Breyanzi är avsett för behandling av vuxna, med diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL), höggradigt B‑cellslymfom (HGBCL), primärt mediastinalt storcelligt B-cellslymfom (PMBCL) och follikulärt lymfom grad 3B (FL3B), som recidiverat inom 12 månader efter avslutad, eller är refraktär till, första linjens kemoimmunterapi.

Breyanzi är avsett för behandling av vuxna med recidiverande eller refraktär DLBCL, PMBCL och FL3B efter två eller flera linjer systemisk behandling.

Överkänslighet mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Kontraindikationer mot den lymfocytreducerande kemoterapin måste beaktas.

Breyanzi måste administreras på en kvalificerad klinik.

Behandlingen ska initieras under ledning av och övervakas av sjukvårdspersonal som har erfarenhet av behandling av hematologiska maligniteter och som utbildats i att administrera och hantera patienter som behandlas med Breyanzi.

Minst en dos av tocilizumab, för användning i händelse av cytokinfrisättningssyndrom (CRS), samt akututrustning måste finnas tillgänglig för varje patient före infusion med Breyanzi. Kliniken måste ha tillgång till ytterligare en dos av tocilizumab inom 8 timmar från varje föregående dos. I de undantagsfall då tocilizumab inte är tillgängligt, på grund av en bristsituation upptagen på Europeiska läkemedelsmyndighetens lista över restnoterade läkemedel, måste lämpliga alternativa åtgärder för att behandla CRS (istället för tocilizumab) finnas tillgängliga före infusion.

Dosering

Breyanzi är avsedd för autolog användning (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Behandlingen består av en engångsinfusion av en dispersion av CAR‑positiva viabla T-celler i en eller flera injektionsflaskor.

Måldosen är 100 × 10⁶CAR‑positiva viabla T‑celler (med målförhållandet 1:1 av CD4‑positiva och CD8‑positiva celler) inom intervallet 44‑120 × 10⁶CAR‑positiva viabla T‑celler. Se det medföljande frisläppningscertifikatet för infusion (RfIC) för ytterligare information avseende dosen.

Tillgängligheten av Breyanzi måste bekräftas innan lymfocytreducerande kemoterapi påbörjas.

Patienterna ska på nytt utvärderas kliniskt före administrering av lymfocytreducerande kemoterapi och Breyanzi, för att säkerställa att det inte finns skäl till att senarelägga behandlingen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Förbehandling (lymfocytreducerande kemoterapi)

Lymfocytreducerande kemoterapi bestående av cyklofosfamid 300 mg/m²/dag och fludarabin 30 mg/m²/dag, administrerat intravenöst i tre dagar. För information om dosjustering vid nedsatt njurfunktion, se produktresumén för cyklofosfamid och fludarabin.

Breyanzi ska administreras 2 till 7 dagar efter avslutad lymfocytreducerande kemoterapi.

Om det blir en fördröjning på mer än 2 veckor mellan avslutad lymfocytreducerande kemoterapi och infusion av Breyanzi, ska patienten återbehandlas med lymfocytreducerande kemoterapi innan infusionen ges (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Premedicinering

Det rekommenderas att premedicinering med paracetamol och difenhydramin (25‑50 mg intravenöst eller oralt), eller annan H1-antihistamin, administreras 30‑60 minuter före infusion av Breyanzi för att minska risken för en infusionsreaktion.

Profylaktisk användning av systemiska kortikosteroider bör undvikas, eftersom de kan störa aktiviteten av Breyanzi (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Övervakning efter infusion

• Under den första veckan efter infusion ska patienterna kontrolleras 2‑3 gånger avseende tecken och symtom på potentiellt CRS, neurologiska biverkningar och andra toxiciteter. Läkare bör överväga inläggning på sjukhus vid de första tecknen eller symtomen på CRS och/eller neurologiska biverkningar.

• Efter den första veckan ska frekvensen av övervakningen bedömas av läkaren och den ska fortsätta i minst 4 veckor efter infusionen.

• Patienterna ska instrueras att befinna sig i närheten av en kvalificerad klinik i minst 4 veckor efter infusionen.

Särskilda populationer

Patienter med infektion orsakad av humant immunbristvirus (hiv), hepatit B-virus (HBV) och hepatit C-virus (HCV)

Det finns ingen klinisk erfarenhet av patienter med aktiv infektion orsakad av hiv, HBV eller HCV.

Screening för hiv, aktiv HBV och aktiv HCV måste utföras innan celler samlas in för tillverkning. Leukaferesprodukt från patienter med aktiv hiv eller aktiv HCV kommer inte att accepteras för tillverkning av Breyanzi (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt njurfunktion

Det finns ingen klinisk erfarenhet av patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≤ 30 ml/min).

Äldre

Ingen dosjustering krävs för patienter äldre än 65 år.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Breyanzi för barn och ungdomar yngre än 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Breyanzi är endast avsett för intravenös användning.

Beredning av Breyanzi

Innan injektionsflaskorna tinas måste det säkerställas att patientens identitet överensstämmer med de unika patientuppgifter som finns på transportbehållaren, ytterkartongen och frisläppningscertifikatet för infusion (RfIC). Även för det totala antalet injektionsflaskor som ska administreras måste patientspecifik information på frisläppningscertifikat för infusion (RfIC) säkerställas (se avsnitt Varningar och försiktighet). Företaget måste kontaktas omedelbart om det finns några skillnader mellan etikett och patientuppgifter.

Administrering

• Använd INTE leukocytreducerande filter.

• Se till att tocilizumab eller lämpliga alternativ, i de undantagsfall då tocilizumab inte är tillgängligt på grund av en bristsituation som är upptagen på Europeiska läkemedelsmyndighetens lista över restnoterade läkemedel, samt akututrustning finns tillgängligt före infusion och under återhämtningsperioden.

• Bekräfta att patientens identitet stämmer med patientuppgifterna på sprutetiketten som tillhandahålls på respektive frisläppningscertifikat för infusion (RfIC).

• När de två typerna av Breyanzi-celler har dragits upp i sprutorna, ska administrering ske så snart som möjligt. Den totala tiden från uttag från frysförvaring till administrering till patient ska inte överskrida 2 timmar.

För utförliga anvisningar om beredning, administrering, åtgärder som ska vidtas vid oavsiktlig exponering och kassering av Breyanzi, se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Spårbarhet

Regler för spårbarhet av läkemedel som används för cellbaserad avancerad terapi ska tillämpas. För att garantera spårbarheten ska läkemedlets namn, tillverkningssatsnummer och namnet på den behandlade patienten sparas i 30 år efter läkemedlets utgångsdatum.

Autolog användning

Breyanzi är endast avsett för autolog användning och får under inga omständigheter ges till andra patienter. Breyanzi får inte administreras om informationen på produktetiketterna och frisläppningscertifikat för infusion (RfIC) inte överensstämmer med patientens identitet.

Skäl till att skjuta upp behandlingen

På grund av riskerna förknippade med behandling med Breyanzi ska infusionen skjutas upp om patienten har något av följande tillstånd:

• Kvarstående allvarliga biverkningar (särskilt lung- eller hjärtpåverkan eller hypotoni), inklusive de från tidigare kemoterapibehandlingar.

• Aktiva okontrollerade infektioner eller inflammatoriska sjukdomar.

• Aktiv transplantat-mot-värd-sjukdom (Graft Versus Host Disease, GVHD).

Vid fördröjd Breyanzi-infusion, se avsnitt Dosering.

Donation av blod, organ, vävnad och celler

Patienter som behandlas med Breyanzi får inte donera blod, organ, vävnad eller celler för transplantation.

Lymfom i centrala nervsystemet (CNS)

Det finns ingen erfarenhet av användning av Breyanzi hos patienter med primärt CNS-lymfom. Det finns begränsad klinisk erfarenhet av användning av Breyanzi för sekundärt CNS-lymfom (se avsnitt Farmakodynamik).

Tidigare anti‑CD19-behandling

Det finns begränsad klinisk erfarenhet av Breyanzi hos patienter som tidigare fått anti‑CD19-behandling (se avsnitt Farmakodynamik). Det finns begränsade kliniska data för behandling med Breyanzi hos CD19-negativa patienter. Patienter som påvisats vara CD19-negativa genom immunhistokemi kan fortfarande uttrycka CD19. De potentiella riskerna och fördelarna med behandling med Breyanzi hos CD19-negativa patienter bör övervägas.

Cytokinfrisättningssyndrom

Cytokinfrisättningssyndrom (CRS), inkluderande dödliga eller livshotande reaktioner, kan inträffa efter infusion av Breyanzi. Hos patienter som fått en tidigare behandlingslinje för LBCL, var mediantiden till debut 4 dagar (intervall: 1‑63 dagar, där CRS utan feber rapporterades för en patient vid det övre intervallvärdet). Hos patienter som fått två eller flera tidigare behandlingslinjer för LBCL var mediantid till debut 4 dagar (intervall: 1‑14 dagar). Mindre än hälften av patienterna som behandlades med Breyanzi upplevde någon grad av CRS (se avsnitt Biverkningar).

I kliniska studier var hög tumörbörda före infusion med Breyanzi förknippad med en högre förekomst av CRS.

Tocilizumab och/eller kortikosteroider användes för att hantera CRS efter infusion med Breyanzi (se avsnitt Biverkningar).

Övervakning och hantering av CRS

CSR ska identifieras baserat på patientens kliniska symtombild. Patienterna ska utvärderas och behandlas för andra orsaker till feber, hypoxi och hypotoni.

Minst en dos av tocilizumab måste finnas tillgänglig på kliniken för varje patient före infusion med Breyanzi. Kliniken ska ha tillgång till ytterligare en dos av tocilizumab inom 8 timmar från varje föregående dos. I de undantagsfall då tocilizumab inte är tillgängligt, på grund av en bristsituation som är upptagen på Europeiska läkemedelsmyndighetens lista över restnoterade läkemedel, måste behandlingskliniken se till att lämpliga alternativa åtgärder istället för tocilizumab finns tillgängliga för att behandla CRS. Under den första veckan efter infusion med Breyanzi ska patienterna kontrolleras 2‑3 gånger på den kvalificerade kliniken avseende tecken och symtom på CRS. Efter den första veckan ska frekvensen av övervakningen bedömas av läkaren och den ska fortsätta i minst 4 veckor efter infusionen. Patienterna ska uppmanas att omedelbart uppsöka läkarvård när helst tecken och symtom på CRS uppstår, och de ska behandlas omgående.

Vid första tecken på CRS ska understödjande behandling, tocilizumab eller tocilizumab och kortikosteroider sättas in enligt anvisningar i tabell 1. Breyanzi fortsätter att expandera efter administrering av tocilizumab och kortikosteroider (se avsnitt Farmakokinetik).

Patienter som upplever CRS ska övervakas noga avseende hjärt- och organfunktion till dess att symtomen gått tillbaka. För svår och livshotande CRS ska övervakning på intensivvårdsnivå och understödjande behandling övervägas.

