Inrebic är indicerat för behandling av sjukdomsrelaterad splenomegali eller symtom hos vuxna patienter med primär myelofibros, post-polycytemia vera myelofibros eller post-essentiell trombocytemi myelofibros som är Januskinas (JAK)-hämmarnaiva eller har behandlats med ruxolitinib.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Graviditet (se avsnitt Graviditet).

Behandling med detta läkemedel ska initieras och övervakas av en läkare med erfarenhet av användning av cancerläkemedel.

Dosering

Patienter som står på behandling med ruxolitinib måste, innan de påbörjar behandling med Inrebic, trappa ned och sluta ta ruxolitinib i enlighet med förskrivningsinformationen för ruxolitinib.

Baslinjetestning av tiamin- (vitamin B1) nivåer, fullständig blodkroppsräkning, leverfunktionstester, amylas/lipas, blodurea (BUN) och kreatinin ska genomföras innan behandling med Inrebic påbörjas, regelbundet under behandlingen och på klinisk indikation. Inrebic-behandling ska inte påbörjas hos patienter med tiaminbrist förrän tiaminnivåerna har korrigerats (se avsnitt Varningar och försiktighet). Behandling med Inrebic rekommenderas inte hos patienter med ett trombocytvärde vid baslinjen under 50 x 109/l och ANC < 1,0 x 109/l.

Det rekommenderas att profylaktisk anti-emetika används i enlighet med lokal praxis under de första 8 veckornas behandling, och därefter på klinisk indikation (se avsnitt Varningar och försiktighet). Administrering av Inrebic i samband med en måltid med hög fetthalt kan minska förekomsten av illamående och kräkningar. Den rekommenderade dosen av Inrebic är 400 mg en gång dagligen.

Behandlingen kan fortgå så länge patienter får en klinisk nytta. Dosjusteringar bör övervägas för hematologiska och icke-hematologiska toxiciteter (Tabell 1). Inrebic ska sättas ut hos patienter som inte tolererar en dos på 200 mg dagligen.

Om en dos skulle missas bör nästa schemalagda dos tas följande dag. Extra kapslar ska inte tas för att kompensera för den missade dosen.

Dosjusteringar

Dosjusteringar för hematologiska toxiciteter, icke-hematologiska toxiciteter och hantering av Wernickes encefalopati (WE) visas i Tabell 1.

Doshantering av tiaminnivåer

Före behandlingsinitiering och under behandlingen bör tiaminnivåerna fyllas på om de är låga. Under behandling bör tiaminnivåerna kontrolleras med jämna mellanrum (t.ex. varje månad under de första 3 månaderna, och var 3:e månad därefter) och på klinisk indikation (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dosändringar vid samtidig användning av starka CYP3A4-hämmare

Om samtidig användning av starka CYP3A4-hämmare inte kan undvikas, bör dosen av Inrebic minskas till 200 mg. Patienten ska övervakas noga (t.ex. minst en gång i veckan) med avseende på säkerhet (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

I de fall där samtidig administrering med en stark CYP3A4-hämmare sätts ut, ska Inrebic-dosen ökas till 300 mg en gång dagligen under de första två veckorna efter utsättning av CYP3A4hämmaren, och sedan ökas till 400 mg en gång dagligen därefter, beroende på tolererans. Ytterligare dosjusteringar bör göras efter behov, baserat på övervakning av Inrebic-relaterad säkerhet och effekt.

Återupptrappning av dosen

Om en Inrebic-relaterad biverkningsreaktion som lett till en dosminskning kontrolleras med effektiv hantering och där toxiciteten upphört under minst 28 dagar, kan dosnivån åter trappas upp till en dosnivå högre per månad upp till den ursprungliga dosnivån. Återupptrappning av dosen rekommenderas inte om dosminskningen berodde på en icke-hematologisk toxicitet av grad 4, grad ≥3 alaninaminotransferas (ALAT), aspartataminotransferas (ASAT), eller förhöjning av totalt bilirubin, eller återfall av en hematologisk toxicitet av grad 4.

Tabell 1: Dosminskning för hematologiska och icke-hematologiska toxiciteter till följd av behandlingen och hantering av Wernickes encefalopati

*den normala tiaminnivån kan variera beroende på de metoder som används av laboratoriet. 

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

För patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance [CLcr] 15 ml/min till 29 ml/min enligt Cockcroft‑Gault), ska dosen minskas till 200 mg. Ingen modifiering av startdosen rekommenderas för patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance [CLcr] 30 ml/min till 89 ml/min enligt C‑G). På grund av eventuell ökad exponering kan patienter med måttligt nedsatt njurfunktion kräva säkerhetsövervakning minst en gång i veckan och vid behov dosjusteringar beroende på biverkningar.

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiken för Inrebic har inte utvärderats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion. Användning av Inrebic hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass C eller totalt bilirubin > 3 gånger ULN och eventuell ASAT-ökning) bör undvikas. Ingen modifiering av startdosen krävs för patienter med lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion.

Äldre

Inga ytterligare dosjusteringar krävs för äldre patienter (> 65 år).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Inrebic hos barn och ungdomar upp till 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Inrebic är avsett för oral användning.

Kapslarna ska inte öppnas, brytas eller tuggas. De ska sväljas hela, helst med vatten, och kan tas med eller utan mat. Administrering med en måltid med hög fetthalt kan minska förekomsten av illamående och kräkningar. Därför rekommenderas intag i samband med måltid.

Encefalopati, inklusive Wernickes encefalopati

Fall av allvarlig och dödlig encefalopati, inklusive Wernickes, har rapporterats hos patienter som behandlas med Inrebic. Wernickes encefalopati är en akut neurologisk rubbning till följd av tiamin- (vitamin B1) brist. Tecken och symtom på Wernickes encefalopati kan inkludera ataxi, förändringar av det mentala tillståndet och oftalmoplegi (t.ex. nystagmus, diplopi). Förändringar i det mentala tillståndet, förvirring eller minnesnedsättning borde väcka misstankar om möjlig encefalopati, inklusive Wernickes, och föranleda en fullständig utvärdering, inklusive en neurologisk undersökning, utvärdering av tiaminnivåer och bilddiagnostik (se avsnitt Dosering och Biverkningar).

