Eylea är avsett för vuxna för behandling av

• neovaskulär (våt) åldersrelaterad makuladegeneration (nAMD) (se avsnitt Farmakodynamik)

• nedsatt syn till följd av diabetiska makulaödem (DME) (se avsnitt Farmakodynamik).

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Okulär eller periokulär infektion.

• Aktiv allvarlig intraokulär inflammation.

Eylea får bara administreras av en kvalificerad läkare med erfarenhet av intravitreala injektioner.

Dosering

Den rekommenderade dosen är 8 mg aflibercept, motsvarande 0,07 ml lösning. Doseringen är densamma för indikationerna nAMD och DME. För 8 mg-dosen måste Eylea 114,3 mg/ml injektionsflaska användas.

Behandling med Eylea inleds med 1 injektion per månad 3 månader i rad. Injektionsintervallet kan sedan förlängas upp till var 4:e månad baserat på läkarens bedömning av synskärpa och/eller anatomiska resultat. Därefter kan behandlingsintervallen förlängas ytterligare upp till 5 månader, exempelvis med en ”treat-and-extend”-modell för att bibehålla stabil synskärpa och/eller anatomiska resultat (se avsnitt Farmakodynamik).

Om synskärpa och/eller anatomiska resultat försämras ska behandlingsintervallet förkortas i motsvarande grad baserat på läkerens bedömning. Det kortaste intervallet mellan 2 injektioner är 2 månader under underhållsfasen.

Eylea i månatliga doser på 8 mg har inte studerats för mer än 3 på varandra efterföljande doser.

Kontrollbesökens frekvens ska baseras på patientens tillstånd och efter läkarens bedömning. För händelser då behandling inte ska ges se avsnitt Varningar och försiktighet.

Speciella populationer

Nedsatt njur- eller leverfunktion

Inga specifika studier hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion har utförts.

Tillgängliga data tyder inte på något behov av dosjustering av Eylea hos dessa patienter (se avsnitt Farmakokinetik).

Äldre

Tillgängliga data tyder inte på något behov av dosjustering av Eylea hos dessa patienter.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Eylea 114,3 mg/ml för barn och ungdomar i åldern under 18 år har inte fastställts. Det finns ingen relevant användning av Eylea 114,3 mg/ml för en pediatrisk population för indikationerna nAMD och DME.

Administreringssätt

Eylea är endast avsett för intravitreal injektion.

Intravitreala injektioner måste utföras i enlighet med medicinska standarder och tillämpliga riktlinjer av en kvalificerad läkare med erfarenhet av administrering av intravitreala injektioner. I allmänhet måste man försäkra sig om adekvat bedövning och aseptiska förhållanden, inklusive lokal bredspektrummikrobicid (t.ex. applicering av povidonjodid på periokulär hud, ögonlock och okulär yta). Kirurgisk handdesinfektion, sterila handskar, en steril duk och ett sterilt ögonlocksspekulum (eller motsvarande) rekommenderas.

Injektionsnålen bör föras in 3,5 till 4,0 mm posteriort om limbus in i glaskroppsrummet samtidigt som man undviker den horisontella meridianen och riktar nålen mot ögonglobens centrum. Injektionsmängden på 0,07 ml injiceras därefter. Ett annat skleralt område bör användas vid efterföljande injektioner.

Omedelbart efter den intravitreala injektionen ska patienten kontrolleras för ökning av det intraokulära trycket. Lämplig metod kan bestå av en kontroll av perfusion av synnerven eller tonometri. Vid behov ska steril utrustning för paracentes finnas tillgänglig.

Efter intravitreal injektion ska patienterna instrueras att omedelbart rapportera alla symtom som tyder på endoftalmit (t.ex. ögonsmärta, ögonrodnad, fotofobi, dimsyn).

Varje injektionsflaska får bara användas för behandling av ett öga.

Efter injektion ska allt ej använt läkemedel eller avfall kasseras i enlighet med gällande anvisningar.

Anvisningar om hantering av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Reaktioner relaterade till intravitreal injektion

Intravitreala injektioner, inklusive injektioner med Eylea, har förknippats med endoftalmit, intraokulär inflammation, näthinneavlossning, näthinneruptur och traumatisk katarakt (se avsnitt Biverkningar). Korrekta aseptiska injektionstekniker måste alltid användas vid administrering av Eylea. Patienter ska instrueras att omedelbart rapportera alla symtom som tyder på endoftalmit eller någon av ovanstående händelser och dessa ska behandlas på lämpligt sätt.

Ökat intraokulärt tryck

Övergående ökningar av intraokulärt tryck har setts inom 60 minuter efter en intravitreal injektion, t.ex. med Eylea (se avsnitt Biverkningar). Både det intraokulära trycket och perfusion av synnerven måste därför kontrolleras och behandlas på lämpligt sätt. Särskild försiktighet krävs hos patienter med dåligt kontrollerat glaukom (injicera inte Eylea när det intraokulära trycket är ≥ 30 mmHg).

Immunogenitet

Eftersom detta är ett terapeutiskt protein finns potential för immunogenitet med aflibercept (se avsnitt Farmakodynamik). Patienter bör instrueras att rapportera alla tecken eller symtom som tyder på intraokulär inflammation, t.ex. ögonsmärta, fotofobi eller rodnad i ögat, som kan vara kliniska tecken på överkänslighet.

Systemisk effekt

Systemiska biverkningar som t.ex. icke-okulära blödningar och arteriella tromboemboliska händelser har rapporterats till följd av intravitreal användning av VEGF-hämmare, och det finns en teoretisk risk att dessa kan vara relaterade till VEGF-hämmare (se avsnitt Biverkningar).

Det finns begränsade data om säkerhet vid behandling av patienter med nAMD och DME med en anamnes på stroke eller transitoriska ischemiska attacker eller myokardinfarkt de senaste 6 månaderna. Försiktighet ska iakttas vid behandling av sådana patienter.