Utvärdering avseende hemofagocyterande lymfohistiocytos/makrofagaktiverande syndrom (HLH/MAS) ska övervägas hos patienter med svår CRS eller CRS som inte svarar på behandling. HLH/MAS ska behandlas enligt rådande riktlinjer.

Om samtidig neurologisk toxicitet misstänks vid CRS, administrera:

• Kortikosteroider enligt den mer aggressiva interventionen baserad på grad av CRS och neurologisk toxicitetsgrad i tabell 1 och 2

• Tocilizumab enligt grad av CRS i tabell 1

• Antiepileptika enligt grad av neurologisk toxicitet i tabell 2.

Tabell 1. Vägledning om gradering och hantering av CRS

CRS-grada	Tocilizumab	Kortikosteroiderb
Grad 1 Feber	Vid 72 timmar eller mer efter infusion, behandla symtomatiskt. Vid mindre än 72 timmar efter infusion, överväg tocilizumab 8 mg/kg i.v. under 1 timme (får inte överstiga 800 mg).	Vid 72 timmar eller mer efter infusion, behandla symtomatiskt. Vid mindre än 72 timmar efter infusion, överväg dexametason 10 mg i.v. var 24:e timme.
Grad 2 Symtomen kräver och svarar på måttlig intervention. Feber, syrgaskrav mindre än 40 % fraktion av inandad syrgas (FiO2) eller hypotoni som svarar på vätska eller låg dos av en vasopressor, eller organtoxicitet av grad 2.	Administrera tocilizumab 8 mg/kg i.v. under 1 timme (får inte överstiga 800 mg).	Vid 72 timmar eller mer efter infusion, överväg dexametason 10 mg i.v. var 12:e till 24:e timme. Vid mindre än 72 timmar efter infusion, administrera dexametason 10 mg i.v. var 12:e till 24:e timme.
	Om ingen förbättring sker inom 24 timmar eller vid snabb progression, upprepa tocilizumab och höj dosen och frekvensen av dexametason (10‑20 mg i.v. var 6:e till 12:e timme). Om ingen förbättring sker eller vid fortsatt snabb progression, maximera dexametason, byt till hög dos av metylprednisolon 2 mg/kg vid behov. Efter 2 doser av tocilizumab, överväg alternativa immunosuppressiva. Överskrid inte 3 doser tocilizumab på 24 timmar, eller 4 doser totalt.
Grad 3 Symtomen kräver och svarar på aggressiv intervention. Feber, syrgaskrav större än eller lika med 40 % FiO2 eller hypotoni som kräver hög dos eller flera vasopressorer, eller organtoxicitet av grad 3 eller transaminit av grad 4.	Enligt grad 2.	Administrera dexametason 10 mg i.v. var 12:e timme.
	Om ingen förbättring sker inom 24 timmar eller vid snabb progression av CRS, höj dosen av tocilizumab och administrera kortikosteroider enligt grad 2.
Grad 4 Livshotande symtom. Kräver ventilatorstöd eller kontinuerlig veno-venös hemodialys eller organtoxicitet av grad 4 (exklusive transaminit).	Enligt grad 2.	Administrera dexametason 20 mg i.v. var 6:e timme.
	Om ingen förbättring sker inom 24 timmar eller vid snabb progression av CRS, höj dosen av tocilizumab och administrera kortikosteroider enligt grad 2.

^a   Lee et al 2014.

^b  Om kortikosteroider initieras, fortsätt med minst 3 doser eller tills symtomen gått tillbaka helt, och överväg nedtrappning av kortikosteroiderna.

Neurologiska biverkningar

Neurologiska toxiciteter, som kan vara allvarliga eller livshotande, inträffade efter behandling med Breyanzi, både samtidigt med CRS, efter att CRS gått tillbaka och vid frånvaro av CRS. Hos patienter som fått en tidigare behandlingslinje för LBCL var mediantiden till debut av den första händelsen 8 dagar (intervall: 1‑63 dagar) och för patienter som fått två eller flera tidigare behandlingslinjer 9 dagar (intervall: 1‑66 dagar). De vanligast förekommande neurologiska symtomen inkluderade encefalopati, tremor, afasi, delirium, yrsel och huvudvärk (se avsnitt Biverkningar).

Övervakning och hantering av neurologiska toxiciteter

Patienter ska kontrolleras 2‑3 gånger under den första veckan efter infusion, på den kvalificerade kliniken, avseende tecken och symtom på neurologiska toxiciteter. Efter den första veckan ska frekvensen av övervakningen bedömas av läkaren och den ska fortsätta i minst 4 veckor efter infusionen. Patienterna ska uppmanas att omedelbart uppsöka läkarvård om tecken och symtom på neurologisk toxicitet uppstår, och de ska behandlas omgående.

Om neurologisk toxicitet misstänks ska den hanteras enligt rekommendationerna i tabell 2. Andra orsaker till neurologiska symtom ska uteslutas, inklusive vaskulära händelser. Understödjande intensivvårdsbehandling ska ges för svåra eller livshotande neurologiska toxiciteter.

Om samtidig CRS misstänks vid neurologisk toxicitet, administrera:

• Kortikosteroider enligt den mer aggressiva interventionen baserad på grad av CRS och neurologisk toxicitetsgrad i tabell 1 och 2

• Tocilizumab enligt grad av CRS i tabell 1

• Antiepileptika enligt grad av neurologisk toxicitet i tabell 2.

Tabell 2. Vägledning om gradering och hantering av neurologisk toxicitet (NT)

Grad av NTa	Kortikosteroider och antiepileptiska läkemedel
Grad 1	Initiera icke-sederande, antiepileptiska läkemedel (t.ex. levetiracetam) för krampprofylax. Vid 72 timmar eller mer efter infusion, observera. Vid mindre än 72 timmar efter infusion, dexametason 10 mg i.v. var 12:e till 24:e timme i 2‑3 dagar.
Grad 2	Initiera icke-sederande, antiepileptiska läkemedel (t.ex. levetiracetam) för krampprofylax. Dexametason 10 mg i.v. var 12:e timme i 2‑3 dagar, eller längre vid kvarstående symtom. Överväg nedtrappning vid en sammanlagd exponering för kortikosteroider på mer än 3 dagar. Om ingen förbättring sker inom 24 timmar eller vid förvärrad neurologisk toxicitet, höj dosen och/eller frekvensen av dexametason upp till högst 20 mg i.v. var 6:e timme. Om ingen förbättring sker efter ytterligare 24 timmar, vid snabb progression av symtomen eller om livshotande komplikationer uppstår, ge metylprednisolon (2 mg/kg laddningsdos följt av 2 mg/kg uppdelat på 4 tillfällen per dag; trappa ner inom 7 dagar).
Grad 3	Initiera icke-sederande, antiepileptiska läkemedel (t.ex. levetiracetam) för krampprofylax. Dexametason 10‑20 mg i.v. var 8:e till 12:e timme. Kortikosteroider rekommenderas inte för enstaka fall av huvudvärk av grad 3. Om ingen förbättring sker efter 24 timmar eller vid förvärrad neurologisk toxicitet, eskalera till metylprednisolon (dos och frekvensen enligt grad 2). Om cerebralt ödem misstänks, överväg hyperventilation och hyperosmolär behandling. Ge metylprednisolon i hög dos (1‑2 g, upprepa var 24:e timme vid behov, trappa ner som kliniskt indicerat), och cyklofosfamid 1,5 g/m2.
Grad 4	Initiera icke-sederande, antiepileptiska läkemedel (t.ex. levetiracetam) för krampprofylax. Dexametason 20 mg i.v. var 6:e timme. Om ingen förbättring sker efter 24 timmar eller vid förvärrad neurologisk toxicitet, eskalera till metylprednisolon (dos och frekvens enligt grad 2). Om cerebralt ödem misstänks, överväg hyperventilation och hyperosmolär behandling. Ge metylprednisolon i hög dos (1‑2 g, upprepa var 24:e timme vid behov, trappa ner som kliniskt indicerat), och cyklofosfamid 1,5 g/m2.

^a  NCI CTCAE v.4.03 kriterier för gradering av neurologiska toxiciteter.

Infektioner och febril neutropeni

Breyanzi ska inte administreras till patienter med en kliniskt signifikant aktiv infektion eller inflammatorisk sjukdom. Svåra infektioner, inklusive livshotande eller dödliga infektioner, har inträffat hos patienter efter att de fått detta läkemedel (se avsnitt Biverkningar). Patienterna ska övervakas avseende tecken och symtom på infektioner före och efter administrering och behandlas på lämpligt sätt. Profylaktiska antimikrobiella läkemedel bör administreras enligt rådande riktlinjer.

Febril neutropeni har observerats hos patienter efter behandling med Breyanzi (se avsnitt Biverkningar) och kan förekomma samtidigt med CRS. I händelse av febril neutropeni bör infektion utvärderas och hanteras med bredspektrumantibiotika, vätskor och annan understödjande vård såsom medicinskt indicerat.

Patienter som behandlas med Breyanzi kan löpa en ökad risk för allvarliga/dödliga covid-19-infektioner. Patienter bör informeras om vikten av förebyggande åtgärder.

Viral reaktivering

Viral reaktivering (t.ex. HBV, humant herpesvirus 6 [HHV‑6]) kan inträffa hos immunsupprimerade patienter.

Manifestationer av viral reaktivering kan komplicera och försena diagnosen och lämplig behandling av CAR T‑cellsrelaterade biverkningar. Lämpliga diagnostiska undersökningar bör utföras för att underlätta differentiering av dessa manifestationer från CAR T‑cellsrelaterade biverkningar.

HBV-reaktivering, i vissa fall resulterande i fulminant hepatit, leversvikt och död, kan inträffa hos patienter som behandlas med läkemedel riktade mot B-celler. För patienter med HBV i anamnesen rekommenderas profylaktisk antiviral suppressiv behandling för att förebygga HBV-reaktivering under och efter behandling med Breyanzi (se avsnitt Farmakodynamik).

Serologisk testning

Screening för HBV, HCV och hiv ska utföras innan celler samlas in för tillverkning (se avsnitt Dosering).

Långvariga cytopenier

Patienter kan uppvisa cytopenier i flera veckor efter lymfocytreducerande kemoterapi och Breyanzi (se avsnitt Biverkningar). Blodvärden ska övervakas före och efter administrering av Breyanzi. Långvariga cytopenier ska hanteras enligt kliniska riktlinjer.

Hypogammaglobulinemi

B-cellsaplasi, som leder till hypogammaglobulinemi, kan förkomma hos patienter som får behandling med Breyanzi. Hypogammaglobulinemi har observerats mycket ofta hos patienter som behandlats med Breyanzi (se avsnitt Biverkningar). Immunglobulinnivåer ska övervakas efter behandling och hanteras enligt kliniska riktlinjer, vilka inkluderar försiktighetsåtgärder för infektion, antibiotikaprofylax och/eller immunglobulinersättning.

