PALFORZIA är avsett för behandling av patienter i åldern 4 till 17 år med en bekräftad jordnötsallergi. Påbörjad behandling med PALFORZIA kan fortsätta att ges till patienter 18 år och äldre.

PALFORZIA ska användas tillsammans med en kost i vilken man undviker jordnötter.

• Aktuell svår eller okontrollerad astma

• Anamnes på, eller aktuell, eosinofil esofagit (EoE), annan eosinofil gastrointestinal sjukdom, kronisk återkommande eller svår gastroesofageal refluxsjukdom (GERD), dysfagi.

• Anamnes på, eller aktuell, svår mastcellssjukdom.

• Svår eller livshotande anafylaxi inom 60 dagar innan behandling med PALFORZIA initieras.

• Överkänslighet mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Detta läkemedel ska administreras under överinseende av hälso- och sjukvårdspersonal med erfarenhet av att diagnostisera och behandla allergiska sjukdomar.

Initial dosupptrappning, samt första dos i varje ny upptrappningsnivå, ska administreras på en klinik med adekvat utrustning för att behandla eventuella svåra allergiska reaktioner.

Patienten måste alltid ha adrenalin (epinefrin) till hands för självinjektion.

Dosering

Behandling med PALFORZIA sker i 3 sekventiella faser: Initial dosupptrappning, uppdosering och underhållsbehandling.

Vid varje dosnivå under dosupptrappningen, ska de doser som ges på kliniken och hemma komma från samma tillverkningssats, för att undvika variationer i styrka (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Doseringsschema för varje doseringsfas finns i tabell 1, tabell 2 och tabell 3.

En dosnivå kan anses vara tolererad, endast om observerade symtom är övergående och inte kräver någon eller minimal medicinsk behandling.

Initial dosupptrappningsfas

Initial dosupptrappning sker under en och samma dag under övervakning av hälso- och sjukvårdspersonal, på en klinik där det finns möjlighet att behandla eventuella svåra allergiska reaktioner, inklusive anafylaxi.

Initial dosupptrappning administreras sekventiellt under en dag, med en startdos på 0,5 mg och en avslutande dos på 6 mg (se tabell 1).

Tabell 1: Doseringsschema för initial dosupptrappning

Dos	Kapselberedning per dos
0,5 mg	1 x 0,5 mg kapsel
1 mg	1 x 1 mg kapsel
1,5 mg	1 x 0,5 mg kapsel + 1 x 1 mg kapsel
3 mg	3 x 1 mg kapslar
6 mg	6 x 1 mg kapsel

En observationsperiod på 20 till 30 minuter ska beaktas mellan varje dos.

Ingen dosnivå ska utelämnas.

Patienterna måste observeras under minst 60 minuter efter den sista dosen, innan det är lämpligt att de lämnar kliniken.

Behandlingen måste sättas ut om symtom som kräver medicinsk intervention (t.ex. användning av adrenalin) uppkommer med någon dos under den initiala dosupptrappningen.

Patienter som tolererar minst engångsdosen med 3 mg PALFORZIA under den initiala dosupptrappningen, ska återkomma till kliniken för initiering av uppdosering.

Om möjligt ska uppdoseringen påbörjas dagen efter den initiala dosupptrappningen.

Om patienten inte kan påbörja uppdoseringen inom 4 dagar, ska den initiala dosupptrappningen upprepas på en klinik.

Uppdoseringsfas

Initial dosupptrappning måste vara slutförd innan uppdosering påbörjas.

Uppdoseringen omfattar 11 dosnivåer och initieras vid dosen 3 mg (se tabell 2).

Den första dosen i varje ny uppdoseringsnivå administreras under övervakning av hälso- och sjukvårdspersonal på en klinik där det finns möjlighet att behandla eventuella svåra allergiska reaktioner, inklusive anafylaxi. Patienter ska observeras under minst 60 minuter efter administrering av den första dosen av en ny uppdoseringsnivå, innan det är lämpligt att de lämnar kliniken.

Om patienten tolererar den första dosen i den högre dosnivån, kan patienten fortsätta med denna dosnivå hemma.

Alla dosnivåer i tabell 2 måste administreras sekventiellt med 2 veckors intervall, om de tolereras. Ingen dosnivå ska utelämnas. Patienter får inte gå igenom uppdoseringen snabbare än vad som anges i tabell 2.

Tabell 2: Doseringsschema för uppdosering

Dosnivå	Total daglig dos	Dosberedning (kapselfärg)	Dosens varaktighet (veckor)
1	3 mg	3 x 1 mg kapslar (röd)	2
2	6 mg	6 x 1 mg kapslar (röd)	2
3	12 mg	2 x 1 mg kapslar (röd) 1 x 10 mg kapsel (blå)	2
4	20 mg	1 x 20 mg kapsel (vit)	2
5	40 mg	2 x 20 mg kapslar (vit)	2
6	80 mg	4 x 20 mg kapslar (vit)	2
7	120 mg	1 x 20 mg kapsel (vit) 1 x 100 mg kapsel (röd)	2
8	160 mg	3 x 20 mg kapslar (vit) 1 x 100 mg kapsel (röd)	2
9	200 mg	2 x 100 mg kapslar (röd)	2
10	240 mg	2 x 20 mg kapslar (vit) 2 x 100 mg kapslar (röd)	2
11	300 mg	1 x 300 mg dospåse	2

Inte mer än en dos ska intas per dag. Patienter ska instrueras att inte ta en dos hemma samma dag som en dos har tagits på kliniken.

