hypotyreos rapporterades hos patienter som fick selperkatinib (se avsnitt Biverkningar). Mätning av sköldkörtelfunktion rekommenderas för alla patienter före insättning av selperkatinib. Patienter med hypotyreos bör behandlas enligt klinisk praxis innan behandlingsstart. Alla patienter bör observeras noggrant under behandling med selperkatinib avseende tecken och symtom på sköldkörteldysfunktion, och tyrodeafunktionen bör undersökas regelbundet under behandlingen. Patienter som utvecklar sköldkörteldysfunktion bör behandlas enligt klinisk praxis. Patienter kan få ett otillräckligt svar på substitutionsbehandling med levotyroxin (T4) då selperkatinib kan hämma omvandlingen av levotyroxin till trijodtyronin (T3) och tillskott med liotyronin kan behövas (se avsnitt Interaktioner).

Starka CYP3A4-inducerare

Samtidig användning av starka CYP3A4-inducerare ska undvikas på grund av risken för minskad effekt av selperkatinib (se avsnitt Interaktioner).

Fertila kvinnor/preventivmedel för kvinnor och män

Fertila kvinnor måste använda ett högeffektivt preventivmedel under behandlingen och i minst en vecka efter den sista dosen selperkatinib. Män vars partner är en fertil kvinna måste använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen och i minst en vecka efter den sista dosen selperkatinib (se avsnitt Graviditet).

Fertilitet

Baserat på icke-kliniska säkerhetsresultat kan såväl manlig som kvinnlig fertilitet försämras av behandling med Retsevmo (se avsnitt Graviditet och Prekliniska uppgifter). Både män och kvinnor bör söka rådgivning om fertilitetsbevarande åtgärder före behandlingen.

Överkänslighet

Överkänslighet rapporterades hos patienter som fick selperkatinib. Majoriteten av dessa fall sågs hos patienter med NSCLS som tidigare behandlats med anti-PD-1- eller anti-PD-L1-behandling (se avsnitt Biverkningar). Tecken och symtom på överkänslighet inkluderade feber, hudutslag och artralgi eller myalgi, med samtidigt minskat antal trombocyter eller förhöjda aminotransferaser.

Gör uppehåll med selperkatinib vid överkänslighet och sätt in behandling med kortikosteroider. Selperkatinibdosen kan behöva justeras beroende på graden av överkänslighetsreaktion (se avsnitt Dosering). Steroidbehandlingen ska fortsätta tills patienten når måldosen och därefter trappas ned. Sätt ut selperkatinib permanent vid återkommande överkänslighet.

Blödningar

Allvarliga och även dödliga blödningar har rapporterats hos patienter som får selperkatinib (se avsnitt Biverkningar).

Sätt ut selperkatinib permanent hos patienter med livshotande blödning eller återkommande allvarlig blödning (se avsnitt Dosering).

Tumörlyssyndrom (TLS)

Fall av TLS har observerats hos patienter vilka behandlats med selpercatinib. Riskfaktorer för TLS inkluderar hög tumörbörda, preexisterande kronisk njursvikt, oliguri, dehydrering, hypotoni och sur urin. Dessa patienter bör övervakas noggrant och behandlas såsom kliniskt indicerat. Lämplig profylax inklusive hydrering bör övervägas.

Effekter av andra läkemedel på selperkatinibs farmakokinetik

Selperkatinib metaboliseras via CYP3A4. Läkemedel som kan påverka CYP3A4-enzymets aktivitet kan därför förändra selperkatinibs farmakokinetik.

Selperkatinib är ett substrat till P-glykoprotein (P-gp) och bröstcancerresistensprotein (BCRP) in vitro, dock verkar inte dessa transportörer begränsa det orala upptaget av selperkatinib eftersom dess orala biotillgänglighet är 73 % och exponeringen ökade minimalt vid samtidig administrering av P-gp-hämmaren rifampicin (en ökning av AUC_0-24 för selperkatinib med cirka 6,5 % och av C_max med cirka 19 %).

Substanser som kan öka plasmakoncentrationen av selperkatinib

Samtidig administrering av en engångsdos selperkatinib 160 mg och itrakonazol, en stark CYP3A-hämmare, ökade C_max för selperkatinib med 30 % och AUC med 130 % jämfört med då enbart selperkatinib administrerades. Om starka CYP3A- och/eller P-gp-hämmare, t.ex. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, sakvinavir, telitromycin, posakonazol och nefazodon, måste ges samtidigt ska selperkatinibdosen reduceras (se avsnitt Dosering).

Substanser som kan minska plasmakoncentrationen av selperkatinib

Samtidig administrering av rifampicin, en stark CYP3A4-inducerare, resulterade i en minskning av AUC för selperkatinib med cirka 87 % och av C_max med cirka 70 % jämfört med då enbart selperkatinib administrerades. Samtidig användning av starka CYP3A4-inducerare, t.ex. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampicin och johannesört (Hypericum perforatum), ska därför undvikas.

Effekter av selperkatinib på andra läkemedels farmakokinetik (ökad plasmakoncentration)

Känsliga CYP2C8-substrat

Selperkatinib ökade C_max för repaglinid (ett substrat till CYP2C8) med cirka 91 % och AUC med cirka 188 %. Samtidig administrering av känsliga CYP2C8-substrat (t.ex. odiakvin, cerivastatin, enzalutamid, paklitaxel, repaglinid, torasemid, sorafenib, rosiglitazon, buprenorfin, selexipag, dasabuvir och montelukast) ska därför undvikas.

Känsliga CYP3A4-substrat

Selperkatinib ökade C_max för midazolam (ett CYP3A4-substrat) med cirka 39 % och AUC med cirka 54 %. Samtidig användning av känsliga CYP3A4-substrat (t.ex. alfentanil, avanafil, buspiron, konivaptan, darifenacin, darunavir, ebastin, lomitapid, lovastatin, midazolam, naloxegol, nisoldipin, sakvinavir, simvastatin, tipranavir, triazolam, vardenafil) ska därför undvikas.

