TRUQAP

TRUQAP är, i kombination med fulvestrant, avsett för behandling av vuxna patienter med östrogenreceptorpositiv (ER-positiv), HER2-negativ lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer med en eller flera PIK3CA/AKT1/PTEN-förändringar efter återfall eller progression under eller efter en endokrinbaserad behandlingsregim (se avsnitt Farmakodynamik).

För pre- eller perimenopausala kvinnor ska TRUQAP plus fulvestrant kombineras med en LHRH-agonist (luteiniserande hormonfrisättande hormonagonist).

För män ska samtidig administrering av en LHRH-agonist i enlighet med gällande klinisk praxis övervägas.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något av de hjälpämnen som anges i avsnitt Innehåll.

Behandling med TRUQAP ska initieras och övervakas av en läkare med erfarenhet av användning av cancerläkemedel.

Patienter med ER-positiv, HER2-negativ avancerad bröstcancer ska väljas ut för behandling med TRUQAP baserat på förekomsten av en eller flera PIK3CA/AKT1/PTEN‑förändringar, som ska undersökas med en CE-märkt medicinteknisk produkt för in vitro-diagnostik (IVD) som är avsedd för motsvarande ändamål. Om en sådan CE-märkt IVD-produkt inte är tillgänglig, ska ett alternativt validerat test användas.

Dosering

Rekommenderad dos av TRUQAP är 400 mg (två 200 mg tabletter) två gånger dagligen, med cirka 12 timmars mellanrum (total daglig dos på 800 mg), i 4 dagar följt av 3 dagars behandlingsuppehåll. Se tabell 1.

Tabell 1 Veckovis doseringsschema för TRUQAP

Dag	1	2	3	4	5*	6*	7*
Morgon	2 x 200 mg	2 x 200 mg	2 x 200 mg	2 x 200 mg
Kväll	2 x 200 mg	2 x 200 mg	2 x 200 mg	2 x 200 mg

^{* Ingen dosering dag 5, 6 och 7.}

TRUQAP ska administreras i kombination med fulvestrant. Rekommenderad dos av fulvestrant är 500 mg administrerat dagarna 1, 15 och 29, samt en gång i månaden därefter. Se produktresumén för fulvestrant för mer information.

Glömd dos

Om en dos av TRUQAP glöms kan den tas inom 4 timmar efter den tid den vanligtvis tas. Efter mer än 4 timmar ska dosen hoppas över. Nästa dos av TRUQAP ska tas vid den vanliga tidpunkten. Det ska vara minst 8 timmar mellan doserna.

Kräkningar

Om patienten kräks ska en ytterligare dos inte tas. Nästa dos av TRUQAP ska tas vid den vanliga tidpunkten.

Behandlingstid

Behandling med TRUQAP ska fortsätta till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.

Dosjustering

Behandling med TRUQAP kan avbrytas för behandling av biverkningar och dosreduktion kan övervägas. Dosreduktion för TRUQAP ska genomföras enligt tabell 2. Dosen av TRUQAP kan minskas upp till två gånger. Riktlinjer för dosjustering vid specifika biverkningar anges i tabellerna 3‑5.

Tabell 2 Riktlinjer för dosreduktion för TRUQAP vid biverkningar
TRUQAP	Dos och schema	Antal och styrka på tabletter
Startdos	400 mg två gånger dagligen i 4 dagar följt av 3 dagars behandlingsuppehåll	Två 200 mg tabletter två gånger dagligen
Första dosreduktionen	320 mg två gånger dagligen i 4 dagar följt av 3 dagars behandlingsuppehåll	Två 160 mg tabletter två gånger dagligen
Andra dosreduktionen	200 mg två gånger dagligen i 4 dagar följt av 3 dagars behandlingsuppehåll	En 200 mg tablett två gånger dagligen

Hyperglykemi

Tabell 3 Rekommenderad dosjustering för TRUQAP vid hyperglykemi

CTCAE-grad^a och fasteglukosvärden (FG)^b före dosen av TRUQAP	Rekommendation^c
Grad 1 > ULN (upper limit of normal, övre normalgräns)‑8,9 mmol/l eller > ULN‑160 mg/dl eller HbA1C > 7 %	Ingen dosjustering av TRUQAP krävs. Överväg att påbörja eller intensifiera behandling med orala antidiabetika^d.
Grad 2 > 8,9‑13,9 mmol/l eller > 160‑250 mg/dl	Gör uppehåll i behandlingen med TRUQAP och påbörja eller intensifiera behandling med orala antidiabetika. Om förbättring till ≤ 8,9 mmol/l (eller ≤ 160 mg/dl) uppnås inom 28 dagar, återuppta TRUQAP på samma dosnivå och fortsätt med påbörjad eller intensifierad behandling med antidiabetika. Om förbättring till ≤ 8,9 mmol/l (eller ≤ 160 mg/dl) uppnås efter 28 dagar, återuppta TRUQAP på en ett steg lägre dosnivå och fortsätt med påbörjad eller intensifierad behandling med antidiabetika.
Grad 3 > 13,9‑27,8 mmol/l eller 250‑500 mg/dl	Gör uppehåll i behandlingen med TRUQAP och konsultera en endokrinolog. Påbörja eller intensifiera behandling med orala antidiabetika. Överväg ytterligare antidiabetika såsom insulin^e, enligt klinisk indikation. Överväg intravenös hydrering och ge lämplig klinisk behandling enligt lokala riktlinjer. Om FG minskar till ≤ 8,9 mmol/l (eller ≤ 160 mg/dl) inom 28 dagar, återuppta TRUQAP på en ett steg lägre dosnivå och fortsätt med påbörjad eller intensifierad behandling med antidiabetika. Om FG inte minskar till ≤ 8,9 mmol/l (eller ≤ 160 mg/dl) inom 28 dagar efter lämplig behandling, sätt ut behandlingen med TRUQAP permanent.
Grad 4 > 27,8 mmol/l eller > 500 mg/dl	Gör uppehåll i behandlingen med TRUQAP och konsultera en endokrinolog. Påbörja eller intensifiera lämplig behandling med antidiabetika. Överväg insulin^e (dosering och behandlingstid enligt klinisk indikation), intravenös hydrering och ge lämplig klinisk behandling enligt lokala riktlinjer. Om FG minskar till ≤ 27,8 mmol/l (eller ≤ 500 mg/dl) inom 24 timmar, följ anvisningarna i tabellen för relevant grad. Om FG bekräftas vid > 27,8 mmol/l (eller > 500 mg/dl) efter 24 timmar, sätt ut behandlingen med TRUQAP permanent.

CTCAE-grad^a och fasteglukosvärden (FG)^b före dosen av TRUQAP

Rekommendation^c

Grad 1

> ULN (upper limit of normal, övre normalgräns)‑8,9 mmol/l eller > ULN‑160 mg/dl eller HbA1C > 7 %

Ingen dosjustering av TRUQAP krävs.

Överväg att påbörja eller intensifiera behandling med orala antidiabetika^d.

Grad 2

> 8,9‑13,9 mmol/l eller > 160‑250 mg/dl

Gör uppehåll i behandlingen med TRUQAP och påbörja eller intensifiera behandling med orala antidiabetika.

Om förbättring till ≤ 8,9 mmol/l (eller ≤ 160 mg/dl) uppnås inom 28 dagar, återuppta TRUQAP på samma dosnivå och fortsätt med påbörjad eller intensifierad behandling med antidiabetika.

Om förbättring till ≤ 8,9 mmol/l (eller ≤ 160 mg/dl) uppnås efter 28 dagar, återuppta TRUQAP på en ett steg lägre dosnivå och fortsätt med påbörjad eller intensifierad behandling med antidiabetika.

Grad 3

> 13,9‑27,8 mmol/l eller 250‑500 mg/dl

Gör uppehåll i behandlingen med TRUQAP och konsultera en endokrinolog.

Påbörja eller intensifiera behandling med orala antidiabetika. Överväg ytterligare antidiabetika såsom insulin^e, enligt klinisk indikation.

Överväg intravenös hydrering och ge lämplig klinisk behandling enligt lokala riktlinjer.

Om FG minskar till ≤ 8,9 mmol/l (eller ≤ 160 mg/dl) inom 28 dagar, återuppta TRUQAP på en ett steg lägre dosnivå och fortsätt med påbörjad eller intensifierad behandling med antidiabetika.

Om FG inte minskar till ≤ 8,9 mmol/l (eller ≤ 160 mg/dl) inom 28 dagar efter lämplig behandling, sätt ut behandlingen med TRUQAP permanent.