Försiktighet ska iakttas för att säkerställa att patienterna alltid endast har en dosnivå på gång samtidigt.

Ändring eller utsättning av en dos ska övervägas för patienter som inte tolererar uppdosering enligt beskrivning i tabell 2 (se Anvisningar för dosändring).

Underhållsbehandling

Alla dosnivåer av uppdoseringen måste vara slutförda innan underhållsbehandling påbörjas.

Underhållsdosen av PALFORZIA är 300 mg dagligen.

Tabell 3: Daglig dosering för underhåll

Dosberedning	Total daglig dos
1 x 300 mg dospåse	300 mg

Dagligt underhåll krävs för att bibehålla tolerans och kliniska effekter av PALFORZIA.

I nuläget finns effektdata för upp till 24 månaders behandling med PALFORZIA. Ingen rekommendation kan lämnas avseende behandlingslängd längre än 24 månader.

Hur underhåll av klinisk effekt påverkas av behandlingsavbrott har inte utvärderats.

Om behandling med PALFORZIA avbryts, måste patienterna fortsatt alltid bära med sig adrenalin för självinjektion.

Anvisningar för dosändring

Dosändringar är inte lämpliga under den initiala dosupptrappningen.

Tillfälliga dosändringar av PALFORZIA kan krävas för patienter som upplever allergiska reaktioner under uppdosering eller underhållsbehandling, eller av andra praktiska skäl. Allergiska reaktioner, inklusive gastrointestinala reaktioner, som är svåra, återkommande, besvärande eller som varar längre än 90 minuter under uppdosering eller underhållsbehandling, ska åtgärdas aktivt med dosändringar.

Bästa åtgärd fastställs utifrån klinisk bedömning av patienten och kan inkludera bibehållen dosnivå under mer än 2 veckor, minskad dos av PALFORZIA eller behandlingsuppehåll.

Hantering av flera glömda doser i rad

Glömda doser av PALFORZIA kan innebära en signifikant risk för patienter på grund av eventuell avsaknad av desensibilisering. Riktlinjerna i tabell 4 ska användas för hantering av glömda doser.

Tabell 4: Hantering av flera glömda doser i rad

Glömda doser i rad	Åtgärd
1 till 2 dagar	Patienter kan återuppta behandling vid samma dosnivå hemma.
3 till 4 dagar	Patienten kan återuppta behandling vid samma dosnivå under medicinsk övervakning på klinik, baserat på medicinsk bedömning.
5 till 14 dagar	Patienter kan återuppta uppdosering med PALFORZIA under medicinsk övervakning på klinik, med en startdos som är 50 % eller lägre än den senaste tolererade dosen.
Mer än 14 dagar	Patientföljsamhet ska utvärderas och man bör överväga att börja om med uppdoseringsfasen från 3 mg under övervakning på klinik, eller att sätta ut behandlingen helt.

Efter en dosminskning på grund av glömda doser, ska uppdosering återupptas enligt beskrivning i tabell 2.

Särskilda populationer

Äldre

Säkerhet och effekt vid behandling med PALFORZIA initierad hos patienter över 17 år har inte fastställts.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för behandling med PALFORZIA för barn under 4 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Pulvret måste tas oralt efter blandning med mjuk mat som är lämplig för åldern.

Kapslarna ska inte sväljas. Inhalation av pulvret måste undvikas.

För att tömma ut innehållet i varje kapsel, ska kapselns två ändar försiktigt dras isär och rullas försiktigt mellan fingret och tummen. Öppna dospåsarna försiktigt genom att klippa eller dra längs den markerade linjen.

Hela dosen av PALFORZIA pulver ska tömmas ut i några skedar kylskåpskall eller rumstempererad halvfast mat (t.ex. fruktpuré, yoghurt, risgrynsgröt) och blandas väl. Vätska (t.ex. mjölk, vatten, juice) får inte användas.

Händerna ska tvättas omedelbart efter hantering av PALFORZIA kapsel/kapslar eller dospåsar.

Varje dos som tas hemma ska intas dagligen med en måltid vid ungefär samma tidpunkt varje dag, helst på kvällen. Palforzia ska inte tas på tom mage eller efter fastande.

Alkohol ska inte intas under 2 timmar före eller 2 timmar efter en dos (se avsnitt Varningar och försiktighet, tabell 5).

Palforzia ska inte tas inom 2 timmar före sänggåendet.

PALFORZIA är inte avsett för, och ger inte, omedelbar lindring av allergiska symtom. Således får detta läkemedel inte användas för akut behandling av allergiska reaktioner, inklusive anafylaxi.

Patienter ska inte ha aktiv väsande andning, okontrollerad svår atopisk sjukdom (t.ex. atopisk dermatit eller atopiskt eksem), ett skov av atopisk sjukdom eller misstänkt interkurrent sjukdom innan behandling initieras.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Adrenalin

Adrenalin för självinjektion måste förskrivas till patienter som får detta läkemedel. Patienter måste instrueras att alltid bära med sig adrenalin för självinjektion. Patienter och vårdgivare måste få instruktioner om kännetecken och symtom på en allergisk reaktion och om korrekt användning av adrenalin för självinjektion. Patienter ska instrueras att omedelbart söka vård vid användning av adrenalin och att avbryta behandlingen tills de har bedömts av läkare.