Sekundära maligniteter

Patienter som behandlas med Breyanzi kan utveckla sekundära maligniteter. Patienterna ska övervakas under resten av livet avseende sekundära maligniteter. Om en sekundär malignitet med ursprung från T-celler skulle uppstå, ska företaget kontaktas för att få anvisningar om insamling av tumörprover för testning.

Tumörlyssyndrom (TLS)

Tumörlyssyndrom kan inträffa hos patienter som behandlas med CAR T-terapier. För att minimera risken för TLS ska patienter med förhöjd urinsyra eller hög tumörbörda få allopurinol eller en annan profylax före infusion med Breyanzi. Tecken och symtom på TLS ska övervakas och hanteras i enlighet med kliniska riktlinjer.

Överkänslighetsreaktioner

Allergiska reaktioner kan inträffa i samband med infusionen av Breyanzi. Allvarliga överkänslighetsreaktioner, inklusive anafylaxi, kan bero på dimetylsulfoxid i Breyanzi.

Överföring av ett smittämne

Även om Breyanzi har testats avseende sterilitet och mykoplasma, finns det en risk för överföring av smittämnen. Hälso- och sjukvårdspersonal som administrerar Breyanzi måste därför övervaka patienterna avseende tecken och symtom på infektioner efter behandling och vid behov behandla dem på lämpligt sätt.

Interferens med virologiska tester

På grund av att begränsade och korta sekvenser av genetisk information är identiska mellan den lentivirala vektor som används för att skapa Breyanzi och hiv, så kan vissa nukleinsyratester (NAT) för hiv ge ett falskt positivt resultat.

Tidigare stamcellstransplantation (GVHD)

Behandling med Breyanzi rekommenderas inte till patienter som har genomgått en allogen stamcellstransplantation och som lider av aktiv akut eller kronisk GVHD, på grund av den potentiella risken för förvärrad GVHD.

Långtidsuppföljning

Patienter förväntas delta i en registerstudie för bättre förståelse av den långsiktiga säkerheten och effekten av Breyanzi.

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller 12,5 mg natrium per injektionsflaska, motsvarande 0,6 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

Detta läkemedel innehåller 0,2 mmol (eller 6,5 mg) kalium per injektionsflaska. Detta bör beaktas av patienter med nedsatt njurfunktion eller patienter som ordinerats kaliumfattig kost.

Inga interaktionsstudier har utförts på människa.

Monoklonala antikroppar riktade mot den epidermala tillväxtfaktorreceptorn (anti-EGFR mabs)

Långvarig beständighet av CAR T-celler kan påverkas av efterföljande användning av anti-EGFR monoklonala antikroppar. Information om klinisk användning av anti-EGFR mabs hos patienter som behandlats med Breyanzi är emellertid begränsad.

Levande vacciner

Säkerheten vid immunisering med levande virusvacciner under eller efter behandling med Breyanzi har inte studerats. Som försiktighetsåtgärd rekommenderas ingen vaccination med levande vacciner i minst 6 veckor före start av lymfocytreducerande kemoterapi, under Breyanzi-behandling och fram till immunologisk återhämtning efter behandling.

Fertila kvinnor/Preventivmedel för män och kvinnor

Hos fertila kvinnor ska graviditetsstatus verifieras med ett graviditetstest före behandlingsstart med Breyanzi.

Se produktresumén för fludarabin och cyklofosfamid för information om behovet av effektiva preventivmedel hos patienter som får lymfocytreducerande kemoterapi.

Det finns inte tillräckliga exponeringsdata för att ge en rekommendation angående preventivmedel efter behandling med Breyanzi.

Graviditet

Det finns inga data från användningen av lisokabtagen-maraleucel hos gravida kvinnor. Inga djurstudier avseende reproduktionstoxikologiska effekter eller effekter på fosterutveckling har utförts för att utvärdera huruvida Breyanzi kan orsaka fosterskador när det administreras till en gravid kvinna (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Det är okänt om lisokabtagen-maraleucel har potential att överföras till fostret. Om de överförda cellerna passerar placenta kan de, baserat på verkningsmekanismen, orsaka fostertoxicitet inklusive B‑cellslymfocytopeni. Breyanzi rekommenderas därför inte till gravida kvinnor eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel. Gravida kvinnor ska informeras om riskerna för fostret. Graviditet efter behandling med Breyanzi ska diskuteras med den behandlande läkaren.

Utvärdering av immunglobulinnivåer och B-celler hos nyfödda till behandlade mödrar ska övervägas.

Det är okänt om lisokabtagen-maraleucel utsöndras i bröstmjölk eller överförs till det ammade barnet. Kvinnor som ammar ska informeras om risken för det ammade barnet.

Det finns inga data om effekten av lisokabtagen-maraleucel på fertilitet.

Breyanzi kan ha påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

På grund av risken för neurologiska händelser, inklusive förändrad mental status eller kramper, ska patienter som får Breyanzi avstå från att framföra fordon och använda tunga och potentiellt farliga maskiner i minst 8 veckor efter infusion med Breyanzi.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Patienter som fått en tidigare behandlingslinje för LBCL

Biverkningarna som beskrivs i detta avsnitt karakteriserades hos 177 patienter infunderade med Breyanzi från 3 sammanslagna studier TRANSFORM [BCM‑003], PILOT [017006] och TRANSCEND WORLD [JCAR017‑BCM‑001, kohort 2].

De vanligaste biverkningarna av alla grader var neutropeni (71 %), anemi (45 %), CRS (45 %) och trombocytopeni (43 %).

De vanligaste allvarliga biverkningarna var CRS (12 %), neutropeni (3 %), bakteriella infektionssjukdomar (3 %), infektion med en ospecificerad patogen (3 %), trombocytopeni (2 %), febril neutropeni (2 %), pyrexi (2 %), afasi (2 %), huvudvärk (2 %), förvirringstillstånd (2 %), lungemboli (2 %), anemi (1 %), övre gastrointestinal blödning (1 %) och tremor (3 %).

De vanligaste biverkningarna av grad 3 eller högre inkluderade neutropeni (68 %), trombocytopeni (33 %), anemi (31 %), lymfopeni (17 %), leukopeni (17 %), febril neutropeni (5 %) och bakteriella infektionssjukdomar (5 %).

Patienter som fått två eller flera tidigare behandlingslinjer för LBCL

Biverkningarna som beskrivs i detta avsnitt karakteriserades hos 384 patienter infunderade med Breyanzi från 4 sammanslagna studier (TRANSCEND [017001], TRANSCEND WORLD [JCAR017‑BCM‑001, cohort 1, 3 och 7], PLATFORM [JCAR017‑BCM‑002] och OUTREACH [017007].

De vanligaste biverkningarna av alla grader var neutropeni (68 %), anemi (45 %), CRS (38 %), trötthet (37 %) och trombocytopeni (36 %).

De vanligaste allvarliga biverkningarna var CRS (18 %), infektion med en ospecificerad patogen (6 %), pyrexi (4 %), encefalopati (4 %), febril neutropeni (4 %), neutropeni (3 %), trombocytopeni (3 %), afasi (3 %), bakteriella infektionssjukdomar (3 %), tremor (3 %), förvirringstillstånd (3 %), anemi (2 %) och hypotoni (2 %).

De vanligaste biverkningarna av grad 3 eller högre inkluderade neutropeni (64 %), anemi (34 %), trombocytopeni (29 %), leukopeni (25 %), lymfopeni (9 %), infektion med en ospecificerad patogen (8 %) och febril neutropeni (8 %).

Tabell över biverkningar

Frekvenserna av biverkningarna baseras på sammanslagna data från 6 studier (TRANSCEND [017001], TRANSCEND WORLD [JCAR017‑BCM-001, kohort 1, 2, 3 och 7], PLATFORM [JCAR017‑BCM‑002], OUTREACH [017007], TRANSFORM [BCM-003] och PILOT [017006]), på 561 vuxna patienter inom dosintervallet 44‑120 × 10⁶CAR‑positiva viabla T‑celler med R/R LBCL, definierade som DLBCL, HGBCL, PMBCL och FL3B, som hade fått en dos med lisokabtagen-maraleucel. Frekvenserna av biverkningarna från kliniska studier baseras på frekvensen av biverkningar av alla orsaker, där en viss andel av händelserna kan ha andra orsaker.

Rapporterade biverkningar presenteras nedan. Dessa biverkningar presenteras enligt MedDRA systemorganklass och efter frekvens. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10) och mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 3: Biverkningar som identifierats med Breyanzi

Systemorganklass (SOC)	Frekvens	Biverkning
Infektioner och infestationera	Mycket vanliga	Infektioner - ospecificerad patogen Bakterieinfektioner
	Vanliga	Virusinfektioner Svampinfektioner
Blodet och lymfsystemet	Mycket vanliga	Neutropeni Anemi Trombocytopeni Leukopeni Lymfopeni
	Vanliga	Febril neutropeni Hypofibrinogenemi
	Mindre vanliga	Pancytopeni
Immunsystemet	Mycket vanliga	Cytokinfrisättningssyndrom Hypogammaglobulinemi
	Mindre vanliga	Hemofagocyterande lymfohistiocytos
Metabolism och nutrition	Vanliga	Hypofosfatemi
	Mindre vanliga	Tumörlyssyndrom
Psykiska störningar	Mycket vanliga	Insomnia
	Vanliga	Deliriumb Ångest
Centrala och perifera nervsystemet	Mycket vanliga	Huvudvärkc Encefalopatid Yrsele Tremorf
	Vanliga	Afasig Perifer neuropatih Synstörningi Ataxij Smakstörningk Cerebellärt syndroml Cerebrovaskulär sjukdomm Krampanfalln
	Mindre vanliga	Facialispares Hjärnödem
Hjärtat	Mycket vanliga	Takykardi
	Vanliga	Arytmio
	Mindre vanliga	Kardiomyopati
Blodkärl	Mycket vanliga	Hypotoni
	Vanliga	Hypertoni Trombosp
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Mycket vanliga	Hosta Dyspnéq
	Vanliga	Pleural effusion Hypoxi
	Mindre vanliga	Lungödem
Magtarmkanalen	Mycket vanliga	Illamående Diarré Förstoppning Buksmärta Kräkningar
	Vanliga	Gastrointestinal blödningr
Hud och subkutan vävnad	Vanliga	Hudutslag
Njurar och urinvägar	Vanliga	Akut njurskadas
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Mycket vanliga	Trötthet Pyrexi Ödemt
	Vanliga	Frossa
Skador och förgiftningar och behandlings­komplikationer	Vanliga	Infusionsrelaterad reaktion

^a   Infektioner och infestationer grupperas enligt MedDRA ”high level group term”

^b  Delirium inkluderar agitation, delirium, vanföreställning, desorientering, hallucination, visuell hallucination, irritabilitet, rastlöshet

^c   Huvudvärk inkluderar huvudvärk, migrän, migrän med aura, sinushuvudvärk

^d  Encefalopati inkluderar amnesi, kognitiv störning, förvirringstillstånd, depersonalisation/derealisation, minskad medvetandegrad, uppmärksamhetsstörning, encefalopati, flacka affekter, letargi, leukoencefalopati, medvetslöshet, försämrat minne, psykisk funktionsnedsättning, förändringar i mental status, paranoia, somnolens, stupor