Samtidig administrering med läkemedel som påverkar gastriskt pH

Selperkatinibs löslighet är pH-beroende, med lägre löslighet vid högre pH-värden. Inga kliniskt signifikanta skillnader i selperkatinibs farmakokinetik observerades när substansen administrerades samtidigt med multipla dagliga doser ranitidin (H₂-receptorantagonist) som gavs 2 timmar efter selperkatinibdosen.

Samtidig administrering med läkemedel som är protonpumpshämmare

Samtidig administrering med multipla dagliga doser omeprazol (en protonpumpshämmare) minskade AUC_0-INF och C_max när selperkatinib gavs i fastande tillstånd. Samtidig administrering med multipla dagliga doser omeprazol ledde inte till någon signifikant förändring av AUC_0-INF eller C_max för selperkatinib när Retsevmo gavs tillsammans med föda.

Samtidig administrering med läkemedel som är substrat till transportproteiner

Selperkatinib hämmar det renala transportproteinet MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein 1). In vivo kan interaktioner mellan selperkatinib och kliniskt relevanta substrat till MATE1, t.ex. kreatinin, förekomma (se avsnitt Farmakokinetik).

Selperkatinib hämmar P-gp och BCRP in vitro. In vivo ökar selperkatinib C_max och AUC för dabigatran, ett P-gp substrat, med 43% respektive 38%. Därmed bör försiktighet iakttas vid behandling med ett känsligt P-gp-substrat (t.ex. fexofenadin, dabigatranetexilat, kolkicin, saxagliptin), framförallt de med smala terapeutiska index (t.ex. digoxin) (se avsnitt Farmakokinetik).

Läkemedel som kan vara mindre effektiva vid samtidig behandling med selperkatinib

Selpercatinib skulle kunna hämma D2-dejodinas och därigenom minska omvandlingen av levotyroxin (T4) till trijodtyronin (T3), varvid patienter kan få ett otillräckligt svar på substitution med levotyroxin och tillägg med liotyronin kan behövas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Det finns inga data från användning av selperkatinib hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Retsevmo rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel. Läkemedlet ska endast användas under graviditet om den potentiella fördelen för modern överväger den potentiella risken för fostret.

Fertila kvinnor/preventivmedel för kvinnor och män

Fertila kvinnor måste använda ett högeffektivt preventivmedel under behandlingen och i minst en vecka efter den sista dosen selperkatinib. Män vars partner är en fertil kvinna måste använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen och i minst en vecka efter den sista dosen selperkatinib.

Det är okänt om selperkatinib utsöndras i bröstmjölk. En risk för nyfödda barn/spädbarn som ammas kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling med Retsevmo och i minst en vecka efter den sista dosen.

Det finns inga data om effekten av selperkatinib på människans fertilitet. Baserat på resultat från djurstudier kan såväl manlig som kvinnlig fertilitet försämras av behandling med Retsevmo. Både män och kvinnor bör söka rådgivning om fertilitetsbevarande åtgärder före behandlingen.

Retsevmo kan ha en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienterna ska rekommenderas att vara försiktiga vid framförande av fordon eller användning av maskiner om de får symtom som trötthet eller yrsel under behandlingen med Retsevmo (se avsnitt Biverkningar).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste (≥ 1,0 %) allvarliga biverkningarna är pneumoni (6,6 %), blödning (3,2 %), buksmärta (2,9 %), diarré (2,0 %), överkänslighet (1,9 %), kräkning (1,8 %), förhöjt serumkreatinin (1,6 %), ökat alaninaminotransferas (ALAT) (1,3 %), ökat aspartataminotransferas (ASAT) (1,3 %), pyrexi (1,3 %), trötthet (1,2 %), illamående (1,2 %), huvudvärk (1,1 %), kylotorax (1,0 %) och hypertoni (1,0 %).

Retsevmo sattes ut permanent på grund av biverkningar under behandlingen, oavsett orsak, hos 9,6 % av patienterna. De mest vanliga biverkningarna som resulterade i permanent utsättning (tre eller fler patienter) var förhöjt ALAT (0,7 %), utmattning (0,6 %), förhöjt ASAT (0,5 %), förhöjt bilirubin i blodet (0,4 %), pneumoni (0,4 %), trombocytopeni (0,4 %) och blödning (0,4 %).

Tabell över biverkningar

De biverkningar som rapporterats hos patienter som behandlats med selperkatinib presenteras i tabell 3.

Biverkningarna är indelade efter MedDRA organsystem och frekvens.

Frekvensgrupperna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Mediantiden för behandling med selperkatinib var 30,09 månader.

Tabell 3 Biverkningar hos patienter behandlade med enbart selperkatinib (LIBRETTO‑001, N=837)

^a Lunginflammation inkluderar lunginflammation, lunginfektion, lunginflammation aspiration, empyema, lungkonsolidering, pleurainfektion, lunginflammation bakteriell, lunginflammation stafylokock, atypisk lunginflammation, lungabscess, pneumocystis jirovecii lunginflammation, lunginflammation pneumokock och lunginflammation respiratorisk syncytial viral.

^b Överkänslighetsreaktioner visade sig som makulopapulärt utslag, ofta föregånget av feber med artralgi/myalgi under den första behandlingscykeln (oftast mellan dag 7 och 21).

^c Överkänslighet inkluderar läkemedelsöverkänslighet och överkänslighet.

^d Huvudvärk inkluderar huvudvärk, sinuit och spänningshuvudvärk.

^e Yrsel inkluderar yrsel, svindel, presynkope och postural yrsel.

^f Elektrokardiogram QT förlängt inkluderar elektrokardiogram QT förlängt och Elektrokardiogram QT-intervall onormalt.

^g Hypertoni inkluderar högt blodtryck och förhöjt blodtryck.