PALFORZIA kanske inte är lämpligt för patienter som tar läkemedel som kan hämma eller förstärka effekten av adrenalin (se produktresumén för adrenalin för ytterligare information).

Systemiska allergiska reaktioner inklusive anafylaxi

Vid behandling med PALFORZIA exponeras patienter som är allergiska mot jordnötter för jordnötsallergener som orsakar allergiska symtom. Således förväntas allergiska reaktioner mot läkemedlet hos dessa patienter. Reaktionerna uppkommer oftast under de första 2 timmarna efter intag av dosen och är ofta milda eller måttliga, men svårare reaktioner kan uppkomma. Patienter som är 12 år eller äldre och/eller har hög känslighet mot jordnöt kan löpa högre risk att drabbas av allergiska symtom under behandlingen.

Dosändringar ska övervägas hos patienter som upplever måttliga eller svåra allergiska reaktioner mot PALFORZIA. Anvisningar för dosändring finns i avsnitt Dosering.

PALFORZIA kan orsaka systemiska allergiska reaktioner inklusive anafylaxi, vilka kan vara livshotande.

Svåra allergiska reaktioner såsom svårigheter att svälja, andningsbesvär, röstförändringar eller känsla av en klump i halsen, yrsel eller svimning, svåra kramper eller smärtor i magen, kräkningar, diarré eller kraftig rodnad eller klåda på huden kräver omedelbar behandling, inklusive användning av adrenalin och efterföljande medicinsk bedömning.

Patienter måste utbildas i hur de ska känna igen tecken och symtom på allergiska reaktioner. Patienter och vårdgivare ska instrueras att kontakta hälso- och sjukvårdspersonal innan nästa dos av PALFORZIA administreras, om tecken på en eskalerande eller ihållande allergisk reaktion uppkommer. Alla reaktioner måste behandlas direkt (t.ex. med självinjektion av intramuskulärt adrenalin) om en svår biverkning uppkommer och läkare ska uppsökas omedelbart därefter. På akutmottagningen ska behandling ske enligt riktlinjerna för anafylaxi.

Det är mer troligt att patienter upplever allergisymtom efter dosering av PALFORZIA, vid förekomst av en medicinsk händelse såsom interkurrent sjukdom (t.ex. virusinfektion), exacerbation av astma, eller vid förekomst av andra samtidiga faktorer (t.ex. träning, menstruation, stress, trötthet, sömnbrist, fasta, intag av icke-steroida anti-inflammatoriska läkemedel eller alkohol). Patienter ska proaktivt få rådgivning beträffande den eventuella ökade risken för anafylaxi vid förekomst av dessa samtidiga faktorer, vilka kan vara modifierbara eller icke-modifierbara. Tidpunkten för dosering bör justeras individuellt, och vid behov, för att undvika samtidiga modifierbara faktorer. Om det inte är möjligt att undvika någon av de modifierbara samtidiga faktorerna, eller vid påverkan av icke-modifierbara samtidiga faktorer, överväg att tillfälligt inte ge eller sänka dosen av PALFORZIA. I tabell 5 finns vägledning om åtgärder som rekommenderas för att mildra de risker som associeras med samtidiga faktorer under behandling.

Tabell 5: Vägledning om hantering av samtidiga faktorer

Modifierbara samtidiga faktorer	Rekommenderad åtgärd
Varmt bad eller varm dusch	Varma duschar eller bad ska undvikas omedelbart före eller inom 3 timmar efter behandling.
Träning	Träning ska undvikas omedelbart före eller inom 3 timmar efter behandling. Efter ansträngande träning måste tecken på ett hypermetabolt tillstånd (t.ex. rodnad, svettning, snabb andning, snabb hjärtfrekvens) ha avklingat innan en dos tas.
Fasta eller tom mage	Varje dos ska tas med en måltid.
Alkohol	Alkohol ska inte intas inom 2 timmar före eller inom 2 timmar efter en dos.
Intag av icke-steroida anti-inflammatoriska läkemedel	Risken för allergiska reaktioner vid intag av icke-steroida anti-inflammatoriska läkemedel under behandling med PALFORZIA ska beaktas.
Icke-modifierbara samtidiga faktorer
Tillstötande sjukdom	Patienter ska instrueras att söka medicinsk rådgivning innan de tar sin nästa dos av PALFORZIA.
Exacerbation av astma
Menstruation	Behandlingsuppehåll eller tillfällig minskning av dosen PALFORZIA ska övervägas, baserat på individuella patientbehov.
Stress
Trötthet eller sömnbrist

Desensibiliseringssvar

Strikt daglig, långvarig dosering tillsammans med en kost utan jordnötter krävs för att uppnå desensibilisering och bibehålla behandlingseffekten av PALFORZIA. Behandlingsavbrott, inklusive icke-daglig dosering, kan eventuellt leda till en ökad risk för allergiska reaktioner och till och med anafylaxi.

Liksom med all immunterapi kanske kliniskt meningsfull desensibilisering inte uppkommer hos alla patienter (se avsnitt Farmakodynamik).

Astma

Hos patienter med astma får behandling bara initieras när astmastatus är under kontroll. Tillfälligt behandlingsuppehåll ska genomföras om patienten upplever en akut exacerbation av astma. Efter att exacerbationen har klingat av, ska PALFORZIA återupptas med försiktighet. Patienter som har återkommande exacerbationer av astma ska utvärderas på nytt och utsättning ska övervägas. Detta läkemedel har inte studerats hos patienter som står på långvarig systemisk kortikosteroidbehandling.