Tiaminnivåer och nutritionsstatus hos patienter ska utvärderas innan behandlingen med Inrebic inleds, regelbundet under behandlingen (t.ex. varje månad under de första 3 månaderna, och var 3:e månad därefter) och på klinisk indikation. Inrebic-behandling ska inte inledas hos patienter med tiaminbrist. Före behandlingsinitiering och under behandlingen bör tiaminnivåerna fyllas på om de är låga. Om encefalopati misstänks ska Inrebic-behandlingen omedelbart sättas ut och parenteral tiaminbehandling initieras medan patienten utvärderas för alla möjliga orsaker. Patienten ska övervakas tills symtomen har försvunnit eller förbättrats och tills tiaminnivåerna har normaliserats (se avsnitt Dosering och Biverkningar).

Anemi, trombocytopeni och neutropeni

Behandling med Inrebic kan leda till anemi, trombocytopeni och neutropeni. Fullständig blodkroppsräkning bör tas vid baslinjen, regelbundet under behandlingen och på klinisk indikation (se avsnitt Dosering och Biverkningar). Inrebic har inte studerats hos patienter med ett trombocytvärde vid baslinjen som är < 50 x 10⁹/l och ANC < 1,0 x 10⁹/l.

Anemi

Anemi uppstår vanligtvis inom de första 3 månaderna av behandlingen. Patienter med en hemoglobinnivå under 10,0 g/dl i början av behandlingen, har större benägenhet att utveckla anemi av grad 3 eller högre under behandlingen, och bör övervakas noga (t.ex. en gång i veckan under den första månaden tills hemoglobinnivåerna förbättras). Patienter som utvecklar anemi kan kräva blodtransfusioner. Överväg dosminskning för patienter som utvecklar anemi, särskilt för dem som blir beroende av transfusion av röda blodkroppar (se avsnitt Dosering och Biverkningar).

Trombocytopeni

Trombocytopeni uppstår vanligtvis inom de första 3 månaderna av behandlingen. Patienter med låga trombocytvärden (< 100 x 10⁹/l) i början av behandlingen, har större benägenhet att utveckla trombocytopeni av grad 3 eller högre under behandlingen, och bör övervakas noga (t.ex. en gång i veckan under den första månaden tills trombocytantalet förbättras) (se avsnitt Dosering och Biverkningar). Trombocytopeni är vanligen reversibel och hanteras vanligtvis med stödjande behandling, t.ex. behandlingsavbrott, dosminskning och/eller trombocyttransfusioner vid behov. Patienterna bör informeras om den ökade risken för blödning som förknippas med trombocytopeni.

Neutropeni

Neutropeni var vanligen reversibel och hanterades genom att temporärt sätta ut Inrebic (se avsnitt Dosering och Biverkningar).

Gastrointestinala händelser

Illamående, kräkningar och diarré tillhör de mest frekventa biverkningarna hos Inrebic‑behandlade patienter. De flesta biverkningarna är av grad 1 eller 2, och uppstår vanligtvis inom de första 2 veckorna av behandlingen. Överväg att erbjuda lämplig, profylaktisk, antiemetisk behandling (t.ex. 5‑HT3-receptorantagonister) under Inrebic-behandlingen. Behandla diarré med läkemedel mot diarré omedelbart efter den första symtomdebuten. Vid fall av illamående, kräkningar och diarré av grad 3 eller högre, som inte svarar på stödjande åtgärder inom 48 timmar, bör dosen av Inrebic sättas ut tills dessa har minskat till grad 1 eller lägre/baslinjen. Återinsätt dosen med 100 mg mindre dagligen än den senaste dosen som patienten fick. Tiaminnivåerna bör övervakas och fyllas på efter behov (se avsnitt Dosering och Biverkningar).

Levertoxicitet

Förhöjning av ALAT och ASAT har rapporterats i samband med Inrebic-behandling och ett fall av leversvikt rapporterades. Patienternas leverfunktion bör övervakas vid baslinjen, minst en gång i månaden under de första 3 månaderna, regelbundet under behandlingen och på klinisk indikation. Efter observerad toxicitet, bör patienterna övervakas minst varannan vecka tills symtomen har försvunnit. ALAT- och ASAT-förhöjningar var i allmänhet reversibla med dosmodifieringar eller permanent behandlingsuppehåll (se avsnitt Dosering och Biverkningar).

Förhöjt amylas/lipas

Förhöjning av amylas och/eller lipas har rapporterats i samband med Inrebic-behandling och ett fall av pankreatit rapporterades. Patienternas amylas- och lipasnivåer bör övervakas vid baslinjen, minst en gång i månaden under de första tre månaderna, regelbundet under behandlingen och på klinisk indikation. Efter observerad toxicitet bör patienterna övervakas minst varannan vecka tills symtomen har försvunnit. Vid amylas- och/eller lipasnivåer av grad 3 eller högre rekommenderas dosjusteringar (se avsnitt Dosering och Biverkningar).

Förhöjt kreatinin

Förhöjning av kreatinin har rapporterats i samband med Inrebic-behandling (se avsnitt Biverkningar). Patienternas kreatininnivåer bör övervakas vid baslinjen, minst en gång i månaden under de första 3 månaderna, regelbundet under behandlingen och på klinisk indikation. För kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 15 ml/min till 29 ml/min enligt C‑G) rekommenderas dosjusteringar (se avsnitt Dosering).

Interaktioner

Samtidig administrering av Inrebic och starka CYP3A4-hämmare ökar Inrebic-exponeringen. Ökad exponering för Inrebic kan öka risken för biverkningar. Istället för starka CYP3A4-hämmare bör alternativa behandlingar som inte kraftigt hämmar CYP3A4-aktiviteten övervägas. Om starka CYP3A4-hämmare inte kan bytas ut, ska dosen med Inrebic minskas vid samtidig administrering med starka CYP3A4-hämmare, (t.ex. ketokonazol, ritonavir). Patienter bör övervakas noga (t.ex. minst en gång i veckan) med avseende på säkerhet. Långvarig samtidig administrering med en måttlig CYP3A4-hämmare kan komma att kräva noggrann säkerhetsövervakning och vid behov dosjusteringar baserat på biverkningar (se avsnitt Dosering och Interaktioner).

Läkemedel som samtidigt hämmar CYP3A4 och CYP2C19 (t.ex. flukonazol, fluvoxamin) eller kombinationen av hämmare av CYP3A4 och CYP2C19 kan öka Inrebic-exponering. Därför kan patienter som samtidigt tar dubbla hämmare av CYP3A4 och CYP2C19 behöva mer intensiv säkerhetsövervakning, och vid behov dosjusteringar av Inrebic baserat på biverkningar (se avsnitt Dosering och Interaktioner).