^h Blödning inkluderar näsblod, hemoptys, kontusion, hematuri, rektal blödning, vaginal blödning, cerebral blödning, traumatiskt hematom, förekomst av blodurin, konjunktival blödning, ekkymos, tandköttsblödning, hematochezi, petekier, blodblåsor, spontanhematom, hematom i bukväggen, anal blödning, angina bullosa haemorrhagica, disseminerad intravaskulär koagulation, ögonblödning, gastrisk blödning, gastrointestinal blödning, intrakranial blödning, blödning subkutan, hemorrojdblödning, leverhematom, intraabdominal blödning, blödning i mun, esofagusblödning, bäckenhematom, periorbitalt hematom, periorbitalt blödning, pharynxblödning, lungkontusion, purpura, retroperitonealt hematom, hudblödning, subaraknoidal blödning, divertikel intestinal hemorragisk, ögonhematom, hematemes, blödning, hemorragisk stroke, leverblödning, larynxblödning, nedre gastrointestinal blödning, melena, menorragi, ockult blodpositiv, post-operativ blödning, postmenopausal blödning, retinal blödning, skleral blödning, subdural blödning, traumatisk hemothorax, tumörblödning, övre gastrointestinala blödning, livmoderblödning och kärlpunktshematom.

ⁱ Interstitiell lungsjukdom (ILD)/pneumonit inkluderar, pneumonit, strålningspneumonit, restriktiv lungsjukdom, akut andningssviktsyndrom, alveolit, bronkiolit, Langerhans cellhistiocytos och pulmonell strålningsskada.

^j Diarré inkluderar diarré, anal inkontinens, brådskande avföring, frekventa tarm rörelser och gastrointestinal hypermotilitet.

^k Muntorrhet inkluderar muntorrhet och torrhet i slemhinnan.

^l Buksmärta inkluderar buksmärtor, övre buksmärtor, obehag i buken, nedre buksmärtor och magsmärtor.

^m Kräkningar inkluderar kräkningar, kväljningar och uppstötningar.

ⁿ Kylös ascites inkluderar kylös ascites och ascites kylös (MedDRA LLTs).

^o Utslag inkluderar utslag, utslag makulopapulärt, dermatit, hudexfoliering, makulära utslag, erytematösa utslag, urtikaria, allergisk dermatit, exfoliativa utslag, papulära utslag, morbilliforma utslag, pruritiska utslag, vesikulära utslag, fjärilsexantem, follikulära utslag, generaliserade utslag och pustulära utslag.

^p Ödem inkluderar perifert ödem, ansiktsödem, Ödem runt ögonhåla, svullnad ansikte, lokaliserat ödem, perifer svullnad, generaliserat ödem, ögonlocksödem, ögonsvullnad, lymfödem, könsödem, pungsvullnad, angioödem, ögonödem, ödem, pungödem, hudödem, svullnad, orbital oedema, testikelsvullnad och vulvovaginal svullnad.

^q Trötthet inkluderar trötthet, asteni och sjukdomskänsla.

^r Baserat på laboratorieanalyser. Procentandelen beräknas på antalet patienter med bedömning från baslinjen och minst en bedömning efter baslinjen som nämnare, vilket var 806 för minskat antal lymfocyter, 830 för minskat magnesium, 814 för minskat antal neutrofila granulocyter och 834 för de övriga.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Förhöjda aminotransferaser (ASAT/ALAT)

Baserat på laboratorieanalyser rapporterades förhöjt ALAT och ASAT hos 56,7 % respektive 61,3 % av patienterna. ALAT- eller ASAT-förhöjning av grad 3 eller 4 rapporterades hos 12,2 % respektive 10,4 % av patienterna.

Mediantiden till debut var: ASAT-förhöjning 4,7 veckor (intervall: 0,7‑227,9), ALAT-förhöjning 4,4 veckor (intervall: 0,9‑186,1).

Dosjustering rekommenderas för patienter som utvecklar ALAT- eller ASAT-förhöjning av grad 3 eller 4 (se avsnitt Dosering).

Förlängt QT-intervall

Bland de 837 patienter vilka hade en genomgång av EKG-data visade att 8,1 % av patienterna hade ett högsta QTc-värde efter baslinjen på >500 ms, och 21,6 % av patienterna hade en högsta förlängning av QTc-intervallet från baslinjen på >60 ms. Vid den sista mätningen av värdet efter baslinjen rapporterades en förlängning av QTc-värdet med >60 ms hos 2,0 % av patienterna.

Inga rapporter om torsades des pointes, plötslig död, kammartakykardi, kammarflimmer eller kammarfladder relaterade till selperkatinib förekom. En patient (0,1 %) avbröt behandlingen på grund av QTc-förlängning.

Retsevmobehandlingen kan vid behov avbrytas eller dosjusteras (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Hypertoni

Hos de 837 patienter som gjorde blodtrycksmätningar var den högsta ökningen av det systoliska blodtrycket från baslinjen i median 32 mmHg (intervall: –15, +100). Endast 10,3 % av patienterna hade samma blodtryck som vid baslinjen under hela behandlingstiden, 40,7 % fick en ökning med 1 grad, 38,5 % med 2 grader och 9,8 % med 3 grader. En behandlingsframkallad biverkan av hypertoni rapporterades hos 44,8 % av patienterna med anamnes på hypertoni (28,2 % med grad 3, 4) och 41,7 % av patienterna utan anamnes på hypertoni (14,1 % med grad 3 eller 4).

Grad 3 hypertoni (definierat som ett högsta systoliskt blodtryck överstigande 160 mmHg) inträffade hos totalt 19,8 % av patienterna. Grad 4 behandlingsframkallad hypertoni rapporterades hos 0,1 % av patienterna. Det diastoliska blodtrycket ökade på liknande sätt, dock inte i samma omfattning.