Samtidiga sjukdomar

Detta läkemedel kanske inte är lämpligt för patienter med vissa medicinska tillstånd som kan minska möjligheten att överleva en svår allergisk reaktion eller öka risken för biverkningar efter administrering av adrenalin. Exempel på sådana medicinska tillstånd inkluderar, men är inte begränsade till, markant nedsatt lungfunktion (kronisk eller akut, t.ex. svår cystisk fibros), instabil angina, nyligen genomgången hjärtinfarkt, signifikanta arytmier, cyanotisk medfödd hjärtsjukdom, okontrollerad hypertoni och ärftliga metabola sjukdomar.

Gastrointestinala biverkningar inklusive eosinofil esofagit (EoE)

Om patienterna utvecklar kroniska eller återkommande gastrointestinala symtom, kan dosändring övervägas (se avsnitt Dosering). EoE har rapporterats i samband med behandling med PALFORZIA (se avsnitt Biverkningar). Vid kroniska/återkommande gastrointestinala symtom, särskilt övre gastrointestinala symtom (illamående, kräkningar, dysfagi), bör risken för diagnosen EoE övervägas. Hos patienter som upplever svåra eller ihållande gastrointestinala symtom, inklusive dysfagi, gastroesofageal reflux, bröstsmärta eller buksmärta, måste behandlingen sättas ut och diagnosen EoE övervägas.

Samtidig allergen immunterapi

Detta läkemedel har inte studerats hos patienter som får samtidig allergen immunterapi. Försiktighet ska iakttas vid administrering av detta läkemedel i samband med andra allergena immunterapier, eftersom risken för svåra allergiska reaktioner kan vara förstärkt.

Oral inflammation eller orala sår

Patienter med akut, svår inflammation i munnen eller i esofagus, eller med orala sår, kan löpa större risk för svåra systemiska allergiska reaktioner efter intag av jordnötsprotein. Initiering av behandling ska skjutas upp hos dessa patienter och pågående behandling ska avbrytas tillfälligt så att såren i munhålan kan läka.

Kronisk urtikaria

Kronisk urtikaria, särskilt vid förekomst av svåra exacerbationer, kan försvåra säkerhetsbedömningen för behandling.

Inga interaktionsstudier har utförts. Interaktioner med andra läkemedel förväntas inte.

Svåra allergiska reaktioner kan behandlas med adrenalin (se avsnitt Varningar och försiktighet). Se produktresumén för adrenalin för ytterligare information om läkemedel som kan förstärka eller hämma effekterna av adrenalin.

Det finns inga data från användningen av avfettat pulver från Arachis hypogaea L., frö (jordnötter) i gravida kvinnor.

Initiering av behandling med PALFORZIA rekommenderas inte under graviditet.

Behandling med detta läkemedel kan orsaka anafylaxi, vilket innebär en risk för gravida kvinnor. Anafylaxi kan orsaka en farlig sänkning av blodtrycket, som kan leda till äventyrad placentaperfusion och signifikant risk för ett foster under graviditet. Dessutom är effekten av oral immunterapi (OIT) på immunsystemet hos modern och fostret under graviditet okänd.

Hos patienter som står på etablerad OIT och blir gravida, ska fördelarna av att kvarstå på OIT och bibehålla desensibilisering vägas mot riskerna för en anafylaktisk reaktion vid behandling med OIT.

Jordnötsallergener har återfunnits i bröstmjölk efter konsumtion av jordnötter. Data saknas avseende effekterna av PALFORZIA på det ammade barnet och på mjölkproduktion. Utvecklings- och hälsofördelarna med amning ska beaktas, tillsammans med moderns kliniska behov av behandling, eventuella biverkningar av PALFORZIA hos det ammade barnet eller av moderns underliggande tillstånd.

Det finns inga specifika kliniska eller prekliniska data om effekterna av avfettat pulver från Arachis hypogaea L., frö (jordnötter) på fertilitet.

PALFORZIA har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Försiktighet ska iakttas under 2 timmar efter dosering med avseende på symtom på eventuell allergisk reaktion, som kan påverka förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna (alla svårighetsgrader) är buksmärta (49,4 %), irritation i svalget (40,7 %), klåda (33,7 %), illamående (33,2 %), kräkningar (28,5 %), urtikaria (28,5 %), oral klåda (26,0 %), obehag i buken (22,9 %) och smärta i övre delen av buken (22,8 %).

Incidensen av biverkningar var högre under uppdosering (85,7 %) än under initial dosupptrappning (45,1 %) och underhållsbehandling (57,7 %).

Mediantiden från administrering av PALFORZIA på klinik till debut av det första symtomet var mellan 4 och 8 minuter. Mediantiden från debut av det första symtomet tills det sista symtomet klingat av var mellan 15 och 30 minuter.

10,5 % av försökspersonerna satte ut studieläkemedlet på grund av en eller flera biverkningar. De vanligaste biverkningarna som ledde till utsättning av behandling var buksmärta (3,8 %), kräkningar (2,5 %), illamående (1,9 %) och systemisk allergisk reaktion (1,6 %), inklusive anafylaxi.

Tabell med lista över biverkningar

Tabell 6 är baserad på data från kliniska studier. De biverkningar som anges är indelade i grupper enligt MedDRA:s organsystem och frekvens. Frekvenskategorier definieras som: Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000). Inom varje frekvenskategori anges biverkningar efter fallande svårighetsgrad.

