Zynlonta är avsett som monoterapi för behandling av vuxna patienter med recidiverande eller refraktärt diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL) och höggradigt B-cellslymfom (HGBL) efter två eller flera linjer av systemisk behandling.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Zynlonta får endast administreras under övervakning av hälso- och sjukvårdspersonal med erfarenhet av diagnos och behandling av cancerpatienter.

Dosering

Den rekommenderade dosen Zynlonta är 0,15 mg/kg var 21:a dag i 2 cykler, följt av 0,075 mg/kg var 21:a dag under efterföljande cykler tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet uppkommer.

Premedicinering med dexametason

Om det inte är kontraindicerat ska 4 mg dexametason administreras oralt eller intravenöst två gånger dagligen under 3 dagar, med början dagen före administrering av Zynlonta för att minska toxiciteter relaterade till pyrrolobensodiazepin (PBD). Om dexametasonadministreringen inte påbörjas dagen före Zynlonta ska administreringen av oralt eller intravenöst dexametason påbörjas minst 2 timmar före administrering av Zynlonta.

Fördröjda eller glömda doser

Om en planerad dos av Zynlonta missas ska den administreras så snart som möjligt och administreringsschemat ska justeras för att bibehålla ett intervall på 21 dagar mellan doserna.

Dosändring

För dosändring vid hematologiska och icke-hematologiska biverkningar (se avsnitt Biverkningar), se tabell 1 nedan.

Tabell 1: Dosändring av Zynlonta vid hematologiska och icke-hematologiska biverkningar

Biverkningar	Svårighetsgrad	Dosändring
Hematologiska biverkningar
Neutropeni (se avsnitt Biverkningar)	Absolut neutrofilantal under 1 x 109/l	Ge inte Zynlonta förrän neutrofilantalet återgår till 1 x 109/l eller högre
Trombocytopeni (se avsnitt Biverkningar)	Trombocytantal under 50 000/µl	Ge inte Zynlonta förrän trombocytantalet återgår till 50 000/µl eller högre
Icke-hematologiska biverkningar
Ödem eller utgjutning (se avsnitt Biverkningar)	Grad 2 eller högre	Ge inte Zynlonta förrän toxiciteten återgår till grad 1 eller lägre
Andra biverkningar (se avsnitt Biverkningar)	Grad 3 eller högre	Ge inte Zynlonta förrän toxiciteten återgår till grad 1 eller lägre

Om doseringen är fördröjd med mer än 3 veckor på grund av toxicitet relaterad till Zynlonta ska efterföljande doser reduceras med 50 %. Om dosreduktion krävs på grund av toxicitet efter den andra dosen på 0,15 mg/kg (cykel 2) ska patienten få dosen 0,075 mg/kg under cykel 3.

Om toxicitet återkommer efter två dosreduktioner efter en biverkning, ska permanent utsättning av Zynlonta övervägas.

Äldre

Ingen dosjustering av Zynlonta krävs hos patienter ≥ 65 år (se avsnitt Farmakodynamik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering av Zynlonta krävs hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Zynlonta har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (CLcr 15 till 29 ml/min). Effekten av gravt nedsatt njurfunktion och njursjukdom i terminalfas, med eller utan hemodialys, på farmakokinetiken för lonkastuximabtesirin är okänd. Ytterligare övervakning av biverkningar kan krävas hos dessa patienter när lonkastuximabtesirin administreras.

För SG3199 visar data insamlade i en djurmodell (råtta) minimal njurutsöndring. Inga kliniska data finns tillgängliga.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lätt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin ≤ övre normalgränsen [ULN] och aspartataminotransferas [ASAT] > ULN eller totalt bilirubin > 1 till 1,5 × ULN och något ASAT-värde).

Zynlonta har inte studerats hos patienter med måttlig eller gravt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 1,5 × ULN och något ASAT-värde).

Hos patienter med nedsatt leverfunktion rekommenderas övervakning av biverkningar.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för lonkastuximabtesirin för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Zynlonta är avsett för intravenös användning.

Infusionen administreras under 30 minuter via en intravenös slang.

Extravasering av Zynlonta har associerats med irritation, svullnad, smärta och/eller vävnadsskada, som kan vara svår (se avsnitt Biverkningar). Infusionsstället ska övervakas för eventuell subkutan infiltration under administrering av läkemedlet.

Zynlonta måste beredas och spädas med aseptisk teknik under övervakning av hälso- och sjukvårdspersonal. Det måste administreras med en särskild infusionsslang utrusad med ett sterilt, icke-pyrogent filter med låg proteinbinding, in-line eller som tilläggsfilter (porstorlek 0,2 eller 0,22 mikrometer) och kateter.

Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Försiktighetsåtgärder som ska vidtas före hantering eller administrering av läkemedlet

Detta läkemedel innehåller en cytotoxisk komponent som är kovalent vidhäftad på den monoklonala antikroppen (se Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering, avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Utgjutning och ödem

Allvarlig utgjutning och allvarligt ödem har rapporterats hos patienter behandlade med Zynlonta (se avsnitt Biverkningar).

Patienterna ska övervakas för nya eller förvärrade ödem eller utgjutningar. Zynlonta ska inte ges vid ödem eller utgjutning av grad 2 eller högre förrän toxiciteten har gått tillbaka. Diagnostiska bildundersökningar ska övervägas hos patienter som utvecklar symtom på pleurautgjutning eller perikardiell utgjutning, som ny eller förvärrad dyspné, bröstsmärta och/eller ascites som svullnad i buken eller uppblåsthet. Lämplig medicinsk behandling för ödem eller utgjutningar ska sättas in (se avsnitt Dosering).

Myelosuppression

Behandling med Zynlonta kan orsaka allvarlig eller svår myelosuppression, inklusive neutropeni, trombocytopeni och anemi (se avsnitt Biverkningar).

Fullständig blodstatus ska kontrolleras före varje dos av Zynlonta. Cytopeni kan kräva tätare laboratoriekontroller och/eller behandlingsavbrott, dosreduktion eller utsättning av Zynlonta. Administrering av granulocytkolonistimulerande faktor som profylax ska om tillämpligt övervägas (se avsnitt Dosering).

Infektioner

Dödliga och allvarliga infektioner, inklusive opportunistiska infektioner, har rapporterats hos patienter behandlade med Zynlonta (se avsnitt Biverkningar).

Patienterna ska övervakas för nya eller förvärrade tecken eller symtom som överensstämmer med infektion. Vid infektioner av grad 3 eller 4 ska Zynlonta inte ges förrän infektionen har gått tillbaka (se avsnitt Dosering).

Fotosensitivitet och kutana reaktioner

Allvarliga kutana reaktioner har rapporterats hos patienter som har behandlats med Zynlonta. I kliniska studier med Zynlonta användes orala och lokala kortikosteroider och behandling mot klåda för att behandla kutana reaktioner (se avsnitt Biverkningar).

Patienterna ska övervakas för nya eller förvärrade kutana reaktioner, inklusive fotosensitivitetsreaktioner. Zynlonta ska inte ges vid svåra (grad 3) kutana reaktioner förrän dessa har gått tillbaka (se avsnitt Dosering). Patienterna ska rådas att minimera eller undvika exponering för direkt naturligt eller artificiellt solljus inklusive exponering genom glasfönster. Patienterna ska instrueras att skydda huden från solljus genom att använda solskyddande kläder och/eller solskyddsmedel. Om en hudreaktion eller ett hudutslag uppkommer ska konsultation med dermatolog övervägas (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Embryofetal toxicitet

Zynlonta kan orsaka embryofetal skada vid administrering till en gravid kvinna eftersom det innehåller ett genotoxiskt ämne (SG3199) som påverkar aktivt delande celler.

Gravida kvinnor ska informeras om den eventuella risken för fostret.

Fertila kvinnor ska rådas att använda effektiv preventivmetod under behandling med Zynlonta och under 10 månader efter den sista dosen. Män med partners i fertil ålder ska rådas att använda effektiv preventivmetod under behandling med Zynlonta och under 7 månader efter den sista dosen (se avsnitt Graviditet).

Fertilitet

I icke-kliniska studier har lonkastuximabtesirin associerats med testikeltoxicitet som kan påverka reproduktionsfunktion och fertilitet hos män (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Inga interaktionsstudier har utförts på människor för lonkastuximabtesirin, fritt tesirin, SG3199 och relaterade metaboliter.

Inga kliniskt viktiga farmakokinetiska interaktioner förväntas (se avsnitt Farmakokinetik).

Fertila kvinnor/preventivmetod för män och kvinnor

Kvinnor

Fertila kvinnor ska rådas att använda effektiv preventivmetod under behandling med lonkastuximabtesirin och under minst 10 månader efter den sista dosen.

Män

På grund av risken för genotoxicitet ska män med fertila partnerns rådas att använda effektiv preventivmetod under behandling med lonkastuximabtesirin och under minst 7 månader efter den sista dosen.