Grad 4

> 27,8 mmol/l eller > 500 mg/dl

Gör uppehåll i behandlingen med TRUQAP och konsultera en endokrinolog.

Påbörja eller intensifiera lämplig behandling med antidiabetika.

Överväg insulin^e (dosering och behandlingstid enligt klinisk indikation), intravenös hydrering och ge lämplig klinisk behandling enligt lokala riktlinjer.

Om FG minskar till ≤ 27,8 mmol/l (eller ≤ 500 mg/dl) inom 24 timmar, följ anvisningarna i tabellen för relevant grad.

Om FG bekräftas vid > 27,8 mmol/l (eller > 500 mg/dl) efter 24 timmar, sätt ut behandlingen med TRUQAP permanent.

^a Gradering enligt NCI CTCAE version 4.03.

^b Ökningar av HbA1C ska också beaktas.

^c Se avsnitt Varningar och försiktighet för ytterligare rekommendationer om mätning av glukosvärden och andra metabola parametrar.

^d Konsultation med en endokrinolog ska övervägas vid val av antidiabetika. Risk för hypoglykemi vid administrering av antidiabetika under dagar utan dosering av TRUQAP ska beaktas. Patienter ska också överväga att konsultera en dietist för att göra livsstilsförändringar som kan minska hyperglykemi (se avsnitt Varningar och försiktighet). Metformin är för närvarande den orala antibiotikabehandling som rekommenderas för hantering av hyperglykemi hos patienter som deltar i studier med kapivasertib. Dosering och hantering kräver försiktighet hos patienter som samtidigt får metformin och kapivasertib. På grund av den potentiella interaktionen mellan metformin och kapivasertib (orsakad av hämning av njurtransportörer (t.ex. OCT2) som är involverade i utsöndringen av metformin) när kapivasertib och metformin tas samtidigt, rekommenderas veckovis kontroll av kreatinin efter påbörjad behandling med metformin i upp till 3 veckor och därefter dag 1 i varje cykel. Metformin ska endast ges de dagar kapivasertib också administreras (halveringstiden för kapivasertib är cirka 8 timmar) och uppehåll i behandlingen göras samtidigt med uppehåll i behandlingen med kapivasertib, såvida inte annat är kliniskt indicerat.

^e Det finns begränsad erfarenhet från patienter som får samtidig behandling med insulin och TRUQAP.

Diarré

Sekundärprofylax ska övervägas hos patienter med återkommande diarré (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Tabell 4 Rekommenderad dosjustering för TRUQAP vid diarré

CTCAE-grad^a	Rekommendation
Grad 1	Ingen dosjustering av TRUQAP krävs. Påbörja lämplig behandling mot diarré, maximera understödjande vård och övervaka enligt klinisk indikation.
Grad 2	Påbörja eller intensifiera lämplig behandling mot diarré, övervaka patienten och vid klinisk indikation, avbryt behandling med TRUQAP i upp till 28 dagar tills återhämtning till ≤ grad 1 och återuppta sedan behandling med TRUQAP med samma dos, eller på en ett steg lägre dosnivå enligt klinisk indikation. Om diarré av grad 2 är ihållande eller återkommande, fortsätt med lämplig medicinsk behandling och återuppta TRUQAP på följande lägre dosnivå, enligt klinisk indikation.
Grad 3	Avbryt TRUQAP. Påbörja eller intensifiera lämplig behandling mot diarré och övervaka enligt klinisk indikation. Om symtomen förbättras till ≤ grad 1 inom 28 dagar, återuppta TRUQAP på en ett steg lägre dosnivå. Om symtomen inte förbättras till ≤ grad 1 inom 28 dagar, sätt ut behandlingen med TRUQAP permanent.
Grad 4	Sätt ut TRUQAP permanent.

^a Gradering enligt NCI CTCAE version 5.0.

Hudutslag och andra läkemedelsrelaterade hudreaktioner

Konsultation med en dermatolog ska övervägas vid alla grader av läkemedelsrelaterade hudreaktioner oberoende av svårighetsgrad. För patienter som har ihållande hudutslag och/eller som tidigare haft hudutslag av grad 3 ska sekundärprofylax övervägas genom fortsatt behandling med orala antihistaminer och/eller topikala steroider (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Tabell 5 Rekommenderad dosjustering för TRUQAP vid hudutslag och andra läkemedelsrelaterade hudreaktioner

CTCAE-grad^a	Rekommendation
Grad 1	Ingen dosjustering för TRUQAP krävs. Påbörja behandling med mjukgörande kräm och överväg att lägga till behandling med orala icke‑sederande antihistaminer enligt klinisk indikation för behandling av symtomen.
Grad 2	Påbörja eller intensifiera behandling med topikala steroider och överväg orala icke‑sederande antihistaminer. Om ingen förbättring sker under behandlingen, avbryt TRUQAP. Återuppta behandlingen på samma dosnivå när hudutslagen är kliniskt tolerabla.
Grad 3	Avbryt TRUQAP. Påbörja lämplig dermatologisk behandling med topikal steroid av måttlig/högre styrka, orala icke‑sederande antihistaminer och/eller systemiska steroider. Om symtomen förbättras inom 28 dagar till ≤ grad 1, återuppta TRUQAP på en ett steg lägre dosnivå. Om symtomen inte förbättras till ≤ grad 1 inom 28 dagar, sätt ut behandlingen med TRUQAP. Överväg permanent utsättning av TRUQAP hos patienter med återkommande intolerabla hudutslag ≥ grad 3.
Grad 4	Sätt ut TRUQAP permanent.

^a Gradering enligt CTCAE version 5.0.

Andra toxiciteter

Tabell 6 Rekommenderad dosjustering och behandling vid andra toxiciteter (förutom hyperglykemi, diarré, hudutslag och andra läkemedelsrelaterade hudreaktioner)

CTCAE-grad^a	Rekommendation
Grad 1	Ingen dosjustering av TRUQAP krävs, påbörja lämplig medicinsk behandling och övervaka enligt klinisk indikation.
Grad 2	Avbryt TRUQAP tills symtomen förbättras till ≤ grad 1.
Grad 3	Avbryt TRUQAP tills symtomen förbättras till ≤ grad 1. Om symtomen förbättras, återuppta TRUQAP på samma dosnivå eller på en ett steg lägre dosnivå enligt vad som är kliniskt lämpligt.
Grad 4	Sätt ut TRUQAP permanent.

^a Gradering enligt CTCAE version 5.0.

Samtidig administrering med starka och måttliga CYP3A4-hämmare

Samtidig administrering av TRUQAP och starka CYP3A4-hämmare ska undvikas. Om samtidig administrering inte kan undvikas, ska dosen av TRUQAP minskas till 320 mg två gånger dagligen (motsvarande en total daglig dos på 640 mg).

Dosen av TRUQAP ska minskas till 320 mg två gånger dagligen (motsvarande en total daglig dos på 640 mg) vid samtidig administrering av måttliga CYP3A4-hämmare.

Efter utsättning av en stark eller måttlig CYP3A4-hämmare, ska den dos av TRUQAP (efter 3 till 5 halveringstider för hämmaren) som användes före påbörjad behandling med den starka eller måttliga CYP3A4-hämmaren återupptas.

Se avsnitt Interaktioner för ytterligare information.

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (se avsnitt Farmakokinetik). Det finns begränsade data för patienter ≥ 75 år.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. TRUQAP rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt njurfunktion, eftersom säkerhet och farmakokinetik inte har studerats hos dessa patienter (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Begränsade data finns tillgängliga för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion; TRUQAP ska endast ges till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion om nyttan överväger risken och dessa patienter bör övervakas noga avseende tecken på toxicitet. TRUQAP rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt leverfunktion, eftersom säkerhet och farmakokinetik inte har studerats hos dessa patienter (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för TRUQAP för barn i åldern 0 till 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

TRUQAP är avsett för oral användning. Tabletterna kan tas med eller utan mat (se avsnitt Farmakokinetik). De ska sväljas hela med vatten och ska inte tuggas, krossas, lösas upp eller delas. Tabletten ska inte intas om den är bruten, sprucken eller på annat sätt inte är hel, eftersom detta inte har studerats i kliniska studier.