Tabell 6: Biverkningar

MedDRA:s organsystem	Frekvens	Biverkning
Immunsystemet	Mycket vanliga	Anafylaktisk reaktion (systemisk allergisk reaktion; alla svårighetsgrader)
	Vanliga	Anafylaktisk reaktion, svår (anafylaxi; systemisk allergisk reaktion, svår)
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Mycket vanliga	Trånghet i svalget Hosta Nysning Svalgirritation
	Vanliga	Dyspné Väsande andning
	Mycket vanliga	Kräkningar Buksmärta Smärta i övre delen av buken Illamående Obehag i buken Oral parestesi Oral klåda Klåda på läpparna
Magtarmkanalen	Mindre vanliga	Eosinofil esofagit
Hud och subkutan vävnad	Mycket vanliga	Urtikaria Klåda

Beskrivning av utvalda biverkningar

Systemiska allergiska reaktioner (anafylaktiska reaktioner)

Vid rapportering av de kliniska studieresultaten användes termen systemisk allergisk reaktion för att beskriva händelser med anafylaktiska reaktioner av alla svårighetsgrader, och termen anafylaxi användes för att särskilja händelser med anafylaktiska reaktioner som var svåra.

Systemiska allergiska reaktioner av alla svårighetsgrader rapporterades hos 15,1 % av försökspersonerna, med följande incidens under de olika faserna: 0,6 % under initial dosupptrappning, 8,7 % under uppdosering och 9,9 % under underhållsbehandling. De flesta försökspersoner som fick systemiska allergiska reaktioner, fick reaktioner av lätt eller måttlig svårighetsgrad. Svår systemisk allergisk reaktion (anafylaxi) rapporterades hos 10 försökspersoner (1,1 % totalt), varav 4 försökspersoner (0,4 %) under uppdosering och 6 (0,8 %) under underhållsbehandling med 300 mg/dag. 1,6 % avbröt på grund av systemisk allergisk reaktion inklusive 0,3 % med anafylaxi. Av den totala populationen rapporterade 10,6 % av försökspersonerna en enstaka episod av systemisk allergisk reaktion och 4,6 % rapporterade två eller flera systemiska allergiska reaktioner. Befintliga data tyder på en högre risk för systemisk allergisk reaktion hos ungdomar (21,9 %) än hos barn (≤ 11 år; 11,9 %).

I kliniska studier inkluderade de vanligaste rapporterade symtomen på systemiska allergiska reaktionerna hudbesvär (urtikaria, rodnad, klåda, ansiktssvullnad, utslag), andningsbesvär (dyspné, väsande andning, hosta, trånghet i svalget, rinorré, svalgirritation) och gastrointestinala besvär (buksmärta, illamående, kräkningar). De flesta episoderna av systemisk allergisk reaktion (87,0 %) debuterade inom 2 timmar efter administrering av läkemedlet.

Användning av adrenalin

Säkerhetsdata för PALFORZIA visar att 14,9 % av försökspersonerna rapporterade minst en episod av användning av adrenalin av något skäl. 1,8 % av patienterna rapporterade minst en episod under initial dosupptrappning, 9,1 % under uppdosering och 8,7 % under underhållsbehandling. Av försökspersonerna som rapporterade användning av adrenalin, krävdes en engångsdos av adrenalin hos 91,6 % och hos 92,5 % var adrenalinanvändningen relaterad till händelser av lätt till måttlig svårighetsgrad.

Eosinofil esofagit (EoE)

I kliniska studier diagnostiserades12 av 1 217 försökspersoner med biopsibekräftad eosinofil esofagit när de fick PALFORZIA, jämfört med 0 av 443 försökspersoner som fick placebo. Efter utsättning av PALFORZIA rapporterades symtomatisk förbättring hos 12 av 12 försökspersoner. Hos 8 försökspersoner med tillgängliga uppföljande biopsiresultat försvann eosinofil esofagit hos 6 försökspersoner och förbättrades hos 2 försökspersoner.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Administrering av högre doser PALFORZIA än rekommenderat till patienter med jordnötsallergi, ökar risken för biverkningar, inklusive risken för systemiska allergiska reaktioner eller svåra allergiska reaktioner i enskilt organ. I händelse av anafylaxi i hemmet ska patienterna självadministrera intramuskulärt adrenalin och omedelbart söka akutmedicinsk bedömning. Riktlinjerna för anafylaxi ska följas på akutmottagningen.

Verkningsmekanism

Den exakta mekanismen vid desensibilisering med avfettat pulver från Arachis hypogaea L., frö (jordnötter) är inte helt klarlagd.

En sammanfattning av immunglobulinvärden rapporterade för PALFORZIA hos försökspersoner i åldern 4 till 17 år under 12 månader i PALISADE-studien visas i tabell 7.