Graviditet

Det finns inga data från användningen av lonkastuximabtesirin hos gravida kvinnor. Inga reproduktionsstudier på djur har utförts med lonkastuximabtesirin. Zynlonta kan orsaka embryofetal toxicitet vid administrering till en gravid kvinna eftersom den innehåller ett genotoxiskt ämne (SG3199) och påverkar aktivt delande celler. Zynlonta rekommenderas inte under graviditet om inte den eventuella fördelen för kvinnan överväger den eventuella risken för fostret. Zynlonta rekommenderas inte till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Graviditetstest rekommenderas innan Zynlonta sätts in.

Det finns inga data om förekomsten av lonkastuximabtesirin eller SG3199 i bröstmjölk, effekterna på det ammade barnet eller mjölkproduktionen. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling med Zynlonta och under minst 3 månader efter den sista dosen.

Baserat på resultaten från djurstudier kan lonkastuximabtesirin påverka fertiliteten hos män (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Män som behandlas med detta läkemedel ska således rådas att överväga att konservera sperma innan behandling sätts in.

Zynlonta har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Trötthet har dock rapporterats hos patienter som tar lonkastuximabtesirin och detta ska beaktas vid framförande av fordon och användning av maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna med lonkastuximabtesirin var ökning av γ‑glutamyltransferas (35,8 %), neutropeni (34,9 %), trötthet (30,2 %), anemi (28,8 %), trombocytopeni (28,4 %), illamående (26,5 %), perifert ödem (23,3 %) och hudutslag (20,0 %). De vanligaste svåra biverkningarna (≥ grad 3) var neutropeni (24,2 %), ökning av γ‑glutamyltransferas (17,2 %), trombocytopeni (15,8 %), anemi (11,6 %) och infektioner (9,8 %).

De vanligaste allvarliga biverkningarna var febril neutropeni (3,3 %), buksmärta, dyspné och pleurautgjutning (1,9 % vardera). Infektiös lungsjukdom identifierades som en biverkning som associerades med dödlig utgång (0,5 %).

De vanligaste biverkningarna som ledde till behandlingsutsättning var ökning av γ‑glutamyltransferas (8,8 %), perifert ödem (2,8 %), trombocytopeni (1,9 %), vätskeutgjutning i lungsäcken och perikardiell utgjutning (1,4 % vardera).

Frekvensen av dosändringar eller behandlingsavbrott på grund av biverkningar var 47,4 %. De vanligaste biverkningarna som ledde till dosreduktion var ökning av γ‑glutamyltransferas (3,3 %) och de vanligaste biverkningarna som ledde till dosfördröjning var ökning av γ‑glutamyltransferas (17,7 %), neutropeni (11,2 %) och trombocytopeni (7,9 %).

Tabell över biverkningar

Biverkningsfrekvenserna är baserade på 215 patienter med recidiverande eller refraktär DLBCL som fick Zynlonta ensamt som en intravenös infusion vid den rekommenderade initiala dosen (0,15 mg/kg) i två monoterapistudier. I dessa deltog 145 patienter i den pivotala fas‑2‑studien ADCT‑402‑201 (LOTIS‑2) och 70 patienter i fas 1‑studien (ADCT‑402‑101). Dessa patienter exponerades för Zynlonta under en mediantid på 45 dagar (intervall 1 till 569 dagar).

Om inte annat anges är biverkningsfrekvenserna baserade på biverkningsfrekvenser oavsett orsak i de kliniska studierna, där en andel av biverkningarna kan ha andra orsaker än läkemedlet, som sjukdomen, andra läkemedel eller ej relaterade orsaker.

Biverkningarna presenteras enligt MedDRA:s klassificering av organsystem (SOC) och klassificeras enligt frekvenserna mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000) och mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningar i allvarlighetsgrad från högsta till lägsta.