^e   Yrsel inkluderar yrsel, postural yrsel, presynkopé, synkopé

^f   Tremor inkluderar essentiell tremor, intentionstremor, tremor vid vila, tremor

^g   Afasi inkluderar afasi, oorganiserat tal, dysartri, dysfoni, långsamt tal

^h  Perifer neuropati inkluderar demyeliniserande polyneuropati, hyperestesi, hypoestesi, hyporeflexi, perifer neuropati, parestesi, perifer motorisk neuropati, perifer sensorisk neuropati, peroneal nervförlamning, känselbortfall

ⁱ  Synstörning inkluderar blindhet, ensidig blindhet, blickpares, mydriasis, nystagmus, dimsyn, synfältsdefekt, nedsatt syn

^j   Ataxi inkluderar ataxi, gångstörning

^k  Smakstörning inkluderar dysgeusi, smakstörning

^l  Cerebellärt syndrom inkluderar balansstörning, dysdiadokokinesi, dyskinesi, dysmetri, nedsatt hand-öga-koordination

^m Cerebrovaskulär sjukdom inkluderar cerebral infarkt, cerebral ventrombos, intrakraniell blödning, transitorisk ischemisk attack

ⁿ Krampanfall inkluderar krampanfall, status epilepticus

^o  Arytmi inkluderar arytmi, förmaksflimmer, totalt atrioventrikulärt block, atrioventrikulärt block grad II, supraventrikulär takykardi, ventrikulär takykardi

^p  Trombos inkluderar djup ventrombos, embolism, venös emboli, lungemboli, trombos, vena cava-trombos, venös trombos, venös trombos i extremiteter

^q  Dyspné inkluderar akut respiratorisk svikt, dyspné, ansträngningsdyspné, respiratorisk svikt.

^r   Gastrointestinal blödning inkluderar magblödning, blödande magsår, gastrointestinal blödning, hematochezi, nedre gastrointestinal blödning, melena, rektal blödning, övre gastrointestinal blödning

^s   Akut njurskada inkluderar akut njurskada, förhöjt blodkreatinin, minskad glomerulär filtrationshastighet, njursvikt, nedsatt njurfunktion, njurskada

^t  Ödem inkluderar generaliserat ödem, lokalt ödem, ödem, genitalt ödem, perifert ödem, perifer svullnad, testikelödem, svullnad.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Cytokinfrisättningssyndrom

För patienter som fått en tidigare behandlingslinje för LBCL inträffade cytokinfrisättningssyndrom (CRS) hos 45 % av patienterna, av vilka 1 % upplevde CRS av grad 3 (inga dödliga händelser). Mediantid till debut var 4 dagar (intervall: 1‑63 dagar, där CRS utan feber rapporterades för en patient vid det övre intervallvärdet) och varaktigheten av CSR var i median 4 dagar (intervall: 1‑16 dagar) .

De vanligaste manifestationerna av CRS inkluderade pyrexi (44 %), hypotoni (12 %), frossa (5 %), hypoxi (5 %), takykardi (4 %), huvudvärk (3 %) och trötthet (2 %).

I kliniska studier fick 42 av 177 patienter (24 %) tocilizumab och/eller en kortikosteroid för CRS efter infusion av Breyanzi, 18 patienter (10 %) fick enbart tocilizumab, 24 patienter (14 %) fick tocilizumab och en kortikosteroid och inga patienter fick enbart kortikosteroider.

För patienter som fått två eller flera tidigare behandlingslinjer för LBCL inträffade CRS hos 38 % av patienterna, av vilka 2 % upplevde CRS av grad 3 eller 4 (svår eller livshotande). Inga dödliga händelser inträffade. Fyra av de patienter som dog efter att ha fått Breyanzi hade pågående CRS vid tiden för dödsfallet. Mediantid till debut var 4 dagar (intervall: 1‑14 dagar) och varaktigheten var i median 5 dagar (intervall: 1‑17 dagar).

De vanligaste manifestationerna av CRS inkluderade pyrexi (38 %), hypotoni (18 %), takykardi (13 %), frossa (9 %) och hypoxi (8 %).

I kliniska studier fick 74 av 384 patienter (19 %) tocilizumab och/eller en kortikosteroid för CRS efter infusion av Breyanzi, 37 patienter (10 %) fick enbart tocilizumab, 29 patienter (8 %) fick tocilizumab och en kortikosteroid och 8 patienter (2 %) fick enbart kortikosteroider. Se avsnitt Varningar och försiktighet för riktlinjer gällande övervakning och hantering.

Neurologiska biverkningar

För patienter som fått en tidigare behandlingslinje för LBCL inträffade CAR T‑cellsassocierad neurologisk toxicitet enligt prövarens bedömning hos 18 % av patienterna som fick Breyanzi, inklusive grad 3 hos 5 % av patienterna (inga dödliga händelser). Mediantiden till debut av den första händelsen var 8 dagar (intervall: 1‑63 dagar); 97 % av all neurologisk toxicitet inträffade inom de första 8 veckorna efter infusion med Breyanzi. Varaktigheten av neurologisk toxicitet var i median 6 dagar (intervall: 1‑89 dagar).

De vanligaste neurologiska toxiciteterna inkluderade encefalopati (10 %), tremor (8 %), afasi (5 %), yrsel (2 %) och huvudvärk (1 %).

För patienter som fått två eller flera tidigare behandlingslinjer för LBCL inträffade CAR T‑cellsassocierad neurologisk toxicitet enligt prövarens bedömning hos 26 % av patienterna som fick Breyanzi, inklusive grad 3 eller 4 hos 10 % av patienterna (inga dödliga händelser). Mediantiden till debut av den första händelsen var 9 dagar (intervall: 1‑66 dagar); 99 % av all neurologisk toxicitet inträffade inom de första 8 veckorna efter infusion med Breyanzi. Varaktigheten av neurologisk toxicitet var i median 10 dagar (intervall: 1‑84 dagar).

De vanligaste neurologiska toxiciteterna inkluderade encefalopati (18 %), tremor (9 %), afasi (8 %), förvirringstillstånd (7 %), huvudvärk (4 %), ataxi (3 %) och yrsel (3 %). Krampanfall (2 %) och cerebralt ödem (0,3 %) har också inträffat hos patienter som behandlats med Breyanzi. Se avsnitt Varningar och försiktighet för riktlinjer gällande övervakning och hantering av neurologiska toxiciteter.

Febril neutropeni och infektioner

Febril neutropeni har observerats hos 7 % av patienterna som fått Breyanzi efter en tidigare behandlingslinje för LBCL och hos 9 % av patienterna som fått Breyanzi efter två eller flera tidigare behandlingslinjer.

För patienter som fått en tidigare behandlingslinje för LBCL inträffade infektioner (av alla grader) hos 25 % av patienterna. Infektioner av grad 3 eller högre inträffade hos 10 % av patienterna av vilka 3 % orsakades av ospecificerad patogen, 5 % av bakterie, 2 % av virus och 0 % av svamp.

För patienter som fått två eller flera tidigare behandlingslinjer för LBCL inträffade infektioner (av alla grader) hos 38 % av patienterna. Infektioner av grad 3 eller högre inträffade hos 12 % av patienterna av vilka 8 % orsakades av ospecificerad patogen, 4 % av bakterie och 1 % av virus respektive svamp.

Opportunistiska infektioner (av alla grader) observerades hos 2 % av de 177 patienter som behandlades med Breyanzi efter en tidigare behandlinglinje för LBCL och opportunistiska infektioner av grad 3 eller högre inträffade hos 1 % av patienterna. Opportunistiska infektioner (av alla grader) observerades hos 3 % av de 384 patienter som behandlades med Breyanzi efter två eller flera tidigare behandlingslinjer för LBCL och opportunistiska infektioner av grad 3 eller högre inträffade hos 1 % av patienterna.

Inga dödliga infektioner rapporterades från de 177 patienter som behandlades med Breyanzi efter en tidigare behandlinglinje för LBCL. Fyra dödliga infektioner rapporterades från de 384 patienter som behandlades med Breyanzi efter två eller flera tidigare behandlingslinjer för LBCL i sammanslagna LBCL-studier. Av dessa rapporterades 1 som dödlig opportunistisk infektion. Se avsnitt Varningar och försiktighet för riktlinjer gällande övervakning och hantering.

Långvariga cytopenier

För patienter som fått en tidigare behandlingslinje för LBCL, förekom cytopenier av grad 3 eller högre hos 35 % av patienterna vid dag 35 efter administrering av Breyanzi och inkluderade trombocytopeni (28 %), neutropeni (26 %) och anemi (9 %).

Av de totalt 177 patienter som behandlades i TRANSFORM, PILOT och TRANSCEND WORLD (kohort 2) och som vid dag 35 hade laboratorieresultat som visade på trombocytopeni av grad 3‑4 (n=50), neutropeni av grad 3‑4 (n=26) eller anemi av grad 3‑4 (n=15), och för vilka laboratorieresultat för uppföljning av cytopeni var tillgängliga, var mediantid (min, max) till återhämtning (cytopeni-återhämtning till grad 2 eller lägre) följande: trombocytopeni 31 dagar (4, 309); neutropeni 31 dagar (17, 339) och anemi 22 dagar (4, 64).

För patienter som fått två eller flera tidigare behandlingslinjer för LBCL förekom cytopenier av grad 3 eller högre vid dag 29 efter administrering av Breyanzi, hos 38 % av patienterna och inkluderade trombocytopeni (31 %), neutropeni (21 %) och anemi (7 %). Se avsnitt Varningar och försiktighet för riktlinjer gällande övervakning och hantering.

Av de totalt 384 patienter som behandlades i TRANSCEND och TRANSCEND WORLD (kohort 1, 3 och 7), PLATFORM och OUTREACH och som vid dag 29 hade laboratorieresultat som visade på trombocytopeni av grad 3‑4 (n=117), neutropeni av grad 3‑4 (n=80) eller anemi av grad 3‑4 (n=27), och för vilka laboratorieresultat för uppföljning av cytopeni var tillgängliga, var mediantid (min, max) till återhämtning (cytopeni återhämtning till grad 2 eller lägre) följande: trombocytopeni 30 dagar (2, 329); neutropeni 29 dagar (3, 337) och anemi 15 dagar (3, 78).

Hypogammaglobulinemi

För patienter som fått en tidigare behandlingslinje för LBCL förekom hypogammaglobulinemi hos 7 % av patienterna. För patienter som fått två eller flera tidigare behandlingslinjer för LBCL förekom hypogammaglobulinemi hos 11 % av patienterna. Se avsnitt Varningar och försiktighet för riktlinjer gällande övervakning och hantering.