Hyperglykemi

Säkerheten och effekten för TRUQAP hos patienter med befintlig typ 1-diabetes eller typ 2-diabetes som kräver insulin och/eller hos patienter med HbA1C > 8,0 % (63,9 mmol/mol) har inte studerats, eftersom dessa patienter exkluderades från den kliniska fas III-studien. Denna studie inkluderade 21 (5,9 %) patienter i armen med TRUQAP plus fulvestrant med HbA1C ≥ 6,5 %. Hyperglykemi rapporterades oftare hos patienter med HbA1C ≥ 6,5 % (28,6 % av patienterna) på baslinjen än hos patienter med HbA1C < 6,5 % (15,4 %) på baslinjen. Svår hyperglykemi, associerad med ketoacidos, förekom hos patienter som behandlats med TRUQAP. Patienter med anamnes av diabetes mellitus kan behöva intensifierad diabetesbehandling och ska övervakas noggrant. Konsultation med en endokrinolog eller hälso- och sjukvårdspersonal med erfarenhet av behandling av hyperglykemi rekommenderas för patienter med diabetes.

Innan behandling med TRUQAP påbörjas ska patienterna informeras om risken att TRUQAP kan orsaka hyperglykemi (se avsnitt Biverkningar) och att de omedelbart ska kontakta hälso- och sjukvårdspersonal vid symtom på hyperglykemi (t.ex. kraftig törst, urinering oftare än vanligt eller större urinmängd än vanligt, eller ökad aptit med viktminskning). Fasteblodglukosnivåer (FG) och HbA1C ska mätas hos patienterna före behandling med kapivasertib och med jämna mellanrum under behandlingen (se tabell 7).

Tabell 7 Schema för övervakning av fasteglukos och HbA1c

	Rekommenderat schema för övervakning av fasteglukos och HbA1c-nivåer hos alla patienter som behandlas med TRUQAP	Rekommenderat schema för övervakning av fasteglukos och HbA1c-nivåer hos diabetespatienter som behandlas med TRUQAP¹
Vid screening, före påbörjad behandling med TRUQAP	Test för fasteblodglukos (FG), HbA1c och optimering av patientens blodglukosnivå (se tabell 3).
Efter påbörjad behandling med TRUQAP	Kontroll av fasteglukos vid vecka 1, 2, 4, 6 och 8 efter påbörjad behandling och därefter varje månad.
	Regelbunden kontroll/självkontroll av fasteglukos, oftare under de första 4 veckorna och särskilt under de första 2 behandlingsveckorna, enligt anvisningar från hälso- och sjukvårdspersonal^*.	Daglig kontroll/självkontroll av fasteglukos under de första 2 behandlingsveckorna. Kontroll av fasteglukos ska fortsättas så ofta som behövs för att hantera hyperglykemi enligt anvisningar från hälso- och sjukvårdspersonal^*.
	HbA1c ska kontrolleras var 3:e månad.
Om hyperglykemi utvecklas efter påbörjad behandling med TRUQAP	Kontroll av fasteglukos enligt klinisk indikation (minst två gånger i veckan, dvs. dagar med eller utan dosering av kapivasertib) tills FG minskar till baslinjenivå. Rådgivning till patienter om livsstilsförändringar rekommenderas. Konsultation med hälso- och sjukvårdspersonal med expertis inom behandling av hyperglykemi ska övervägas. Baserat på svårighetsgraden av hyperglykemi kan doseringen av TRUQAP avbrytas, minskas eller sättas ut permanent (se avsnitt Dosering, tabell 3).
	Under behandling med antidiabetika ska FG kontrolleras minst en gång i veckan i 2 månader, och därefter en gång varannan vecka eller enligt klinisk indikation.
^* All glukosövervakning ska utföras baserat på läkarens bedömning enligt klinisk indikation. ¹ FG måste mätas oftare hos patienter med anamnes på diabetes mellitus, hos patienter utan anamnes på diabetes mellitus och med FG-värde på > ULN 8,9 mmol/l (> ULN 160 mg/dl) under behandling, hos patienter som får samtidig behandling med kortikosteroider eller hos patienter med interkurrenta infektioner eller andra tillstånd som kan kräva intensifierad kontroll av glukosvärden för att förhindra försämring av nedsatt glukosomsättning och eventuella komplikationer, dvs. diabetesketoacidos. Utöver FG-mätning rekommenderas övervakning av HbA1C, ketoner (helst i blod) och andra metabola parametrar (enligt indikation) hos dessa patienter.

Diarré

Diarré har rapporterats hos en majoritet av de patienter som behandlats med TRUQAP (se avsnitt Biverkningar). Kliniska konsekvenser av diarré kan inkludera dehydrering, hypokalemi och akut njurskada, vilka alla, tillsammans med arytmier (med hypokalemi som riskfaktor) har rapporterats under behandling med TRUQAP. Baserat på svårighetsgraden av diarré kan behandlingen med TRUQAP avbrytas, minskas eller sättas ut permanent (se avsnitt Dosering, tabell 4). Patienter ska rådas att påbörja behandling mot diarré vid första tecken på diarré och öka det orala intaget av vätska om diarrésymtom förekommer när de tar TRUQAP. Underhåll av normovolemi och elektrolytbalans krävs hos patienter med diarré för att undvika komplikationer relaterade till hypovolemi och låga elektrolytnivåer.

Hudutslag och andra läkemedelsrelaterade hudreaktioner

Läkemedelsrelaterade hudreaktioner, inklusive erythema multiforme och generaliserad exfoliativ dermatit, har rapporterats hos patienter som fick TRUQAP (se avsnitt Biverkningar). Patienterna ska övervakas med avseende på tecken och symtom på hudutslag eller dermatit och baserat på svårighetsgraden av de läkemedelsrelaterade hudreaktionerna kan behandlingen avbrytas, minskas eller sättas ut permanent (avsnitt Dosering, tabell 5). Tidig konsultation med en dermatolog rekommenderas för att säkerställa större diagnostisk noggrannhet och lämplig behandling.

Patienter som exkluderats från studien

Effekt och säkerhet för detta läkemedel har inte studerats hos patienter med symtomatisk visceral sjukdom. Patienter med anamnes av kliniskt signifikant hjärtsjukdom inklusive QTcF > 470 msek, någon faktor som ökade risken för QTc-förlängning, arytmiska händelser eller nedsatt hjärtfunktion, eller patienter med befintlig typ 1-diabetes och typ 2-diabetes som kräver insulin, samt patienter med HbA1C > 8,0 % (63,9 mmol/mol) exkluderades från CAPItello-291. Detta ska beaktas om TRUQAP förskrivs till dessa patienter.

Andra läkemedel

Samtidig administrering av starka eller måttliga CYP3A4-hämmare och TRUQAP kan leda till ökad exponering för kapivasertib och följaktligen en högre risk för toxicitet. Se avsnitt Dosering avseende dosjustering av TRUQAP vid samtidig administrering av CYP3A4-hämmare.

På samma sätt kan samtidig administrering av starka och måttliga CYP3A4-inducerare leda till minskad exponering för kapivasertib. Samtidig administrering av starka och måttliga CYP3A4-inducerare och TRUQAP ska undvikas.

Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Kapivasertib metaboliseras huvudsakligen via CYP3A4- och UGT2B7-enzymer. Kapivasertib är en svag, tidsberoende hämmare av CYP3A in vivo.

Läkemedel som kan öka plasmakoncentrationen av kapivasertib

Starka CYP3A4-hämmare

Samtidig administrering av TRUQAP och starka CYP3A4-hämmare ökar koncentrationen av kapivasertib, vilket kan öka risken för toxicitet. Samtidig administrering av starka CYP3A4-hämmare ska undvikas (t.ex. boceprevir, ceritinib, klaritromycin, kobicistat, conivaptan, ensitrelvir, idelalisib, indinavir, itrakonazol, josamycin, ketokonazol, lonafarnib, mibefradil, mifepriston, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ribociklib, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, telitromycin, troleandomycin, tukatinib, vorikonazol, grapefrukt eller grapefruktjuice). Om samtidig administrering inte kan undvikas, ska dosen av TRUQAP minskas (se avsnitt Dosering). Samtidig administrering av flera 200 mg doser av den starka CYP3A4-hämmaren itrakonazol ökade den totala exponeringen för kapivasertib (AUC_inf) och den maximala koncentrationen (C_max) med 95 % respektive 70 % jämfört med kapivasertib ensamt.

Måttliga CYP3A4-hämmare

Samtidig administrering av TRUQAP och måttliga CYP3A4-hämmare ökar koncentrationen av kapivasertib, vilket kan öka risken för toxicitet av TRUQAP. Dosen av TRUQAP ska minskas vid samtidig administrering av måttlig CYP3A4-hämmare (t.ex. aprepitant, ciprofloxacin, ciklosporin, diltiazem, erytromycin, flukonazol, fluvoxamin, tofisopam, verapamil) (se avsnitt Dosering).