Bilateral behandling

Säkerhet och effekt för bilateral behandling med Eylea 114,3 mg/ml per öga har inte studerats (se avsnitt Farmakodynamik). Om bilateral behandling utförs samtidigt kan det leda till en ökad systemisk exponering, vilket skulle kunna öka risken för systemiska biverkningar.

Samtidig användning av annat anti‑VEGF

Det finns begränsade data på samtidig användning av Eylea med andra anti‑VEGF-läkemedel (systemiska eller okulära).

Uppskjuten behandling

Behandlingen ska skjutas upp i händelse av:

• en försämring av synskärpan med bästa korrektion (BCVA) med ≥ 30 bokstäver jämfört med den senaste bedömningen av synskärpan

• en regmatogen näthinneavlossning eller makulahål i stadium 3 eller stadium 4

• näthinneruptur

• subretinal blödning som innefattar foveas centrum eller om blödningens storlek är ≥ 50 % av det totala lesionsområdet

• en utförd eller planerad intraokulär kirurgi inom föregående eller kommande 28 dagar.

Ruptur på det retinala pigmentepitelet

Riskfaktorer som förknippas med utveckling av en ruptur på det retinala pigmentepitelet efter anti‑VEGF‑behandling för nAMD innefattar en uttalad och/eller hög avlossning av retinala pigmentepitelet. När behandling med aflibercept sätts in ska försiktighet iakttas hos patienter med riskfaktorer för ruptur på det retinala pigmentepitelet.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod under behandling och minst 4 månader efter den sista intravitreala injektionen av Eylea 114,3 mg/ml (se avsnitt Graviditet).

Populationer med begränsade data

Det finns endast begränsad erfarenhet av behandling med Eylea hos diabetespatienter med ett HbA1c över 12 % eller med proliferativ diabetesretinopati.

Eylea har inte studerats på patienter med aktiva systemiska infektioner eller patienter med samtidiga ögonsjukdomar som t.ex. näthinneavlossning eller makulahål. Det finns inte heller någon erfarenhet av behandling med Eylea hos diabetespatienter med okontrollerad hypertoni. Denna brist på information bör beaktas av läkaren vid behandling av sådana patienter.

Inga interaktionsstudier har utförts.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod under behandling och under minst 4 månader efter den sista intravitreala injektionen med Eylea 114,3 mg/ml.

Graviditet

Det finns begränsade data från användningen av aflibercept hos gravida kvinnor.

Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Eylea 114,3 mg/ml ska inte användas under graviditet om inte de eventuella fördelarna överväger de eventuella riskerna för fostret.

Baserat på mycket begränsade humana data kan aflibercept utsöndras i bröstmjölk i låga nivåer. Aflibercept är en stor proteinmolekyl och mängden läkemedel som absorberas av spädbarn förväntas vara minimal. Effekterna av aflibercept på ammade nyfödda barn/spädbarn är okända.

Som en försiktighetsåtgärd rekommenderas inte amning under användning av Eylea 114,3 mg/ml.

Det finns inga fertilitetsdata från människa. Resultat från djurstudier med hög systematisk exponering indikerar att aflibercept kan ha en negativ effekt på manlig och kvinnlig fertilitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Injektion med Eylea har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner på grund av möjlig tillfällig synstörning som kan kopplas antingen till injektionen eller till ögonundersökningen. Patienten ska inte köra bil eller använda maskiner förrän synen är tillfredsställande återställd.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Allvarliga biverkningar var katarakt (4,0 %), retinal blödning (2,6 %), ökat intraokulärt tryck (2,4 %), blöding i glaskroppen (1,0 %), subkapsulär katarakt (0,5 %), näthinneavlossning (0,4 %) och näthinneruptur (0,3 %).

De vanligaste biverkningarna hos patienter behandlade med Eylea 114,3 mg/ml var katarakt (4,0 %), fläckar i synfältet (3,5 %), nedsatt synskärpa (3,2 %), konjunktival blödning (3,1 %), glaskroppsavlossning (2,9 %), retinal blödning (2,6 %) och ökat intraokulärt tryck (2,4 %).

Säkerhetsprofilen som observerades i de 3 kliniska studierna var likartad hos patienter behandlade med Eylea 114,3 mg/ml (N = 1 217) respektive Eylea 40 mg/ml (N = 556) och hos patienter med nAMD respektive DME.

Tabell med biverkningar

Totalt 1 217 patienter behandlade med Eylea 114,3 mg/ml utgjorde säkerhetspopulationen i 3 kliniska fas II/III‑studier (CANDELA, PULSAR, PHOTON).

De säkerhetsdata som beskrivs nedan omfattar alla biverkningar med en rimlig möjlighet för orsakssamband med injektionsproceduren eller med läkemedlet.

Biverkningarna listas efter organsystem och frekvens enligt följande konvention: Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100) och sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Biverkningar presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1: Alla biverkningar relaterade till behandlingen rapporterade hos patienter med nAMD eller DME behandlade med Eylea 114,3 mg/ml i fas II/III‑studierna

Klassificering av organsystem	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta
Immunsystemet		Överkänslighet*
Ögon	Katarakt Ökat intraokulärt tryck Fläckar i synfältet Glaskroppsavlossning Blödning i glaskroppen Retinal blödning Nedsatt synskärpa Ögonsmärta Konjunktival blödning Punktuell keratit	Näthinneavlossning Näthinneruptur Ruptur på retinalt pigmentepitel Avlossning av retinalt pigmentepitel Irit Iridocyklit Vitrit Kortikalkatarakt Nukleär katarakt Subkapsulär katarakt Korneal erosion Skrubbsår på hornhinnan Dimsyn Smärta vid injektionsstället Känsla av främmande kropp i ögat Ökat tårflöde Blödning vid injektionsstället Konjunktival hyperemi	Blindhet Uveit Ögonlocksödem Irritation vid injektionsstället Hornhinneödem

*     Rapporter om överkänslighet inkluderade utslag, klåda och urtikaria.