Immunogenicitet

Breyanzi har potential att inducera antikroppar mot detta läkemedel. Humoral immunogenicitet av Breyanzi mättes genom att bestämning av anti‑CAR‑antikroppar före och efter administrering. Hos patienter som fått en tidigare behandlingslinje för LBCL (TRANSFORM, PILOT och TRANSCEND WORLD, kohort 2), detekterades redan existerande antiterapeutiska antikroppar (ATA) hos 0,6 % (1/169) av patienterna och behandlingsinducerade ATA detekterades hos 4 % (7/168) av patienterna. I de sammanslagna studierna för patienter som fått två eller flera tidigare behandlingslinjer för LBCL (TRANSCEND och TRANSCEND WORLD, kohort 1 och 3) detekterades tidigare existerande ATA hos 9 % (29/309) av patienterna, och behandlingsinducerade eller behandlingsförstärkta ATA detekterades hos 16 % (48/304) av patienterna. Förhållandet mellan ATA-status och effekt, säkerhet eller farmakokinetik var inte entydigt på grund av det begränsade antalet patienter med ATA.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Inga data finns tillgängliga från kliniska studier avseende överdosering av Breyanzi.

Verkningsmekanism

Breyanzi är en autolog cellulär immunterapi riktad mot CD19 bestående av genetiskt modifierade CD8‑positiva och CD4‑positiva T‑celler, vilka administreras i en definerad blandning för att minska variabiliteten av dosen. Den chimära antigenreceptorn (CAR) består av ett enkelkedjigt variabelt fragment (scFv) härlett från den monoklonala murinantikroppen FMC6, IgG4 “hinge region”, CD28, transmembrandomän, 4-1BB (CD137) samstimulerande domän och CD3 zeta-aktiveringsdomän. CD3 zeta-signalering är avgörande för initiering av T-cellsaktivering och antitumöraktivitet, medan 4‑1BB‑ (CD137) signalering förstärker celltillväxten och persistensen av Breyanzi (se även avsnitt Farmakokinetik).

När CAR binds till CD19 som uttrycks på cellytan av tumören och normala B-celler, induceras aktivering och proliferation av CAR T-celler, frisläppande av pro-inflammatoriska cytokiner och cytotoxiskt avdödande av målceller.

Klinisk effekt och säkerhet

TRANSFORM

Effekt och säkerhet för Breyanzi jämfört med standardbehandling utvärderades i en fas 3, randomiserad, öppen, multicenterstudie med parallella grupper kallad TRANSFORM (BCM‑003), på vuxna patienter med non-Hodgkins lymfom av typen storcelligt B‑cellslymfom, med primärt refraktär eller recidiverande sjukdom inom 12 månader efter initial behandling och där patienterna lämpade sig för hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT). Standardbehandlingen bestod av salvage‑behandling med immunokemoterapi följt av högdoskemoterapi (HDCT) och autolog HSCT.

Studien inkluderade patienter med diffust storcelligt B‑cellslymfom (DLBCL) (not otherwise specified, NOS), de novo eller transformerat indolent non-Hodgkins lymfom, höggradigt B‑cellslymfom med MYC och BCL2 och/eller BCL6‑rearrangemang med DLBCL histologi (double-hit/triple-hit [DHL/THL]), primärt mediastinalt storcelligt B-cellslymfom (PMBCL), T-cells‑/histiocytrikt storcelligt B-cellslymfom (THRLBCL) eller follikulärt lymfom av grad 3B (FL3B), enligt WHO:s klassificering 2016. Studien inkluderade patienter med funktionsstatus ≤ 1 enligt ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), och patienter med sekundärt CNS-lymfom kunde inkluderas i studie BCM‑003 om läkaren bedömde att nytta/risk-balansen var positiv för den enskilda patienten.

Inklusions- och exklusionskriterier valdes för att säkerställa adekvat organfunktion och blodvärden för HSCT. Studien exkluderade patienter med kreatininclearance < 45 ml/min, alaninaminotransferas (ALAT) > 5 gånger det övre normala gränsvärdet (ULN) och en ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % samt absolut antal neutrofiler (ANC) < 1,0 × 10⁹ celler/l och blodplättar < 50 × 10⁹ celler/l i frånvaro av benmärgspåverkan.

Patienterna randomiserades 1:1 till att få antingen Breyanzi eller standardbehandling. Randomisering stratifierades utifrån svar på första linjens behandling och sekundärt utifrån åldersjusterat Internationellt Prognostiskt Index (aaIPI) (0‑1 mot 2‑3). Patienter som randomiserades till Breyanzi fick lymfocytreducerande kemoterapi bestående av samtidig behandling med fludarabin 30 mg/m²/dag och cyklofosfamid 300 mg/m²/dag i 3 dagar följt av Breyanzi-infusion 2‑7 dagar efter avslutad lymfocytreducerande kemoterapi.

I Breyanzi-gruppen var överbryggande kemoterapi tillåten mellan aferes och starten av lymfocytreducerande kemoterapi i form av 1 cykel immunokemoterapi (dvs. rituximab, dexametason, cytarabin och cisplatin [R‑DHAP], rituximab, ifosfamid, karboplatin och etoposid [R‑ICE], eller rituximab, gemcitabin, dexametason och cisplatin [R‑GDP]). Alla patienter som randomiserades till standardbehandling fick 3 cykler av immunokemoterapi som salvage‑behandling (dvs. R‑DHAP, R‑ICE eller R‑GDP). Patienter som svarade (komplett eller partiell respons) efter 3 cykler fortsatte därefter med HDCT och autolog HSCT. Patienter på standardbehandling som inte uppnådde komplett eller partiell respons efter 3 cykler av salvage-behandling med immunokemoterapi, som fick sjukdomsprogression under behandlingen eller behövde annan behandling på grund av utebliven effekt, fick möjlighet till behandling med Breyanzi.

Av de 92 patienter som randomiserades till Breyanzi fick 58 patienter (63 %) cancerbehandling för sjukdomskontroll (överbryggande behandling), 89 patienter (97 %) fick Breyanzi och en patient (1 %) fick behandling med annat läkemedel. Två patienter erhöll inte Breyanzi, en patient (1 %) på grund av tillverkningsfel och en patient (1 %) på grund av tillbakadraget samtycke före behandling. Mediandosen av Breyanzi var 99,9 × 10⁶ CAR‑positiva viabla T‑celler (intervall: 97‑103 × 10⁶ CAR‑positiva viabla T‑celler).

Av de 92 patienter som randomiserades till standardbehandling påbörjade 91 patienter (99 %) behandling. En patient (1 %) drog tillbaka samtycket innan behandlingen påbörjades, 43 patienter (47 %) fullföljde immunokemoterapi, HDCT- och HSCT-behandling och 58 patienter (63 %) fick Breyanzi efter att ha sviktat på standardbehandling.

Effektanalyserna baserades på ITT‑populationen (n=184), som definierades som alla patienter som randomiserades till en behandling.

Mediantiden från leukaferes tills färdig produkt fanns tillgänglig var 26 dagar (intervall: 19‑84 dagar), och mediantiden från leukaferes till infusion var 36 dagar (intervall: 25‑91 dagar).

Tabell 4 sammanfattar patient- och sjukdomskarakteristika vid baslinjen i studien TRANSFORM.

Tabell 4: Demografi och sjukdomsrelaterad karakteristika vid baslinjen i TRANSFORM (Intention-To-Treat [ITT]-populationen)

Karakteristika	Breyanzi (N=92)	Standardbehandling (N=92)
Medianålder, år (intervall) ≥ 65 år, < 75 år, n (%) ≥ 75 år, n (%)	60,0 (20‑74) 36 (39,1) 0	58,0 (26‑75) 23 (25,0) 2 (2,2)
Kön, n (%) Män Kvinnor	44 (47,8) 48 (52,2)	61 (66,3) 31 (33,7)
Funktionsstatus enligt ECOG (vid screening) ECOG 0, n (%) ECOG 1, n (%)	48 (52,2) 44 (47,8)	57 (62,0) 35 (38)
Sjukdomshistologi subtyp, n (%) DLBCL, NOS DLBCL transformerat från indolent lymfom Höggradigt B-cellslymfoma PMBCL FL3B T‑cellsrikt/histocytrikt storcelligt B‑cellslymfom	53 (57,6) 7 (7,6) 22 (23,9) 8 (8,7) 1 (1,1) 1 (1,1)	50 (54,3) 8 (8,7) 21 (22,8) 9 (9,8) 0 4 (4,3)
Cytostatikarefraktära, n (%)	26 (28,3)	18 (19,6)
Refraktärb, n (%)	67 (72,8)	70 (76,1)
Recidiverandec, n (%)	25 (27,2)	22 (23,9)
Bekräftat CNS‑engagemang, n (%)	1 (1,1)	3 (3,3)
Komplett respons ej uppnått vid tidigare behandlingar, n (%)	62 (67,4)	64 (69,6)

^a Cytostatikarefraktär definieras som stabil sjukdom (stable disease, SD) eller progressiv sjukdom (progressiv disease, PD) efter senaste cytostatikainnehållande behandlingsregim.

^b Patienter som uppnådde stabil sjukdom, progressiv sjukdom, partiell eller komplett respons med recidiv inom 3 månader.

^c Patienter som uppnådde komplett respons som varade i minst 3 månader och högst 12 månader och därefter fick recidiv.

Studien visade statistiskt signifikanta förbättringar i det primära effektmåttet, händelsefri överlevnad, och i de viktigaste sekundära effektmåtten, komplett respons och progressionsfri överlevnad, för patienter randomiserade till Breyanzi jämfört med standardbehandling. Effekten händelsefri överlevnad, fastställdes av en oberoende granskningskommitté utifrån 2014 års Lugano-kriterier (tabell 5, figur 1). Händelsefri överlevnad definierades som tiden från randomisering till: död av någon orsak; progressiv sjukdom; ej uppnådd komplett respons eller partiell respons 9 veckor efter randomisering (efter 3 cykler av salvage-behandling med immunokemoterapi och 5 veckor efter Breyanzi-infusion); start av ny antineoplastisk behandling på grund av sviktande effekt, beroende på vilket som inträffar först. Vid en förspecificerad interimanalys när 80 % av datan förelåg med en uppföljningstid på 6,2 månader i median (intervall 0,9 till 20 månader) visade Breyanzi en statistiskt signifikant förbättring av händelsefri överlevnad jämfört med standardbehandling (riskkvot: 0,349 [95 % KI: 0,229, 0,530], ensidigt p‑värde < 0,0001). P-värdet jämfördes med 0,012 av tilldelad alfa för den förspecificerade interimsanalysen. Breyanzi visade en förbättring jämfört med standardbehandling vid DLBCL (n=60, riskkvot: 0,357 [95 % KI: 0,204, 0,625]) och HGBCL (n=22, riskkvot: 0,413 [95 % KI: 0,189, 0,904]).

Resultaten för den efterföljande primära analysen (tabell 5 och figur 1) med uppföljningstid på 17,5 månader i median (intervall: 0,9‑37 månader) överenstämde med interimanalysen.