Läkemedel som starkt eller måttligt inducerar CYP3A4 (t.ex. fenytoin, rifampicin, efavirenz) kan minska Inrebic-exponering och bör undvikas hos patienter som får Inrebic (se avsnitt Interaktioner).

Om Inrebic ska administreras samtidigt med substrat av CYP3A4 (t.ex. midazolam, simvastatin), CYP2C19 (t.ex. omeprazol, S-mefenytoin) eller CYP2D6 (t.ex. metoprolol, dextrometorfan), ska dosjusteringar av samtidigt administrerade läkemedel göras efter behov under noggrann övervakning av säkerhet och effekt (se avsnitt Interaktioner).

Om Inrebic ska administreras samtidigt med substanser som utsöndras renalt via organisk katjontransportör (OCT)2 och multidrug and toxin extrusion (MATE) 1/2‑K (t.ex. metformin) bör försiktighet vidtas och dosjusteringar göras efter behov (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig användning av hematopoetiska tillväxtfaktorer och Inrebic har inte studerats. Säkerheten och effekten av dessa samtidiga behandlingar är inte kända (se avsnitt Interaktioner och Dosering).

Allvarliga kardiovaskulära händelser

I en stor randomiserad kontrollerad studie av tofacitinib (en annan JAK-hämmare) hos patienter med reumatoid artrit, som var 50 år eller äldre och som hade minst en ytterligare kardiovaskulär riskfaktor, observerades en högre frekvens av allvarliga kardiovaskulära händelser (major adverse cardiovascular events; MACE) såsom kardiovaskulär död, icke dödlig hjärtinfarkt och icke dödlig stroke, för tofacitinib jämfört med TNF-hämmare.

Allvarliga kardiovaskulära händelser har rapporterats hos patienter som fått Inrebic. Innan behandling med Inrebic påbörjas eller fortsätter, bör fördelarna och riskerna för den enskilda patienten beaktas, särskilt hos patienter som är 65 år och äldre, patienter som är rökare eller som tidigare har rökt länge och hos patienter med anamnes på aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom eller andra kardiovaskulära riskfaktorer.

Trombos

I en stor randomiserad kontrollerad studie av tofacitinib (en annan JAK-hämmare) hos patienter med reumatoid artrit, som var 50 år eller äldre och som hade minst en ytterligare kardiovaskulär riskfaktor, observerades en dosberoende högre frekvens av venösa tromboemboliska händelser (VTE) inklusive djup ventrombos (DVT) och lungemboli (PE) med tofacitinib jämfört med TNF-hämmare.

Djup ventrombos (DVT) och lungemboli (PE) är händelser som har rapporterats hos patienter som fått Inrebic. Innan behandling med Inrebic påbörjas eller fortsätter, bör fördelarna och riskerna för den enskilda patienten övervägas, särskilt hos patienter med kardiovaskulära faktorer (se även avsnitt Varningar och försiktighet ”Allvarliga kardiovaskulära händelser”).

Hos patienter med kända VTE-riskfaktorer som inte är kardiovaskulära eller malignitetsriskfaktorer ska Inrebic användas med försiktighet. Sådana riskfaktorer inkluderar tidigare venösa tromboemboliska händelser, patienter som genomgår större operationer, immobilisering, användning av kombinerade hormonella preventivmedel eller hormonersättningsterapi och ärftlig koagulationsstörning.

Patienter bör utvärderas regelbundet under Inrebic-behandling för att bedöma förändringar i risken för venösa tromboemboliska händelser.

Utvärdera omedelbart patienter med tecken och symtom på venösa tromboemboliska händelser och avbryt Inrebic-behandling hos patienter med misstänkt venösa tromboemboliska händelse, oavsett dos.

Sekundära maligniteter

I en stor randomiserad kontrollerad studie av tofacitinib (en annan JAK-hämmare) hos patienter med reumatoid artrit, som var 50 år eller äldre och som hade minst en ytterligare kardiovaskulär riskfaktor, observerades en högre frekvens av maligniteter, särskilt lungcancer, lymfom och hudcancer av icke-melanomtyp, med tofacitinib jämfört med TNF-hämmare.

Lymfom och andra maligniteter har rapporterats hos patienter som fått JAK-hämmare, inklusive Inrebic. Innan behandling med Inrebic påbörjas eller fortsätter, bör fördelarna och riskerna för den enskilda patienten beaktas, särskilt hos patienter som är 65 år och äldre, och hos patienter som är rökare eller tidigare har rökt under lång tid.

Särskilda populationer

Äldre

Erfarenhet av åldersgruppen 75 år och äldre är begränsad. I kliniska studier var 13,8 % (28/203) av patienterna som behandlades med Inrebic 75 år och äldre, och allvarliga biverkningar samt biverkningar som ledde till utsättning av behandlingen inträffade oftare.

Hjälpämnen

Inrebic-kapslarna innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

Effekt av andra läkemedel på fedratinib

Fedratinib metaboliseras av flera CYP-enzymer in vitro, främst av CYP3A4 och i mindre utsträckning av CYP2C19, och flavin-innehållande monooxygenaser (FMO:er).

Starka och måttliga CYP3A4-hämmare

Samtidig administrering av ketokonazol (stark CYP3A4-hämmare: 200 mg två gånger dagligen) och en enkeldos fedratinib (300 mg), ökade fedratinibs area under plasmakoncentrationskurvan från tiden noll till oändlighet (AUC_INF) ca 3-faldigt (se avsnitt Dosering).

Baserat på fysiologiskt baserade farmakokinetiska (PBPK) simuleringar förutses samtidig administrering av måttliga CYP3A4-hämmare, erytromycin (500 mg tre gånger dagligen) eller diltiazem (120 mg två gånger dagligen) med fedratinib 400 mg en gång dagligen öka AUC för fedratinib vid steady state 1,1‑faldigt. Biverkningar efter långvarig samtidig administrering av en måttlig CYP3A4-hämmare kan inte uteslutas.