Läkemedel som kan sänka plasmakoncentrationen av kapivasertib

Starka CYP3A4-inducerare

Samtidig administrering av TRUQAP och starka CYP3A4-inducerare (t.ex. karbamazepin, fenytoin, rifampicin, johannesört) ska undvikas. Samtidig administrering av kapivasertib och den starka CYP3A4-induceraren enzalutamid minskade AUC för kapivasertib med cirka 40–50 %.

Måttliga CYP3A4-inducerare

Samtidig administrering av kapivasertib och en måttlig CYP3A4-inducerare kan sänka koncentrationen av kapivasertib. Detta kan minska effekten av TRUQAP. Samtidig administrering av måttliga CYP3A4-inducerare ska undvikas (t.ex. bosentan, cenobamat, dabrafenib, elagolix, etravirin, lersivirin, lesinurad, lopinavir, lorlatinib, metamizol, mitapivat, modafinil, nafcillin, pexidartinib, fenobarbital, rifabutin, semagacestat, sotorasib, talviralin, telotristatetyl, tioridazin).

Läkemedel vars plasmakoncentration kan förändras av kapivasertib

CYP3A-substrat

Koncentrationen av läkemedel som huvudsakligen elimineras via CYP3A-metabolism kan öka vid samtidig administrering av TRUQAP, vilket kan leda till ökad toxicitet, beroende på läkemedlens terapeutiska fönster. Kapivasertib ökade AUC för midazolam med 15 % till 77 % och är därför en svag CYP3A-hämmare (se avsnitt Farmakokinetik). Dosjustering kan krävas för läkemedel som huvudsakligen elimineras via CYP3A-metabolism och har ett smalt terapeutiskt fönster (t.ex. karbamazepin, ciklosporin, fentanyl, pimozid, simvastatin, takrolimus). Se produktresuméerna för de andra läkemedlen för rekommendationer om samtidig administrering av svaga CYP3A4-hämmare.

CYP2D6-substrat med smalt terapeutiskt index

In vitro-utvärderingar tyder på att kapivasertib kan hämma aktiviteten av CYP2D6-enzymer. Kapivasertib ska användas med försiktighet i kombination med känsliga substrat för CYP2D6-enzymer med ett smalt terapeutiskt index, eftersom kapivasertib kan öka den systemiska exponeringen för dessa substrat.

CYP2B6-substrat med smalt terapeutiskt index

In vitro-utvärderingar tyder på att kapivasertib kan inducera aktiviteten av CYP2B6-enzymer. Kapivasertib ska användas med försiktighet i kombination med känsliga substrat för CYP2B6-enzymer med ett smalt terapeutiskt index (t.ex. bupropion), eftersom kapivasertib kan minska den systemiska exponeringen för dessa substrat.

UGT1A1-substrat med smalt terapeutiskt index

In vitro-utvärderingar tyder på att kapivasertib kan hämma aktiviteten av UGT1A1-enzymer. Kapivasertib ska användas med försiktighet i kombination med känsliga substrat för UGT1A1-enzymer med ett smalt terapeutiskt index (t.ex. irinotekan), eftersom kapivasertib kan öka den systemiska exponeringen för dessa substrat.

Interaktioner med levertransportörer (BCRP, OATP1B1, OATP1B3)

Exponeringen för läkemedel som är känsliga för hämning av BCRP, OATP1B1 och/eller OATP1B3, om de metaboliseras av CYP3A4, kan öka vid samtidig administrering av TRUQAP. Detta kan leda till ökad toxicitet. Beroende på deras terapeutiska fönster kan dosjustering krävas för läkemedel som är känsliga för hämning av BCRP, OATP1B1 och/eller OATP1B3 om de metaboliseras av CYP3A4 (t.ex. simvastatin). Se produktresuméerna för de andra läkemedlen för rekommendationer om samtidig administrering av CYP3A4-, BCRP-, OATP1B1- och OATP1B3-hämmare.

Interaktioner med njurtransportörer (MATE1, MATE2K, OCT2)

Exponeringen för läkemedel som är känsliga för hämning av MATE1, MATE2K och/eller OCT2 kan öka vid samtidig administrering med TRUQAP. Detta kan leda till ökad toxicitet. Beroende på deras terapeutiska fönster kan dosjustering behövas för läkemedel som är känsliga för hämning av MATE1, MATE2K, OCT2 (t.ex. dofetilid, prokainamid). Se produktresuméerna för de andra läkemedlen för rekommendationer om samtidig administrering med MATE1-, MATE2K- och/eller OCT2-hämmare. Övergående serumkreatininökningar kan observeras under behandling med TRUQAP på grund av att kapivasertib hämmar OCT2, MATE1 och MATE2K.

Fertila kvinnor/Preventivmedel för män och kvinnor

Fertila kvinnor ska rådas att undvika att bli gravida under behandling med TRUQAP. Ett graviditetstest ska utföras på fertila kvinnor innan behandlingen påbörjas och testet ska bekräftas vara negativt. Omtestning ska övervägas under hela behandlingen.

Patienter ska rådas att använda en effektiv preventivmetod under användning av TRUQAP och under följande tidsperioder efter avslutad behandling med TRUQAP: minst 4 veckor för kvinnor och 16 veckor för män.

Graviditet

Det finns inga data från användning av TRUQAP hos gravida kvinnor. Data från djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). TRUQAP rekommenderas därför inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Det är okänt om kapivasertib eller metaboliter från kapivasertib utsöndras i bröstmjölk. Exponering för kapivasertib har bekräftats hos diande råttungar, vilket kan indikera att kapivasertib utsöndras i mjölk. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Amning ska avbrytas under behandling med TRUQAP.

Det finns inga kliniska data om fertilitet. I djurstudier observerades ingen negativ effekt på reproduktionsorganen hos honor, men effekten på fertiliteten hos honråttor har inte studerats. Kapivasertib har visats orsaka testikeltoxicitet och kan försämra fertiliteten hos fertila hanar (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

TRUQAP har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner, eftersom trötthet, yrsel och synkopé har rapporterats under behandling med kapivasertib (se avsnitt Biverkningar).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Sammanfattningen av säkerhetsprofilen för TRUQAP baseras på data från 355 patienter som fick TRUQAP plus fulvestrant i fas III-studien (CAPItello-291). Mediantiden för exponering för kapivasertib i CAPItello-291 var 5,42 månader och 27 % av patienterna exponerades i ≥ 12 månader.

De vanligaste biverkningarna var diarré (72,4 %), hudutslag (40,3 %), illamående (34,6 %), trötthet (32,1 %), kräkningar (20,6 %), stomatit (17,2 %), hyperglykemi (16,9 %), huvudvärk (16,9 %) och minskad aptit (16,6 %).

De vanligaste biverkningarna av grad 3 eller 4 var hudutslag (12,4 %), diarré (9,3 %), hyperglykemi (2,3 %), hypokalemi (2,3 %) anemi (2,0 %) och stomatit (2,0 %).

Allvarliga biverkningar sågs hos 6,8 % av patienterna som fick TRUQAP plus fulvestrant. De vanligaste allvarliga biverkningarna som rapporterades hos patienter som fick TRUQAP plus fulvestrant inkluderade hudutslag (2,3 %), diarré (1,7 %) och kräkningar (1,1 %).

Dosreduktioner på grund av biverkningar rapporterades hos 17,7 % av patienterna. De vanligaste biverkningarna som ledde till dosreduktion av TRUQAP var diarré (7,9 %) och hudutslag (4,5 %).

Behandlingen sattes ut på grund av biverkningar hos 9,6 % av patienterna. De vanligaste biverkningarna som ledde till utsättning av behandlingen var hudutslag (4,5 %), diarré (2 %) och kräkningar (2 %).

Tabell över biverkningar

Tabell 8 visar biverkningar som baseras på poolade data från patienter som behandlats med den rekommenderade dosen av TRUQAP plus fulvestrant i kliniska studier.