Tabell 7: Förändring över tid av immunglobulinvärden i PALISADE (ITT-population, PALFORZIA försökspersoner, 4-17 år)

Parameter	Statistik	Screening DBPCFC	Slutförd uppdosering	Avslutande DBPCFC
ps-IgE (kUA/l)	N	372	305	272
	Geometriskt medelvärde (SD) [1]	51,40 (5,965)	101,33 (8,134)	48,61 (7,799)
	Q1, Q3	18,6, 194,3	28,8, 491,0	12,2, 259,0
ps-IgG4 (mgA/l)	N	353	305	274
	Geometriskt medelvärde (SD) [1]	0,538 (3,4655)	3,341 (4,0450)	5,557 (4,4633)
	Q1, Q3	0,22, 1,21	1,72, 8,79	2,50, 14,70
ps-IgE/ IgG4	N	353	305	272
	Geometriskt medelvärde (SD) [1]	97,36 (5,053)	30,32 (4,640)	8,76 (5,261)
	Q1, Q3	36,2, 310,0	11,6, 88,4	2,3, 26,3
[1] Geometriska medelvärden beräknades genom beräkning av medelvärdet på log10-skalan och omvandling av medelvärdet till originalskalan genom beräkning av antilog. ITT, intent-to-treat; ps, jordnötsspecifik; Q1, Q3, första kvartil, tredje kvartil; DBPCFC, dubbelblind, placebokontrollerad födoämnesprovokation; SD, standardavvikelse.

I ARTEMIS-studien var geometriskt medelvärde (SD) för jordnötsspecifik IgE i PALFORZIA-gruppen 30,55 (7,794) kUA/l vid screening av DBPCFC (dubbelblind, placebokontrollerad födoämnesprovokation), som ökade till 44,28 (10,850) kUA/l vid slutförd uppdosering och därefter minskade till 28,92 (9,908) kUA/l vid avslutande DBPCFC (efter 3 månaders underhålldos med 300 mg PALFORZIA dagligen). Kvoten för geometriskt minstakvadratmedelvärde (avslut/screening) var 1,18; 95 % konfidensintervall (KI) (0,97, 1,44).

Immunologiska parametrar vid långvarig underhållsbehandling

De ihållande effekterna av behandling med PALFORZIA på de immunologiska parametrarna jordnötsspecifik IgE, IgG4 och IgE/IgG4-kvot för försökspersoner som slutförde 12 respektive 18 månaders underhållsbehandling med PALFORZIA med den kontinuerliga terapeutiska dosen (300 mg dagligen), genom deltagande i både PALISADE och den öppna uppföljningsstudien ARC004 visas i tabell 8.

Tabell 8: Immunologiska parametrar efter fortsatt underhållsbehandling vid studieavslut (PALISADE och ARC004 populationer som slutförde, 4-17 år)

	PALISADE	ARC004
	6 månaders underåll	12 månaders underhåll	18 månderas underhåll
n, geometriskt medelvärde (SD) [1]
ps-IgE kUA/l	272	96	26
	48,61 (7,799)	27,87 (6,831)	13,42 (9,670)
ps-IgG4 mgA/l	274	89	25
	5,557 (4,4633)	5,875 (4,3605)	8,900 (3,1294)
ps-IgE/IgG4	272	89	25
	8,76 (5,261)	4,55 (6,189)	1,55 (5,462)
[1] Geometriska medelvärden beräknades genom beräkning av medelvärdet på log10-skalan och omvandling av medelvärdet till originalskalan genom beräkning av antilog.

Klinisk effekt

I alla kliniska studier med PALFORZIA mättes effekt med en DBPCFC. Denna födoämnesprovokation utfördes enligt riktlinjerna från Practical Allergy (PRACTALL) med modifiering att inkludera en proteindos på 600 mg (provokationsdoser mellan 300 mg och 1 000 mg).

Effekten av PALFORZIA bedömdes i 2 randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerad, pivotala multicenterstudier i fas 3, PALISADE och ARTEMIS. Till båda studierna rekryterades försökspersoner med en dokumenterad anamnes på jordnötsallergi. Patienter med en svår eller livshotande anafylaxihändelse inom 60 dagar från studieinträde och de med svår eller okontrollerad astma exkluderades från studierna. Efter en initial dosupptrappning från 0,5 mg till 6 mg dag 1 och efter bekräftelse att dosen på 3 mg dag 2 tolererades, fick försökspersonerna uppdosering under 20 till 40 veckor med början vid 3 mg tills dosen 300 mg hade uppnåtts. Uppdoseringsperioden varierade för varje försöksperson beroende på tolererade doser. Försökspersonerna genomgick därefter 6 månaders (PALISADE) eller 3 månaders (ARTEMIS) immunterapi som underhållsbehandling med 300 mg PALFORZIA eller placebo till slutet av studien, då försökspersonerna genomgick en avslutande DBPCFC för att bedöma desensibilisering mot jordnöt.

PALISADE rekryterade försökspersoner i åldern 4 till 55 år i Europa och Nordamerika. Totalt 750 försökspersoner i åldern 4 till 17 år screenades och 499 randomiserades slumpvis (3:1) till studiebehandling (374 till PALFORZIA och 125 till placebo). Den primära effektanalyspopulationen bestod av 496 försökspersoner i åldern 4 till 17 år som fick minst en dos studiebehandling. I den här studien var lämpliga försökspersoner de som var känsliga mot ≤ 100 mg jordnötsprotein vid DBPCFC-screening. Av de försökspersoner som behandlades med PALFORZIA i den primära analyspopulationen hade 72 % en anamnes på allergisk rinit, 66 % rapporterade flera födoämnesallergier, 63 % hade en anamnes på atopisk dermatit och 53 % hade aktuell eller tidigare diagnos på astma. Försökspersonernas medianålder var 9 år. Mer än hälften av försökspersonerna var män (56 %) och de flesta försökspersonerna var vita (78 %).