Tabell 2: Biverkningar rapporterade för Zynlonta hos vuxna patienter med recidiverande eller refraktär DLBCL

MedDRA organsystem	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga
Infektioner och infestationer		Pneumonia (inkluderar lunginflammation) Övre luftvägsinfektion Nedre luftvägsinfektion
Blodet och lymfsystemet	Anemi Neutropeni Trombocytopeni	Febril neutropeni
Metabolism och nutrition	Nedsatt aptit	Vätskeretention	Hypervolemi
Centrala och perifera nervsystemet		Letargi
Hjärtat		Perikardiell utgjutning	Perikardit
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Pleurautgjutning Dyspnéb
Magtarmkanalen	Buksmärtac Diarré Illamående Kräkningar Förstoppning	Ascites
Hud och subkutan vävnad	Hudutslag Klåda Erytem	Överkänslighetsreaktion Makulopapulösa utslag Hyperpigmentering Kliande utslag Svullnad i ansiktet Bullös dermatit	Pustulära utslag
Muskuloskeletala systemet och bindväv		Nacksmärta Smärta i extremiteter Ryggsmärta Muskuloskeletal smärta Myalgi Muskuloskeletal bröstsmärta	Muskuloskeletalt obehag Obehag i extremiteter
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Perifert ödem Trötthet	Ansiktsödem Asteni Perifer svullnad Svullnad Icke-kardiell bröstsmärta	Generaliserat ödem Ödem
Undersökningar	Ökning av γ‑glutamyltransferas Ökning av aspartataminotransferas Ökning av alaninaminotransferas Ökning av alkaliskt fosfatas i blod
a Biverkningar associerade med grad 5 b Dyspné inkluderar dyspné och ansträngningsdyspné c Buksmärta inkluderar buksmärta, obehag i buken, smärta i nedre delen av buken och smärta i övre delen av buken

Beskrivning av utvalda biverkningar

Utgjutning och ödem

Allvarlig utgjutning och allvarligt ödem har uppkommit hos patienter behandlade med Zynlonta. Ödem och utgjutning av grad ≥ 3 uppkom hos 5,6 % av patienterna. Perikardiell utgjutning av grad 3 och 4 uppkom hos 1,4 % av patienterna. Pleurautgjutning av grad 3 uppkom hos 2,8 %, perifert ödem av grad 3 och ascites hos 1,4 % vardera och perifer svullnad av grad 3 hos 0,5 % av patienterna (se avsnitt Varningar och försiktighet). Utgjutning och ödem ledde till utsättning av behandlingen hos 5,1 % av patienterna. Inga dödsfall uppkom av utgjutning eller ödem. Mediantid till debut av utgjutning och ödem av grad ≥ 3 var 115 dagar respektive 101 dagar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Myelosuppression

Behandling med Zynlonta kan orsaka svår myelosuppression. Neutropeni av grad 3 eller 4 uppkom hos 24,2 %, trombocytopeni av grad 3 eller 4 hos 15,8 % och anemi av grad 3 eller 4 hos 11,6 % av patienterna. Febril neutropeni uppkom hos 3,3 % av patienterna (se avsnitt Varningar och försiktighet). Trombocytopeni och neutropeni ledde till utsättning av behandlingen hos 1,9% respektive 0,5 % av patienterna. Inga patienter satte ut behandlingen på grund av anemi (se avsnitt Varningar och försiktighet). Mediantid till debut av neutropeni, trombocytopeni och anemi av grad 3 eller 4 var 36,0 dagar, 28,5 dagar respektive 22,0 dagar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Infektioner

Dödliga och allvarliga infektioner, inklusive opportunistiska infektioner, uppkom hos patienter behandlade med Zynlonta. Infektioner av grad ≥ 3 uppkom hos 9,8 % av patienterna med en associerad dödlig infektion hos 0,5 % av patienterna (se avsnitt Varningar och försiktighet). Infektioner ledde till utsättning av behandlingen hos 0,9 % av patienterna.

Kutana reaktioner

Svåra kutana reaktioner uppkom hos patienter behandlade med Zynlonta. Kutana reaktioner av grad 3 uppkom hos 3,7 % av patienterna och inkluderade fotosensitivitetsreaktion (1,4 %), hudutslag (0,9%), pustulära utslag (0,5 %), makulopapulösa utslag (0,5 %) och erytem (0,5 %) (se avsnitt Varningar och försiktighet). Inga kutana reaktioner av grad 4 eller grad 5 noterades. Tre (3) patienter (1,4 %) satte ut behandlingen med Zynlonta på grund av kutana reaktioner av grad 1‑2, och inga patienter satte ut behandlingen med Zynlonta på grund av svår kutan reaktion. Mediantid till debut av fotosensitivitetsreaktioner av grad 3 var 32,0 dagar och för icke-fotosensitiva kutana reaktioner av grad 3 var den 56,0 dagar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Allvarliga kutana reaktioner har rapporterats hos patienter behandlade med Zynlonta. I kliniska studier med Zynlonta användes orala och lokala kortikosteroider och behandling mot klåda för att behandla kutana reaktioner (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Leverfunktionstester