Samtidig hämning av CYP3A4 och CYP2C19

Samtidig administrering av flukonazol (dubbel hämmare av CYP3A4 och CYP2C19, 200 mg en gång dagligen) med en enkeldos av fedratinib (100 mg) ökade AUC_inf för fedratinib 1,7‑faldigt. Baserat på PBPK-simuleringar förutses samtidig administrering av flukonazol (200 mg en gång dagligen) med 400 mg fedratinib en gång dagligen öka fedratinibs AUC vid steady state 1,5‑faldigt. På grund av en potentiell ökning av exponeringen för fedratinib kan patienter som samtidigt tar dubbla hämmare av CYP3A4 och CYP2C19 behöva mer intensiv säkerhetsövervakning, och vid behov dosjusteringar av Inrebic baserat på biverkningar (se avsnitt Dosering).

Starka och måttliga CYP3A4-inducerare

Samtidig administrering av rifampicin (stark CYP3A4-hämmare: 600 mg en gång dagligen) eller efavirenz (måttlig CYP3A4-hämmar: 600 mg en gång dagligen) med en enkeldos fedratinib (500 mg) minskade AUC_inf av fedratinib med ca 80 %
respektive 50 %.

Protonpumphämmare

Samtidig administrering av pantoprazol (protonpumphämmare: 40 mg dagligen) med en enkeldos fedratinib (500 mg), ökade fedratinib AUC_inf i en kliniskt icke relevant utsträckning (1,15‑faldigt). Därför förväntas inte en ökning av gastriskt pH ha någon kliniskt relevant inverkan på exponeringen för fedratinib, och ingen dosjustering behövs för samtidig administrering av fedratinib med läkemedel som ökar gastriskt pH.

Effekt av fedratinib på andra läkemedel

Effekter på enzymer: CYP3A4-, CYP2C19- eller CYP2D6-substrat

Samtidig administrering av fedratinib med CYP3A4-substratet midazolam (2 mg), CYP2C19-substratet omeprazol (20 mg) och CYP2D6-substratet metoprolol (100 mg) ökar AUC_inf för midazolam, omeprazol, och metoprolol 3,8‑, 2,8‑, och 1,8‑faldigt samt respektive toppkoncentrationer (C_max) 1,8‑, 1,1‑ och 1,6‑faldigt. Därför bör dosjusteringar av läkemedel som är CYP3A4-, CYP2C19- eller CYP2D6-substrat göras efter behov under noggrann övervakning av säkerhet och effekt.

Effekter på transportörer

I in vitro-studier hämmar fedratinib P-glykoprotein (P‑gp), bröstcancerresistent protein (BCRP), MATE1, MATE2‑K, organisk anjontransporterande polypeptid (OATP)1B1, OATP1B3 och OCT2. Samtidig administrering av en enkeldos fedratinib (600 mg) med en enkeldos digoxin (P‑gp‑substrat: 0,25 mg), rosuvastatin (OATP1B1/1B3 och BCRP‑substrat: 10 mg) och metformin (OCT2 och MATE1/2‑K‑substrat: 1000 mg) hade ingen kliniskt betydande effekt på AUC_inf för digoxin, rosuvastatin och metformin. Renal clearance för metformin minskade med 36 % i närvaro av fedratinib. Den glukossänkande, farmakodynamiska effekten av metformin i närvaro av fedratinib visar sig vara minskad, med 17 % högre AUC_0-3h för glukos. Försiktighet bör vidtas och dosjustering göras, vid behov, för substanser som utsöndras renalt via OCT2 och MATE1/2 K.

Hematopoetiska tillväxtfaktorer

Samtidig användning av hematopoetiska tillväxtfaktorer och fedratinib har inte studerats. Det är inte känt om JAK-hämningen av fedratinib minskar effekten av hematopoetiska tillväxtfaktorer eller om de hematopoetiska tillväxtfaktorerna påverkar effekten av fedratinib (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Fertila kvinnor/preventivmedel

Kvinnor i fertil ålder ska avrådas från att bli gravida medan de får Inrebic, och ska använda effektivt preventivmedel under behandling med Inrebic och under minst 1 månad efter den sista dosen.

Graviditet 

Det finns inga data från användningen av Inrebic hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter); exponeringen i dessa studier var lägre än humanexponering vid den rekommenderade dosen. Baserat på dess verkningsmekanism kan Inrebic orsaka fosterskador. Inrebic tillhör en grupp läkemedel, JAK-hämmare, som hos dräktiga råttor och kaniner visat sig orsaka embryo-/fosterdödlighet och teratogenicitet vid kliniskt relevant exponering. Inrebic är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt Kontraindikationer). Fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod under och upp till minst 1 månad efter avslutad behandling. Om Inrebic används under graviditet, eller om patienten blir gravid under behandling med detta läkemedel, ska patienten informeras om den potentiella risken för fostret.

Det är okänt om fedratinib/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas.

Kvinnor bör inte amma under behandling med Inrebic och under minst 1 månad efter den sista dosen med Inrebic.

Det finns inga uppgifter om effekten av fedratinib på fertilitet hos människa. Det finns inga uppgifter om effekter på fertiliteten hos djur vid kliniskt relevanta exponeringsnivåer (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Inrebic har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter som upplever yrsel efter att ha tagit Inrebic bör avstå från att framföra fordon eller använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den totala säkerhetsinformationen för Inrebic utvärderades hos 608 patienter som fick kontinuerliga doser med Inrebic i de kliniska fas 1-, 2- och 3-studierna. 

Primär eller sekundär myelofibros (JAKARTA, JAKARTA2, ARD11936)

I kliniska studier av patienter med primär myelofibros (MF), post-polycytemia vera myelofibros (post‑PV MF) eller post-essentiell trombocytemi myelofibros
(post‑ET MF), som behandlades med Inrebic 400 mg (N = 203), inklusive patienter som tidigare exponerats för ruxolitinib (N = 97; JAKARTA2), var medianexponeringen 35,6 veckor (intervall 0,7 till 114,6 veckor) och medianantalet cykler (1 cykel = 28 dagar) som initierades var 9 cykler. Sextiotre procent av 203 patienter exponerades i 6 månader eller längre och 38 % i 12 månader eller längre.

Bland de 203 patienterna med MF som behandlades med en 400 mg dos av Inrebic i de kliniska studierna, var de vanligaste icke‑hematologiska biverkningarna diarré (67,5 %), illamående (61,6 %) och kräkningar (44,8 %). De vanligaste hematologiska biverkningarna var anemi (99,0 %) och trombocytopeni (68,5 %) baserat på laboratorievärden (Tabell 2). De vanligaste allvarliga biverkningarna hos MF-patienter som behandlades med 400 mg var anemi (2,5 % baserat på rapporterade biverkningar och inte på laboratorievärden) och diarré (1,5 %). Permanent utsättning på grund av biverkning, oavsett orsak, förekom hos 24 % av patienterna som fick 400 mg Inrebic.