Följande biverkningar av Eylea 40 mg/ml anses också förväntas med Eylea 114,3 mg/ml men har inte rapporterats i de kliniska studierna med Eylea 114,3 mg/ml: okulär hyperemi, näthinnedegenerering, onormal känsla i ögat, linsgrumling, korneal epiteldefekt, ljusväg i främre kammaren, ögonlocksirritation, endoftalmit, traumatisk katarakt, hypopyon och allvarliga anafylaktiska/anafylaktoida reaktioner.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Biverkningar relaterade till läkemedelsklassen

Arteriella tromboemboliska händelser (ATE) är biverkningar som eventuellt har ett samband med systemisk VEGF‑hämning. Det finns en teoretisk risk för ATE, inklusive stroke och hjärtinfarkt, efter intravitreal användning av VEGF‑hämmare. Ett lågt incidenstal för ATE observerades i de kliniska studierna med aflibercept hos patienter med nAMD och DME. Inga märkbara skillnader sågs mellan grupperna behandlade med Eylea 114,3 mg och jämförelsegrupperna behandlade med Eylea 40 mg/ml, oavsett indikation.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering med ökad injektionsvolym kan öka det intraokulära trycket. Vid en överdosering ska därför det intraokulära trycket kontrolleras och om behandlande läkare anser det nödvändigt ska adekvat behandling sättas in (se avsnitt Varningar och försiktighet och Hållbarhet, förvaring och hantering).

Aflibercept är ett rekombinant fusionsprotein som består av delar av extracellulära domäner av humana VEGF‑receptorer 1 och 2 kopplade till Fc‑delen av humant IgG1.

Aflibercept framställs i ovarialceller från kinesisk hamster (CHO‑K1) med rekombinant DNA‑teknologi.

Verkningsmekanism

Vaskulär endotel tillväxtfaktor A (VEGF‑A) och placentatillväxtfaktor (PlGF) tillhör VEGF‑familjen av angiogena faktorer som kan verka som potenta mitogena, kemotaktiska och vaskulära permeabilitetsfaktorer för endotelceller. VEGF verkar via två tyrosinkinasreceptorer, VEGFR‑1 och VEGFR‑2, som finns på endotelcellernas yta. PlGF binder bara till VEGFR‑1 som också finns på leukocyternas yta. Kraftig aktivering av dessa receptorer av VEGF‑A kan leda till patologisk neovaskularisering och omfattande vaskulär permeabilitet. PlGF kan verka fristående för att aktivera VEGFR‑1 och därmed främja ett inflammatoriskt svar i näthinnan och är känt för att öka patologiska tillstånd som nAMD, diabetisk retinopati (DR), DME och retinalvensocklusion (RVO).

Farmakodynamisk effekt

Aflibercept fungerar som en löslig, falsk receptor som binder VEGF‑A och PlGF med högre affinitet än deras naturliga receptorer och som därmed kan hämma bindningen och aktiveringen av dessa besläktade VEGF‑receptorer.

I djurstudier kan aflibercept motverka patologisk neovaskularisering och vaskulärt läckage i ett antal modeller av okulära sjukdomar.

nAMD

nAMD kännetecknas av patologisk koroidal neovaskularisering (CNV). Läckage av blod och vätska från CNV kan leda till näthinneödem och/eller sub-/intraretinal blödning som leder till nedsatt synskärpa.

De farmakodynamiska effekterna av aflibercept 114,3 mg/ml administrerat var 12:e (8Q12) och var 16:e (8Q16) vecka beskrivs i jämförelse med aflibercept 40 mg/ml administrerat var 8 vecka (2Q8) för nAMD-indikationen. Dessa effekter visas som förändring av CNV-storlek från baslinjen till vecka 12; förändring i totalt lesionsområde från baslinjen till vecka 48 och 60 samt förändring från baslinjen av central retinal tjocklek (CRT).

I den sammanslagna gruppen av patienter behandlade med 8Q12 eller 8Q16 var minskningar i CNV-storlek (LS-medelvärde, baserat på en blandad modell för upprepade mätningar [MMRM]) vecka 12 ‑1,63 mm² jämfört med ‑1,17 mm² för patienter behandlade med 2Q8.

Tabell 2: Farmakodynamiska parametrar (hela analyssetet) i PULSAR-studien

Effektresultat	Vecka	Eylea 8Q12 (N = 335)	Eylea 8Q16 (N = 338)	Eylea 2Q8 (N = 336)
Förändring i totalt lesionsområde från baslinjen (mm2)
LS meanA	12	-0,55		-0,30
Aritmetiskt medelvärdet (SD), observerat	48	‑0,4 (2.9)	‑0,2 (3,1)	0,1 (3,6)
LS mean (SE) A		-0,46 (0,19)	-0,35 (0,20)	0,09 (0,22)
Skillnad i LS means (95 % KI) A,B		-0,55 (‑1,04; ‑0,06)	-0,44 (‑0,94; ‑0,06)
Aritmetiskt medelvärdet (SD), observerat	60	‑0,5 (2,8)	‑0,4 (3,2)	‑0,3 (3,2)
LS mean (SE) A		-0,48 (0,20)	-0,54 (0,21)	‑0,24 (0,20)
Skillnad i LS means (95 % KI) A,B		-0,24 (‑0,72; 0,24)	-0,29 (‑0,79; 0,20)

^A          LS mean (minsta kvadratmedelvärde), KI och p-värde baserade på en MMRM med mätningar av bästa korrigerad synskärpa (BCVA) vid baslinjen som kovariat, behandlingsgrupp som faktor, besök och stratifieringsvariabler använda för randomisering (geografisk region, BCVA-kategori vid baslinjen) som fastafaktorer samt villkor för interaktion mellan baslinje-BCVA och besök och för interaktionen mellan behandling och besök.

^B          Absoluta skillnader är Eylea 8Q12‑ respektive 8Q16‑grupper minus 2Q8‑grupper.