Avvikande leverfunktionstester av svårighetsgrad grad ≥ 3 uppkom hos 19,5 % av patienterna, med ökning av γ‑glutamyltransferas (GGT) till grad 3 eller 4 hos 17,2 % av patienterna. GGT-ökning resulterade i dosfördröjning, dosreduktion och utsättning av behandlingen hos 17,7 %, 3,3 % respektive 8,8 % av patienterna. Ökning av alaninaminotransferas till grad 3 uppkom hos 2,8 %, ökning av alkaliskt fosfatas i blodet hos 1,4 % och ökning av aspartataminotransferas hos 0,9 % av patienterna. Ökning av bilirubin i blodet noterades hos 2,8 % av patienter, med grad 3 hos 1,4 % av patienterna.

Erfarenheter efter godkännande för försäljning

Följande läkemedelsbiverkningar har identifierats i rapporter efter godkännandet för försäljning för Zynlonta. Eftersom dessa reaktioner har rapporterats frivilligt från en population av osäker storlek är det inte alltid möjligt att på ett pålitligt sätt beräkna deras frekvens eller fastställa ett orsakssamband med läkemedelsexponering.

Hud och subkutan vävnad: telangiektasi, blåsbildning, vesikulära utslag (ingen känd frekvens).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Symtomatisk behandling och vanlig stödjande vård ska användas vid behandling av observerad toxicitet.

Verkningsmekanism

Lonkastuximabtesirin är ett antikroppskonjugat (ADC) riktat mot CD19. Den monoklonala antikroppskomponenten IgG1‑kappa binder till humant CD19, ett transmembranprotein som uttrycks på ytan av B-celler. Den småmolekylära komponenten är SG3199, en PBD‑dimer och ett alkylerande medel.

Vid bindning till CD19, internaliseras lonkastuximabtesirin följt av frisättning av SG3199 via proteolys. Det frisatta SG3199 binder till den lilla fåran i DNA:t och bildar mycket cytotoxiska korslänkar mellan DNA-strängarna, vilka därefter inducerar celldöd.

Farmakodynamisk effekt

Högre lonkastuximabtesirinexponering under cykel 1 var associerad med högre effekt i dosintervallet 0,015‑0,2 mg/kg (0,1 till 1,33 gånger den högsta rekommenderade dosen). Högre lonkastuximabtesirinexponering under cykel 1 var associerad med högre incidens av vissa biverkningar av grad ≥ 2, inklusive hud- och nagelreaktioner, avvikande leverfunktionstester och ökning av γ‑glutamyltransferas.

Hjärtelektrofysiologi

Vid den högsta rekommenderade terapeutiska dosen på 0,15 mg/kg under cykel 1 och cykel 2 orsakade lonkastuximabtesirin inte några större genomsnittliga ökningar (d.v.s. > 20 msek) av QTc‑intervallet.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av Zynlonta utvärderades i ADCT‑402‑201 (LOTIS‑2), en öppen studie med en arm med 145 vuxna patienter med recidiverande eller refraktärt diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL) efter minst 2 tidigare systemiska regimer. Studien exkluderade patienten med bulkig sjukdom (definierad som någon tumör ≥ 10 cm som längsta mått), på grund av låg svarsfrekvens, och aktivt lymfom i centrala nervsystemet. Patienterna fick Zynlonta 0,15 mg/kg var 3:e vecka under 2 cykler och därefter 0,075 mg/kg var 3:e vecka under efterföljande cykler. Patienterna fick behandling under 1 år, eller längre vid klinisk nytta, eller tills progressiv sjukdom eller oacceptabel toxicitet uppkom.

Bland de 145 patienterna som fick Zynlonta var medianantalet cykler 3 (intervall 1 till 26), och 60 % fick tre eller fler cykler och 34 % fick fem eller fler cykler. Tolv (12) patienter fick stamcellstransplantation direkt efter behandlingen med Zynlonta.

Av de registrerade 145 patienterna var medianåldern 66 år (intervall 23 till 94) medan 14 % var 75 år eller äldre, 59 % var män och 94 % hade funktionsstatus enligt ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) på 0 till 1. Etnicitet rapporterades hos 97 % av patienterna; av dessa patienter hade 90 % vit hudfärg, 3 % svart hudfärg och 2 % var asiater. Diagnosen var DLBCL utan närmare specifikation (UNS) hos 88 % (inklusive 20 % med DLBCL till följd av lågmalignt lymfom) och högmalignt B‑cellslymfom hos 7 %. Medianantalet tidigare behandlingar var 3 (intervall 2 till 7). 43 % av patienterna hade fått 2 tidigare behandlingar medan 24 % fått 3 tidigare behandlingar och 32 % fler än 3 tidigare behandlingar. 63 % av patienterna hade refraktär sjukdom, 17 % med tidigare stamcellstransplantat och 9 % med tidigare T‑cellsbehandling med chimär antigenreceptor (CAR).

