Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Ultomiris 300 mg/3 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

Ultomiris 1 100 mg/11 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Ultomiris är en beredning av ravulizumab, producerad i CHO‑celler (cellinje från äggstockar hos kinesisk hamster) med rekombinant DNA‑teknik.

Ultomiris 300 mg/3 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

En injektionsflaska med 3 ml innehåller 300 mg ravulizumab (100 mg/ml).

Efter spädning är den slutliga koncentrationen av lösningen som ska infunderas 50 mg/ml.

Hjälpämne(n) med känd effekt:

Natrium (4,6 mg per 3 ml-injektionsflaska)

Ultomiris 1 100 mg/11 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

En injektionsflaska med 11 ml innehåller 1 100 mg ravulizumab (100 mg/ml).

Efter spädning är den slutliga koncentrationen av lösningen som ska infunderas 50 mg/ml.

Hjälpämne(n) med känd effekt:

Natrium (16,8 mg per 11 ml-injektionsflaska)

Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

En injektionsflaska med 30 ml innehåller 300 mg ravulizumab (10 mg/ml).

Efter spädning är den slutliga koncentrationen av lösningen som ska infunderas 5 mg/ml.

Hjälpämne(n) med känd effekt:

Natrium (115 mg per 30 ml-injektionsflaska)

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning (sterilt koncentrat)

Ultomiris 300 mg/3 ml och 1 100 mg/11 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

Genomskinlig, klar till gulaktig lösning med pH 7,4.

Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

Klar till genomskinlig, något vitaktig lösning med pH 7,0.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Paroxysmal nattlig hemoglobinuri (PNH)

Ultomiris är avsett för behandling av vuxna och pediatriska patienter med en kroppsvikt på 10 kg eller mer med PNH:

• hos patienter med hemolys med kliniska symtom som tyder på hög sjukdomsaktivitet

• hos patienter som är kliniskt stabila efter att ha behandlats med ekulizumab under minst de senaste 6 månaderna.

Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS)

Ultomiris är avsett för behandling av vuxna och pediatriska patienter med en kroppsvikt på 10 kg eller mer med aHUS som är behandlingsnaiva för komplementhämmare eller har fått behandling med ekulizumab i minst 3 månader och som har visat behandlingssvar på ekulizumab.

Generaliserad myasthenia gravis (gMG)

Ultomiris är avsett som en tilläggsbehandling till standardterapi hos vuxna patienter med gMG som är positiva för antiacetylkolinreceptorantikropp (AChR).

Neuromyelitis optica-spektrumtillstånd (NMOSD)

Ultomris är avsett för behandling av vuxna patienter med NMOSD som är positiva för antikroppar mot aquaporin 4 (AQP4) (se avsnitt 5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

Ravulizumab måste administreras av hälso- och sjukvårdspersonal och under överinseende av en läkare med erfarenhet av att behandla patienter med hematologiska sjukdomar, njursjukdomar, neuromuskulära sjukdomar eller

neuroinflammatoriska sjukdomar.

Dosering

Vuxna patienter med PNH, aHUS, gMG eller NMOSD

Rekommenderad doseringsregim utgörs av en laddningsdos följt av underhållsdosering, administrerad genom intravenös infusion. Doseringen baseras på patientens kroppsvikt, så som visas i tabell 1. Till vuxna patienter (≥ 18 år), ska underhållsdoser ges var åttonde vecka, med början 2 veckor efter laddningsdosen.

Doseringsschemat kan vid enstaka tillfällen få variera med ± 7 dagar för den schemalagda infusionsdagen (utom för den första underhållsdosen av ravulizumab), men den påföljande dosen ska ges i enlighet med det ursprungliga schemat.

Tabell 1: Viktbaserad doseringsregim för ravulizumab för vuxna patienter med en kroppsvikt över eller lika med 40 kg

_{^{*Den första underhållsdosen ges 2 veckor efter laddningsdosen}}

Tabell 2 innehåller anvisningar för insättning av behandling hos patienter som är behandlingsnaiva för komplementhämmare eller som byter behandling från ekulizumab eller ravulizumab injektionsvätska, lösning för subkutan injektion.