Lista över biverkningar i tabellform

Biverkningar från kliniska studier för hela behandlingstiden (Tabell 2) anges enligt MedDRA organsystem. Inom varje organsystem, rankas biverkningarna enligt frekvens, med de mest frekventa reaktionerna först. Frekvenserna definieras som: Mycket vanliga (≥ 1/10), Vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), Mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), Sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000), Mycket sällsynta (< 1/10 000), och Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 2: Alla biverkningar enligt organsystemklass och föredragen term

MedDRA = Medical dictionary of regulatory activities (Medicinsk terminologi för reglerade uppgifter)

SMQ = Standardized MedDRA Query (Standardiserad MedDRA-förfrågan) (en gruppering av flera MedDRA-föredragna termer för att fånga ett medicinskt koncept).

^a Frekvens är baserat på laboratorievärde.

^b Blödning inkluderar alla typer som förknippas med trombocytpeni som kräver klinisk intervention. Blödning utvärderas med hjälp av MedDRA SMQ blödningstermer (bred omfattning).

Beskrivning av utvalda biverkningar

Encefalopati, inklusive Wernickes

Allvarliga fall av encefalopati, inklusive 1 bekräftat fall av Wernickes, rapporterades hos 1,3 % (8/608) av de patienter som behandlades med Inrebic i kliniska studier; 7 patienter tog Inrebic 500 mg dagligen före debuten av neurologiska fynd, och hade predisponerande faktorer såsom undernäring, gastrointestinala biverkningar och andra riskfaktorer som kan leda till tiaminbrist. För en patient som behandlades med Inrebic 400 mg fastställdes leverencefalopati. De flesta biverkningar försvann med vissa kvarvarande neurologiska symtom, inklusive minnesförlust, kognitiv försämring och yrsel, med undantag för ett dödsfall (1/608; 0,16 %). Detta var en patient med huvud- och halscancer, hjärnmetastaser, svårigheter att äta, och viktminskning som fick fedratinib 500 mg i en studie för en annan indikation (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet för vägledning om övervakning och hantering, samt avsnitt Överdosering).

Gastrointestinal toxicitet

Illamående, kräkningar och diarré är bland de mest frekventa biverkningarna hos Inrebic‑behandlade patienter. Hos MF-patienter som behandlades med 400 mg Inrebic, fick 68 % av patienterna diarré, 62 % av patienterna fick illamående, och 45 % av patienterna fick kräkningar. Diarré, illamående och kräkningar av grad 3 förekom hos 5 %, 0,5 % respektive 2 % av patienterna. Mediantiden fram till debuten av någon grad av illamående, kräkningar och diarré var 2 dagar, där 75 % av fallen förekom inom 3 veckor efter påbörjad behandling. Behandlingsavbrott och dosminskningar på grund av gastrointestinal toxicitet rapporterades hos 11 % respektive 9 % av patienterna. Permanent behandlingsavbrott av 400 mg Inrebic på grund av gastrointestinal toxicitet förekom hos 4 % av patienterna (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet för vägledning om övervakning och hantering).

Anemi

Hos patienter med primär eller sekundär myelofibros, som behandlades med 400 mg Inrebic, utvecklade 52 % av patienterna anemi av grad 3. Mediantiden fram till den första debuten av anemi av grad 3 var ca 60 dagar, där 75 % av fallen förekom inom 4 månader efter påbörjad behandling. 58 % av patienterna som behandlades med 400 mg Inrebic fick transfusion med röda blodkroppar, och permanent behandlingsavbrott av 400 mg Inrebic inträffade på grund av anemi hos 1,5 % av patienterna (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet för vägledning om övervakning och hantering).

Trombocytopeni

Hos patienter med primär eller sekundär myelofibros, som behandlades med 400 mg Inrebic, utvecklade 14 % och 9 % av patienterna trombocytopeni av grad 3 respektive grad 4. Mediantiden fram till den första debuten av trombocytopeni av grad 3 eller 4 var ca 70 dagar, där 75 % av fallen förekom inom 7 månader efter påbörjad behandling. 9 % av patienterna som behandlades med 400 mg Inrebic fick trombocyttransfusioner. Blödning (förknippad med trombocytpeni), som krävde klinisk intervention, förekom hos 11 % av patienterna. Permanent utsättande av behandling på grund av trombocytopeni förekom hos 3 % av patienterna (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet för vägledning om övervakning och hantering).

Neutropeni

Neutropeni av grad 4 förekom hos 3,5 % av patienterna, och behandlingsavbrott på grund av neutropeni rapporterades hos 0,5 % av patienterna (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet för vägledning om övervakning och hantering).

Levertoxicitet

Förhöjning av ALAT och ASAT (samtliga grader) förekom hos 52 % respektive 59 %, med grad 3 eller 4 hos 3 % respektive 2 % av patienterna som behandlades med 400 mg Inrebic. Mediantiden fram till debut av transaminasförhöjning av samtliga grader var ca 1 månad, där 75 % av fallen förekom inom 3 månader efter att behandlingen påbörjats (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet för vägledning om övervakning och hantering).

Förhöjt amylas/lipas

Förhöjning av amylas och/eller lipas (samtliga grader) förekom hos 24 % respektive 40 % av MF-patienterna som behandlades med Inrebic. De flesta av dessa händelser var av grad 1 eller 2, med grad 3/4 hos 2,5 % respektive 12 % (se avsnitt Dosering). Mediantiden fram till debuten av någon grad av amylas- eller lipasförhöjning var 16 dagar, där 75 % av fallen förekom inom 3 månader efter påbörjad behandling. Permanent utsättning av behandling, på grund av förhöjd amylas och/eller lipas, förekom hos 1,0 % av patienterna som fick 400 mg Inrebic (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet för vägledning om övervakning och hantering).