Effekt utvärderades baserat på total respons (ORR) enligt bedömning av en oberoende granskningskommitté (Independent Review Committee, IRC) med Luganokriterierna 2014 (tabell 3). Median uppföljningstid var 7,8 månader (intervall 0,3 till 31).

Tabell 3: Effektresultat för patienter med recidiverande eller refraktär DLBCL

Effektparametrar	Zynlonta N = 145
Total responsfrekvens enligt IRCa, (95 % KI)	48,3% (39,9, 56,7)
Komplett responsfrekvens (95 % KI)	24,8% (18,0, 32,7)
Mediantid till respons (intervall), månader	1,3 (1,1, 8,1)
Varaktighet för total respons	N = 70
Median (95 % KI), månader	13,4 (6,9, NE)
KI      = konfidensintervall, NE = kan inte beräknas a IRC = oberoende granskningskommitté som använt Luganokriterierna 2014

Immunogenicitet

I likhet med alla terapeutiska proteiner finns det en risk för immunrespons hos patienter som behandlas med lonkastuximabtesirin. I ADCT‑402‑201 (LOTIS‑2) testade 0 av 134 patienter positivt för antikroppar mot lonkastuximabtesirin efter behandling.

Äldre

Av de 145 patienterna med storcelligt B‑cellslymfom som fick Zynlonta i studien ADCT‑402‑201 (LOTIS‑2) var 55 % 65 år och äldre. Inga totala skillnader med avseende på säkerhet och effekt observerades mellan dessa patienter och yngre patienter.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Zynlonta för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för non‑Hodgkins B‑cellslymfom (B‑NHL) (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Villkorat godkännande

Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”villkorat godkännande för försäljning”. Detta innebär att det ska inkomma ytterligare evidens för detta läkemedel.

Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

Lonkastuximabtesirinexponeringen vid den godkända rekommenderade dosen i cykel 2 vid steady state visas i tabell 4. Steady state C_max för lonkastuximabtesirin var 39,0 % lägre än C_max efter den andra dosen. Tiden för att nå steady state var cirka 15 veckor.

Tabell 4: Exponeringsparametrar för lonkastuximabtesirin

Tidpunkt	Cmax (ng/ml)	AUCtau (ng • dag/ml)
Cykel 2	2795 (36,4 %)	22 082 (46,0 %)
Steady state	1705 (31,6 %)	16265 (34,9 %)

C_max = Maximal serumkoncentration; AUC_tau = Area under kurvan över doseringsintervallet.

Data presenterade som geometriskt medelvärde och variationskoefficient (%CV)

Absorption

Zynlonta administreras som en intravenös infusion. Inga studier har utförts för andra admininstreringsvägar.

Distribution

Det geometriska medelvärdet (CV%) för lonkastuximabtesirins distributionsvolym var 7,14 (22,9 %) l.

In vitro-studier

SG3199 är ett substrat till P‑glykoprotein (P‑gp), men inte ett substrat till bröstcancerresistensprotein (BCRP), organisk anjontransportpolypeptid (OATP)1B1, OATP1B3 eller organisk katjontransportör (OCT)1.

SG3199 hämmar inte P‑gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, organisk anjontransportör (OAT)1, OAT3, OCT2, OCT1, MATE (multi-antimicrobial extrusion protein)1, MATE2-K eller BSEP (bile salt export pump) vid kliniskt relevanta okonjugerade SG3199-koncentrationer.

Metabolism

Den monoklonala antikroppen i lonkastuximabtesirin förväntas metabolisera till små peptider via katabola vägar. Den småmolekylära cytokinen, SG3199, metaboliseras in vitro av CYP3A4/5.

In vitro-studier

Cytokrom P450 (CYP)‑enzym: SG3199 hämmar inte CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 eller CYP3A4/5 vid kliniskt relevanta okonjugerade SG3199-koncentrationer.

Eliminering

Det geometriska medelvärdet (CV%) för clearance av lonkastuximabtesirin minskade med tiden från 0,34 l/dag (53,2 %) efter en engångsdos till 0,26 l/dag (37,2 %) vid steady state. Den genomsnittliga (standardavvikelse) halveringstiden för lonkastuximabtesirin var 15,8 (6,26) dagar i cykel 1 och 20,5 (5,72) dagar vid steady state.

