Opfolda (miglustat) är en enzymstabilisator av cipaglukosidas alfa, som är en enzymersättningsterapi för långvarigt bruk hos vuxna med sent debuterande Pompes sjukdom (brist på surt α‑glukosidas [GAA]).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Kontraindikation för cipaglukosidas alfa.

Behandlingen ska övervakas av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med Pompes sjukdom eller andra ärftliga metabola eller neuromuskulära sjukdomar.

Miglustat 65 mg hårda kapslar måste användas tillsammans med cipaglukosidas alfa. Produktresumén för cipaglukosidas alfa ska konsulteras innan behandling med miglustat påbörjas.

Dosering

Rekommenderad dos ska tas peroralt varannan vecka hos vuxna i åldern 18 år och äldre och baseras på kroppsvikt:

• För patienter som väger ≥ 50 kg är den rekommenderade dosen 260 mg (4 kapslar om 65 mg).

• För patienter som väger ≥ 40 kg till < 50 kg är den rekommenderade dosen 195 mg (3 kapslar om 65 mg).

Miglustat 65 mg hårda kapslar ska tas cirka 1 timme, men inte mer än 3 timmar, innan infusionen med cipaglukosidas alfa påbörjas.

Figur 1. Tidslinje för dos

* Miglustat 65 mg hårda kapslar ska tas cirka 1 timme, men inte mer än 3 timmar, innan infusionen med cipaglukosidas alfa påbörjas.

Patientens svar på behandlingen ska rutinmässigt utvärderas baserat på en omfattande utvärdering av alla kliniska manifestationer av sjukdomen. Vid otillräckligt svar eller intolerabla säkerhetsrisker ska utsättning av behandling med miglustat 65 mg hårda kapslar i kombination med cipaglukosidas alfa övervägas. Båda läkemedlen ska antingen fortsätta användas eller sättas ut.

Missad dos

Om miglustatdosen missas ska behandling ske så snart som möjligt. Om dosen inte tas ska infusionen med cipaglukosidas alfa inte påbörjas. Cipaglukosidas alfa-infusionen kan starta 1 timme efter att miglustat tagits.

Särskilda populationer

Nedsatt njur- och leverfunktion

Säkerhet och effekt för behandling med miglustat i kombination med cipaglukosidas alfa har inte utvärderats hos patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion. Vid administrering varannan vecka förväntas inte ökad exponering av miglustat i plasma till följd av måttligt eller svårt nedsatt njur- eller leverfunktion märkbart påverka cipaglukosidas alfa-exponeringen och förväntas inte påverka effekten och säkerheten av cipaglukosidas alfa på ett kliniskt betydelsefullt sätt. Ingen dosjustering krävs hos patienter med nedsatt njurfunktion eller leverfunktion.

Äldre

Det finns begränsad erfarenhet av användning av miglustat i kombination med cipaglukosidas alfa hos patienter i åldern över 65 år. Ingen dosjustering är nödvändig hos äldre patienter.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för behandling med miglustat i kombination med cipaglukosidas alfa hos barn i åldern under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Miglustat är avsett för ska sväljas.

Miglustat hård kapsel har en krymphylsa för att förhindra att kapselskalen öppnas. Kapseln ska sväljas hel och tas på fastande mage.

Patienterna ska fasta i 2 timmar före och i 2 timmar efter att de tagit miglustat 65 mg hårda kapslar (se avsnitt Farmakokinetik). Under denna fyra timmar långa fasteperiod kan vatten, fettfri komjölk och te eller kaffe utan grädde, socker eller sötningsmedel konsumeras. Patienten kan återuppta normalt intag av mat och dryck 2 timmar efter att ha tagit miglustat.

Biverkningar kan förekomma vid användning av miglustat i kombination med cipaglukosidas alfa (se avsnitt Biverkningar).

Inga interaktionsstudier har utförts avseende användning av miglustat.

Interaktion med mat

Miglustat är känt för att ha en direkt effekt på enzymfunktionen hos viktiga disackaridaser i tarmepitelet. Specifikt hämmar miglustat disackaridaser med alfa-glykosidbindningar, inklusive sukras, maltas och isomaltas. Styrkan hos potentiella interaktioner kan omedelbart störa matsmältningsaktiviteten för sackaros, maltos och isomaltos, vilket leder till matsmältningsstörning, osmotiskt inflöde av vatten, ökad fermentering och produktion av irriterande metaboliter. Patienterna ska fasta i 2 timmar före och i 2 timmar efter att de tagit miglustat.