KI:      Konfidensintervall

LS:      Minsta kvadrat (Least square)

SD:     Standardavvikelse

SE:      Standardfel

Figur 1: LS-medelvärde för förändring av central retinal tjocklek (CRT) från baslinjen till och med vecka 60 (hela analyssetet) i studien PULSAR

DME

Diabetiskt makulaödem kännetecknas av ökad vasopermeabilitet och skada på retinala kapillärer som kan leda till nedsatt synskärpa.

De farmakodynamiska effekterna av aflibercept 114,3 mg/ml administrerat var 12:e (8Q12) och var 16:e (8Q16) vecka beskrivs i jämförelse med aflibercept 40 mg/ml administrerat var 8:e vecka (2Q8) för DME-indikationen. Dessa effekter visas som förändring i läckageområdet från baslinjen till vecka 48 och 60.

Tabell 3: Farmakodynamiska parametrar (hela analyssetet) i PHOTON-studien

Effektresultat	Vecka	Eylea 8Q12 (N = 328)	Eylea 8Q16 (N = 163)	Eylea 2Q8 (N = 167)
Förändring i läckageområde från baslinjen (mm2)
Aritmetiskt medelvärdet (SD), observerat	48	‑13,9 (13,91)	‑9,4 (11,50)	‑9,2 (12,11)
	60	‑13,9 (13,54)	‑12,0 (13,26)	‑14,4 (12,89)

SD:     Standardavvikelse

Figur 2: LS-medelvärde för förändring av central retinal tjocklek (CRT) från baslinjen till och med vecka 60 (hela analyssetet) i studien PHOTON

Immunogenicitet

Efter dosering av Eylea 114,3 mg/ml i upp till 48 veckor detekterades behandlingsrelaterade antikroppar mot Eylea 114,3 mg/ml hos 1,2 % till 3,8 % avpatienterna behandlade för DME och nAMD. Inga tecken på antikroppar mot läkemedlet som påverkade farmakokinetik, effekt eller säkerhet observerades.

Klinisk effekt och säkerhet

nAMD

Studiens syften

Säkerhet och effekt för Eylea 114,3 mg/ml bedömdes i en randomiserad, dubbelmaskerad, aktivt kontrollerad multicenterstudie (PULSAR) på patienter med behandlingsnaiv nAMD.

Det primära syftet var att bestämma om behandling med Eylea 114,3 mg/ml med 12 (8Q12) eller 16 veckors (8Q16) intervall ger non-inferior bästa korrigerade synskärpa (BCVA)-förändringar jämfört med Eylea 40 mg/ml var 8:e vecka hos patienter med nAMD.

Sekundära syften var att bestämma effekten av Eylea 114,3 mg/ml jämfört med Eylea 40 mg/ml på anatomiska och andra visuella responsmått och att utvärdera säkerhet, immunogenitet och farmakokinetik för aflibercept.

Det primära effektmåttet var förändring av BCVA från studiestart mätt som Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS)-bokstavspoäng vecka 48.

De viktiga sekundära effektmåtten var förändring i BCVA från baslinjen vecka 60 och andelen patienter utan intraretinal vätska (IRL) och subretinal vätska (SRF) i centrala näthinnan vecka 16.

Ytterligare sekundära effektmått var bland annat andelen patienter som vecka 48 hade minst 15 bokstävers förbättring i BCVA från studiestart, andelen patienter som fick en ETDRS-bokstavspoäng på minst 69 (cirka 20/40 Snellen-ekvivalent) vecka 48 och förändring från studiestart i total poäng enligt NEI VFQ-25 (National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire-25) vecka 48.

I PULSAR-studien behandlades totalt 1 009 patienter. Patienterna fördelades i förhållandet 1:1:1 till 1 av 3 parallella behandlingsgrupper:

1. Eylea 114,3 mg/ml administrerat var 12:e vecka (8Q12)

2. Eylea 114,3 mg/ml administrerat var 16:e vecka (8Q16)

3. Eylea 40 mg/ml administrerat var 8:e vecka (2Q8).

Alla patienter fick 3 initiala injektioner av den tilldelade dosen med 4 veckorsintervall.

Enligt studieprotokollet kortades intervallet för 8Q12- och 8Q16-grupperna om både följande kriterier uppfylldes:

1. > 5 bokstävers bortfall i BCVA från vecka 12

2. > 25 mikromillimeter ökning i CRT från vecka 12 eller ny foveal blödning eller ny foveal neovaskularisering.

Oavsätt om patienten bibehöll eller förkortade behandlingsintervallet under år 1 var alla patienter i 8Q12- och 8Q16-grupperna i enlighet med studieprotokollet berättigade att förlänga behandlingsintervallet (i steg om 4 veckor) om följande kriterier uppfylldes:

1. < 5 bokstävers bortfall i BCVA från vecka 12

2. ingen vätska i den centrala näthinnan på optisk koherenstomografi (OCT)

3. ingen ny foveal blödning eller foveal neovaskularisering.

För patienter som inte uppfyllde kriterierna för att förkorta eller förlänga intervallet, bibehölls doseringsintervallet. Den kortaste intervallet mellan injektionerna var 8 veckor i alla grupper.

Patienter med bilateral sjukdom kunde behandlas med Eylea 40 mg/ml eller annan anti-VEGF-läkemedel i det andra ögat.

Patientkarakteristika vid studiestart

Patienter i åldern 50 till 96 år med en genomsnittsålder på 74,5 år.

Cirka 92 % (309/335) och 87 % (295/338) av patienterna som randomiserats till 8Q12- respektive 8Q16-gruppen var 65 år eller äldre och cirka 51 % (172/335) respektive 51 % (171/338) var 75 år eller äldre.

Resultat

Patienter i 8Q12-, 8Q16- och 2Q8-gruppen som slutförde vecka 48 fick i median (genomsnitt) 6,0 (6,1), 5,0 (5,2) respektive 7,0 (6,9) injektioner.