Utsöndring

Den huvudsakliga utsöndringsvägarna för SG3199 har inte studerats hos människa. Data insamlade i en djurmodell (råtta) visar minimal njurutsöndring. Inga kliniska data finns tillgängliga.

Särskilda populationer

Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken för lonkastuximabtesirin observerades baserat på ålder (20 ‑ 94 år), kön, etnicitet (vit hudfärg mot svart hudfärg), kroppsvikt (42,1 till 160,5 kg), ECOG‑status (0 till 2) eller lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (CLcr 30 till < 90 ml/min med hjälp av Cockcroft‑Gaults ekvation).

Nedsatt njurfunktion

Clearance av lonkastuximabtesirin hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (CLcr 30 till < 90 ml/min med hjälp av Cockcroft‑Gaults ekvation) skiljde sig inte signifikant från patienter med normal njurfunktion.

För SG3199 visar data insamlade i en djurmodell (råtta) minimal njurutsöndring. Inga kliniska data finns tillgängliga.

Nedsatt leverfunktion

Lätt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin ≤ ULN och ASAT > ULN eller totalt bilirubin > 1 till 1,5 × ULN och något ASAT-värde) kan öka exponeringen av okonjugerat SG3199, men ingen kliniskt signifikant effekt observerades på farmakokinetiken för lonkastuximabtesirin.

Zynlonta har inte studerats hos patienter med måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 1,5 × ULN och något ASAT-värde).

Karcinogenicitet

Karcinogenicitetsstudier har inte utförts med lonkastuximabtesirin eller SG3199.

Genotoxicitet

SG3199 var genotoxiskt i mikronukleustest in vitro och i en kromosomavvikelseanalys som använde humana lymfocyter via en klastogen mekanism. Dessa resultat överensstämmer med den farmakologiska effekten för SG3199 som ett medel som kovalent korslänkar DNA. Resultat av Ames-test (bacterial reverse mutation assay) var ofullständigt på grund av cytotoxicitet.

Reproduktionstoxicitet

Inga särskilda reproduktionstoxikologiska djurstudier har utförts med lonkastuximabtesirin.

Den cytotoxiska komponenten i Zynlonta, SG3199, korslänkar mellan DNA, är genotoxiskt och toxiskt för snabbt delande celler, vilket tyder på en risk för embryofetal toxicitet.

Fertilitet

Fertilitetsstudier har inte utförts med lonkastuximabtesirin.

Resultat från studier av allmäntoxicitet med intravenös administrering av lonkastuximabtesirin till cynomolgusapor indikerar risk för nedsatt reproduktionsfunktion och fertilitet hos hanor. Administrering av lonkastuximabtesirin till cynomolgusapor var 3:e vecka vid 0,6 mg/kg för totalt 2 doser, eller var 3:e vecka vid 0,3 mg/kg under 13 veckor med totalt 5 doser resulterade i negativa fynd som inkluderade minskad vikt och/eller storlek på testiklarna och epididymis, atrofi av sädeskanalerna, nedbrytning av könsceller och/eller minskat epididymalt spermieinnehåll. Dosen 0,3 mg/kg till djur resulterade i en exponering (AUC) som är cirka 3 gånger exponeringen vid den högsta rekommenderade dosen till människa (MRHD) på 0,15 mg/kg. Resultaten var inte reversibla vid den avslutade återhämtningsperioden på 12 veckor efter 4 eller 13 veckors dosering.

Toxiciteter

Vid studier av allmäntoxicitet på cynomolgusapor associerades intravenös administrering av lonkastuximabtesirin med njurtoxicitet inklusive högre njurvikter och nefropati med varierande reversibel inflammation och fibros.

Svarta hudfläckar som eventuellt är relaterade till fototoxicitet observerades på cynomolgusapor och kvarstod efter en behandlingsfri period på 12 veckor.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje injektionsflaska med pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 10 mg lonkastuximabtesirin.

Efter beredning innehåller varje ml 5 mg lonkastuximabtesirin.

Lonkastuximabtesirin är en antikropp riktad mot CD19 och ett alkylerande läkemedelskonjugat, bestående av en humaniserad IgG1‑kappa monoklonal antikropp, tillverkad i ovarieceller från kinesisk hamster med rekombinant DNA-teknik och konjugerad till SG3199, en pyrrolobensodiazepin (PBD)‑dimer och ett cytotoxiskt alkylerande medel, genom en proteasklyvbar valin‑alaninlinker. SG3199 vidhäftad på linkern är angiven som SG3249, även kallad tesirin.