Tabell 2:          Anvisningar för insättning av ravulizumabbehandling

*Vuxna patienter med enbart PNH eller aHUS

Pediatriska patienter med PNH eller aHUS

Pediatriska patienter med en kroppsvikt på ≥ 40 kg

Dessa patienter ska behandlas enligt behandlingsrekommendationer för vuxna (se tabell 1).

Pediatriska patienter en kroppsvikt på ≥ 10 kg till < 40 kg

Viktbaserade doser och doseringsintervall för pediatriska patienter som väger ≥ 10 kg till < 40 kg visas i tabell 3.

För patienter som går över från ekulizumab till ravulizumab ska laddningsdosen av ravulizumab ges 2 veckor efter den sista infusionen av ekulizumab, varefter underhållsdoser ska ges enligt den viktbaserade doseringsregimen som anges i tabell 3, med början 2 veckor efter laddningsdosen.

Tabell 3:     Viktbaserad doseringsregim av ravulizumab för pediatriska patienter med PNH eller aHUS som väger under 40 kg

*Den första underhållsdosen ges 2 veckor efter laddningsdosen

Ravulizumab har inte studerats hos pediatriska patienter med PNH som väger mindre än 30 kg.

Doseringsrekommendeationen för dessa patienter baseras på doseringen som gäller för pediatriska patienter med aHUS, baserat på de farmakokinetiska/farmakodynamiska (PK/PD) data som finns för aHUS- och PNH-patienter som behandlas med ravulizumab.

PNH är en kronisk sjukdom och fortsatt behandling med ravulizumab rekommenderas under patientens hela livstid, såvida inte utsättning av ravulizumab är kliniskt indicerad (se avsnitt 4.4).

Vid aHUS ska behandling med ravulizumab mot manifestationer av trombotisk mikroangiopati (TMA) pågå i minst 6 månader. Efterföljande behandlingslängd ska sedan bestämmas för varje enskild patient. Patienter som löper högre risk för TMA-recidiv, enligt behandlande läkares bedömning (eller på kliniska indikationer), kan behöva långtidsbehandling (se avsnitt 4.4).

Hos vuxna patienter med gMG eller NMOSD har behandling med ravulizumab endast studerats vid kronisk administrering (se avsnitt 4.4).

Ravulizumab har inte studerats hos gMG-patienter med MGFA klass V.

Kompletterande dosering efter behandling med plasmabyte (PE), plasmaferes (PP) eller intravenöst immunglobulin (IVIg)

Plasmabyte (PE), plasmaferes (PP) och intravenöst immunglobulin (IVIg) har visat sig minska ravulizumabnivåerna i serum. En kompletterande dos av ravulizumab krävs vid PE, PP eller IVIg (Tabell 4).

Tabell 4:          Kompletterande dos av ravulizumab efter PP, PE eller IVIg

Förkortningar: IVIg = intravenöst immunglobulin, kg = kilogram, PE = plasmabyte, PP = plasmaferes

Behandlingsbyte från ravulizumab intravenös formulering till ravulizumab subkutan formulering

I underhållsfasen har vuxna patienter med PNH eller aHUS som behandlas med ravulizumab intravenös formulering möjlighet att byta till ravulizumab subkutan formulering i överenskommelse med behandlande läkare. För doseringsrekommendationer för subkutan underhållsdos, se avsnitt 4.2 i produktresumén för Ultomiris injektionsvätska, lösning i cylinderampull.

Tabell 5 innehåller anvisningar för insättning av ravulizumab subkutan formulering hos patienter som behandlas med ravulizumab intravenös formulering.

Tabell 5:      Anvisningar för insättning av behandling med ravulizumab subkutan formulering (vuxna patienter med PNH eller aHUS)

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering krävs för patienter med PNH, aHUS, gMG eller NMOSD som är 65 år och äldre. Det finns ingen evidens som tyder på att några särskilda försiktighetsåtgärder krävs för behandling av en geriatrisk population även om erfarenheten av ravulizumab till äldre patienter med PNH, aHUS eller NMOSD i kliniska studier är begränsad.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Säkerhet och effekt för ravulizumab har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Farmakokinetiska data tyder emellertid på att inga dosjusteringar krävs för patienter med nedsatt leverfunktion.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för ravulizumab för barn med en kroppsvikt på under 10 kg med PHN eller aHUS har inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt 4.8 men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Säkerhet och effekt för ravulizumab för barn med gMG eller NMOSD har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Endast för intravenös infusion. Koncentrat till infusionsvätska, lösning är inte avsett för subkutan administrering.