Två patienter (0,2 %) avbröt behandlingen permanent på grund av hypertoni. Dosjustering rekommenderas för patienter som utvecklar hypertoni (se avsnitt Dosering). Selperkatinib ska sättas ut permanent om medicinskt signifikant hypertoni inte kan kontrolleras med blodtryckssänkande behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Överkänslighet

Tecken och symtom på överkänslighet inkluderade feber, hudutslag och artralgi eller myalgi, med samtidigt minskat antal trombocyter eller förhöjda aminotransferaser.

I studie LIBRETTO-001 hade 24,0 % (201/837) av patienterna som behandlats med selperkatinib tidigare fått anti-PD-1- eller anti-PD-L1-behandling. Överkänslighet inträffade hos totalt 5,7 % (48/837) av patienterna som fick selperkatinib. Grad 3 överkänslighet inträffade hos 1,9 % (16/837) av patienterna.

Av de 48 patienterna med överkänslighetsreaktioner hade 54,2 % (26/48) NSCLC och tidigare fått anti-PD-1- eller anti-PD-L1-behandling.

Grad 3 överkänslighet inträffade hos 3,5 % (7/201) av de patienter som tidigare behandlats med anti-PD-1- eller anti-PD-L1.

Mediantiden till debut var 1,9 veckor (intervall: 0,7 till 203,9 veckor): 1,7 veckor hos patienter med tidigare anti-PD-1- eller anti-PD-L1-behandling och 4,4 veckor hos patienter som inte tidigare fått anti-PD-1- eller anti-PD-L1 immunterapi.

Retsevmobehandlingen kan vid behov avbrytas eller dosjusteras (se avsnitt Dosering).

Blödningar

Blödningar av grad ≥3 förekom hos 3,5 % av patienterna som behandlades med selperkatinib, varav 4 fall (0,5 %) fick dödlig utgång; två fall med cerebral blödning och ett fall vardera med blödning på trakeostomistället och hemoptys. Mediantiden till debut var 34,1 veckor (intervall; 0,1 till 234,6 veckor).

Selperkatinib ska sättas ut permanent hos patienter med livshotande blödning eller återkommande allvarlig blödning (se avsnitt Dosering).

Ytterligare information om särskilda populationer

Pediatrisk population

I LIBRETTO‑001 deltog 3 patienter <18 år (intervall; 15‑17 år) med RET muterad MTC. I LIBRETTO-121 deltog 8 patienter <18 år (intervall; 12–17 år) med RET-fusionspositiv tyreoideacancer. Inga unika säkerhetsfynd för barn under 18 år har identifierats.

Äldre

Bland de patienter som fått selperkatinib var 24,7 % ≥65‑74 år, 8,6 % var 75‑84 år och 1,0 % var ≥85 år. Frekvensen för allvarliga biverkningar var högre hos patienter som var ≥65‑74 år (58,0 %), 75‑84 år (62,5 %) och ≥85 år (100,0 %) än hos patienter som var <65 år (46,7 %).

Frekvensen för biverkningar som ledde till utsättning av selperkatinib var högre hos patienter som var ≥65‑74 år (10,1 %), 75‑84 år (19,4 %) och ≥85 år (37,5 %) än hos patienter som var <65 år (7,6 %).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Symtom på överdosering har inte fastställts. Vid misstänkt överdosering ska stödjande behandling sättas in.

Verkningsmekanism

Selperkatinib är en hämmare av RET-tyrosinkinasreceptorn (RET = rearranged during transfection). Selperkatinib hämmade vildtyp-RET och flera muterade RET-isoformer, liksom VEGFR1 och VEGFR3, med IC50-värden från 0,92 nM till 67,8 nM. I andra enzymanalyser hämmade selperkatinib även FGFR 1, 2 och 3 vid högre koncentrationer som fortfarande kunde uppnås kliniskt. I en bindningsanalys vid koncentrationen 1 µM selperkatinib sågs en signifikant antagonistbindande aktivitet (>50 %) för 5‑HT-transportören (serotonin) (70,2 % antagonist) och α2C-adrenoreceptorn (51,7 % antagonist). Koncentrationen 1 µM är cirka 7 gånger högre än maximal obunden plasmakoncentration vid den effektiva selperkatinibdosen.

Vissa punktmutationer i RET eller kromosomala omfördelningar som involverar fusion av RET och olika partners inom läsramen, kan leda till konstitutivt aktiverade chimära RET-fusionsproteiner som kan vara drivande i cancerutvecklingen genom att främja cellproliferation i tumörcellinjerna. I tumörmodeller in vitro och in vivo uppvisade selperkatinib aktivitet mot tumören i celler med konstitutiv aktivering av RET-protein som resultat av genfusioner och -mutationer, såsom CCDC6‑RET, KIF5B‑RET, RET V804M och RET M918T. Dessutom uppvisade selperkatinib effekt mot tumörer hos möss med en intrakraniellt implanterad RET-fusionspositiv tumör från en patient.

Farmakodynamiska egenskaper

Hjärtats elektrofysiologi

I en grundlig QT-studie på 32 friska försökspersoner, med positiv kontroll, påvisades inga större förändringar (dvs. >20 ms) av QTc-intervallet vid selperkatinibkoncentrationer som motsvarar dem som ses vid ett terapeutiskt doseringsschema. En analys av exponering–respons tydde på att supraterapeutiska koncentrationer kunde leda till ett förlängt QTc på >20 ms.