Vecka 48 stod 79,4 % av patienterna i 8Q12‑gruppen kvar på Q12-intervall medan 76,6 % av patienterna i 8Q16‑gruppen stod kvar på Q16-intervall.

Patienter i 8Q12-, 8Q16- och 2Q8-gruppen som slutförde vecka 60 fick i median (genomsnitt) 7,0 (7,1), 6,0 (6,2) respektive 9,0 (8,8) injektioner.

Vecka 60 förlängdes doseringsintervallet för 43,1 % av patienterna i 8Q12-gruppen till 16 veckor och till 20 veckor för 38,5 % av patienterna i 8Q16‑gruppen.

Behandling med 8Q12 och 8Q16 visades vara non‑inferior och kliniskt likvärdig behandling med 2Q8 när det gäller det primära effektmåttet ’genomsnittlig förändring i BCVA vecka 48’ och det viktiga sekundära effektmåttet ’genomsnittlig förändring i BCVA vecka 60’.

Behandling med Eylea (sammanslagna 8Q12- och 8Q16-grupper) visades dessutom vara överlägsen behandling med 2Q8 när det gäller det viktiga sekundära effektmåttet ’andel patienter utan intraretinal vätska (IRL) och utan subretinal vätska (SRF) i centrala näthinnan vecka 16’ (se tabell 4).

Tabell 4: Effektresultat från PULSAR-studien

Effektresultat	Vecka	Eylea 8Q12 (N = 335)	Eylea 8Q16 (N = 338)	Eylea 2Q8 (N = 336)
Förändring i BCVA från studiestart mätt med ETDRS-bokstavspoäng D
Aritmetiskt medelvärdet (SD), observerat	48	6,7 (12,6)	6,2 (11,7)	7,6 (12,2)
LS mean (SE) A		6,06 (0,77)	5,89 (0,72)	7,03 (0,74)
Skillnad i LS mean (95 % KI) A,B		-0,97 (‑2,87; 0,92)	-1,14 (‑2,97; 0,69)
p-värde (ensidigt non-inferiority-test med en marginal på 4 bokstäver) A,B		0,0009	0,0011
Aritmetiskt medelvärdet (SD), observerat	60	6,6 (13,6)	6,6 (11,7)	7,8 (12,6)
LS mean (SE) A		6,37 (0,74)	6,31 (0,66)	7,23 (0,68)
Skillnad i LS mean (95 % KI) A,B		-0,86 (‑2,57; 0,84)	-0,92 (‑2,51; 0,66)
p-värde (ensidigt non-inferiority-test med en marginal på 4 bokstäver) A,B		0,0002	<0,0001
Patienter utan IRF och ingen SRF i den centrala näthinnan D
Andel (LOCF)	16	63,3 %		51,6 %
Justerad skillnad i andel (95 % KI) B, C		11,7 % (5,3 %; 18,2 %)
p‑värde (ensidigt superiority-test) B, C		0,0002
Andel (LOCF)	48	71,1 %	66,8 %	59,4 %
Justerad skillnad i andel (95 % KI) B, C		11,7 % (4,5 %; 18,9 %)	7,5 % (0,1 %; 14,8 %)
Andel (LOCF)	60	74,6 %	72,2 %	74,6 %
Justerad skillnad i andel (95 % KI) B, C		0,0 % (‑6,6 %; 6,7 %)	‑2,2 % (‑8,9 %; 4,4 %)
Patienter som fick en ETDRS-bokstavspoäng på minst 69 (cirka 20/40 Snellen-ekvivalent) D
Andel (LOCF)	48	56,9 %	54,3 %	57,9 %
Justerad skillnad i andel (95 % KI) B, C		‑0,2 % (‑6,6 %; 6,2 %)	‑2,2 % (‑8,4 %; 4,0 %)
Andel (LOCF)	60	56,3 %	54,6 %	58,2 %
Justerad skillnad i andel (95 % KI) B, C		‑1,1 % (‑7,5 %; 5,3 %)	‑2,3 % (‑8,7 %; 4,1 %)
Patienter som hade minst 15 bokstävers förbättring i BCVA från studiestart D
Andel (LOCF)	48	20,7 %	21,7 %	22,1 %
Justerad skillnad i andel (95 % KI) B, C		‑1,7% (‑7,8 %; 4,3 %)	‑0,9 % (‑7,0 %; 5,1 %)
Andel (LOCF)	60	23,7 %	23,1 %	23,3 %
Justerad skillnad i andel (95 % KI) B, C		0,1 % (‑6,2 %; 6,3 %)	‑0,7 % (‑6,9 %; 5,5 %)

^A          LS mean (minsta kvadratmedelvärde), KI och p-värde baserade på en MMRM med mätningar av bästa korrigerad synskärpa (BCVA) vid baslinjen som kovariat, behandlingsgrupp som faktor, besök och stratifieringsvariabler använda för randomisering (geografisk region, BCVA-kategori vid baslinjen) som fasta faktorer samt villkor för interaktion mellan baslinje-BCVA och besök och för interaktionen mellan behandling och besök.

^B          Absoluta skillnader är Eylea 8Q12‑ respektive 8Q16‑grupper minus 2Q8‑grupper.

^C          Mantel‑Haenszel-viktad behandlingsskillnad med stratifieringsvaraibler använda för randomisering (geografisk region, BCVA-kategori vid baslinjen) och KI beräknad med normal approximation.

^D          Hela analyssetet

KI:      Konfidensintervall

LOCF: Last Observation Carried Forward

LS:      Minsta kvadrat (Least square)

SD:     Standardavvikelse

SE:      Standardfel

Figur 3: LS-medelvärde för förändring av BCVA uppmätt med ETDRS-bokstavspoäng från baslinjen till och med vecka 60 (hela analyssetet) i studien PULSAR

Aflibercept i samtliga doser (8Q12, 8Q16, 2Q8) visade betydande förändringar från studiestart i det fördefinierade sekundära effektmåttet frågeformuläret National Eye Institute Visual Function Questionnaire-25 (NEI VFQ‑25).