Förhöjt kreatinin

Förhöjningar av kreatinin (samtliga grader), förekom hos 74 % av MF-patienter som tog 400 mg Inrebic. Dessa förhöjningar var i allmänhet asymtomatiska grad 1- eller 2-händelser, där grad 3‑förhöjningar observerades hos 3 % av patienterna. Mediantiden fram till debuten av kreatininförhöjning av samtliga grader var 27 dagar, där 75 % av fallen förekom inom 3 månader efter påbörjad behandling. Behandlingsvbrott och dosminskningar på grund av förhöjt kreatinin rapporterades hos 1 % respektive 0,5 % av patienterna. Permanent utsättning av behandling på grund av förhöjt kreatinin förekom hos 1,5 % av patienterna som behandlades med 400 mg Inrebic (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Erfarenhet av överdosering av Inrebic är begränsad. Under kliniska studier med Inrebic hos myelofibros-patienter, trappades doserna upp till 600 mg per dag, inklusive 1 oavsiktlig överdos vid 800 mg. Vid doser över 400 mg tenderade gastrointestinal toxicitet, trötthet och yrsel, såväl som anemi och trombocytopeni, att inträffa oftare. I sammanslagen data från kliniska studier associerades encefalopati inklusive Wernickes encefalopati vid doser på 500 mg. I händelse av överdosering ska Inrebic inte administreras ytterligare; patienten ska övervakas kliniskt och stödjande åtgärder ska vidtas på klinisk indikation.

Verkningsmekanism

Fedratinib är en kinashämmare med aktivitet mot vildtyp och mutationsaktiverad Janus-associerad kinas 2 (JAK2) och FMS‑liknande tyrosinkinas 3 (FLT3). Fedratinib är en JAK2‑selektiv hämmare med högre hämmande aktivitet för JAK2 än familjemedlemmarna JAK1, JAK3 och TYK2. Fedratinib minskade JAK2‑medierad fosforylering av signalomvandlare och transkriptionsaktivator- (STAT3/5) proteiner, hämmade malign cellproliferation in vitro och in vivo.

Farmakodynamisk effekt

Fedratinib hämmar cytokininducerad signalomvandlare och transkriptionsaktivator (STAT)3-fosforylering i helblod från myelofibrospatienter. En enda dosadministrering av 300, 400, eller 500 mg fedratinib, ledde till maximal hämning av STAT3‑fosforylering ca 2 timmar efter dosering, med värden som återgick till nära baslinjen efter 24 timmar. Liknande nivåer av hämning uppnåddes vid steady state PK vid cykel 1 dag 15, efter administrering av 300, 400 eller 500 mg fedratinib per dag.

Klinisk effekt och säkerhet

Två viktiga kliniska studier (JAKARTA och JAKARTA2) genomfördes hos patienter med myelofibros. JAKARTA var en randomiserad, placebokontrollerad fas 3-studie av patienter som är JAK-hämmarnaiva. JAKARTA2 var en enarmad studie hos patienter som behandlats med ruxolitinib.

JAKARTA: Myelofibrospatienter som är JAK-hämmarnaiva

JAKARTA var en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad fas 3-studie hos patienter med intermediär‑2 eller högrisk myelofibros, post‑polycytemia vera myelofibros eller post‑essentiell trombocytemi myelofibros med splenomegali och trombocytvärde ≥ 50 x 10⁹/l. Totalt 289 patienter randomiserades till antingen Inrebic 500 mg (N = 97), 400 mg (n = 96) eller placebo (n = 96) en gång dagligen under minst 24 veckor (6 x 28-dagars cykler). Placebopatienter kunde övergå till aktiv behandling efter 24 veckor. 400 mg-dosen föreföll tolereras bättre än 500 mg-dosen, där färre patienter i 400 mg-gruppen rapporterade biverkningar till följd av behandlingen av grad 3 eller 4, biverkningar till följd av behandlingen som ledde till dosreduktion eller utsättning av dosen och biverkningar till följd av behandlingen som ledde till permanent behandlingsavbrott. Femtionio (59 %) av patienterna var män och medianåldern var 65 år (intervall 27 till 86 år), 40 % av patienterna var mellan 65 och 74 år och 11 % av patienterna var äldre än 75 år. Sextiofyra procent (64 %) av patienterna hade primär MF, 26 % hade post‑polycytemia vera MF, och 10 % hade post‑essentiell trombocytemi MF. Femtiotvå procent (52 %) av patienterna hade sjukdom med intermediär‑2-risk och 48 % hade sjukdom med hög risk. Det genomsnittliga hemoglobinvärdet vid baslinjen var 10,2 g/dl (intervall 4,5 till 17,4 g/dl). Mediantrombocytvärdet var 213,5 x 10⁹/l (intervall 23,0 till 1 155,0 x 10⁹/l); 16,3 % av patienterna hade ett trombocytvärde < 100 x 10⁹/l och 83,7 % av patienterna hade ett trombocytvärde ≥ 100 x 10⁹/l. Patienterna hade en median, palpabel mjältlängd på 15 cm (intervall 4 till 40 cm) vid baslinjen och en median mjältvolym mätt med magnetisk resonanstomografi (MR) eller datortomografi (DT) på 2 568,0 ml (intervall på 316 till 8 244 ml) vid baslinjen. (Medianvärdet för normal mjältvolym är ca 215 ml.)

Det primära effektmåttet var andelen patienter som hade ≥ 35 % minskning av mjältvolym från baslinjen vid vecka 24 (slutet på cykel 6), mätt med MR eller bekräftats med DT 4 veckor senare.

Det huvudsakliga sekundära effektmåttet var andelen patienter med ≥ 50 % minskning av totala symtompoäng (TSS) från baslinjen till slutet av cykel 6, mätt med MFSAF-dagboken (Formulär för bedömning av modifierade myelofibrossymtom) v2.0.

Analyser på minskad mjältvolym anges i Tabell 3.

Tabell 3: Procentandel av patienter som uppnådde mjältvolymminskning från baslinjen till slutet av cykel 6 i fas 3-studien, JAKARTA (intent-to-treat (ITT)-population)

En högre andel patienter i gruppen Inrebic 400 mg fick en ≥ 35 % minskning av mjältvolym från baslinjen, oavsett förekomst eller avsaknad av JAK^V617F-mutationen.

Baserat på Kaplan-Meier-skattningar var mediandurationen av mjältrespons 18,2 månader för gruppen som fick Inrebic 400 mg.

Den modifierade MFSAF inkluderade 6 viktiga MF-associerade symtom: nattsvettningar, klåda, obehag i buken, tidig mättnad, smärta under revbenen på vänster sida, samt ben- eller muskelsmärta. Symtomen mättes på en skala från 0 (frånvarande) till 10 (värsta tänkbara).