Preventivmedel för kvinnor

Tillförlitliga preventivmetoder måste användas av fertila kvinnor under behandling med miglustat i kombination med cipaglukosidas alfa och i 4 veckor efter avslutad behandling (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Läkemedlet rekommenderas inte till fertila kvinnor som inte använder en tillförlitlig preventivmetod.

Graviditet

Det finns inga kliniska data från användningen av miglustat i kombination med cipaglukosidas alfa hos gravida kvinnor. Miglustat passerar moderkakan. Djurstudier med miglustat ensamt samt i kombination med cipaglukosidas alfa har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Behandling med miglustat kombinerat med cipaglukosidas alfa rekommenderas inte under graviditet.

Det är okänt om miglustat och cipaglukosidas alfa utsöndras i bröstmjölk (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska djurdata har visat att miglustat och cipaglukosidas alfa utsöndras i mjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med miglustat i kombination med cipaglukosidas alfa efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Det finns inga kliniska data om effekterna av behandling med miglustat i kombination med cipaglukosidas alfa på fertiliteten. Prekliniska data från råttor har visat att miglustat påverkar spermaparametrar negativt (rörlighet och morfologi) och därmed minskar fertiliteten (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Inga effekter på spermiekoncentration, rörlighet eller morfologi sågs dock hos 7 friska vuxna män som fick miglustat 100 mg peroralt två gånger dagligen i 6 veckor.

Miglustat har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den vanligaste rapporterade biverkningen som endast kan tillskrivas miglustat 65 mg var förstoppning (1,3 %).

Lista i tabellform över biverkningar

Bedömningen av biverkningar baserades på information från patienter som behandlades med miglustat i kombination med cipaglukosidas alfa från den sammanslagna säkerhetsanalysen av de tre kliniska studierna. Den totala genomsnittliga exponeringstiden var 17,2 månader.

Biverkningar från de kliniska studierna anges enligt MedDRA:s klassificering av organsystem i tabell 1. De motsvarande frekvenskategorierna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100) sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1: Sammanfattning av biverkningar från kliniska studier med patienter behandlade med miglustat

† Rapporterat endast med miglustat.

¹ Buksmärta, smärta i övre delen av buken och smärta i nedre delen av buken ingår i begreppet buksmärta.

² Utslag och erytematösa utslag ingår i begreppet utslag.

³ Urtikaria, urtikariautslag och mekanisk urtikaria ingår i begreppet urtikaria.

⁴ Migrän och migrän med aura ingår i begreppet migrän.

⁵ Hypertoni och förhöjt blodtryck ingår i begreppet förhöjt blodtryck.

⁶ Takykardi och sinustakykardi ingår i begreppet takykardi.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Symtom

Leukopeni, granulocytopeni, neutropeni, yrsel och parestesi har observerats hos patienter med humant immunbristvirus (HIV) som får miglustat i en dos på 800 mg/dag eller högre.

Hantering

I händelse av överdosering ska understödjande medicinsk vård ges omedelbart. Fullständig blodstatus ska kontrolleras med avseende på minskat antal vita blodkroppar.

Verkningsmekanism

Miglustat är en farmakokinetisk enzymstabiliserare av cipaglukosidas alfa.

Miglustat binder selektivt till cipaglukosidas alfa i blodet under infusion. Därigenom stabiliseras konformationen av cipaglukosidas alfa och förlusten av enzymaktivitet minimeras medan det är kvar i cirkulationen. Denna selektiva bindning mellan cipaglukosidas alfa och miglustat är övergående med disassociation som förekommer i lysosomen. Enbart miglustat har ingen effekt på glykogenreduktion.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Opfolda för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av glykogeninlagringssjukdom typ II (Pompes sjukdom) (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption

Absorptionshastigheten (t_max) för miglustat var cirka 2 till 3 timmar. Vid den kliniska dosen, 260 mg, uppnådde plasmamilustat ett C_max på cirka 3 000 ng/ml och ett AUC_0-∞ på cirka 25 000 ng h/ml.

Effekter av föda

En signifikant effekt av föda observerades och resulterade i en minskning av C_max med 36 % och fördröjd absorption med cirka 2 timmar (se avsnitt Dosering).