Tabell 5:          TRANSFORM-studien: Responsfrekvens, händelsefri överlevnad, progressionsfri överlevnad hos patienter med recidiverande eller refraktärt LBCL (ITT‑populationen)

Resultata	Breyanzi (N=92)	Standardbehandling (N=92)
Händelsefri överlevnad, (månader)
Antal händelser n, (%)	44 (47,8)	71 (77,2)
Median [95 % KI]c	NR (9,5‑NR)	2,4 (2,2‑4,9)
Riskkvot [95 % KI]d	0,356 [0,243‑0,522]
Komplett respons
n (%)	68 (73,9)	40 (43,5)
Tvåsidigt [95 % KI]	[63,7‑82,5]	[33,2‑54,2]
Ensidigt p-värdef,g	< 0,0001
Progressionsfri överlevnad, (månader)
Antal händelser n, (%)	37 (40,2)	52 (56,5)
Median [95 % KI]c	NR (12,6‑NR)	6,2 (4,3‑8,6)
Riskkvot [95 % KI]d	0,400 [0,261‑0,615]
Ensidigt p-värded,f	< 0,0001
Totalöverlevnad, (månader)
Antal händelser n, (%)	28 (30,4)	38 (41,3)
Median [95 % KI]c	NR (29,5‑NR)	29,9 (17,9‑NR)
Riskkvot [95 % KI]d	0,724 [0,443‑1,183]

NR=ej uppnådd (not reached); KI=konfidensintervall.

^a Kriterier enligt Lugano, utvärderat av en oberoende granskningskommitté.

^b Kaplan-Meier-uppskattning

^c Baserat på en stratifierad Cox‑proportionell riskmodell.

^d p‑värdet jämfördes med ett allokerat alfavärde på 0,021 vid den primära analysen.

^e Cochran Mantel-Haenszel-test.

Av de 92 patienterna i Breyanzi-gruppen svarade 80 patienter (komplett respons 68 patienter; partiell respons 12 patienter), dvs. total respons var 87 %.

Figur 1:           Kaplan-Meier-kurva för händelsefri överlevnad baserat på bedömning av oberoende granskningskommitté. (ITT-populationen)

TRANSCEND

Effekt och säkerhet för Breyanzi utvärderades i en öppen, enarmad multicenterstudie, TRANSCEND (017001) på patienter med recidiverande eller refraktär (R/R) aggressivt B-cells non-Hodgkins lymfom (NHL). Inkluderbara patienter var ≥ 18 år med R/R DLBCL (not otherwise specified, NOS), enligt WHOs klassificering 2008, inklusive DLBCL som härrörde från indolent lymfom (transformerat follikulärt lymfom, marginalzonslymfom, kronisk lymfatisk leukemi/småcelligt lymfocytärt lymfom, Waldenströms makroglobulinemi eller annat), och höggradigt B-cellslymfom; primärt mediastinalt storcelligt B-cellslymfom (PMBCL) och follikulärt lymfom av grad 3B (FL3B), som hade fått minst två behandlingslinjer eller efter autolog hematopoetisk stamcellstransplantation. Patienter med andra subtyper av DLBCL har inte inkluderats i studien och nytta-risk har inte fastställts. Studien inkluderade patienter med funktionsstatus < 2 enligt ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), tidigare autolog och/eller allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT), och involvering av sekundärt CNS-lymfom. Patienter som tidigare hade fått anti‑CD19-behandling var inkluderbara under förutsättning att det, med en tumörbiopsi vid någon tidpunkt efter anti‑CD19-behandling, bekräftats att de var CD19‑positiva. Studien exkluderade patienter med kreatininclearance mindre än 30 ml/min, alaninaminotransferas > 5 gånger den övre gränsen för normalvärdet eller vänster ventrikulär ejektionsfraktion < 40 %.

Det fanns inget minimikrav för blodvärde. Patienter kunde inkluderas om de enligt prövarens bedömning hade tillräcklig benmärgsfunktion för att kunna få lymfocytreducerande kemoterapi. Se tabell 6 för demografi vid baslinjen och sjukdomsrelaterade karakteristika.

Behandlingen bestod av lymfocytreducerande (lymphodepleting, LD) kemoterapi, fludarabin 30 mg/m²/dag och cyklofosfamid 300 mg/m²/dag i 3 dagar, följt av Breyanzi 2 till 7 dagar senare.

Cancerbehandling för sjukdomskontroll (överbryggande behandling) var tillåten mellan aferes och lymfocytreducering. Av de 229 patienter som behandlades med Breyanzi fick 137 patienter (60 %) cancerbehandling för sjukdomskontroll; typ och varaktighet av den överbryggande behandlingen lämnades till läkarens bedömning.

Mediantiden från leukaferes till tillgång på produkt var 24 dagar (intervall: 17‑51 dagar). Mediantiden från leukaferes till infusion var 38,5 dagar (intervall: 27 till 156 dagar).

Av 298 patienter som genomgick leukaferes, och för vilka Breyanzi tillverkades i dosintervallet 44‑120 × 10⁶CAR‑positiva viabla T‑celler, fick 229 patienter (77 %) Breyanzi medan 69 patienter (23 %) inte fick Breyanzi. Av dessa 69 patienter var det tillverkningsfel i 27 fall (39 %), 2 patienter fick inte Breyanzi och 25 patienter fick behandling med studieläkemedel som inte uppfyllde specifikationerna för frisläppning. Fyrtiotvå andra patienter (61 %) behandlades inte med Breyanzi, de vanligaste orsakerna var död (n=29) eller sjukdomskomplikationer (n=6). Bland de patienter som behandlades inom intervallet 44‑120 × 10⁶ CAR‑positiva viabla T‑celler var mediandosen av Breyanzi 87 × 10⁶ CAR‑positiva viabla T‑celler.

Antalet patienter som gick att utvärdera avseende effekt var 216 (effektdataset). Tretton patienter gick inte att utvärdera avseende effekt, inklusive 10 patienter som inte hade en positronemissionstomografi-positiv (PET+) sjukdom vid baslinjen, eller bekräftad PET+ sjukdom efter cancerbehandling för sjukdomskontroll enligt en oberoende granskningskommitté (Independent Review Committee, IRC), och 3 av andra orsaker.

Tabell 6 sammanfattar patient- och sjukdomskarakteristika vid baslinjen i TRANSCEND-studien.

Tabell 6: Demografi och sjukdomsrelaterade karakteristika vid baslinjen för TRANSCEND

Karakteristika	Alla som genomgick leukaferes (N=298)	Behandlade med Breyanzi (N=229)
Medianålder, år (intervall) ≥ 65 år, n (%) ≥ 75 år, n (%)	62,0 (18‑82) 116 (38,9) 25 (8,4)	62,0 (18‑82) 89 (38,9) 19 (8,3)
Kön, n (%) Män Kvinnor	197 (66,1) 101 (33,9)	153 (66,8) 76 (33,2)
Tidigare HSCT (hematopoetisk stamcellstransplantation), n (%) Autolog HSCT Allogen HSCT	106 (35,6) 100 (33,6) 11 (3,7)	87 (38,0) 84 (36,7) 8 (3,5)
Funktionsstatus enligt ECOG (vid screening) ECOG 0-1, n (%) ECOG 2, n (%)	290 (97,3) 8 (2,7)	225 (98,3) 4 (1,7)
Sjukdomshistologi subtyp, n (%) DLBCL, NOS DLBCL transformerat från indolent lymfom Höggradigt B-cellslymfoma PMBCL FL3B	142 (47,7) 87 (29,2) 48 (16,1) 15 (5,0) 6 (2,0)	117 (51,1) 60 (26,2) 33 (14,4) 15 (6,6) 4 (1,7)
Medianantal tidigare behandlingar (intervall)	3 (1‑12)	3 (1‑8)
Cytostatikarefraktärb, n (%)	212 (71,1)	160 (69,9)
Refraktärc, n (%)	246 (82,6)	186 (81,2)
Recidiveranded, n (%)	52 (17,4)	43 (18,8)
Sekundärt CNS-lymfom vid tiden för infusion med Breyanzi, n (%)	7 (2,3)	6 (2,6)
Aldrig uppnått CR vid tidigare behandlingar, n (%)	141 (47,3)	103 (45,0)

^a MYC och BCL2 och/eller BCL6-rearrangemang med DLBCL-histologi.

^b Cytostatikarefraktär definieras som stabil sjukdom (stable disease, SD) eller progressiv sjukdom (progressiv disease, PD) efter senaste cytostatikainnehållande behandlingsregim eller recidiv < 12 månader efter autolog stamcellstransplantation.

^c Status var refraktär om en patient uppnådde mindre än komplett respons (complete response, CR) vid senast föregående behandling.

^d Status var recidiverande om en patient uppnådde CR vid senast föregående behandling.

Effekten utvärderades baserat på det primära effektmåttet, total responsfrekvens (overall response rate, ORR) och sekundära effektmått vilka inkluderade frekvens av komplett respons (CR), varaktighet av respons (duration of response, DOR) fastställt av en oberoende granskningskommitté (tabell 7 och figur 2). Mediantid för uppföljning under studien var 20,5 månader (intervall 0,2 till 60,9 månader).

Tabell 7: TRANSCEND-studien: Responsfrekvens, varaktighet av respons (utvärderad av IRC)

	Alla som genomgick leukaferes (N=298)	Effektdataset (N=216)
Total responsfrekvensa, n (%) [95 % KI]	179 (60,1) [54,3‑65,7]	157 (72,7) [66,2‑78,5]
Komplett respons, n (%) [95 % KI]	128 (43,0) [37,3‑48,8]	115 (53,2) [46,4‑60,0]
Partiell respons, n (%) [95 % KI]	51 (17,1) [13,0‑21,9]	42 (19,4) [14,4‑25,4]
Varaktighet av respons (DOR)a,b (månader) Median [95 % KI]c Intervall	n=179 16,8 [8,0‑NR] 0,0‑34,3+	n=157 20,2 [8,2‑NR] 0,0‑34,3+
Varaktighet av respons om bästa respons är CRa,b (månader) Median [95 % KI]c Intervall	n=128 26,1 [23,1‑NR] 0,0‑34,3+	n=115 26,1 [23,1‑NR] 0,0‑34,3+

KI=konfidensintervall; CR=komplett respons (complete response); IRC=oberoende granskningskommitté (Independent Review Committee); KM=Kaplan-Meier; NR=ej uppnådd (not reached).

^a  Kriterier enligt Lugano 2014, utvärderat av IRC.

^b   Dödsfall efter initiering av cancerbehandling betraktades som händelser.

^c  KM-metod användes för att erhålla 2-sidigt 95 % KI.

⁺  Pågående.

Mediantiden till respons (CR eller partiell respons [PR]) var 1,0 månader (intervall: 0,7‑8,9 månader). Mediantiden till CR var 1,0 månader (intervall: 0,8‑12,5 månader). Varaktigheten av respons var längre hos patienter som uppnådde CR jämfört med patienter som uppnådde PR som bästa respons.