Andelen patienter (95 % konfidensintervall) med ≥ 50 % minskning av TSS vid slutet av cykel 6 var 40,4 % (36/89, 95 % KI:30,3 %, 50,6 %) i gruppen som fick Inrebic 400 mg och 8,6 % (7/81, 95 % KI: 2,5 %, 14,8 %) i placebogruppen.

JAKARTA2: Myelofibrospatienter som har behandlats med ruxolitinib

JAKARTA2, var en öppen, enarmad multicenterstudie hos patienter som tidigare exponerats för ruxolitinib med en diagnos på intermediär‑1 med symtom, intermediär‑2 eller högrisk primär myelofibros, post‑polycytemia vera myelofibros eller post‑essentiell trombocytemi myelofibros med splenomegali och trombocytvärde ≥ 50 x 10⁹/l. Totalt 97 patienter, som var kraftigt förbehandlade (79 % av patienterna hade fått ≥ 2 tidigare behandlingar och 13 % hade fått
≥ 4 tidigare behandlingar) registrerades och påbörjade behandling med Inrebic 400 mg en gång dagligen med en dosökning tillåten upp till 600 mg. Femtiofem procent (55 %) av patienterna var män och medianåldern var 67 år (intervall 38 till
83 år), 46 % av patienterna var mellan 65 och 74 år och 17 % var äldre än 75 år. Femtiofem procent (55 %) av patienterna hade primär MF, 26 % hade post‑polycytemia vera MF, och 19 % hade post‑essentiell trombocytemi MF. Sexton procent (16 %) av patienterna hade intermediär-1 med symtom, 49 % hade intermediär-2, och 35 % hade högrisksjukdom. Det genomsnittliga hemoglobinvärdet var 9,8 g/dl (intervall 6,8 till 15,3 g/dl) vid baslinjen. Mediantrombocytvärdet var 147,0 x 10⁹/l (intervall 48,0 till 929,0 x 10⁹/l) vid baslinjen; 34,0 % av patienterna hade ett trombocytvärde < 100 x 10⁹/l och 66,0 % av patienterna hade ett trombocytvärde ≥ 100 x 10⁹/l. Patienterna hade en median, palpabel mjältlängd på 18 cm
(intervall 5 till 36 cm) vid baslinjen och en median mjältvolym mätt med magnetisk resonanstomografi (MR) eller datortomografi (DT) på 2 893,5 ml (intervall på 737 till 7 815 ml) vid baslinjen.

Medianduration för tidigare exponering för ruxolitinib var 10,7 månader (intervall 0,1 till 62,4 månader). Sjuttioen procent (71 %) av patienterna fick en dos av ruxolitinib om antingen 30 mg eller 40 mg dagligen innan de började i studien.

Det primära effektmåttet var andelen patienter som hade en ≥ 35 % minskning av mjältvolym från baslinjen till slutet av cykel 6, mätt med MR eller DT.

För det primära effektmåttet var andelen patienter (95 % konfidensintervall) som uppnått ≥ 35 % minskning av mjältvolym med MR eller DT vid en dos på 400 mg till slutet av cykel 6, 22,7 % (22/97, 95 % KI: 14,8 %, 32,3 %).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Inrebic för alla grupper av den pediatriska populationen vid behandling av myelofibros (MF) (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption

Fedratinib om 300 mg till 500 mg en gång dagligen (0,75 till 1,25 gånger den rekommenderade dosen på 400 mg) leder till en dosproportionell ökning av det geometriska medelvärdet av C_maxoch area under plasmakoncentrationskurvan för doseringsintervallet (AUC_tau) för fedratinib. Genomsnittliga steady state-nivåer uppnås inom 15 dagar med daglig dosering. De genomsnittliga ackumuleringsförhållandena är liknande hos vuxna patienter med primär MF,
post-PV MF eller post-ET MF, och sträcker sig från 3‑ till 4‑faldig.

Vid en dos på 400 mg en gång dagligen hos patienter med myelofibros, är fedratinibs geometriska medelvärde (variationskoefficient, % CV) för C_max,ss 1 804 ng/ml (49 %) och AUC_tau,ss 26870 ng.hr/ml (43 %).

Efter oral administrering med 400 mg en gång dagligen absorberas fedratinib snabbt och uppnår C_max vid steady-state på 3 timmar (intervall: 2 till 4 timmar). Baserat på en massbalansstudie hos människor uppskattas den perorala absorptionen av fedratinib vara cirka 63–77 %.

En måltid med låg fetthalt och lågt kaloriantal (totalt 162 kalorier: 6 % från fett, 78 % från kolhydrater och 16 % från protein) eller en fettrik måltid med högt kalorieantal (totalt 815 kalorier: 52 % från fett, 33 % från kolhydrater och 15 % från protein), ökade AUC_INF upp till 24 % och C_max upp till 14 % av en enda 500 mg dos av fedratinib. Sålunda kan fedratinib tas med eller utan mat eftersom ingen kliniskt relevant effekt observerades med mat på farmakokinetiken för fedratinib. Administrering i samband med en fettrik måltid kan minska förekomsten av illamående och kräkningar och fedratinib rekommenderas sålunda att tas i samband med mat.

Distribution

Den genomsnittliga skenbara distributionsvolymen vid steady state för fedratinib 400 mg en gång dagligen är 1 770 l hos patienter med myelofibros, vilket talar för omfattande vävnadsdistribution. Den mänskliga plasmaproteinbindningen av fedratinib är ca 95 %, främst till α1‑syraglykoprotein.

Metabolism

Fedratinib metaboliseras av flera CYP-enzymer in vitro, främst av CYP3A4 och i mindre utsträckning av CYP2C19 och FMO:er.

Fedratinib var den dominerande enheten (ca 80 % av plasmaradioaktivitet) i systemisk cirkulation efter oral administrering av radiomärkt fedratinib. Ingen av metaboliterna bidrar mer än 10 % av total exponering relaterad till moderföreningen i plasma.

Eliminering

Efter en enstaka oral dos av radioaktivtmärkt fedratinib skedde eliminering främst genom metabolism, där ca 77 % av radioaktiviteten utsöndras via avföringen och endast ca 5 % utsöndras via urinen. Oförändrad moderförening var den huvudsakliga komponenten i exkret, som stod för ca 23 % och 3 % av dosen i avföring respektive urin.