Metabolism

Miglustat är i stort sett ometaboliserat med < 5 % av en radiomärkt dos som återfanns som glukuronider.

Eliminering

Den terminala elimineringshalveringstiden var cirka 6 timmar för miglustat. Oral clearance var cirka 10,5 l/h och distributionsvolymen i den terminala fasen var cirka 90 l.

Linjäritet/icke-linjäritet

Miglustat uppvisade dosproportionell kinetik.

Särskilda populationer

Kön, äldre och ras/etnicitet

Baserat på en farmakokinetisk analys av en poolad population, hade kön, ålder (18 till 74 år) och ras/etnicitet ingen kliniskt betydelsefull effekt på exponeringen för miglustat i kombination med cipaglukosidas alfa.

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetik för miglustat i kombination med cipaglukosidas alfa-behandling har inte utvärderats hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Nedsatt njurfunktion

AUC_0-24h för miglustat ökade med 21 %, 32 % och 41 % hos patienter med lindrigt (kreatininclearance [CLcr] 60 till 89 ml/minut, uppskattat med Cockcroft-Gault), måttligt (CLcr 30 till 59 ml/minut), respektive svårt (CLcr 15 till 29 ml/minut) nedsatt njurfunktion, jämfört med patienter med normal njurfunktion. Effekten av njursjukdom i slutstadiet på farmakokinetiken för miglustat är okänd.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid engångsdoser och upprepade doser, gentoxicitet och mutagenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Karcinom i tjocktarmen hos möss förekom ibland efter oral behandling med miglustat vid 210, 420 och 840/500 mg/kg/dag under en period på 2 år. Dessa doser motsvarar 8, 16 och 33/19 gånger en human dos på 200 mg tre gånger dagligen. Relevansen av dessa fynd för människor som tar miglustat är okänd vid de avsevärt lägre studerade doserna på 195 till 260 mg varannan vecka för Pompes sjukdom.

Infertilitet

Ingen effekt av miglustat i kombination med cipaglukosidas alfa-behandling på spermatogenes sågs i djurstudier. Hos råttor som behandlades med miglustat i kombination med cipaglukosidas alfa observerades dock en minskning i spermiernas rörlighet, vilket verkade vara förknippat med miglustat.

Hos råttor resulterade miglustat administrerat oralt vid doser på 60 mg/kg/dag och högre i atrofi/degeneration av sädesledare och testiklar. Minskad spermatogenes med förändrad spermiemorfologi och ‑rörlighet samt minskad fertilitet observerades hos råttor som oralt doserades med miglustat 20 mg/kg/dag genom oral sondmatning 14 dagar före parning med doser vid exponeringar som var lägre än den terapeutiska systemiska exponeringen hos människa, baserat på jämförelser av kroppsyta (mg/m²). Minskad spermatogenes var reversibel hos råttor 6 veckor efter utsättning av den aktiva substansen.

Djurtoxikologi och/eller farmakologi

I en segment I-studie av fertilitet och tidig embryonal utveckling hos råttor observerades preimplantationsförlust hos den kvinnliga fertilitetskomponenten i studien både i gruppen som fick enbart miglustat (60 mg/kg) och gruppen som fick kombinationsbehandling (cipaglukosidas alfa 400 mg/kg med oralt miglustat 60 mg/kg) och ansågs vara miglustatrelaterad.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En hård kapsel innehåller 65 mg miglustat.

Förteckning över hjälpämnen

Kapselns innehåll

Pregelatiniserad stärkelse (majs)

Magnesiumstearat (E470b)

Mikrokristallin cellulosa (E460i)

Sukralos (E955)

Kolloidal kiseldioxid

Kapselns skal

Gelatin

Titandioxid (E171)

Svart järnoxid (E172)

Ätbart tryckbläck

Svart järnoxid (E172)

Kaliumhydroxid (E525)

Propylenglykol (E1520)

Schellack (E904)

Koncentrerad ammoniaklösning (E527)

Ej relevant.

Hållbarhet

Burkar med 4 kapslar: 2 år

Burkar med 24 kapslar: 3 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Hård kapsel

Hård kapsel storlek 2 (6,35 x 18,0 mm) med grå ogenomskinlig överdel och vit ogenomskinlig underdel med ”AT2221” tryckt i svart på underdelen, innehållande vitt till benvitt pulver.