Inga kliniskt betydande skillnader sågs mellan 8Q12‑, 8Q16‑ och 2Q8‑grupper i förändringar i totalpoäng enligt NEI VFQ‑25 vid vecka 48 från studiestart.

Effektresultat i utvärderbara subgrupper för ålder, kön, geografisk region, etnicitet, ras, BCVA vid studiestart och lesionstyp överensstämde med resultaten i den totala populationen.

Effekt bibehölls generellt till och med vecka 60.

DME

Studiens syften

Säkerhet och effekt för Eylea 114,3 mg/ml bedömdes i en randomiserad, dubbelmaskerad, aktivt kontrollerad multicenterstudie (PHOTON) på patienter med DME.

Det primära syftet var att bestämma om behandling med Eylea 114,3 mg/ml med 12 (8Q12) eller 16 veckors (8Q16) intervall ger non-inferior BCVA-förändringar jämfört med Eylea 40 mg/ml var 8:e vecka.

Sekundära syften var att bestämma effekten av Eylea 114,3 mg/ml jämfört med Eylea 40 mg/ml på anatomiska och andra visuella responsmått och att utvärdera säkerhet, immunogenitet och farmakokinetik för aflibercept.

Det primära effektmåttet var förändringen av BCVA från studiestart mätt som Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS)-bokstavspoäng vecka 48.

Ett viktigt sekundärt effektmått var förändring i BCVA från studiestart vecka 60.

Ytterligare sekundära effektmått var bland annat andelen patienter som vecka 48 hade minst 15 bokstävers förbättring i BCVA från studiestart, andelen patienter som fick en ETDRS-bokstavspoäng på minst 69 (cirka 20/40 Snellen-ekvivalent) vecka 48 och förändring från studiestart i total poäng enligt NEI VFQ-25 (National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire-25) vecka 48.

I PHOTON-studien behandlades totalt 658 patienter. Patienterna fördelades i förhållandet 2:1:1 till 1 av 3 parallella behandlingsgrupper:

1. Eylea 114,3 mg/ml administrerat var 12:e vecka (8Q12)

2. Eylea 114,3 mg/ml administrerat var 16:e vecka (8Q16)

3. Eylea 40 mg/ml administrerat var 8:e vecka (2Q8).

Alla patienter i 8Q12- och 8Q16-grupperna fick 3 initiala injektioner och alla patienter i 2Q8-gruppen fick 5 initiala injektioner med 4-veckorsintervall.

Enligt studieprotokollet kortades intervallet för 8Q12- och 8Q16-grupperna om både följande kriterier uppfylldes:

1. > 10 bokstävers bortfall i BCVA från vecka 12 i samband med ihållande eller förvärrad DME

2. > 50 mikromillimeter ökning i CRT från vecka 12.

Från vecka 52 kunde i enlighet med studieprotokollet patienter i 8Q12- och 8Q16-grupperna som bibehöll eller förkortade sina behandlingsintervall under år 1 förlänga intervallet (i steg om 4 veckor) om följande kriterier uppfylldes.

1. < 5 bokstävers bortfall i BCVA vecka 12

2. CRT < 300 mikromillimeter i SD‑OCT (eller < 320 mikromillimeter om mätning inkluderade RPE).

För patienter som inte uppfyllde kriterierna för att förkorta eller förlänga intervallet, bibehölls doseringsintervallet. Den kortaste intervallet mellan injektionerna var 8 veckor i alla grupper.

Patienter med bilateral sjukdom kunde behandlas med Eylea 40 mg/ml i det andra ögat.

Patientkarakteristika vid studiestart

Patienter i åldern från 24 till 90 år med en genomsnittsålder på 62,3 år.

Cirka 44 % (143/328) och 44 % (71/163) av patienterna som randomiserats till 8Q12- respektive 8Q16-gruppen var 65 år eller äldre och cirka 11 % (36/328) och 14 % (14/163) var 75 år eller äldre.

Andelen patienter som tidigare behandlats för DME var balanserad mellan behandlingsgrupperna (43,6 % i 8Q12‑, 43,6 % i 8Q16‑ respektive 44,3 % i 2Q8‑gruppen).

Resultat

Patienter i 8Q12-, 8Q16- och 2Q8-grupperna som slutförde vecka 48 fick i median (genomsnitt) 6,0 (6,0); 5,0 (5,0) respektive 8,0 (7,9) injektioner.

Vecka 48 stod 91,0 % av patienterna i 8Q12‑gruppen kvar på Q12-intervall medan 89,1 % av patienterna i 8Q16‑gruppen stod kvar på Q16-intervall.

Patienter i 8Q12-, 8Q16- och 2Q8-grupperna som slutförde vecka 60 fick i median (genomsnitt) 7,0 (7,0); 6,0 (6,0) respektive 10,0 (9,8) injektioner. Vecka 60 förlängdes doseringsintervallet för 42,6 % av patienterna i 8Q12-gruppen till 16 veckor och till 20 veckor för 34,2 % av patienterna i 8Q16‑gruppen.

Behandling med Eylea (både 8Q12‑ och 8Q16‑grupperna) visades vara non‑inferior och kliniskt likvärdig behandling med 2Q8 när det gäller det primära effektmåttet ’genomsnittlig förändring i BCVA vecka 48’ och det viktiga sekundära effektmåttet ’genomsnittlig förändring i BCVA vecka 60’.