Förteckning över hjälpämnen

L-Histidin

L-Histidinmonohydroklorid

Polysorbat 20

Sackaros

Detta läkemedel får inte blandas eller administreras som en infusion med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

4 år

Beredd lösning

Ur mikrobiologisk tidpunkt ska den beredda lösningen användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstider och förvaringsförhållanden före användning användarens ansvar och ska inte överstiga 4 timmar i kylskåp (2 °C‑8 °C) eller 4 timmar vid rumstemperatur (20 °C‑25 °C), om inte beredning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden. Kemisk och fysikalisk stabilitet för den beredda lösningen har påvisats i upp till 4 timmar i kylskåp (2 °C‑8 °C) eller 4 timmar vid rumstemperatur (20 °C‑25 °C).

Spädd lösning

Ur mikrobiologisk synvinkel ska den spädda infusionsvätskan, lösningen användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstid och förvaringsvillkor före användning användarens ansvar och ska normalt inte överstiga 24 timmar i kylskåp (2 °C-8 °C) eller 8 timmar vid rumstemperatur (20 °C-25 °C), om inte spädning skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden. Kemisk och fysikalisk stabilitet för den spädda infusionsvätskan, lösningen har påvisats i upp till 24 timmar vid rumstemperatur (20 °C-25 °C).

Använd inte läkemedlet om förvaringsförhållandena överskrider dessa gränser.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C‑8 °C).

Får ej frysas.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Allmän försiktighet

Zynlonta innehåller en cytotoxisk komponent och ska administreras under övervakning av en läkare med erfarenhet av användning av cytotoxiska medel. Korrekta anvisningar för hantering och kassering av antineoplastiska och cytotoxiska läkemedel ska användas.

Korrekt aseptisk teknik ska beaktas under hanteringen av detta läkemedel.

Den beredda produkten innehåller inga konserveringsmedel och är endast avsedd för en engångsdos.

Zynlonta måste beredas med sterilt vatten för injektionsvätskor och spädas i en intravenös infusionspåse som innehåller 50 mg/ml (5 %) glukos före administrering.

Den beredda lösningen och den spädda infusionsvätskan, lösningen ska inte frysas eller exponeras för direkt solljus.

Dosberäkning

Beräkna den totala dosen (mg) som krävs baserat på patientens vikt och ordinerad dos (se avsnitt Dosering).

• Det kan krävas mer än en injektionsflaska för att nå den beräknade dosen.

Beredning av pulver till koncentrat

• Bered varje injektionsflaska med pulver till koncentrat med 2,2 ml sterilt vatten för injektionsvätskor med flödet riktat mot insidan av injektionsflaskans vägg för att uppnå en slutlig koncentration på 5 mg/ml.

• Snurra injektionsflaskan försiktigt tills pulvret är helt upplöst. Skaka inte.

• Inspektera den beredda lösningen för partiklar och missfärgning. Lösningen ska vara klar till lätt opaliserande, färglös till lätt gul. Använd inte om den beredda lösningen är missfärgad, grumlig eller innehåller synliga partiklar.

• Kassera den oanvända injektionsflaskan efter beredning om den rekommenderade förvaringstiden har överskridits.

Spädning i intravenös infusionspåse

• Dra upp den volym som krävs av den beredda lösningen från injektionsflaskan med en steril spruta. Ej använt läkemedel som finns kvar i injektionsflaskan ska kasseras.

• Tillsätt den beräknade dosvolymen av Zynlonta beredd lösning i en 50 ml infusionspåse med 50 mg/ml (5 %) glukos.

• Blanda försiktigt innehållet i den intravenösa påsen genom att långsamt vända påsen. Skaka inte.

• Inga inkompatibiliteter har observerats mellan Zynlonta och intravenösa infusionspåsar med material av polyvinylklorid (PVC), polyolefin (PO) och PAB (sampolymer av eten och propylen) som kommer i kontakt med läkemedlet.

• Zynlonta måste administreras med en särskild infusionsslang utrusad med ett sterilt, icke-pyrogent filter med låg proteinbinding, in-line eller som tilläggsfilter (porstorlek 0,2 eller 0,22 mikrometer) och kateter.

Kassering

Zynlonta är endast avsett för engångsbruk.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning (pulver till koncentrat).

Vitt till benvitt frystorkat pulver med ett kakliknande utseende.