Sex patienter med sekundärt CNS-lymfom behandlades och utvärderades avseende effekt i TRANSCEND-studien. Tre av dessa sex patienter uppnådde CR; 2 av 3 patienter var i varaktig remission i 23 månader som kvarstod vid studiens slut. Säkerhetsprofilen för patienterna med sekundärt CNS-lymfom var likvärdig den som observerades i den totala populationen.

I effektdatasetet var ORR-resultaten inom PMBCL-gruppen 79 % (11/14 patienter) och inom FL3B-gruppen 100 % (4/4 patienter). Frekvenserna av CR var 50 % för PMBCL och 100 % för FL3B. Säkerhetsprofilen var likvärdig för dessa olika subtyper.

I effektdatasetet var ORR-resultaten inom patientgruppen med DLBCL som transformerats (t) från tidigare indolent follikulärt lymfom (FL), marginalzonslymfom (MZL), kronisk lymfatisk leukemi/småcelligt lymfocytiskt lymfom (CLL/SLL) och Waldenströms makroglobulinemi (WM) 86 % (38/44 patienter), 43 % (3/7 patienter), 50 % (2/4 patienter) respektive 50 % (1/2 patients). CR-frekvenserna var 61,4 % för tFL, 29 % för tMZL, 25 % för tCLL/SLL (Richter’s syndrom), respektive 0 % för WM. Säkerhetsprofilen var likvärdig i dessa subgrupper. Varaktig remission (d.v.s. DOR ≥ 12 månader) observerades hos patienter med tFL och tMZL. Det finns dock mycket begränsad erfarenhet från patienter med tCLL/SLL (4 patienter) och tWM (2 patienter) för vilka en varaktig remission på 2 respektive 5,3 månader observerades. Säkerhetsprofilen var likvärdig i dessa subgrupper.

I kliniska studier med Breyanzi var 89 (39 %) av de 229 patienterna i TRANSCEND 65 år eller äldre och 19 (8 %) var 75 år eller äldre. Säkerhet och effekt av Breyanzi som observerades för dessa patienter var liknande den som observerades för yngre patienter.

Elva patienter fick tidigare anti‑CD19-behandling med resultat avseende effekt och säkerhet liknande den i totala populationen. Alla patienter hade CD19-uttryck före infusion med Breyanzi.

Det finns begränsad erfarenhet av Breyanzi hos patienter med funktionsstatus < 2 enligt ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) före aferes (4 patienter) och före allogen HSCT (8 patienter).

Av 229 patienter som behandlades med Breyanzi fick majoriteten av patienterna (n=209) Breyanzi inom det rekommenderade CD4:CD8‑förhållandet 0,8 till 1,2. Det finns begränsad erfarenhet av Breyanzi utanför detta CD4:CD8‑förhållande (n=19 över 1,2, n=1 under 0,8) vilket därför begränsar tolkningen av data i denna subgrupp.

Av de 115 patienter som uppnådde CR var 82 (71 %) i remission som varade i minst 6 månader och 74 (64 %) var i remission som varade i minst 12 månader.

Figur 2: Varaktighet av respons enligt IRC-utvärdering, TRANSCEND effektdataset

CR = komplett respons; PR = partiell respons.

Dödsfall efter påbörjad cancerbehandling betraktades som händelser.

Elva patienter med hepatit B eller hepatit C i anamnesen behandlades med Breyanzi samtidigt med antiviral suppressiv behandling enligt kliniska riktlinjer, utan reaktivering av hepatit (se avsnitt Varningar och försiktighet).

TRANSCEND WORLD

TRANSCEND WORLD är en pågående enarmad, fas II multicenterstudie. Syftet med studiens kohort 1 är ökad klinisk erfarenhet med Breyanzi i Europa för behandling av vuxna patienter med 3L+ storcelligt B-cellslymfom, definierat som R/R DLBCL (DLBCL NOS [de novo], transformerad FL), höggradigt B-cellslymfom med MYC och BCL2 och/eller BCL6-rearrangemang med DLBCL-histologi och FL3B enligt WHOs klassificering 2016. Patienter som tidigare fått anti‑CD19-behandling exkluderades. Se tabell 8 nedan för demografi och sjukdomsrelaterade karakteristika vid baslinjen.

Tabell 8: Demografi och sjukdomsrelaterade karakteristika vid baslinjen för TRANSCEND WORLD (Kohort 1)

Karakteristika	Alla som genomgick leukaferes (N=45)	Behandlade med Breyanzi (N=36)
Medianålder, år (intervall) ≥ 65 år, n (%) ≥ 75 år, n (%)	64,0 (26‑73) 19 (42,2) 0	61,5 (26,0‑72,0) 14 (38,9) 0
Kön, n (%) Män Kvinnor	30 (66,7) 15 (33,3)	25 (69,4) 11 (30,6)
Tidigare HSCT, n (%) Autolog HSCT Allogen HSCT	14 (31,1) 14 (31,1) 0	12 (33,3) 12 (33,3) 0
Funktionsstatus enligt ECOG (vid screening) ECOG 0, n (%) ECOG 1, n (%) ECOG 2, n (%)	26 (57,8) 18 (40,0) 1 (2,2)	19 (52,8) 16 (44,4) 1 (2,8)
Sjukdomshistologi, subtyp, n (%)
Sjukdomshistologi, subtyp, n (%) DLBCL, NOS Höggradigt B-cellslymfoma PMBCL FL3B	36 (80,0) 7 (15,6) 0 2 (4,4)	31 (86,1) 4 (11,1) 0 1 (2,8)
Cytostatikarefraktärb, n (%)	37 (82,2)	29 (80,6)
Refraktärc, n (%)	36 (80,0)	28 (77,8)
Recidiveranded, n (%)	9 (20,0)	8 (22,2)

^a MYC och BCL2 och/eller BCL6-rearrangemang med DLBCL-histologi.

^b Cytostatikarefraktär definieras som stabil sjukdom (stable disease, SD) eller progressiv sjukdom (progressiv disease, PD) efter senaste cytostatikainnehållande behandlingsregim eller recidiv < 12 månader efter autolog stamcellstransplantation.

^c Status var refraktär om en patient uppnådde mindre än komplett respons (complete response, CR) vid senast föregående behandling.

^d Status var recidiverande om en patient uppnådde CR vid senast föregående behandling.

Vid brytpunkten för insamling av senaste data (28 oktober 2021) hade 45 patienter i kohort 1 genomgått leukaferes och 36 patienter hade behandlats med Breyanzi, med en medianuppföljningstid på 15,8 månader. Mediantiden från leukaferes till tillgänglighet av produkt var 29 dagar (intervall: 24‑38 dagar). I gruppen som behandlats med Breyanzi var ORR 61,1 % (95 % KI: 43,5‑76,9), och frekvensen av CR var 33,3 % (95 % KI: 18,6‑51,0). Sjukdomsbördan och demografin vid baslinjen var ett tecken på avancerade, aggressiva sjukdomskarakteristika. Säkerhetsprofilen för Breyanzi var likvärdig med den för den totala sammanslagna säkerhetspopulationen. Se avsnitt Biverkningar för biverkningar förknippade med lisokabtagen-maraleucel.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Breyanzi för alla grupper av den pediatriska populationen för pediatriska patienter som väger minst 6 kg för behandling av mogna B-cellsneoplasier (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Efter infusion uppvisade Breyanzi en initial celltillväxt följt av ett bi-exponentiellt avklingande. Hos patienter som fått två eller flera tidigare behandlingslinjer för LBCL i studien TRANSCEND, inträffade mediantiden för maximal celltillväxt i perifert blod 11 dagar efter den första infusionen. Breyanzi förekom i perifert blod i upp till 2 år.

Bland patienter som fått en tidigare behandlingslinje för LBCL (TRANSFORM) var medianvärdet för C_max hos de som svarade 33 285 kopior/mikrogram (N=76), jämfört med 95 618 kopior/mikrogram för de som inte svarade (N=7). Medianvärdet för AUC_0-28d hos de som svarande var 268 887 dagar*kopior/mikrogram, jämfört med 733 406 dagar*kopior/mikrogram för de som inte svarade.

I TRANSCEND hade de som svarade (N=150) en 2,85‑faldigt högre median C_max än de som inte svarade (N=45) (33 766,0 jämfört med 11 846,0 kopior/mikrogram). De som svarade hade en 2,22‑faldigt högre median AUC_0-28d än de som inte svarade (257 769,0 jämfört med 116 237,3 dagar*kopior/mikrogram).

I TRANSCEND hade patienter < 65 år (N=145) en 2,93‑faldig respektive 2,35‑faldigt högre median C_max och AUC_0‑28d jämfört med patienter ≥ 65 år gamla (N=102, inklusive 77 patienter 65‑74 år gamla, 24 patienter 75‑84 år gamla och 1 patient ≥ 85 år). Kön och kroppsvikt hade ingen tydlig koppling till C_max eller AUC_0-28d.

Analyser av gentoxicitet och karcinogenicitetsstudier har inte utförts.

In vitro-studier av celltillväxt från friska donatorer och patienter visade ingen evidens på transformation och/eller immortalisering och ingen preferentiell integration nära känsliga gener i Breyanzi T-celler.

Med tanke på produktens egenskaper har prekliniska studier på fertilitet, reproduktion eller utveckling inte utförts.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

2.1     Allmän beskrivning

Breyanzi (lisokabtagen-maraleucel) är en genetiskt modifierad autolog cellbaserad produkt som består av renade CD8-positiva och CD4‑positiva T-celler, i en definierad sammansättning, separat transducerade ex vivo med en replikationsinkompetent lentivirusvektor som kodar för en anti‑CD19 chimär antigenreceptor (CAR) som består av ett variabelt fragment med enkel kedja (scFv) från en murin CD19-specifik monoklonal antikropp (mAb; FMC63), en del av den 4‑1BB co-stimulatoriska endodomänen, CD3‑zeta (ζ)‑kedjans signaleringsdomäner och en icke-funktionell trunkerad epidermal tillväxtfaktorreceptor (truncated epidermal growth factor receptor (EGFRt)).

2.2     Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Breyanzi innehåller CAR-positiva viabla T‑celler med en definierad sammansättning av CD8-positiva och CD4-positiva celler:

CD8‑positiva celler

Varje injektionsflaska innehåller en tillverkningssatsberoende koncentration av lisokabtagen-maraleucel, autologa T‑celler som har modifierats genetiskt för att koda för en anti-CD19 chimär antigenreceptor (CAR-positiva viabla T‑celler). Läkemedlet är förpackat i en eller flera injektionsflaskor som sammanlagt innehåller en celldispersion av 5,1‑322 × 10⁶ CAR-positiva viabla T‑celler (1,1‑70 × 10⁶ CAR-positiva viabla T‑celler/ml) suspenderade i en kryokonserverande lösning.

Varje injektionsflaska innehåller 4,6 ml CD8-positiva celler.