Tabell 5: Effektresultat från PHOTON-studien

Effektresultat	Vecka	Eylea 8Q12 (N = 328)	Eylea 8Q16 (N = 163)	Eylea 2Q8 (N = 167)
Förändring i BCVA från studiestart mätt med ETDRS-bokstavspoäng D
Aritmetiskt medelvärdet (SD), observerat	48	8,77 (8,95)	7,86 (8,38)	9,21 (8,99)
LS mean (SE) A		8,10 (0,61)	7,23 (0,71)	8,67 (0,73)
Skillnad i LS mean (95 % KI) A,B		‑0,57 (‑2,26; 1,13)	‑1,44 (‑3,27; 0,39)
p-värde (ensidigt non-inferiority-test med en marginal på 4 bokstäver) A,B		<0,0001	0,0031
Aritmetiskt medelvärdet (SD), observerat	60	9,05 (9,27)	7,96 (9,14)	9,62 (9,58)
LS mean (SE) A		8,52 (0,63)	7,64 (0,75)	9,40 (0,77)
Skillnad i LS mean (95 % KI) A,B		‑0,88 (‑2,67; 0,91)	‑1,76 (‑3,71; 0,19)
p-värde (ensidigt non-inferiority-test med en marginal på 4 bokstäver) A,B		0,0003	0,0122
Patienter som fick en ETDRS-bokstavspoäng på minst 69 (cirka 20/40 Snellen-ekvivalent) D
Andel (LOCF)	48	65,3 %	62,6 %	63,0 %
Justerad skillnad i andel (95 % KI) B,C		2,45 % (‑6,47 %, 11,36 %)	‑0,67 % (‑11,16 %, 9,82 %)
Andel (LOCF)	60	64,7 %	62,0 %	60,6 %
Justerad skillnad i andel (95 % KI) B, C		4,34 % (‑4,72 %, 13,40 %)	1,63 % (‑8,91 %, 12,17 %)
Patienter som hade minst 15 bokstävers förbättring i BCVA från studiestart D
Andel (LOCF)	48	18,7 %	16,6 %	23,0 %
Justerad skillnad i andel (95 % KI) B, C		‑4,64 % (‑12,30 %, 3,02 %)	‑7,14 % (‑15,45 %, 1,17 %)
Andel (LOCF)	60	21,5 %	16,0 %	26,1 %
Justerad skillnad i andel (95 % KI) B, C		‑5,01 % (‑13,04 %; 3,02 %)	‑10,78 % (‑19,27 %; ‑2,29 %)

^A          LS mean (minsta kvadratmedelvärde), KI och p-värde baserade på en MMRM med mätningar av bästa korrigerad synskärpa (BCVA) vid baslinjen som kovariat, behandlingsgrupp som faktor, besök och stratifieringsvariabler använda för randomisering (geografisk region, BCVA-kategori vid baslinjen) som fasta faktorer samt villkor för interaktion mellan baslinje-BCVA och besök och för interaktionen mellan behandling och besök.

^B          Absoluta skillnader är Eylea 8Q12‑ respektive 8Q16‑grupper minus 2Q8‑grupper.

^C          Mantel‑Haenszel-viktad behandlingsskillnad med stratifieringsvaraibler använda för randomisering (geografisk region, BCVA-kategori vid baslinjen) och KI beräknat med normal approximation.

^D          Hela analyssetet

KI:      konfidensintervall

LOCF: Last Observation Carried Forward

LS:      minsta kvadrat (Least square)

SD:     standardavvikelse

SE:      standardfel

Figur 4: LS-medelvärde för förändring av BCVA uppmätt med ETDRS-bokstavspoäng från baslinjen till och med vecka 60 (hela analyssetet) i studien PHOTON

Eylea i samtliga doser (8Q12, 8Q16, 2Q8) visade betydande förändringar från studiestart i det fördefinierade sekundära effektmåttet frågeformuläret NEI VFQ‑25 (National Eye Institute Visual Function Questionnaire-25).

Inga kliniskt betydande skillnader sågs mellan 8Q12‑, 8Q16‑ och 2Q8‑grupper i förändringar i totalpoäng enligt NEI VFQ‑25 vecka 48 från studiestart.

Effektresultat i utvärderbara subgrupper för ålder, kön, geografisk region, etnicitet, ras, BCVA vid studiestart och CRT vid studiestart och tidigare DME-behandling överensstämde med resultaten i den totala populationen.

Effekt bibehölls generellt till och med vecka 60.

Behandlingseffekterna i subgrupper med tidigare behandlade patienter var likartade de som sågs hos tidigare obehandlade patienter.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för aflibercept för alla grupper av den pediatriska populationen för nAMD och DME (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption/Distribution

Aflibercept absorberas långsamt från ögat till den systemiska cirkulationen efter intravitreal administrering där den huvudsakligen finns som ett inaktivt, stabilt komplex med VEGF. Det är dock bara ”fritt aflibercept” som kan binda till endogent VEGF.

Efter unilateral intravitreal administrering av 8 mg aflibercept var genomsnittligt (SD) C_max för fritt aflibercept i plasma 0,25 (0,21) mg/l och mediantiden till maximal koncentration i plasma var 1 dag i den kombinerade nAMD- och DME-populationen. Ackumuleringen av fritt aflibercept i plasma efter tre initiala månatliga doser var minimal. Därefter observerades ingen ytterligare ackumulering. Dessa data stöds också av populationsfarmakokinetiska analyser.

Eliminering

Aflibercept är ett proteinbaserat läkemedel och inga studier avseende metabolism har genomförts.

Aflibercept förväntas genomgå eliminering genom både målmedierad disposition via bindning till fritt endogent VEGF och metabolism via proteolys. Mediantiden till dess att den sista kvantifierbara koncentrationen av fritt afliberept uppnåddes i plasma för 8 mg administrerat intravitrealt var 3 veckor.

Nedsatt njur- eller leverfunktion

Inga särskilda studier på patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion har utförts med Eylea 114,3 mg/ml.

Den systemiska exponeringen för aflibercept hos patienter med lätt till gravt nedsatt njurfunktion var liknande den som sågs hos patienter med normal njurfunktion. Begränsade data för patienter med lätt nedsatt leverfunktion tyder inte på någon påverkan på systemisk exponering för aflibercept jämfört med patienter med normal njurfunktion.