Biverkningarna är angivna enligt MedDRA-systemets organklasser. Inom varje organklass rangordnas biverkningarna enligt minskande frekvens och sedan enligt minskande allvarlighetsgrad. Biverkningsfrekvenserna är definierade som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 8 Biverkningar som observerats hos patienter som behandlats med TRUQAP

MedDRA organsystemklass	MedDRA-term	Vilken grad som helst (%)
Infektioner och infestationer	Urinvägsinfektion¹	Mycket vanliga
Blodet och lymfsystemet	Anemi	Mycket vanliga
Immunsystemet	Överkänslighet²	Vanliga
Metabolism och nutrition	Hyperglykemi²	Mycket vanliga
	Minskad aptit	Mycket vanliga
	Hypokalemi	Vanliga
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk	Mycket vanliga
	Dysgeusi	Vanliga
	Yrsel	Vanliga
	Synkope	Vanliga
Njurar och urinvägar	Akut njurskada	Vanliga
Magtarmkanalen	Muntorrhet	Vanliga
	Buksmärta	Vanliga
	Diarré²	Mycket vanliga
	Illamående	Mycket vanliga
	Kräkningar	Mycket vanliga
	Stomatit³	Mycket vanliga
	Dyspepsi	Vanliga
Hud och subkutan vävnad	Hudutslag⁴	Mycket vanliga
	Pruritus	Mycket vanliga
	Torr hud	Vanliga
	Erythema multiforme	Vanliga
	Läkemedelsutslag	Mindre vanliga
	Dermatit	Mindre vanliga
	Generaliserad exfoliativ dermatit	Mindre vanliga
	Toxiska hudutslag	Mindre vanliga
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Trötthet⁵	Mycket vanliga
	Slemhinneinflammation	Vanliga
	Pyrexi	Vanliga
Undersökningar	Förhöjt blodkreatinin	Vanliga
Undersökningar	Förhöjt glykosylerat hemoglobin	Vanliga

¹ Urinvägsinfektion inkluderar urinvägsinfektion och cystit.

² Inkluderar andra relaterade termer.

³ Stomatit inkluderar stomatit, aftösa sår och sår i munnen.

⁴ Hudutslag inkluderar erytem, hudutslag, erytematöst hudutslag, makulärt hudutslag, makulopapulärt hudutslag, papulärt hudutslag och pruritiskt hudutslag.

⁵ Trötthet inkluderar trötthet och asteni.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Hyperglykemi

Hyperglykemi av alla grader förekom hos 60 (16,9 %) patienter och grad 3 eller 4 förekom hos 8 (2,3 %) patienter som fick TRUQAP. Mediantiden till första förekomst av hyperglykemi var 15 dagar (intervall: 1–367). I studien krävdes dosreduktion hos 2 (0,60 %) patienter och 1 (0,30 %) patient avslutade behandlingen på grund av hyperglykemi. Av de 60 patienterna med hyperglykemi behandlades 28 (46,7 %) patienter med antihyperglykemiska läkemedel (inklusive insulin för 16,7 %). Se avsnitt Varningar och försiktighet.

Diarré

Diarré förekom hos 257 (72,4 %) patienter som fick TRUQAP. Diarré av grad 3 och/eller 4 förekom hos 33 (9,3 %) patienter. Mediantiden till första förekomst var 8 dagar (intervall: 1–519). I studien krävdes dosreduktion hos 28 (7,9 %) patienter och 7 (2,0 %) patienter avslutade behandlingen med TRUQAP på grund av diarré. Hos de 257 patienterna med diarré krävdes läkemedel mot diarré för 59 % (151/257) av patienterna för att hantera diarrésymtom.

Hudutslag

Hudutslag (inkluderar erytem, hudutslag, erytematöst hudutslag, makulärt hudutslag, makulopapulärt hudutslag, papulärt hudutslag och pruritiskt hudutslag) rapporterades hos 143 (40,3 %) patienter. Mediantiden till första förekomst av hudutslag var 12 dagar (intervall: 1–226). Hudutslag av grad 3 och/eller 4 förekom hos 44 (12,4 %) patienter som fick kapivasertib. Erythema multiforme förekom hos 6 (1,7 %) patienter och den högsta graden (grad 3) förekom hos 3 (0,8 %) av patienterna. Generaliserad exfoliativ dermatit förekom hos 2 (0,6 %) patienter, dessa fall var av svårighetsgrad 3. Dosreduktion krävdes hos 16 (4,5 %) patienter och 16 (4,5 %) patienter avslutade behandlingen med TRUQAP på grund av hudutslag.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns för närvarande ingen specifik behandling vid överdosering med TRUQAP. Högre dos än den rekommenderade dosen av kapivasertib kan öka risken för biverkningar av kapivasertib, inklusive diarré. Läkare ska följa allmänna understödjande åtgärder och patienter ska behandlas symtomatiskt.

Verkningsmekanism

Kapivasertib är en stark, selektiv hämmare av kinasaktiviteten hos alla 3 isoformer av serin-treoninkinaset AKT (AKT1, AKT2 och AKT3). AKT har en viktig roll i signalkaskaden för fosfatidylinositol 3-kinas (PI3K) som reglerar flera cellulära processer inklusive cellulär överlevnad, proliferation, cellcykel, metabolism, gentranskription och cellmigration. AKT-aktivering i tumörer är ett resultat av uppströms aktivering från andra signalvägar, mutationer i AKT1, förlust av PTEN (fosfatas- och tensinhomolog, Phosphatase and Tensin Homolog)-funktion och mutationer i den katalytiska subenheten av PI3K (PIK3CA).

Kapivasertib minskar tillväxten av cellinjer som härrör från solida tumörer och hematologiska sjukdomar. Detta inkluderar bröstcancercellinjer med och utan PIK3CA- eller AKT1-mutationer, eller PTEN-förändringar.

Behandling med kapivasertib och fulvestrant visade antitumöreffekt i en rad olika PDX-modeller av ER-positiv human bröstcancer som representerade olika undergrupper av bröstcancer. Detta inkluderade modeller med och utan detekterbara mutationer eller förändringar i PIK3CA, PTEN eller AKT1.

Hjärtelektrofysiologi

Baserat på en exponeringsresponsanalys av data från 180 patienter med avancerade solida maligniteter som fick TRUQAP i doser från 80 till 800 mg, var den förväntade QTcF-förlängningen 3,87 ms vid genomsnittlig steady state C_max efter 400 mg två gånger dagligen.

Klinisk effekt

CAPItello‑291 var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie med 708 patienter, utformad för att studera effekten och säkerheten för TRUQAP i kombination med fulvestrant hos vuxna kvinnor (pre- eller postmenopausala) och vuxna män med lokalt avancerad (inoperabel) eller metastaserad ER‑positiv och HER2‑negativ (definierad som IHC 0 eller 1+, eller IHC 2+/ISH-) bröstcancer, av vilka 289 patienter hade tumörer med en eller flera PIK3CA/AKT1/PTEN-förändringar efter återfall eller progression under eller efter behandling med aromatashämmare.

Patienter exkluderades om de hade fått fler än två linjer av endokrin behandling för lokalt avancerad (inoperabel) eller metastaserad sjukdom, mer än en linje av kemoterapi för lokalt avancerad (inoperabel) eller metastaserad sjukdom, tidigare behandling med AKT-, PI3K- eller mTOR-hämmare, fulvestrant och/eller andra selektiva östrogenreceptornedbrytande medel (SERD), kliniskt signifikanta avvikelser i glukosmetabolismen (definierat som patienter med diabetes mellitus typ 1 eller typ 2 som kräver insulinbehandling, och/eller HbA1c > 8,0 % (63,9 mmol/mol)), anamnes av kliniskt signifikant hjärtsjukdom, och symtomatisk visceral sjukdom eller om de hade någon sjukdomsbörda som gjorde dem olämpliga för endokrin behandling.

Patienter randomiserades i förhållandet 1:1 till att få antingen 400 mg TRUQAP (N = 355) eller placebo (N = 353) två gånger dagligen i 4 dagar följt av 3 dagars behandlingsuppehåll varje vecka under behandlingscykeln på 28 dagar. Fulvestrant 500 mg administrerades dagarna 1 och 15 under cykel 1 och sedan dag 1 av en cykel på 28 dagar. Pre- eller perimenopausala kvinnor behandlades med en LHRH-agonist. Randomiseringen stratifierades enligt förekomst av levermetastaser, tidigare behandling med CDK4/6-hämmare och geografisk region. Behandlingen administrerades fram till sjukdomsprogression, död, återkallande av samtycke eller oacceptabel toxicitet. Ett tumörprov togs före randomiseringen för att bestämma PIK3CA/AKT1/PTEN‑förändringsstatus retrospektivt genom central testning.

Demografi- och baslinjeegenskaper var välbalanserade mellan armarna. De 708 patienterna hade en medianålder på 58 år (intervall: 26 till 90 och 30,7 % var över 65 år); 99 % var kvinnor, 57,5 % var vita, 26,7 % var asiatiska, 1,1 % var svarta; 65,7 % hade ECOG-prestationsstatus 0 (ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group), 34,2 % hade ECOG-prestationsstatus 1, 21,8 % var pre- eller perimenopausala. Alla patienter hade tidigare fått endokrinbaserad behandling (100 % hade fått aromatashämmare och 44,1 % hade fått tamoxifen). Tidigare behandling med CDK4/6-hämmare rapporterades för 70,1 % av patienterna. 18,2 % av patienterna rapporterades ha fått kemoterapi för lokalt avancerad (inoperabel) eller metastaserad sjukdom.Patientdemografin för patienterna i undergruppen med PIK3CA/AKT1/PTEN-förändringar var representativ för den totala studiepopulationen.