Hos patienter som fick selperkatinib rapporterades förlängt QT-intervall. Behandlingsavbrott eller dosjustering kan därför behövas hos patienterna (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av Retsevmo har utvärderats hos vuxna patienter med RET-fusionspositiv avancerad NSCLC och RET-fusionspositiv avancerad tyreoideacancer, samt och hos vuxna och ungdomar med RET-muterad avancerad MTC, som deltog i en öppen klinisk enarmad multicenterprövning i fas 1/2: LIBRETTO‑001-studien. Studien bestod av två delar: fas 1 (doseskalering) och fas 2 (dosexpansion). Primärt syfte med fas 1 var att fastställa den rekommenderade dosen selperkatinib för fas 2. Primärt syfte med fas 2 var att utvärdera selperkatinibs antitumorala effekt genom att bestämma ORR, enligt bedömning av en oberoende granskningskommitté. Patienter med mätbar eller icke-mätbar sjukdom, bedömt enligt RECIST 1.1, med evidens på en RET-genförändring i tumören och med behandlingssvikt vid, eller intolerans mot, standardbehandling rekryterades. Patienter med CNS-metastaser kunde delta i prövningen om de var stabila, medan patienter med symtomatisk primär CNS-tumör, metastaser, leptomeningeal karcinomatos eller ryggmärgskompression exkluderades. Patienter med annan känd förändring som driver cancerutveckling förutom RET, patienter med kliniskt signifikant pågående kardiovaskulär sjukdom eller med hjärtinfarkt i anamnesen, eller med QTc-intervall på >470 ms, exkluderades.

Patienter i fas 2-delen av studien fick Retsevmo 160 mg peroralt två gånger dagligen fram till oacceptabla biverkningar eller sjukdomsprogression. Förändring av RET-genen bestämdes prospektivt på lokala laboratorier med nästa-generationssekvensering (NGS), polymeraskedjereaktion (PCR) eller fluorescerande in situ-hybridisering (FISH). De primära effektmåtten var total responsfrekvens (ORR) bedömt av en blindad oberoende granskningskommitté (IRC) i enlighet med RECIST v.1.1. Sekundära effektmått inkluderade responsduration (DOR), progressionsfri överlevnad (PFS) och total överlevnad (OS).

Behandlingsnaiv RET-fusionspositiv NSCLC

Av de 362 RET-fusionspositiva NSCLC-patienter som inkluderades i LIBRETTO-001 var 69 behandlingsnaiva. Medianåldern var 63 år (intervall 23 år till 92 år). 62,3 % av patienterna var kvinnor. 69,6 % av patienterna var vita, 18,8 % var asiatiska, 5,8 % var svarta och 69,6 % rökte aldrig. De flesta patienter (98,6 %) hade metastaserad sjukdom vid rekryteringen och 23,2 % hade CNS-metastaser vid baslinjen enligt bedömning av utredaren. ECOG-prestandastatus rapporterades som 0–1 (94,2 %) eller 2 (5,8 %). Den vanligaste fusionspartnern var KIF5B (69,6 %), följt av CCDC6 (14,5 %) och sedan NCOA4 (1,4 %). Effektresultat för behandlingsnaiva RET-fusionspositiva NSCLC-patienter sammanfattas i Tabell 4.

Tabell 4 Objektiv respons och responsduration

*Medianduration för uppföljningen var 37,09 månader (25:e; 75:e percentilen: 24,0, 45,1)

Brytdatum: 13 januari 2023

Tidigare behandlad RET-fusionspositiv icke-småcellig lungcancer

Av de 247 patienter som tidigare behandlats med platinuminnehållande kemoterapi. Medianåldern var 61 år (intervall 23 till 81 år). 56,7 % av patienterna var kvinnor. 43,7 % var vita, 47,8 % var asiater, 4,9 % var svarta 66,8 % hade aldrig rökt. De flesta patienterna (98,8 %) hade metastaserad sjukdom vid rekryteringen och 31,2 % hade CNS-metastaser vid baslinjen enligt bedömning av utredaren. ECOG-prestandastatus rapporterades som 0–1 (97,1 %) eller 2 (2,8 %). Den vanligaste fusionspartnern var KIF5B (61,9 %), följt av CCDC6 (21,5 %) och NCOA4 (2,0 %). Medianantalet tidigare systemiska terapier var 2 (intervall 1–15) och 43,3 % (n = 107/247) fick 3 eller fler tidigare systemiska kurer; tidigare behandlingar inkluderade anti-PD1/PD L1-terapi (58,3%), multikinashämmare (MKI) (31,6%) och taxaner (34,8%); 41,3 % hade annan systemisk terapi. Effektresultat för tidigare behandlad RET-fusionspositiv avancerad NSCLC sammanfattas i tabell 5.

Tabell 5 Objektiv respons och responsduration

*Medianduration för uppföljningen var 39,52 månader (25:e; 75:e percentilen: 24,6; 45,0) Brytdatum: 13 januari 2023

CNS-respons vid RET-fusionspositiv NSCLC

CNS ORR bedömd av IRC var 84,6 % (22/26; 95 % KI: 65,1, 95,6) hos 26 patienter med mätbar sjukdom. CR observerades hos 7 (26,9 %) patienter och PR hos 15 (57,5 %) patienter. Median CNS DOR var 9,36 månader (95 % KI: 7,4, 15,3).

Systemiskt behandlingsnaiv RET-fusionspositiv tyreoideacancer

Av de RET-fusionspositiva patienterna med tyreoideacancer naiva till annan systemisk behandling än radioaktiv jod, och som rekryterades till LIBRETTO-001, kunde 24 patienter följas upp i minst 6 månader och ansågs lämpliga för effektbedömning. Medianåldern var 60,5 år (intervall 20 till 84 år). 58,3 % av patienterna var män. 75 % av patienterna var vita. ECOG-funktionsstatus var 0‑1 (95,8 %) eller 2 (4,2 %). 100 % av patienterna hade metastaserad sjukdom. 22 av 24 patienter (91,7 %) fick radioaktivt jod innan enrollering och ansågs därmed vara radioaktivt jod-refraktära. Den histologiska bilden hos de 24 patienterna var papillär (n = 23) och lågt differentierad (n = 1). Den vanligaste fusionspartnern var CCDC6 (45,8 %) följt av NCOA4 (20,8 %). Effektresultat för systemiskt behandlingsnaiv RET-fusionspositiv tyreoideacancer sammanfattas i tabell 6.