ARTEMIS rekryterade försökspersoner i åldern 4 till 17 år i Europa. Totalt 175 försökspersoner i åldern 4 till 17 år randomiserades slumpvis (3:1) till studiebehandling (132 till PALFORZIA och 43 till placebo). Den primära effektanalyspopulationen bestod av 175 försökspersoner i åldern 4 till 17 år som fick minst en dos studiebehandling. I den här studien var lämpliga försökspersoner de som var känsliga mot ≤ 300 mg jordnötsprotein vid DBPCFC-screening. Av försökspersonerna behandlade med PALFORZIA i den primära analysgruppen rapporterade 61 % flera födoämnesallergier, 59 % hade en anamnes på atopisk dermatit, 48 % hade en medicinsk anamnes på allergisk rinit och 42 % hade en aktuell eller tidigare anamnes på astma. Medianåldern för försökspersonerna var 8,0 år. Mer än hälften av försökspersonerna var män (52 %) och de flesta försökspersoner var vita (82 %).

Effektdata

Det primära effektmåttet i både PALISADE och ARTEMIS var andelen försökspersoner i åldern 4 till 17 år som tolererade en högsta engångsdos på 1 000 mg jordnötsprotein utan mer än lätta allergiska symtom vid avslutande DBPCFC (svarsfrekvens för densensibilisering). Viktiga sekundära effektmått i den här åldersgruppen inkluderade fastställande av svarsfrekvenser för densibilisering efter en engångsdos på 300 mg och 600 mg jordnötsprotein och maximal svårighetsgrad av symtom vid avslutande DBPCFC.

Svarsfrekvenser för desensibilisering

Sammanfattningen av svarsfrekvenser för desensibilisering för primära och sekundära effektmått för intention-to-treat (ITT)-populationen i både PALISADE och ARTEMIS anges i tabell 9. Försökspersoner utan avslutande DBPCFC räknades som icke-svarande.

Tabell 9: PALISADE och ARTEMIS: Sammanfattning av svarsfrekvenser för desensibilisering för primärt och viktiga sekundära effektmått (ITT-population, 4-17 år)

Effektmått	PALISADE		ARTEMIS
	PALFORZIA N = 372	Placebo N = 124	PALFORZIA N = 132	Placebo N = 43
Primärt effektmått
Svarsfrekvens: andel försökspersoner som tolererade 1 000 mg jordnötsprotein (95 % KI) [1]	50,3 % (45,2, 55,3)	2,4 % (0,8, 6,9)	58,3 % (49,4, 66,8)	2,3 % (0,1, 12,3)
P-värde [2]	< 0,0001		< 0,0001
Viktiga sekundära effektmått
Svarsfrekvens: andel försökspersoner som tolererade 600 mg jordnötsprotein (95 % KI) [1]	67,2 % (62,3, 71,8)	4,0 % (1,7, 9,1)	68,2 % (59,5, 76,0)	9,3 % (2,6, 22,1)
P-värde [2]	< 0,0001		< 0,0001
Svarsfrekvens: andel försökspersoner som tolererade 300 mg jordnötsprotein (95 % KI) [1]	76,6 % (72,1, 80,6)	8,1 % (4,4, 14,2)	73,5 % (65,1, 80,8)	16,3 % (6,8, 30,7)
P-värde [2]	< 0,0001		< 0,0001
[1] PALISADE: Baserat på Wilsons (poäng) konfidensgränser, ARTEMIS: Baserat på exakt Clopper-Pearson-intervall. [2] PALISADE: Baserat på Farrington-Mannings konfidensgränser. ARTEMIS: Baserat på exakta villkorslösa konfidensgränser med poängstatistik; p-värden baserades på Fishers exakta test. KI, konfidensintervall.

Svarsfrekvenser hos patienter som fyllde 18 år under behandling

Svarsfrekvensen hos försökspersoner behandlade med PALFORZIA och som fyllde 18 år under deltagande i studien och tolererade en enstaka högsta dos på minst 1 000 mg jordnötsprotein utan mer än lätta allergiska symtom vid avslutande DBPCFC (15/27, 55,6 %), överensstämde med den totala primära effekten hos försökspersoner i åldern 4 till 17 år.

Ihållande effekt

Ihållande effekt har påvisats hos 104 försökspersoner respektive 26 försökspersoner som slutförde 12 och 18 månaders underhållsbehandling med PALFORZIA med den kontinuerliga terapeutiska dosen (300 mg dagligen) genom deltagande i både PALISADE och den öppna, uppföljande ARC004-studien. En jämförelse av svarsfrekvenser efter långvarig underhållsbehandling med PALFORZIA kan göras genom att jämföra svarsfrekvenser för kohorterna med 12 och 18 månaders underhållsbehandling i ARC004 med de som fullföljde PALISADE (se tabell 10).