Erosioner och ulcerationer av respiratoriskt epitel i näsmusslor hos apor behandlade med aflibercept intravitrealt observerades vid systemisk exponering som översteg den maximala humana exponeringen. Den systemiska exponeringen för fritt aflibercept var cirka 26 respektive 33 gånger högre baserat på C_max och AUC jämfört med motsvarande värden hos vuxna patienter efter en intravitreal dos på 8 mg. Vid NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) på 0,5 mg/öga hos apor var den systemiska exponeringen 3,2 och 3,8 gånger högre baserat på C_max och AUC jämfört med motsvarande värden hos vuxna patienter.

Inga studier har utförts på mutagen eller karcinogen potential för aflibercept.

En effekt av aflibercept på intrauterin utveckling sågs i embryofetala utvecklingsstudier hos dräktiga kaniner med intravenös (3 till 60 mg/kg) samt subkutan (0,1 till 1 mg/kg) administrering. Maternell NOAEL var vid dosen 3 mg/kg respektive 1 mg/kg. NOAEL för embryoutveckling identifierades inte. Vid dosen 0,1 mg/kg var den systemiska exponeringen för fritt aflibercept cirka 1,0 och 1,0 gånger högre baserat på C_max respektive kumulativ AUC vid jämförelse med motsvarande värden hos vuxna patienter efter en intravitreal dos på 8 mg.

Effekter på manlig och kvinnlig fertilitet bedömdes som en del av en 6‑månaders studie på apor med intravenös administrering av aflibercept vid doser mellan 3 och 30 mg/kg. Avsaknad av eller oregelbunden mens förknippades med förändringar av nivåerna av kvinnligt reproduktionshormon och förändringar av spermiernas morfologi och motilitet observerades vid alla dosnivåer. Baserat på C_max och AUC för fritt aflibercept observerat vid 3 mg/kg intravenös dos var den systemiska exponeringen cirka 377 respektive 104 gånger högre än exponeringen hos människor efter en intravitreal dos på 8 mg. Alla förändringar var reversibla.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

1 ml injektionsvätska, lösning innehåller 114,3 mg aflibercept*.

Varje injektionsflaska innehåller 30,1 mg aflibercep i 0,263 ml lösning. Denna mängd räcker till en enkeldos på 0,07 ml innehållande 8 mg aflibercept.

*Aflibercept är ett fusionsprotein som består av delar av extracellulära domäner av human VEGF (vaskulär endotel tillväxtfaktor)-receptorer 1 och 2 kopplade till Fc‑delen av humant IgG1 och som framställs i ovarialceller från kinesisk hamster (CHO‑K1) med rekombinant DNA‑teknologi.

Förteckning över hjälpämnen

Sackaros

Argininhydroklorid

Histidinhydrokloridmonohydrat

Histidin

Polysorbat 20

Vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Aflibercept

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

2 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C-8 °C).

Får ej frysas.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Den oöppnade injektionsflaskan kan förvaras utanför kylskåp vid högst 25 °C i upp till 24 timmar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Injektionsflaskan är endast avsedd för engångsbruk i ett öga. Extraktion av flera doser från en injektionsflaska kan öka risken för kontamination och efterföljande infektion.

Använd inte om förpackningen eller dess komponenter har passerat utgångsdatum, är skadade eller har manipulerats.

Kontrollera etiketten på injektionsflaskan för att säkerställa att styrkan på Eylea är den du avser att använda. För 8 mg-dosen måste Eylea 114,3 mg/ml injektionsflaska användas.

18 G, 5 mikrometers filternål:

BD uppdragningskanyl med trubbig spets och filter, ej för injektion i huden.

BD uppdragningskanyl med trubbig spets och filter ska inte autoklaveras.

Filternålen är pyrogenfri. Använd inte nålen om den enskilda förpackningen är skadad.

Kassera använd BD uppdragningskanyl med trubbig spets och filter i godkänd behållare för stickande/skärande avfall.

Varning: Återanvändning av filternålen kan leda till infektion eller annan sjukdom/skada.

Den intravitreala injektionen ska utföras med en 30 G × ½ inch injektionsnål (medföljer inte).

1.	Inspektera lösningen visuellt före administrering. Använd inte injektionsflaskan om lösningen innehåller partiklar, är grumlig eller missfärgad.
2.	Ta bort plastlocket och desinficera den yttre delen av injektionsflaskans gummipropp.
3.	Använd aseptisk teknik till att utföra steg 3‑10. Anslut filternålen som medföljer kartongen till en 1 ml steril Luer-lock-spruta.
4.	Tryck in filternålen i mitten på injektionsflaskans propp tills nålen når botten på injektionsflaskan eller kanten av injektionsflaskans botten.
5.	Dra upp allt innehåll ur injektionsflaskan i sprutan samtidigt som du håller injektionsflaskan upprätt och lutar den något för att underlätta uppdragandet. Se till att avfasningen på filternålen är nedsänkt i lösningen för att förhindra luft från att komma in. Fortsätt med att luta injektionsflaskan under uppdragandet för att hålla avfasningen på filternålen nedsänkt i lösningen.
6.	Kontrollera att kolvstången är tillräckligt uppdragen när du tömmer injektionsflaskan för att helt tömma filternålen. Efter injektionen måste eventuellt överblivet läkemedel kasseras.
7.	Ta bort filternålen och kassera den enligt gällande riktlinjer. Obs! Filternålen får inte användas för den intravitreala injektionen.
8.	Vrid fast 30 G × ½ inch injektionsnålen ordentligt på Luer-lock-sprutans spets.
9.	Håll sprutan med nålen uppåt och kontrollera om det finns bubblor i sprutan. Om det finns bubblor, knacka försiktigt på sprutan med fingret tills bubblorna stiger uppåt.
10.	Ta bort alla luftbubblor och allt överskott av läkemedel genom att långsamt trycka ned kolven så att den platta kolvkanten ligger i linje med markeringen 0,07 ml på sprutan.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Injektionsvätska, lösning (injektion)

Klar till svagt opaliserande, färglös till ljusgul, isoosmotisk lösning, pH 5,8.