Tabell 6 Objektiv respons och responsduration

NE = kan inte beräknas

*Medianduration för uppföljningen var 17,81 månader (25:e; 75:e percentilen: 9,2, 42,3)

Brytdatum: 13 januari 2023

Tidigare behandlad RET-fusionspositiv tyreoideacancer

Av de RET-fusionspositiva patienterna med tyreoideacancer som tidigare fått annan systemisk behandling än radioaktiv jod, och som rekryterades till LIBRETTO-001, kunde 41 patienter följas upp i minst 6 månader och ansågs lämpliga för effektbedömning. Medianåldern var 58 år (intervall 25 till 88 år). 43,9 % av patienterna var män. 58,5 % av patienterna var vita, medan 29,3 % var asiater och 7,3 % var svarta. ECOG-funktionsstatus var 0‑1 (92,7 %) eller 2 (7,3 %). 100 % av patienterna hade metastaserad sjukdom. Patienterna hade tidigare fått i median 3 systemiska behandlingar (intervall: 1‑7). De mest vanliga tidigare behandlingarna inkluderade radioaktivt jod (73,2 %) och MKI (85,4 %). 9,8 % hade fått annan systemisk behandling. Den histologiska bilden hos de 41 patienterna var papillär (n = 31), lågt differentierad (n = 5), anaplastisk (n = 4) och Hurthle-cell (n = 1). Den vanligaste fusionspartnern var CCDC6 (61,0 %) följt av NCOA4 (19,5 %).

Effektresultat för tidigare behandlad RET-fusionspositiv tyreoideacancer sammanfattas i tabell 7.

Tabell 7 Objektiv respons och responsduration

NE = kan inte beräknas

*Medianduration för uppföljningen var 33,87 månader (25:e; 75:e percentilen: 12,9; 44,8)

Brytdatum: 13 januari 2023

Vandetanib och kabozantinib naiv RET-muterad medullär tyreoideacancer

Av de 324 RET-muterade MTC-patienterna som inkluderades i LIBRETTO-001 var 143 naiva för behandling med kabozantinib och vandetanib. Av dessa var 116 behandlingsnaiva till annan systemisk behandling och 27 hade tidigare fått annan systemisk behandling. Bland patienter som var behandlingsnaiva för kabozantinib och vandetanib var medianåldern 57 år (intervall 15 till 87 år). 2 patienter (1,4 %) var <18 år gamla. 58,0 % av patienterna var män. 86,7 % av patienterna var vita, 5,6 % var asiater, 1,4 % var svarta. De flesta patienter (97,9 %) hade metastaserad sjukdom vid rekryteringen. ECOG-prestandastatus rapporterades som 0–1 (95,9 %) eller 2 (4,2 %). Den vanligaste mutationen var M918T (60,1 %), följt av extracellulära cysteinmutationer (23,8 %). Effektresultat för kabozantinib och vandetanib behandlingsnaiva RET-muterade MTC-patienter sammanfattas i Tabell 8.

Tabell 8 Objektiv respons och responsduration

NE = kan inte beräknas

*Medianduration för uppföljningen var 39,4 månader (25:e; 75:e percentilen: 32,3; 45,4).

Brytdatum 13 januari 2023

Tidigare behandlad RET-muterad medullär tyreoideacancer

Av de patienter med RET-muterad MTC som rekryterades till LIBRETTO-001, var 152 tidigare behandlad med kabozantinib och/eller vandetanib, och ansågs lämpliga för effektbedömning. Medianåldern var 58 år (intervall 17 till 90 år); 1 patient (0,7 %) var <18 år. 63,8 % av patienterna var män. 90,1 % av patienterna var vita, 1,3 % var asiater, och 1,3 % var svarta. ECOG-funktionsstatus var 0‑1 (92,7 %) eller 2 (7,2 %). 98,0 % av patienterna hade metastaserad sjukdom. Den vanligaste fusionspartnern var M918T (65,1 %), följt av extracellulära cysteinmutationer (15,8 %). 100 % (n=152) av patienterna hade fått systemisk behandling tidigare med i median 2 tidigare systemiska regimer och 27,6 % (n=42) hade fått 3 eller fler tidigare behandlingsregimer.

Effektresultat för tidigare behandlad RET-muterad MTC sammanfattas i tabell 9.

Tabell 9 Objektiv respons och responsduration

NE = kan inte beräknas

*Medianduration för uppföljningen var 38,3 månader (25:e; 75:e percentilen: 23,0; 46,1)

Brytdatum 13 januari 2023

Pediatrisk population

Från och med den 13 januari 2023 har 10 patienter med RET-fusionspositiv tyreoideacancer i åldern 12 till ≤ 21 år behandlats i LIBRETTO-121, en pågående fas 1/2-studie på pediatriska patienter med avancerad solida tumörer eller primär CNS-tumör som var RET-genförändrad. Av dessa 10 patienter var 8 patienter yngre än 18 år. Av de 10 patienterna hade 4 tidigare behandlats med endast radioaktiv jod, 2 hade tidigare erhållit systemisk terapi som inte inkluderade radioaktiv jod och 4 hade inte behandlats med någon systemisk terapi tidigare. Samtliga 10 patienter, per IRC, var den objektiva svarsfrekvensen 60,0 % (95 % KI: 26,2, 87,8). 3 patienter hade bekräftat fullständig respons medan 3 patienter hade bekräftad partiell respons.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har strukit kravet att studieresultat ska lämnas in för selperkatinib hos patienter i åldern 6 månader och yngre med solida tumörer (se avsnitt Dosering för information om pediatrisk användning).

Europeiska läkemedelsmyndigheten har skjutit upp skyldigheten att skicka in resultaten av studier med selperkatinib i en eller flera undergrupper av den pediatriska populationen i recidiverande/resistenta solida tumörer, inklusive RET-fusionspositiv solida tumörer, RET-muterad medullär tyreoideacancer och andra tumörer med RET-förändring/aktivering (se avsnitt Dosering för information om pediatrisk användning).