Tabell 10: Procent provokationsdoser som tolererades efter fortsatt underhållbehandling under avslutande DBPCFC (PALISADE och ARC004 populationer som slutförde, 4-17 år)

	PALISADE	ARC004
	6 månaders underhåll (N = 296)	12 månaders underhåll (N = 104)	18 månaders underhåll (N = 26)
Försökspersoner som tolererade en engångsdos av jordnötsprotein (svarsfrekvens) [95 % KI]
2 000 mg	ej tillämpligt [1]	50 (48,1 %) [38,2 %, 58,1 %]	21 (80,8 %) [60,6 %, 93,4 %]
1 000 mg	187 (63,2 %) [57,5 %, 68,5 %]	83 (79,8 %) [70,8 %, 87,0 %]	25 (96,2 %) [80,4 %, 99,9 %]
600 mg	250 (84,5 %) [79,9%, 88,1%]	93 (89,4 %) [81,9 %, 94,6 %]	25 (96,2 %) [80,4 %, 99,9 %]
300 mg	285 (96,3 %) [93,5 %, 97,9 %]	102 (98,1 %) [93,2 %, 99,8 %]	26 (100 %) [86,8 %, 100,0 %]
[1] 1 000 mg var den högsta provokationsdosen av jordnötsprotein i PALISADE. DBPCFC, dubbelblind, placebokontrollerad födoämnesprovokation; KI, konfidensintervall.

Inga kliniska studier av den farmakokinetiska profilen och metabolismen för PALFORZIA har utförts. PALFORZIA innehåller naturligt förekommande allergena jordnötsproteiner. Efter oral administrering hydrolyseras proteinerna till aminosyror och små polypeptider i lumen i magtarmkanalen.

Inga prekliniska studier med avfettat pulver från Arachis hypogaea L., frö (jordnötter) har utförts.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

PALFORZIA 0,5 mg oralt pulver i kapslar avsedda att öppnas

Varje kapsel innehåller 0,5 mg jordnötsprotein som avfettat pulver från Arachis hypogaea L., frö (jordnötter).

PALFORZIA 1 mg oralt pulver i kapslar avsedda att öppnas

Varje kapsel innehåller 1 mg jordnötsprotein som avfettat pulver av frö från jordnöt (Arachis hypogaea L.).

PALFORZIA 10 mg oralt pulver i kapslar avsedda att öppnas

Varje kapsel innehåller 10 mg jordnötsprotein som avfettat pulver från Arachis hypogaea L., frö (jordnötter).

PALFORZIA 20 mg oralt pulver i kapslar avsedda att öppnas

Varje kapsel innehåller 20 mg jordnötsprotein som avfettat pulver från Arachis hypogaea L., frö (jordnötter).

PALFORZIA 100 mg oralt pulver i kapslar avsedda att öppnas

Varje kapsel innehåller 100 mg jordnötsprotein som avfettat pulver från Arachis hypogaea L., frö (jordnötter).

PALFORZIA 300 mg oralt pulver i dospåse

Varje dospåse innehåller 300 mg jordnötsprotein som avfettat pulver från Arachis hypogaea L., frö (jordnötter).

Förteckning över hjälpämnen

PALFORZIA 0,5 mg, 1 mg, 10 mg, 20 mg oralt pulver i kapslar avsedda att öppnas

Mikrokristallin cellulosa

Delvis pregelatiniserad majsstärkelse

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Magnesiumstearat

PALFORZIA 100 mg oralt pulver i kapslar avsedda att öppnas och PALFORZIA 300 mg oralt pulver i dospåse

Mikrokristallin cellulosa

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Magnesiumstearat

Kapslar avsedda att öppnas innehåller hypromellos (HPMC).

Kapselhöljen

0,5 mg kapsel (vit)

Hypromellos, titandioxid (E171), grå SW 5014 (bläck)

1 mg kapsel (röd)

Hypromellos, röd järnoxid (E172), titandioxid (E171), vit TEK SW 0012 (bläck)

10 mg kapsel (blå)

Hypromellos, FD&C blå nr 1 (E133), röd järnoxid (E172), svart järnoxid (E172), titandioxid (E171), vit SW 0012 (bläck)

20 mg kapsel (vit)

Hypromellos, titandioxid (E171), grå TEK SW 5014 (bläck)

100 mg kapsel (röd)

Hypromellos, röd järnoxid (E172), titandioxid (E171), vit SW 0012 (bläck)

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

2 år – Förpackning för initial dosupptrappning

3 år – Alla förpackningar förutom förpackning för initial dosupptrappning

Efter blandning av en daglig dos PALFORZIA med mjuk mat som är lämplig för patientens ålder, måste hela volymen av den beredda blandningen konsumeras omedelbart, men kan vid behov förvaras i kylskåp i upp till 8 timmar.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 °C.

Särskilda anvisningar för destruktion

Kassering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Ej använt läkemedel eller avfall inkluderar öppnade kapslar eller dospåsar (antingen tomma eller innehållande pulver som inte har använts), eller beredda blandningar som inte konsumerats inom 8 timmar.

Vitt till beige oralt pulver i kapslar avsedda att öppnas eller dospåse.

PALFORZIA 0,5 mg oralt pulver i kapslar avsedda att öppnas

Oralt pulver i vita opaka hårda kapslar (16 x 6 mm)

PALFORZIA 1 mg oralt pulver i kapslar avsedda att öppnas

Oralt pulver i röda opaka hårda kapslar (16 x 6 mm)

PALFORZIA 10 mg oralt pulver i kapslar avsedda att öppnas

Oralt pulver i blå opaka hårda kapslar (23 x 9 mm)

PALFORZIA 20 mg oralt pulver i kapslar avsedda att öppnas

Oralt pulver i vita opaka hårda kapslar (23 x 9 mm)

PALFORZIA 100 mg oralt pulver i kapslar avsedda att öppnas

Oralt pulver i röda opaka hårda kapslar (23 x 9 mm)

PALFORZIA 300 mg oralt pulver i dospåse

Oralt pulver