De två primära effektmåtten var prövarbedömd progressionsfri överlevnad (progression free survival, PFS) i den totala populationen och PFS i undergruppen med PIK3CA/AKT1/PTEN-förändringar enligt RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours).

Vid brytpunkten den 15 augusti 2022 visade studien en statistiskt signifikant förbättring av PFS för patienter som fick TRUQAP plus fulvestrant jämfört med patienter som fick placebo plus fulvestrant, både i den totala populationen och i undergruppen med PIK3CA/AKT1/PTEN-förändringar (se tabell 9). En explorativ analys av PFS hos de 313 patienter (44 %) vars tumörer inte hade några PIK3CA/AKT1/PTEN-förändringar visade en riskkvot på 0,79 (95 % KI: 0,61, 1,02), vilket tyder på att skillnaden i den totala populationen främst tillskrevs effekten i populationen av patienter vars tumörer har PIK3CA/AKT1/PTEN-förändring. PFS-resultaten enligt prövarens bedömning stöddes av överensstämmande resultat från en blindad oberoende central granskning (Blinded Independent Central Review, BICR). Data för total överlevnad (overall survival, OS) var omogna vid tidpunkten för den primära PFS-analysen. Den prövarbedömda objektiva svarsfrekvensen (objective response rate, ORR) hos patienter som fick TRUQAP plus fulvestrant och placebo plus fulvestrant var 22,9 % respektive 12,2 % i den totala populationen och 28,8 % respektive 9,7 % i undergruppen med förändringar.

Effektresultaten presenteras i tabell 9 samt figur 1.

Tabell 9 Prövarbedömd PFS i undergruppen med PIK3CA/AKT1/PTEN‑förändringar

	*Undergrupp med PIK3CA/AKT1/PTEN‑förändringar* N = 289
	TRUQAP plus fulvestrant N = 155	Placebo plus fulvestrant N = 134
Antal PFS-händelser – n (%)	121 (78,1)	115 (85,8)
Median PFS i månader (95 % KI)	7,3 (5,5, 9,0)	3,1 (2,0, 3,7)
Riskkvot (95 % KI)^a	0,50 (0,38, 0,65)
p-värde^b	< 0,001

^a Stratifierad Cox proportional hazard model. Riskkvot < 1 gynnar kapivasertib + fulvestrant. För den totala populationen stratifierade log-rank-test och Cox-modell enligt förekomst av levermetastaser (ja vs nej), tidigare användning av CDK4/6-hämmare (ja vs nej) och geografisk region (region 1: Förenta staterna, Kanada, Västeuropa, Australien och Israel, region 2: Latinamerika, Östeuropa och Ryssland vs region 3: Asien). För populationen med förändringar stratifierade log-rank-test och Cox-modell enligt förekomst av levermetastaser (ja vs nej) och tidigare användning av CDK4/6-hämmare (ja vs nej).

^b Stratifierat log-rank-test.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för TRUQAP för alla grupper av den pediatriska populationen för bröstcancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetiken för kapivasertib har karakteriserats hos friska försökspersoner och patienter med solida tumörer. Den systemiska exponeringen (AUC och C_max) ökade proportionellt inom dosintervallet 80 till 800 mg efter administrering av en engångsdos till patienter. Efter upprepad administrering av 80 till 600 mg två gånger dagligen ökade AUC något mer än dosproportionellt. Efter intermittent dosering av kapivasertib 400 mg två gånger dagligen i 4 dagar och 3 dagar utan dosering, förväntas steady state-koncentrationerna för kapivasertib med AUC 8 069 h ng/ml (37 %) och C_max 1 371 ng/ml (30 %) uppnås den 3:e och 4:e doseringsdagen av varje vecka, med början från vecka 2. Under dagarna utan dosering är plasmakoncentrationerna låga (cirka 0,5 % till 15 % av steady state C_max).

Absorption

Kapivasertib absorberas snabbt med en maximal koncentration (C_max) hos patienter observerad efter cirka 1–2 timmar. Den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten är 29 %.

Effekten av mat

När kapivasertib administrerades efter en fettrik, kaloririk måltid (cirka 1 000 kcal) var AUC 1,32 och C_max 1,23 gånger större jämfört med när det gavs efter en natts fasta. När kapivasertib administrerades efter en fettsnål, kalorifattig måltid (cirka 400 kcal) var exponeringen liknande den efter administrering efter fastande, då AUC var 1,14 gånger större och C_max 1,21 gånger större jämfört med administrering efter fastande. Samtidig administrering med mat resulterade inte i kliniskt relevanta förändringar av exponeringen.

Distribution

Genomsnittlig distributionsvolym var 2,6 l/kg efter intravenös administrering till friska försökspersoner. Kapivasertib är inte bundet till plasmaprotein i någon större utsträckning (procent obundet kapivasertib: 22 %) och förhållandet mellan plasma och blod är 0,71.

Metabolism

Kapivasertib metaboliseras huvudsakligen via CYP3A4- och UGT2B7-enzymer. Den huvudsakliga metaboliten i human plasma var en eterglukuronid som stod för 83 % av det totala läkemedelsrelaterade materialet. En mindre oxidativ metabolit kvantifierades till 2 % och kapivasertib stod för 15 % av det totala cirkulerande läkemedelsrelaterade materialet. Inga aktiva metaboliter har identifierats.

Eliminering

Den effektiva halveringstiden efter upprepad dosering till patienter var 8,3 timmar. Genomsnittligt totalt plasmaclearance var 38 l/h efter en intravenös administrering av en engångsdos till friska försökspersoner. Genomsnittligt totalt oralt plasmaclearance var 60 l/h efter oral administrering av en engångsdos och minskade med 8 % efter upprepad dosering av 400 mg två gånger dagligen.

Efter en oral engångsdos på 400 mg återfanns i genomsnitt totalt 45 % av den radioaktiva dosen i urinen och 50 % i feces. Njurclearance var 21 % av total clearance. Kapivasertib elimineras huvudsakligen genom metabolism.

Särskilda populationer

Effekt av etnicitet, ålder, kön och vikt

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys visade AUC och C_max att etnicitet (inklusive vita och japanska patienter), kön eller ålder inte hade någon signifikant effekt på kapivasertibexponeringen. Det fanns en statistiskt signifikant korrelation mellan skenbart oralt clearance av kapivasertib och kroppsvikt. Jämfört med en patient med en kroppsvikt på 66 kg förväntas en patient som väger 47 kg ha 12 % högre AUC. Det finns ingen grund för dosjustering baserat på kroppsvikt eftersom den förväntade effekten på kapivasertibexponeringen var liten.

Nedsatt njurfunktion

Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser var AUC och C_max 1 % högre hos patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 60 till 89 ml/min), jämfört med patienter med normal njurfunktion. AUC och C_max var 16 % högre hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30 till 59 ml/min), jämfört med patienter med normal njurfunktion.

Det finns inga data om gravt nedsatt njurfunktion eller terminal njursjukdom (kreatininclearance < 30 ml/min).

Nedsatt leverfunktion

Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser var AUC och C_max 5 % högre hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (bilirubin ≤ ULN och ASAT > ULN, eller bilirubin > 1 ULN till ≤ 1,5 ULN), jämfört med patienter med normal leverfunktion (bilirubin ≤ ULN och ASAT ≤ ULN). AUC var 17 % högre och C_max var 13 % högre hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (bilirubin > 1,5 ULN till ≤ 3 ULN), jämfört med patienter med normal leverfunktion. Det finns begränsade data från patienter med måttligt nedsatt leverfunktion och inga data från patienter med gravt nedsatt leverfunktion.

Läkemedelsinteraktioner

Samtidig administrering av en engångsdos av kapivasertib 400 mg efter upprepad dosering av det syrareducerande medlet rabeprazol 20 mg två gånger dagligen i 3 dagar till friska försökspersoner resulterade inte i kliniskt relevanta förändringar i kapivasertibexponeringen.

In vitro-studier har visat att kapivasertib huvudsakligen metaboliseras via CYP3A4- och UGT2B7-enzymer. Resultat från kliniska studier avseende eventuella läkemedelsinteraktioner baserat på CYP3A4-interaktioner (itrakonazol och enzalutamid) är inkluderade i avsnitt Interaktioner ovan. Kliniska studier avseende eventuella läkemedelsinteraktioner baserat på UGT2B7-interaktioner har inte utförts.