CD4‑positiva celler

Varje injektionsflaska innehåller en tillverkningssatsberoende koncentration av lisokabtagen-maraleucel, autologa T‑celler som har modifierats genetiskt för att koda för en anti-CD19 chimär antigenreceptor (CAR-positiva viabla T‑celler). Läkemedlet är förpackat i en eller flera injektionsflaskor som sammanlagt innehåller en celldispersion av 5,1‑322 × 10⁶ CAR-positiva viabla T‑celler (1,1‑70 × 10⁶ CAR-positiva viabla T‑celler/ml) suspenderade i en kryokonserverande lösning.

Varje injektionsflaska innehåller 4,6 ml CD4-positiva celler.

Fler än en injektionsflaska med CD8-positiva celler och/eller CD4‑positiva celler kan behövas för att erhålla dosen av Breyanzi. Den totala volymen som ska doseras och antalet flaskor som krävs kan skilja mellan de båda celltyperna.

Den kvantitativa informationen för vardera celltyp av läkemedlet, inklusive antalet injektionsflaskor (se avsnitt 6) som ska administreras visas i frisläppningscertifikat för infusion (RfIC) placerat inuti locket till kryobehållaren som används för transport. RfIC anger den totala volymen för varje celltyp som ska doseras, antalet flaskor som krävs och volymen som ska tas från varje flaska, baserat på koncentrationen av de kryokonserverade CAR-positiva viabla T-cellerna.

Hjälpämnen med känd effekt

Detta läkemedel innehåller 12,5 mg natrium, 6,5 mg kalium och 0,35 ml (7,5 % v/v) dimetylsulfoxid per injektionsflaska (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Förteckning över hjälpämnen

Cryostor CS10

Natriumklorid

Natriumglukonat

Natriumacetattrihydrat

Kaliumklorid

Magnesiumklorid

Albumin, humant

N‑acetyl-DL-tryptofan

Kaprylsyra

Vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska vid förvaring i gasfasen av flytande kväve

13 månader

Efter upptining

Produkten ska administreras omedelbart efter upptining. Förvaringstider och förvaringsförhållanden under användning ska inte överstiga 2 timmar vid rumstemperatur (15 °C‑25 °C).

Får inte frysas igen.

Särskilda förvaringsanvisningar

Breyanzi måste förvaras och transporteras i gasfasen av flytande kväve (≤ ‑130 °C) och måste förbli fruset tills patienten är redo för behandling för att tillse att det finns viabla celler som kan administreras till patienten. Upptinat läkemedel får inte frysas ned på nytt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter upptining finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet

• Breyanzi måste transporteras inom enheten i förslutna, okrossbara, läckagesäkra behållare.

• Detta läkemedel innehåller humanceller från blod. Hälso- och sjukvårdspersonal som hanterar Breyanzi måste vidta lämpliga försiktighetsåtgärder (använda skyddshandskar, skyddskläder och ögonskydd) för att undvika potentiell överföring av infektionssjukdomar.

Förberedelse före administrering

Innan injektionsflaskorna tinas

• Bekräfta att patientens identitet motsvarar patientuppgifterna på transportbehållaren.

• Breyanzi består av CAR‑positiva viabla T‑celler formulerade som separata CD8‑positiva respektive CD4‑positiva celler. Det finns ett separat frisläppningscertifikat för infusion (RfIC) för varje celltyp. Läs RfIC (finns inuti transportbehållaren) för information om hur många sprutor du behöver och vilken volym av de CD8‑positiva respektive CD4‑positiva cellerna som ska administreras (sprutetiketter tillhandahålls med RfIC).

• Bekräfta tidpunkten för infusion i förväg och anpassa start för upptining av Breyanzi så att det är tillgängligt för infusion när patienten är redo.

Observera: När injektionsflaskorna med CAR‑positiva viabla T‑celler (CD8‑positiva och CD4‑positiva) har tagits ut från frysförvaringen måste upptiningen slutföras och cellerna administreras inom 2 timmar.

Upptining av injektionsflaskorna

• Bekräfta att patientens identitet motsvarar patientuppgifterna på ytterkartongen och frisläppningscertifikatet för infusion (RfIC).

• Ta ut kartongen med CD8‑positiva celler och kartongen med CD4‑positiva celler ur ytterkartongen.

• Öppna varje innerkartong och inspektera injektionsflaskan/-flaskorna visuellt för att upptäcka eventuell skada. Kontakta företaget om injektionsflaskorna är skadade.

• Ta försiktigt ut injektionsflaskorna från kartongerna, placera dem på ett skyddsunderlag och tina vid rumstemperatur. Tina alla injektionsflaskor samtidigt. Var noga med att hålla isär de CD8‑positiva och CD4-positiva cellerna.

Beredning av dos

• Beroende på koncentrationen av CAR‑positiva viabla T‑celler för respektive celltyp, kan fler än en injektionsflaska med CD8‑positiva respektive CD4‑positiva celler krävas för en fullständig dos. En separat spruta ska förberedas för varje injektionsflaska med CD8‑positiva och CD4‑positiva celler som mottagits.
  
  Observera: Volymen som ska dras upp och ges som infusion kan skilja sig för respektive celltyp.
  

• Varje 5 ml injektionsflaska innehåller en total extraherbar volym på 4,6 ml med CD8‑positiva T‑celler eller CD4‑positiva T‑celler. Frisläppningscertifikatet för infusion (RfIC) för respektive celltyp anger volymen (ml) av celler som ska dras upp i varje spruta. Använd en spruta med minsta möjliga luer‑lockspets (1 ml till 5 ml) för att dra upp den specificerade volymen från varje injektionsflaska. En 5 ml spruta bör inte användas för volymer under 3 ml.

• Förbered sprutan/sprutorna till de CD8‑positiva cellerna först. Bekräfta att patientuppgifterna på sprutetiketten för de CD8‑positiva cellerna motsvarar patientuppgifterna på etiketten på injektionsflaskan för de CD8‑positiva cellerna. Fäst sprutetiketterna för de CD8‑positiva cellerna på sprutan/sprutorna innan erforderlig volym dras upp i sprutan/sprutorna.

• Upprepa proceduren för de CD4‑positiva cellerna.
  
  Observera: Det är viktigt att bekräfta att volymen av varje celltyp som dras upp stämmer med volymen som specificerats i respektive frisläppningscertifikat för infusion (RfIC).

Erforderlig volym av celler från varje injektionsflaska dras upp i separata sprutor enligt följande instruktioner:

1. Håll den/de tinade injektionsflaskan/‑flaskorna upprätt och vänd försiktigt injektionsflaskan/‑flaskorna uppochner för att blanda cellprodukten. Vid synliga klumpar, fortsätt att vända injektionsflaskan/‑flaskorna tills klumparna har finfördelats och cellerna verkar vara jämnt resuspenderade.

2. Inspektera den/de tinade injektionsflaskan/‑flaskorna visuellt för att upptäcka skador eller läckage. Använd inte injektionsflaskan om skada upptäcks eller om klumparna inte finfördelas: kontakta företaget. Vätskan i injektionsflaskorna ska vara lätt ogenomskinlig till ogenomskinlig, färglös till gul eller brungulaktig.
   
   

3. Ta bort aluminiumskyddet från botten av injektionsflaskan (om skyddet sitter på) och rengör membranet med en alkoholtork. Låt lufttorka innan förberedelserna återupptas.

   
   OBSERVERA: Avsaknad av aluminiumskydd påverkar inte injektionsflaskans sterilitet.
   
   

4. Håll injektionsflaskan/‑flaskorna upprätt och klipp av förseglingen på slangen på toppen av injektionsflaskan, alldeles ovanför filtret, för att öppna luftventilen på injektionsflaskan.

   
   OBSERVERA: Var noga med att välja rätt slang med filtret. Klipp ENDAST den slang som har ett filter.
   
   

5. Håll en 20 G, 25‑40 mm (1‑1½ inch) nål, med nålöppningen framför portmembranet där läkemedlet tas ut.

   a. För in nålen i membranet med 45°‑60° vinkel för att punktera portmembranet.

   b. Öka vinkeln på nålen gradvis allteftersom nålen förs in i injektionsflaskan.
   
   

6. Dra långsamt ut målvolymen (enligt specifikation i frisläppningscertifikatet för infusion, RfIC) UTAN att dra in luft i sprutan.
   
   

7. Innan du fortsätter, inspektera sprutan noggrant med avseende på skräppartiklar. Kontakta företaget om det finns skräppartiklar.
   
   

8. Verifiera att volymen av CD8‑positiva/CD4‑positiva celler motsvarar volymen som specificerats för respektive celltyp i frisläppningscertifikatet för infusion (RfIC).
   
   

   När volymen verifierats, vänd injektionsflaskan och sprutan till horisontalläge och dra ut sprutan/nålen från injektionsflaskan.
   
   

   Ta försiktigt bort nålen från sprutan och förslut sprutan.
   
   

9. Fortsätt att hålla injektionsflaskan i horisontellt läge och lägg tillbaka den i kartongen för att undvika läckage från injektionsflaskan.
   
   

10. Kassera eventuell oanvänd dispersion av Breyanzi.

    
    

Administrering

För ytterligare information om administrering, se avsnitt Dosering.

• Använd natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning för att spola infusionsslangarna före och efter varje administrering av CD8‑positiva eller CD4‑positiva celler.

• Administrera de CD8‑positiva cellerna först. Hela volymen av CD8‑positiva celler administreras intravenöst med en infusionshastighet på cirka 0,5 ml/minut i den närmaste infusionsporten eller Y-kopplingen (piggyback).

• Om mer än en spruta behövs för att erhålla en hel dos av CD8‑positiva celler, administrera volymen i varje spruta efter varandra utan något uppehåll mellan administreringarna av sprutinnehållet (såvida det inte finns en klinisk anledning att avvakta med dosen, t.ex. en infusionsreaktion). Efter att de CD8‑positiva cellerna har administrerats, spola slangen med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning.

• Administrera de CD4‑positiva cellerna omedelbart efter att administrering av de CD8‑positiva cellerna är avslutad. Använd samma steg och infusionshastighet som beskrevs för de CD8‑positiva cellerna. Efter administrering av de CD4‑positiva cellerna, spola slangen med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning. Använd tillräcklig mängd spolvätska för att rensa slangen och hela i.v.-katetern. Infusionstiden kommer att variera och är vanligtvis mindre än 15 minuter för varje celltyp.

Åtgärder som ska vidtas vid oavsiktlig exponering

• Vid oavsiktlig exponering ska lokala riktlinjer för hantering av material av humant ursprung följas. Arbetsytor och material som kan ha varit i kontakt med Breyanzi måste saneras med ett lämpligt desinfektionsmedel.

Försiktighetsåtgärder som ska vidtas för kassering av läkemedlet

• Oanvänt läkemedel och allt material som har varit i kontakt med Breyanzi (fast och flytande avfall) måste hanteras och kasseras som potentiellt infektiöst avfall i enlighet med lokala riktlinjer för hantering av avfall av humant ursprung.

Infusionsvätska, dispersion.

Lätt ogenomskinlig till ogenomskinlig, färglös till gul eller brungulaktig dispersion.