Fedratinib-farmakokinetik kännetecknas av en bifasisk disposition med en effektiv halveringstid på 41 timmar, en slutlig halveringstid på ca 114 timmar, och tydlig clearance (CL/F) (% CV) på 13 l/tim (51 %) hos patienter med myelofibros.

Särskilda populationer

Ålder, kroppsvikt, kön och etnisk tillhörighet

I en populationsfarmakokinetisk analys av kumulativa data från 452 patienter, observerades ingen kliniskt relevant effekt på fedratinibs farmakokinetik med hänsyn till ålder (analysen inkluderade 170  patienter i åldern 65–74 år, 54 i åldern 75–84 år och 4 i åldern 85+ år), kroppsvikt (40 till 135 kg), kön (analysen inkluderade 249 män och 203 kvinnor) och etnisk tillhörighet (analys som inkluderar 399 vita, 7 svarta, 44 asiater och 2 övriga).

Nedsatt njurfunktion

Efter en enstaka dos av fedratinib 300 mg, ökade AUC_inf för fedratinib 1,5‑faldigt hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30 ml/min till 59 ml/min enligt C‑G) och 1,9‑faldigt hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 15 ml/min till 29 ml/min enligt C‑G), jämfört med AUC hos patienter med normal njurfunktion (kreatininclearance ≥90 ml/min enligt C‑G).

I en populationsfarmakokinetisk analys av kumulativa data från 452 patienter, observerades ingen kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken av fedratinib med avseende på lindrigt nedsatt njurfunktion (definierat som 60 ≤ kreatininclearance < 90 ml/min).

Nedsatt leverfunktion

Säkerheten och farmakokinetiken av en enstaka oral dos av fedratinib 300 mg utvärderades i en studie hos patienter med normal leverfunktion och med lindrigt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass A). Ingen kliniskt relevant effekt på fedratinibs farmakokinetik observerades hos personer med lindrigt nedsatt leverfunktion jämfört med farmakokinetiken hos patienter med normal leverfunktion.

I en populationsfarmakokinetisk analys av kumulativa data från 452 patienter, observerades ingen kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken av fedratinib avseende lindrigt (definierat som totalt bilirubin ≤ULN och ASAT >ULN eller totalt bilirubin 1 till 1,5 gånger ULN och eventuell ASAT-ökning; n = 115) eller måttligt (definierat som totalt bilirubin > 1,5 till 3 gånger ULN och eventuellt ASAT; n = 17) nedsatt leverfunktion.

Farmakokinetiken för fedratinib har inte utvärderats hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass C) (se avsnitt Dosering).

Fedratinib har utvärderats i säkerhetsfarmakologi, upprepad dostoxicitet, gentoxicitet, reproduktiva toxicitetsstudier och i en carcinogenicitetsstudie. Fedratinib var inte genotoxiskt och inte karcinogent i Tg.rasH2-transgen musmodell på 6 månader. Prekliniska studier har vid kliniskt relevanta doser visat att fedratinib inte hämmar tiamintransport i magtarmkanalen eller hjärnan (se avsnitt Dosering och Biverkningar).

I toxicitetsstudier studier på upp till 9 månader hos möss, råttor och hundar, inkluderade de huvudsakliga toxiciteterna som observerades benmärgshypoplasi; gallgångshypertrofi, nekros och proliferation; lymfoid atrofi/utarmning; renal, tubulär degeneration/nekros; inflammation i mag-tarmkanalen; degeneration/nekros av skelett- och hjärtmuskel; histiocytisk infiltration av lungan; och bevis på immunsuppression inklusive pneumoni och/eller abscesser. De högsta plasmaexponeringarna som uppnåddes med upprepad dos under toxikologistudier, var förknippade med signifikant toxicitet, inklusive mortalitet, och låg under den tolererade plasmaexponeringen hos patienter vid den högsta rekommenderade dosen på 400 mg vilket talar för att människor är mindre känsliga än prekliniska arter för fedratinibs toxiciteter. Kliniskt relevant exponering uppnåddes inte för de arter som användes i toxikologistudierna, därför har dessa studier ett begränsat värde avseende tillhandahållande av kliniskt relevanta säkerhetsdata för fedratinib.

Fertilitet och tidig fosterutveckling

Fedratinib hade ingen effekt på brunstcykelparametrarna, parningsprestation, fertilitet, dräktighetsfrekvens eller reproduktionsparametrar hos han- eller honråttor. Exponeringen (AUC) var ca 0,10 till 0,13 gånger den kliniska exponeringen vid den rekommenderade dosen på 400 mg en gång dagligen. I en toxicitetsstudie med upprepad dos, vid exponeringar som ungefär motsvarade klinisk exponering hos människa, orsakade fedratinib aspermi, oligospermi och seminiferös tubulär degeneration hos hanhundar (se avsnitt Graviditet).

Embryo-fosterutveckling

Fedratinib, som administrerades till dräktiga råttor under organogenes (dräktighetsdagar 6 till 17), förknippades med negativa embryofetala effekter inklusive post‑implantationsförlust, lägre fetala kroppsvikter och skelettvariationer. Dessa effekter inträffade hos råttor vid ca 0,1 gånger den kliniska exponeringen vid den rekommenderade mänskliga dagliga dosen på 400 mg/dag. Hos kaniner orsakade fedratinib inte utvecklingstoxicitet vid den högsta dosnivån som testades (exponering 0,08 gånger den kliniska exponeringen vid den rekommenderade dagliga dosen för människor).

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje hård kapsel innehåller fedratinib-dihydrokloridmonohydrat motsvarande 100 mg fedratinib.

Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll

Silicifierad mikrokristallincellulosa (innehåller mikrokristallincellulosa (E460) och vattenfri, kolloidal kisel (E551)).

Natriumstearylfumarat

Kapselskal

Gelatin (E441)

Titandioxid (E171)

Röd järnoxid (E172)

Tryckfärg

Schellack (E904)

Titandioxid (E171)

Propylenglykol (E1520)

Ej relevant.

Fedratinib

Miljörisk: Användning av fedratinib har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Fedratinib är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Fedratinib har låg potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

4 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Tillslut burken väl. Fuktkänsligt.

Inga särskildaförvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska returneras till apoteket för säker kassering enligt gällande anvisningar.

Hård kapsel.

Rödbruna, ogenomskinliga kapslar, 21,4 - 22,0 mm (storlek 0), präglade i vitt bläck med ”FEDR” på överdelen och ”100 mg” på underdelen.