Kapivasertib hämmade de metaboliserande enzymerna CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 och UGT1A1 samt inducerade de metaboliserande enzymerna CYP1A2, CYP2B6 och CYP3A4 i studier in vitro. Det hämmade även läkemedelstransportörerna BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 och MATE2K in vitro. Resultat från en klinisk studie avseende eventuella läkemedelsinteraktioner baserat på CYP3A4-interaktioner (midazolam) är inkluderat i avsnitt Interaktioner ovan. Kliniska studier avseende eventuella läkemedelsinteraktioner baserat på CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C9-, CYP2D6-, UGT1A1-, BCRP-, OATP1B1-, OATP1B3-, OAT3-, OCT2-, MATE1- och MATE2K-interaktioner har inte utförts.

Icke-klinisk toxicitet/Toxicitet vid upprepad dosering

De viktigaste målorganen eller systemen avseende toxicitet var insulinsignalering (ökade nivåer av glukos och insulin hos råtta och hund), manliga reproduktionsorgan (tubulär degeneration hos råtta och hund) och njursystemet hos råtta (polyuri, minskad tubulär epitelcellsstorlek, minskad njurstorlek och -vikt). Effekterna efter en månads dosering var i stort sett reversibla inom en månad efter avslutad dosering. Effekter förekom vid plasmakoncentrationer som var lägre eller liknande plasmakoncentrationerna hos människa (cirka 0,14 till 2 gånger) vid den rekommenderade dosen 400 mg två gånger dagligen (baserat på total AUC). Kardiovaskulära effekter (förlängt QTc-intervall, ökad hjärtkontraktilitet och sänkt blodtryck) förekom hos hundar vid plasmakoncentrationer cirka 1,4 till 2,7 gånger den förväntade kliniska exponeringen hos människa vid den rekommenderade dosen 400 mg två gånger dagligen (baserat på obundet C_max).

Mutagenicitet och karcinogenicitet

Kapivasertib visade ingen mutagen eller gentoxisk effekt in vitro. Vid oral dosering till råtta inducerade kapivasertib mikrokärnor i benmärgen genom en aneugen verkningsmekanism.

Inga studier avseende karcinogenicitet har utförts med kapivasertib.

Reproduktionstoxicitet

Embryofetal toxicitet/utvecklingstoxicitet

I en embryofetal studie på råtta orsakade kapivasertib en ökning av embryoförluster efter implantation samt en ökning av tidiga embryoförluster, tillsammans med minskad vikt hos dräktig livmoder och foster samt mindre viscerala förändringar hos foster. Dessa effekter sågs vid en dosnivå på 150 mg/kg/dag, vilket orsakade maternell toxicitet, och där plasmakoncentrationerna var cirka 0,8 gånger större än exponeringen hos människa vid den rekommenderade dosen 400 mg två gånger dagligen (baserat på total AUC). När kapivasertib administrerades till dräktiga råttor med dosen 150 mg/kg/dag under hela dräktigheten och under tidig laktation sågs en reducerad kullstorlek samt minskning av ungarnas vikt.

Diande ungar bekräftades ha exponerats för kapivasertib, vilket kan indikera att kapivasertib potentiellt utsöndras i bröstmjölk.

Fertilitet

Kapivasertib har orsakat testikeltoxicitet och kan försämra fertiliteten hos fertila hanar. Effekter på honors fertilitet har inte studerats hos djur. Hos honor har toxicitetsstudier med upprepad dosering rapporterat vissa viktförändringar på livmodern hos råtta, vilket ansågs bero på förändringar i östruscykeln. Histopatologisk undersökning utförd i studier på råtta och hund visade inga behandlingsrelaterade effekter på reproduktionsorganen hos hondjur som skulle tyda på en negativ effekt på fertiliteten hos hondjur.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

TRUQAP 160 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 160 mg kapivasertib (capivasertib).

TRUQAP 200 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 200 mg kapivasertib (capivasertib).

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa (E460i)

Kalciumvätefosfat

Kroskarmellosnatrium (E468)

Magnesiumstearat (E470b)

Filmdragering

Hypromellos

Titandioxid (E171)

Makrogol 3350

Polydextros

Kopovidon

Triglycerider, medellång kedja

Svart järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Gul järnoxid (E172)

Ej relevant.

Kapivasertib

Miljörisk: Användning av kapivasertib har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Kapivasertib bryts ned i miljön.
Bioackumulering: Kapivasertib har låg potential att bioackumuleras.

Läs mer

Detaljerad miljöinformation

PEC/PNEC = 27 μg/L /320 μg/L

PEC/PNEC = 0.08

Environmental Risk Classification

Predicted Environmental Concentration (PEC)

The PEC is based on the following data:

PEC (µg/L) = (A*10⁹*(100-R))/(365*P*V*D*100)

PEC (µg/L) = 1.5*10^-6*A*(100-R)

A (kg/year) = <200000 kg = maximum annual forecast total amount of API sold in Sweden over the next 5 years. (Note: sales data are confidential information, therefore for the purposes of the calculation the kg of sales quoted reflects the maximum sales to achieve a risk classification of insignificant environmental risk, however forecast sales are several orders of magnitude below this value.)

R (%) = removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilisation, hydrolysis or biodegradation). R = 0 if no data is available.

P = number of inhabitants in Sweden =10*10⁶

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 L/day (ECHA default) (Ref.1)

D = factor for dilution of wastewater by surface water flow = 10 (ECHA default) (Ref.1) (Note: The factor 10⁹ converts the quantity used from kg to μg)

PEC = 1.37 * 10^-6 * 200000 *(100-R) = 27 µg/L

Metabolism and excretion

Capivasertib is primarily metabolised by CYP3A4 and UGT2B7 enzymes. No active metabolites have been identified. Following single oral dose of 400 mg, the mean total recovery of radioactive dose was 45% from urine and 50% from faeces. Renal clearance was 21% of total clearance. Capivasertib is therefore primarily eliminated by metabolism. (Ref. 2).

Ecotoxicity Data

Study Type	Method	Result	Reference
Toxicity to green algae, Pseudokircheriella subcapitata, growth inhibition test	OECD 201	72 hour NOEC (growth rate) = 27mg/L 72 hour EC10 (growth rate) = 39mg/L 72 hour NOEC (biomass) = 27mg/L 72 hour EC10 (biomass) = 23mg/L	4
Activated sludge, respiration inhibition test	OECD 209	3 hour NOEC = 1000mg/L 3 hour EC50 >1000mg/L	5
Chronic toxicity to Daphnia magna	OECD 211	21 day LOEC (survival, reproduction and growth) >11mg/L 21 day NOEC (survival, reproduction and growth) = 11mg/L	6
Fish Early-Life Stage Toxicity with Pimephales promelas,	OECD 210	32 day LOEC (hatch, survival, growth) = 10mg/L 32 day NOEC (hatch, survival, growth) = 3.2mg/L	7
Toxicity to Chironomus riparius	OECD 218	28 day NOEC (total emergence, development rate, sex ratio) = 893mg/kg dry weight 28 day LOEC (total emergence, development rate, sex ratio > 893mg/kg dry weight	8

NOEC No Observed Effect Concentration

LOEC Lowest Observed Effect Concentration

ECx the concentration of the test substance that results in a x% (e.g. EC50 = 50%) effect

LC50 the concentration of the test substance that results in a 50% mortality

Predicted No Effect Concentration (PNEC)

Long-term tests have been undertaken for species from three trophic levels. Therefore, the PNEC is based on the chronic toxicity to Pimephales promelas, 3.2 mg/L, and an assessment factor of 10 is applied, in accordance with ECHA guidance (Ref.3)

PNEC = 3200 μg/L /10 = 320 µg/L

Environmental Risk Classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 27 μg/L /320 μg/L

PEC/PNEC = 0.08

The PEC/PNEC ratio decides the wording of the aquatic environmental risk phrase, and the risk phrase for PEC/PNEC = 0.08 reads as follows; Use of capivasertib has been considered to result in insignificant environmental risk.

In Swedish: Användning av kapivasertib har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.