Läkemedlet måste administreras genom ett filter på 0,2 µm och ska inte ges som en intravenös stötdos eller bolusinjektion.

Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning, får inte blandas med Ultomiris 300 mg/3 ml eller 1 100 mg/11 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Ultomiris 300 mg/3 ml och 1 100 mg/11 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

Ultomiris koncentrat till infusionsvätska, lösning, finns i 3 ml- och 11 ml-injektionsflaskor (100 mg/ml) och måste spädas till en slutlig koncentration på 50 mg/ml. Efter spädning ska Ultomiris administreras via intravenös infusion med sprutpump eller infusionspump under minst 0,17 till 1,3 timmar (10 till 75 minuter) beroende på kroppsvikt (se tabell 6 och tabell 7 nedan).

Tabell 6: Dosadministreringshastighet för Ultomiris 300 mg/3 ml och
1 100 mg/11 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

^a Kroppsvikt vid tiden för behandling.

^b Endast för indikationerna PNH och aHUS.

Tabell 7: Dosadministreringshastighet för kompletterande doser av Ultomiris 300 mg/3 ml och 1 100 mg/11 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

^a Kroppsvikt vid tiden för behandlingen.

^b Se tabell 4 för val av kompletterande dos av ravulizumab.

Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

Ultomiris i koncentrationen 10 mg/ml (30 ml-injektionsflaska) måste spädas till en slutlig koncentration på 5 mg/ml.

Ultomiris koncentration till infusionsvätska, lösning finns i 30 ml injektionsflaska (10 mg/ml) och, måste spädas till en slutlig koncentration på 5 mg/ml. Efter spädning ska Ultomiris administreras via intravenös infusion med en sprutpump eller en infusionspump under minst 0,4 till 3,3 timmar (22 till 194 minuter) beroende på kroppsvikt (se tabell 8 och tabell 9 nedan).

Tabell 8: Dosadministreringshastighet för Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

^a Kroppsvikt vid tiden för behandling.

^b Endast för indikationerna PNH och aHUS.

Tabell 9: Dosadministreringshastighet för kompletterande doser av Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

^a Kroppsvikt vid tiden för behandlingen.

^b Se tabell 4 för val av kompletterande dos av ravulizumab.

Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

4.3 Kontraindikationer

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

• Patienter med ej utläkt Neisseria meningitidis-infektion vid behandlingsstart (se avsnitt 4.4).

• Patienter som för närvarande inte är vaccinerade mot Neisseria meningitidis såvida de inte får profylaktisk behandling med lämpliga antibiotika fram till 2 veckor efter vaccination (se avsnitt 4.4).

4.4 Varningar och försiktighet

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Allvarlig meningokockinfektion

På grund av dess verkningsmekanism ökar användningen av ravulizumab patientens känslighet för meningokockinfektion/sepsis (Neisseria meningitidis). Meningokocksjukdom orsakad av vilken serogrupp som helst kan uppstå

(se avsnitt 4.8). För att minska denna risk för infektion måste alla patienter vaccineras mot meningokockinfektioner minst två veckor före insättning av ravulizumab såvida inte risken med att fördröja ravulizumabbehandlingen överväger risken för att utveckla en meningokockinfektion. Patienter som inleder behandling med ravulizumab mindre än 2 veckor efter att ha fått meningokockvaccin måste behandlas med lämpliga profylaktiska antibiotika fram till 2 veckor efter vaccinationen. Vacciner mot serogrupperna A, C, Y, W135 och B där de är tillgängliga, rekommenderas för att förebygga de allmänna patogena serogrupperna av meningokocker. Patienter måste vaccineras eller omvaccineras i enlighet med gällande nationella riktlinjer för vaccinering. Om patienten överförs från behandling med ekulizumab, ska läkare verifiera att meningokockvaccinationen är aktuell i enlighet med nationella riktlinjer för vaccinering.