Villkorat godkännande

Detta läkemedel har fått ett ”villkorat godkännande” för försäljning. Detta innebär att det ska komma fler uppgifter om läkemedlet. Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

Farmakokinetiken för selperkatinib utvärderades hos patienter med lokalt avancerade eller metastaserade solida tumörer, som behandlades med 160 mg två gånger dagligen om inget annat anges. Steady state selperkatinib AUC och C_max ökade linjärt till supra proportionellt med dosen inom dosintervallet 20 mg en gång dagligen till 240 mg två gånger dagligen.

Steady state uppnåddes inom cirka 7 dagar och medianvärdet för ackumuleringskvoten efter administrering av 160 mg två gånger dagligen var 3,4 gånger. Genomsnittlig C_max för selperkatinibkoncentration vid steady state (variationskoefficient [CV%]) var 2,980 (53 %) ng/ml och AUC_0‑24h var 51,600 (58 %) ng*h/ml.

In vivo-studier indikerar att selperkatinib är en svag hämmare av P-gp.

In vitro-studier visar att selperkatinib inte hämmar eller inducerar CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 eller CYP2D6 vid kliniskt relevanta koncentrationer.

In vitro-studier visar att selperkatinib hämmar MATE1 och BCRP, men inte OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP eller MATE2‑K vid kliniskt relevanta koncentrationer. Selperkatinib kan öka serumkreatinin genom minskad sekretion av kreatinin i njurtubuli via hämning av MATE1.

Absorption

Efter en peroral dos om 160 mg absorberades Retsevmo snabbt, med Tmax efter cirka 2 timmar. Geometriskt medelvärde för absolut oral biotillgänglighet var 73,2 % (intervall: 60,2 81,5 %).

Effekt av föda

AUC för selperkatinib ökade med 9 % och Cmax minskade med 14 % efter oral administrering av en engångsdos om 160 mg som intogs tillsammans med fettrik föda av friska försökspersoner, jämfört med AUC och Cmax vid fasta. Dessa förändringar bedömdes inte som kliniskt relevanta. Selperkatinib kan följaktligen tas med eller utan föda.

Distribution

Genomsnittlig (CV%) distributionsvolym _ss/F) för selperkatinib, beräknad med populationsfarmakokinetisk analys, är 191 l (69 %) efter oral administrering av selperkatinib till vuxna patienter. Selperkatinib är till 96 % bundet till humana plasmaproteiner in vitro, oberoende av koncentrationen. Kvoten blod/plasma-koncentration är 0,7.

Metabolism

Selperkatinib metaboliseras främst av CYP3A4. Efter oral administrering av en radiomärkt [14C] engångsdos om 160 mg selperkatinib till friska försökspersoner, utgjordes 86 % av den uppmätta radioaktiva komponenten i plasma av oförändrat selperkatinib.

Eliminering

Genomsnittlig (CV%) clearance (CL/F) av selperkatinib är 6,0 l/h (49 %) och halveringstiden är 22 timmar efter oral administrering av selperkatinib till vuxna patienter. Efter oral administrering av en radiomärkt [14C] engångsdos om 160 mg selperkatinib till friska försökspersoner, återfanns 69 % (14 % oförändrat) av den administrerade radioaktiviteten i feces och 24 % (11,5 % oförändrat) i urinen.

Särskilda populationer

Ålder, kön och kroppsvikt

Ålder (intervall: 15‑90 år) eller kön hade inte någon kliniskt betydelsefull effekt på Retsevmos farmakokinetik. Patienter som väger <50 kg ska inleda behandlingen med Retsevmo med dosen 120 mg två gånger dagligen, medan patienter som väger ≥50 kg ska inleda behandlingen med Retsevmo med 160 mg två gånger dagligen.

Nedsatt leverfunktion

AUC_0-∞ för selperkatinib ökade med 7 % hos försökspersoner med lätt respektive 32 % hos personer med måttligt nedsatt leverfunktion enligt Child–Pugh-klassificering. Exponeringen för selperkatinib (AUC) hos försökspersoner med lätt och måttligt nedsatt leverfunktion (Child–Pugh klass A och B) är jämförbar med exponeringen hos friska försökspersoner vid administrering av dosen 160 mg.

AUC_0-∞ för selperkatinib ökade med 77 % hos försökspersoner med gravt nedsatt leverfunktion (Child–Pugh klass C). Kliniska data är begränsade vad gäller säkerheten för selperkatinib hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion. Dosjustering rekommenderas därför till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering).

Nedsatt njurfunktion

I en klinisk farmakologistudie där man använde engångsdoser av selperkatinib 160 mg var exponeringen (AUC) oförändrad hos försökspersoner med lätt, måttlig eller grav njurfunktionsnedsättning. Patienter med terminal njursjukdom (eGFR <15 ml/min) eller patienter som står på dialys har inte studerats.

Pediatrisk population

Baserat på begränsade farmakokinetiska data var C_max och AUC densamma hos ungdomar i åldern 12‑18 år som hos vuxna.

Studier med upprepad dosering har utförts på juvenila och tonåriga/vuxna råttor samt tonåriga/vuxna minigrisar för att beskriva läkemedlets toxicitet. Målorgan för toxiska effekter som var gemensamma för råtta och minigris var hematopoetiska systemet, lymfvävnad, tunga, pankreas, magtarmkanalen, epifyseala tillväxtplattor och reproduktionsvävnad hos handjur. I allmänhet var de toxiska effekterna på dessa organ reversibla, med undantag av testikelpåverkan hos tonåriga/vuxna och juvenila djur, och förändringar i tillväxtplattor hos juvenila råttor. Reversibel toxicitet i ovarier och magtarmkanal observerades enbart hos minigris. Vid höga doser ledde den gastrointestinala toxiciteten till morbiditet vid en exponering hos minigris som generellt var lägre än den som fastställts hos människa vid den rekommenderade dosen. I en studie på minigris fick hondjuren en liten och reversibel ökning av QTc-intervallet på cirka 12 % jämfört med kontrollgrupper, och 7 % jämfört med värdena före dosen. Målorgan för toxiska verkningar som enbart observerades hos råtta var incisiver, lever, vagina, lungor, Brunners körtlar och mineralisering av flera vävnader i samband med hyperfosfatemi. Dessa toxiska verkningar, som enbart förekom i dessa organ hos råtta, var reversibla.