Environmental Fate Data

Study Type	Method	Result	Reference
Hydrolysis	OECD 111	<10 % (120 hours) at pH 4, 7 and 9 Hydrolytically stable	9
Aerobic biodegradation	OECD 314B	DT50(parent) = 0.15 days, DT90(parent) = 0.49 days 26.9% mineralisation over 28 days	10
Adsorption/ desorption to two sludges, two sediments and two soils	OECD 106	Adsorption - Kd(ads) / K_OC(ads) [L/kg] Silty Clay Loam soil (HOC) 9.94×10²/ 2.11×10⁴ Loamy Sand soil (LOC) 3.63×10³/ 4.53×10⁵ Loam sediment (HOC) 1.35×10³/ 2.33×10⁴ Sand sediment (LOC) 22.7 / 3.78×10³ ASS, Denton sludge 2.34×10²/ 7.02×10² ASS, Easton sludge 3.62×102/ 1.07×103 Desorption - Kd(des) / K_OC(des) [L/kg] Silty Clay Loam soil (HOC) 1.32×10³/ 2.80×10⁴ Loamy Sand soil (LOC) 3.77×10³/ 4.71×10⁵ Loam sediment (HOC) 1.36×10²/ 2.35×10⁴ Sand sediment (LOC) 56.0 / 9.34×10³ ASS, Denton sludge 3.44×10²/ 1.03×10³ ASS, Easton sludge 5.64×10²/ 1.67×10³	11
Aerobic transformation in aquatic sediment systems	OECD 308	Total system and water DT50 values are presented at 20°C and corrected to 12°C. Half-lives at 20°C: HOC DT50 water = 2.9 days LOC DT50 water = 4.6 days HOC DT50 total system = 9.5 days LOC DT50 total system = 15 days Half-lives at 12°C*: HOC DT50 water = 6.2 days LOC DT50 water = 9.8 days HOC DT50 total system = 20 days LOC DT50 total system = 31 days	12

Kd Distribution coefficient for adsorption

Koc Organic carbon normalized adsorption coefficient

HOC High organic carbon system

LOC Low organic carbon system

Biodegradation

While not classed as readily biodegradable, significant primary and secondary degradation occurred in the OECD 314B study, indicating capivasertib is expected to be effectively removed during sewage treatment. Any remaining capivasertib passing to the aquatic environment is expected to be hydrolytically stable.

The OECD 308 study indicated capivasertib will degrade in the aquatic environment with a share of the residue found to partition into the sediment phase. Mean material balances (recoveries) ranged from 92.0% to 104.3% in the HOC system (within the acceptable range of 90% to 110% throughout the study) and in the LOC system mean material balances ranged from 73.8% to 100.2% (acceptable through day 21 but <90% on days 56 and 100). The cause of the low recoveries could not be confirmed but may have been caused by volatile transformation products that were either not captured in the gas traps or escaped during sediment extraction. The mean cumulative amounts of mineralization observed over the 100-day test period were 6.64% (HOC) and 6.32% (LOC), respectively. The test substance dissipated from the water layers of both test systems primarily by partitioning to the sediment layers. The mean amount of 14 C-residue observed in the sediment layers (i.e. sediment extracts + sediment solids) increased during the study to maximums of 89.0% (HOC on day 10) and 68.1% (LOC on day 21). The fractions of radiolabelled residues that could not be extracted from the sediment layers at the end of the test were 73.2% and 42.1%, respectively. Supplemental extractions were performed on the previously extracted sediment solids collected on days 10 and 100 using solvents with a range of dielectric constants. Each of these solvents extracted <7% of additional ¹⁴C.

In addition to capivasertib, eight distinct HPLC ROIs (regions of interest) indicating transformation products (TPs) were observed and quantified in the study. Two TPs (TP Region 2 and TP Region 4) accounted for maxima of 19.1% and 9.6% AR, respectively, and were observed to be forming and declining within the time course of the study (in one or both systems), suggesting they were transient rather than terminal metabolites. All other individual transformation product peaks were <5%. No attempt was made to identify any of the transformation products observed in this study, as the total residue approach is applied in this assessment.

The DT50 of both the low and high organic carbon total systems are below 32 days, and less than 15% unaltered parent were remaining at the end of the study (0.7% and 5.7% in HOC and LOC systems, respectively). The following degradation statement has therefore been assigned; Capivasertib is degraded in the environment

In Swedish: Kapivasertib bryts ned i miljön.

Physical Chemistry Data

Study Type

Method

Result

Reference

Octanol-Water Partition Coefficient

OECD 107

LogD_OW at pH 5 = 1.28

LogD_OW at pH 7 = 0.014

LogD

_OW

at pH 9 = 0.013

13

Water solubility

OECD 105

pH 5 = 1.87 mg/L

pH 7 = 0.151 mg/L

pH 9 = 0.135 mg/L

14

The measured octanol-water partition coefficient at pH 7 is below 4, therefore the following bioaccumulation phrase is assigned; Capivasertib has low potential for bioaccumulation.

In Swedish: Kapivasertib har låg potential att bioackumuleras.

References

[ECHA] European Chemicals Agency. Guidance on Information Requirements and Chemical Safety Assessment. Chapter R.16: Environmental exposure assessment (version 3.0). February 2016. http://echa.europa.eu/documents/10162/13632/information_requirements_r16_en.pdf
Truqap : EPAR - Product information. First published: 11/07/2024. Accessed: 20/08/2024. www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/truqap-epar-product-information_en.pdf
ECHA, European Chemicals Agency. May 2008. Guidance on Information Requirements and Chemical Safety Assessment. Chapter R.10: Characterisation of dose [concentration]-response for environment http://echa.europa.eu/documents/10162/13632/information_requirements_r10_en.pdf
Capivasertib: a 72-hour toxicity test with the freshwater alga (raphidocelis subcapitata). Study number 123P-105. Eurofins EAG Agroscience, LLC. Easton, Maryland, USA. June 2020
Capivasertib: an activated sludge, respiration inhibition test. Study number 123E-124. Eurofins EAG Agroscience, LLC. Easton, Maryland, USA. October 2019.
Capivasertib: a semi-static life-cycle toxicity test with the cladoceran (daphnia magna). Study number 123A-127. Eurofins EAG Agroscience, LLC. Easton, Maryland, USA. January 2020
Capivasertib: an early life-stage toxicity test with the fathead minnow (pimephales promelas). Study number 123A-128. Eurofins EAG Agroscience, LLC. Easton, Maryland, USA. June 2020
Capivasertib:a prolonged sediment toxicity test with the midge (chironomus riparius) using spiked sediment. Study number: 123A-129. Eurofins EAG Agroscience, LLC. Easton, Maryland, USA. March 2023.
Capivasertib: an evaluation of hydrolysis as a function of pH. Study number: 123E-123. Eurofins EAG Agroscience, LLC. Easton, Maryland, USA. January 2022.
Capivasertib: biodegradation in activated sludge. Study number: 123E-130. Eurofins EAG Agroscience, LLC. Easton, Maryland, USA. April 2022.
Capivasertib: adsorption/desorption characteristics in representative soils, sediments, and activated sludge solids. Study number 123E-126. Eurofins EAG Agroscience, LLC. Easton, Maryland, USA. March 2021.
Capivasertib: aerobic transformation in aquatic sediment systems. Study number 123E-128. Eurofins EAG Agroscience, LLC. Easton, Maryland, USA. February 2021.
Determination of the n-octanol/water partition coefficient of capivasertib by the shake flask method. Study number 123K-105. Eurofins EAG Agroscience, LLC. Easton, Maryland, USA. January 2020
Capivasertib: determination of water solubility by the shake flask method. Study number 123K-106. Eurofins EAG Agroscience, LLC. Easton, Maryland, USA. November 2019.

Hållbarhet

4 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Filmdragerade tabletter (tablett).

TRUQAP 160 mg filmdragerade tabletter

Runda, bikonvexa, beige filmdragerade tabletter märkta med "CAV" ovanför "160" på ena sidan och släta på den andra sidan. Ungefärlig diameter: 10 mm.

TRUQAP 200 mg filmdragerade tabletter

Kapselformade, bikonvexa, beige filmdragerade tabletter märkta med "CAV 200" på ena sidan och släta på den andra sidan. Ungefärlig storlek: 14,5 mm (längd), 7,25 mm (bredd).

Fass-text

Indikationer

Kontraindikationer

Dosering

Varningar och försiktighet

Interaktioner

Graviditet

Amning

Fertilitet

Trafik

Biverkningar

Överdosering

Farmakodynamik

Farmakokinetik

Prekliniska uppgifter

Innehåll

Blandbarhet

Miljöpåverkan

Kapivasertib

Detaljerad miljöinformation

Hållbarhet, förvaring och hantering

Egenskaper hos läkemedelsformen

Förpackningsinformation

Användning av kakor på Fass.se

Nödvändiga kakor

Användarvänlighetskakor PÅ AV

Statistikkakor PÅ AV

Kapivasertib

Detaljerad miljöinformation

Förpackningsinformation

Användarvänlighetskakor
PÅ AV

Statistikkakor
PÅ AV