Det finns risk att vaccinering inte räcker för att förhindra meningokockinfektion. Hänsyn bör tas till officiella riktlinjer angående lämplig användning av antibakteriella medel. Fall av allvarliga eller dödliga meningokockinfektioner/sepsis har rapporterats hos patienter som behandlats med ravulizumab och patienter som behandlats med andra terminala komplementhämmare. Alla patienter ska övervakas avseende tidiga tecken på meningokockinfektion och sepsis, utvärderas omedelbart om infektion misstänks, och behandlas med lämpliga antibiotika. Patienter ska informeras om dessa tecken och symtom och åtgärder ska vidtas för att omedelbart söka medicinsk vård. Läkare ska förse patienter med en patientinformationsbroschyr och ett patientkort.

Immunisering

Innan ravulizumab sätts in rekommenderas att patienter genomgår immunisering enligt gällande vaccinationsriktlinjer.

Vaccination kan aktivera komplement ytterligare. Som en följd kan patienter med komplementmedierade sjukdomar få ökade tecken och symtom på sin bakomliggande sjukdom. Därför ska patienter övervakas noga avseende sjukdomssymtom efter rekommenderad vaccination.

Patienter under 18 år måste vaccineras mot Haemophilus influenzae och pneumokockinfektion och nationella vaccinationsrekommendationer för varje åldersgrupp måste följas noga.

Övriga systemiska infektioner

Ravulizumabbehandling ska ges med försiktighet till patienter med aktiva systemiska infektioner. Ravulizumab blockerar terminal komplementaktivering; därför kan patienter ha ökad känslighet för infektioner orsakade av Neisseria-arter och inkapslade bakterier. Allvarliga infektioner med Neisseria-arter (andra än Neisseria meningitidis), inklusive disseminerade gonokockinfektioner, har rapporterats.

Patienter ska förses med information från bipacksedeln för att öka deras medvetenhet om potentiella allvarliga infektioner samt tecken och symtom på sådana infektioner. Läkare ska informera patienterna om gonorréprevention.

Infusionsrelaterade reaktioner

Administrering av ravulizumab kan leda till systemiska infusionsrelaterade reaktioner och allergiska reaktioner eller överkänslighetsreaktioner, inklusive anafylaxi (se avsnitt 4.8).

Vid systemiska infusionsrelaterade reaktioner, om tecken på kardiovaskulär instabilitet eller andningssvårigheter uppkommer, ska administrering med ravulizumab avbrytas och lämpliga stödjande åtgärder sättas in.

Behandlingsutsättning vid PNH

Om patienter med PNH avslutar behandlingen med ravulizumab, ska de övervakas noga avseende tecken och symtom på allvarlig intravaskulär hemolys, vilket identifieras med förhöjda nivåer av LDH (laktatdehydrogenas) tillsammans med plötslig sänkning av PNH-klonstorlek eller hemoglobin, eller återkomst av symtom som utmattning, hemoglobinuri, buksmärta, andfåddhet (dyspné), större vaskulär händelse (inklusive trombos), dysfagi eller erektil dysfunktion. En patient som avslutar behandlingen med ravulizumab ska övervakas i minst 16 veckor avseende hemolys och andra reaktioner. Om tecken och symtom på hemolys uppkommer efter utsättning, inklusive förhöjt LDH, bör man överväga en omstart av behandlingen med ravulizumab.

Behandlingsutsättning vid aHUS

Det finns inga specifika data om utsättning av ravulizumab. I en prospektiv långsiktig observations­studie resulterade utsättning av behandling med komplement C5-hämmare (ekulizumab) i 13,5 gånger högre frekvens av TMA-recidiv och visade en trend mot försämrad njurfunktion jämfört med patienter som fortsatte med behandlingen.

Om behandlingen med ravulizumab måste avbrytas, ska patienten löpande övervakas noga avseende tecken och symtom på TMA. Övervakning kan dock vara otillräckligt för att förutse eller förhindra allvarliga TMA-komplikationer.