Juvenil toxicitet

Selperkatinib exponering om cirka 0,5-2 gånger exponeringen hos vuxna människor orsakade dödlighet hos råttor yngre än 21 dagar gamla. Jämförbar exponering tolererades hos råttor från 21 dagar och äldre.

Juvenila och tonåriga/vuxna råttor samt tonåriga/vuxna minigrisar med öppna tillväxtplattor administrerades selperkatinib uppvisade mikroskopiska förändringar av hypertrofi, hyperplasi och dysplasi av tillväxtplattans brosk. Hos unga råttor var dysplasin vid tillväxtplattorna irreversibel och associerad med minskad lårbenslängd och reduktion i bentäthet. Skelettförändringar observerades vid exponeringsnivåer motsvarande de som ses hos vuxna patienter vilka tog den rekommenderade dosen, 160 mg två gånger dagligen.

Juvenila hanråttor vilka administrerades selperkatinib fick nå reproduktionsålder, uppvisade efter avslutad administration, minskad reproduktionsförmåga när de parades med obehandlade honråttor. Minskad fertilitets- och kopulationsindex, ökad förlust före och efter implantation och minskat antal livsdugliga embryon observerades vid en exponering ungefär 3,4 gånger den effektiva exponeringen hos vuxna.

Gentoxicitet

Selperkatinib är inte gentoxiskt vid terapeutiska doser. I en in vivo-analys av mikronuklei hos råtta var selperkatinib positivt vid koncentrationer på >7 gånger C_max vid dosen 160 mg två gånger dagligen till människa. I en in vitro-analys av mikronuklei i humana lymfocyter i perifert blod var responsen tvetydig vid en koncentration som var ca 485 gånger högre än C_max vid klinisk dos.

Mutagenicitet

Selperkatinib orsakade inte mutationer i en bakteriell mutagenicitetsanalys.

Karcinogenes

Inga långtidsstudier av selperkatinibs karcinogena potential har utförts.

Embryotoxicitet/teratogenicitet

Baserat på data från reproduktionsstudier på djur och på läkemedlets verkningsmekanism, kan selperkatinib orsaka fosterskador om det ges till en gravid kvinna. Administrering av selperkatinib till dräktiga råttor under organogenesen där moderdjurets exponering var ungefär likvärdig den som ses vid den rekommenderade dosen 160 mg två gånger dagligen till människa, resulterade i embryodöd och missbildningar.

Reproduktionstoxicitet

Resultat av studier på råtta och minigris tyder på att selperkatinib kan försämra fertiliteten hos han- och hondjur.

I en fertilitetsstudie på hanråttor sågs en dosberoende minskning av germinalceller samt spermatidretention vid subkliniska AUC-baserade exponeringsnivåer (0,2 gånger den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos till människa). Dessa effekter åtföljdes av lägre organvikt, nedsatt spermierörlighet och ett ökat antal onormala spermier vid AUC‑baserade exponeringsnivåer som var dubbelt så höga som den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos till människa. Mikroskopifynd i fertilitetsstudien hos hanråttor stämde överens med effekterna vid upprepad dosering till råtta och minigris, där dosberoende, icke-reversibel testikeldegeneration hade samband med minskat antal spermier i epididymislumen vid subkliniska AUC-baserade exponeringsnivåer (0,1 till 0,4 gånger den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos till människa).

I en studie av fertilitet och tidig embryonal utveckling hos honråttor sågs minskat antal östruscykler samt embryodöd vid AUC-baserade exponeringsnivåer som var jämförbara med den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos till människa. I studier med upprepad dosering till råtta noterades reversibel vaginal mucifiering med förhorning av enskilda celler och förändrade östruscykler vid kliniskt relevanta AUC-baserade exponeringsnivåer. Hos minigris observerades färre gulkroppar och/eller gulkroppscystor vid subkliniska AUC-baserade exponeringsnivåer (0,07 till 0,3 gånger den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos till människa).

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Retsevmo 40 mg hårda kapslar

Varje hård kapsel innehåller 40 mg selperkatinib.

Retsevmo 80 mg hårda kapslar

Varje hård kapsel innehåller 80 mg selperkatinib.

Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll

Mikrokristallin cellulosa

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Kapselskal

Retsevmo 40 mg hårda kapslar

Gelatin

Titandioxid (E171)

Järnoxid (E172)

Retsevmo 80 mg hårda kapslar

Gelatin

Titandioxid (E171)

Briljantblått FCF (E133)

Svart bläck på kapsel

Shellack

Etanol (96 procent)

Isopropylalkohol

Butanol

Propylenglykol

Renat vatten

Ammoniak, koncentrerad

Kaliumhydroxid

Svart järnoxid

Ej relevant.

Selperkatinib

Miljörisk: Användning av selperkatinib har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Selperkatinib är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Selperkatinib har låg potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

2 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Hårda kapslar.

Retsevmo 40 mg hårda kapslar

Grå ogenomskinlig kapsel, 6 x 18 mm (storlek 2), märkt med ”Lilly”, ”3977” och ”40 mg” i svart bläck.

Retsevmo 80 mg hårda kapslar

Blå ogenomskinlig kapsel, 8 x 22 mm (storlek 0), märkt med ”Lilly”, ”2980” och ”80 mg” i svart bläck.