TMA-komplikationer efter utsatt behandling kan identifieras genom något av följande:

• Minst två av följande laboratorieresultat ses samtidigt: minskning av antalet trombocyter med 25 % eller mer jämfört med antingen baslinjevärdet eller det högsta trombocytvärdet under ravulizumabbehandlingen; ökning av serumkreatinin med 25 % eller mer jämfört med baslinjevärdet eller lägsta värdet under ravulizumabbehandlingen; eller en ökning av serum-LDH med 25 % eller mer jämfört med baslinjevärdet eller lägsta värdet under ravulizumabbehandlingen (resultaten ska bekräftas genom ytterligare en mätning).

• Något av följande symtom på TMA: förändring av psykiskt status eller krampanfall eller andra extrarenala manifestationer av TMA, såsom kardiovaskulära avvikelser, perikardit, gastrointestinala symtom/diarré; eller trombos.

Om TMA-komplikationer uppkommer efter utsättning av ravulizumab, ska återinsättning av ravulizumab övervägas med laddningsdos och underhållsdos (se avsnitt 4.2).

Utsättande av behandling vid gMG

Med tanke på att gMG är en kronisk sjukdom ska patienter som har nytta av behandling med ravulizumab men som avbryter behandlingen övervakas för symtom på den underliggande sjukdomen. Om symtom på gMG återkommer efter utsättande bör förnyad behandling med ravulizumab övervägas.

Utsättande av behandling vid NMOSD

Med tanke på att NMOSD är en kronisk sjukdom ska patienter som har nytta av behandling med ravulizumab men som avbryter behandlingen övervakas för symtom på NMOSD-skov. Om symtom på NMOSD återkommer efter utsättande bör förnyad behandling med ravulizumab övervägas.

Byte från ekulizumab till ravulizumab

Hos gMG-patienter som inte svarar på den godkända doseringsregimen med ekulizumab rekommenderas inte behandling med ravulizumab.

Natriuminnehåll

Ultomiris 300 mg/3 ml och 1 100 mg/11 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

Efter spädning med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) lösning för injektion, innehåller detta läkemedel 0,18 g natrium per 72 ml vid maximal dos, motsvarande 9,1 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

Efter spädning med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) lösning för injektion, innehåller detta läkemedel 2,65 g natrium per 720 ml vid maximal dos, motsvarande 133 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts. Baserat på ravulizumabs potentiellt hämmande effekt på rituximabs komplementberoende cytotoxicitet kan ravulizumab reducera de förväntade farmakodynamiska effekterna av rituximab.

Se avsnitt 4.2 för vägledning vid fall av samtidig behandling av PE, PP eller IVIg.b

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod under behandling och i upp till 8 månader efter avslutad behandling.

Graviditet

Det finns inga kliniska data från användningen av ravulizumab i gravida kvinnor.

Icke-kliniska studier avseende reproduktionstoxikologiska effekter har inte utförts med ravulizumab (se avsnitt 5.3). Studier avseende reproduktionstoxikologiska effekter har utförts på möss med användning av den murina surrogatmolekylen BB5.1, där man bedömde effekten av C5-blockad på reproduktionssystemet. Inga specifika reproduktionstoxiciteter relaterade till testprodukten kunde identifieras i dessa studier. Det är känt att humant IgG passerar den humana placentabarriären, och därmed kan ravulizumab potentiellt orsaka terminal komplementhämning i fostercirkulationen. Djurstudier är otillräckliga vad gäller reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).

För gravida kvinnor kan användningen av ravulizumab övervägas efter en bedömning av risker och nytta.

Amning

Det är okänt om ravulizumab utsöndras i bröstmjölk. Icke-kliniska studier avseende reproduktionstoxikologiska effekter som utfördes på möss med den murina surrogatmolekylen BB5.1 identifierade inga skadliga effekter på avkomma till följd av konsumtion av mjölk från behandlade honor.

En risk för nyfödda barn/spädbarn kan inte uteslutas.

Eftersom många läkemedel och immunglobuliner utsöndras i modersmjölk, och på grund av risken för allvarliga skadliga reaktioner hos ammade spädbarn, ska amning avbrytas under behandling med ravulizumab och i upp till 8 månader efter behandling.

Fertilitet

Ingen specifik icke-klinisk studie av fertilitet har utförts med ravulizumab.

Icke-kliniska studier avseende reproduktionstoxikologiska effekter som utfördes på möss med en murin surrogatmolekyl (BB5.1) identifierade inga skadliga effekter på fertiliteten hos de behandlade honorna och hanarna.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Ultomiris har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna med ravulizumab (intravenös formulering) är huvudvärk (26,6 %), nasofaryngit (17,5 %), övre luftvägsinfektion (16,8 %), diarré (14,2 %), pyrexi (12,2 %), illamående (12,2 %), artralgi (11,3 %), trötthet (11,2 %), ryggsmärta (10,4 %) och buksmärta (10,1 %). De allvarligaste biverkningarna är meningokockinfektion (0,6 %) inklusive meningokocksepsis och meningokockencefalit (se avsnitt 4.4).

Tabell över biverkningar

I tabell 10 anges biverkningarna som observerats i kliniska studier samt efter godkännandet för försäljning (intravenösa formuleringar).

Biverkningar listas enligt MedDRA:s klassificering av organsystem (SOC) och frekvens, med användning av följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningar i fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 10: Biverkningar i kliniska prövningar och efter godkännande för försäljning

^a Meningokockinfektion inkluderar de rekommenderade termerna meningokockinfektion, meningokocksepsis och meningokockencefalit.

^b Gonokockinfektion inbegriper spridd gonokockinfektion.

^c Uppskattat från erfarenhet efter godkännandet för försäljning.

^d Överkänslighet är en gruppterm för den rekommenderade termen (”preferred term”) läkemedelsöverkänslighet med relaterat orsakssamband och den rekommenderade termen överkänslighet.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Meningokockinfektion/sepsis/encefalit

Vaccination minskar, men eliminerar inte, risken för meningokockinfektioner. I kliniska studier fick < 1 % av patienterna allvarliga meningokockinfektioner medan de behandlades med ravulizumab; alla var vuxna patienter med PNH eller NMOSD som hade vaccinerats. Se avsnitt 4.4 för information om prevention och behandling av misstänkt meningokockinfektion. Hos patienter som behandlas med ravulizumab har meningokockinfektioner visat sig som meningokocksepsis och meningokockencefalit. Patienter ska informeras om tecknen och symtomen på meningokockinfektion och uppmanas att söka medicinsk vård omedelbart.

Infusionsrelaterade reaktioner

I kliniska studier var infusionsrelaterade reaktioner vanliga (≥ 1 %). Dessa händelser, som var lindriga till måttliga i svårighetsgrad och övergående, omfattade ryggsmärta, buksmärta, muskelspasmer, blodtrycksfall, förhöjt blodtryck, frossbrytning, besvär från extremiteterna, läkemedelsöverkänslighet (allergisk reaktion), dysgeusi (smakförändring) och dåsighet. Dessa reaktioner krävde inte utsättning av ravulizumab.

Immungenicitet

I studier på vuxna PNH-patienter (N = 475), en studie på pediatriska PNH-patienter (N = 13), och aHUS-studier (N = 89), en gMG-studie (N = 86) och en NMOSD-studie (N = 58) har 2 (0,3 %) fall med behandlingsutlöst utveckling av antikroppar mot läkemedlet rapporterats för ravulizumab (1 vuxen patient med PNH och 1 vuxen patient med aHUS). Dessa läkemedelsantikroppar var av övergående natur med låg titer och hade inget samband med kliniskt svar eller biverkningar.

Pediatrisk population

Paroxysmal nattlig hemoglobinuri (PNH)

Hos de pediatriska PNH‑patienterna (i åldern 9–17 år) som ingick i den pediatriska PNH-studien (ALXN1210‑PNH‑304), verkade säkerhetsprofilen vara densamma som hos vuxna PNH-patienter. De vanligaste biverkningarna hos pediatriska PNH-patienter var buksmärta och nasofaryngit, vilket förekom hos 2 patienter (15,4 %).

Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS)

Hos pediatriska patienter med symtom på aHUS (i åldern 10 månader till 18 år) som deltog i studien ALXN1210‑aHUS‑312, verkade säkerhetsprofilen för ravulizumab vara densamma som hos vuxna patienter med symtom på aHUS. Säkerhetsprofilen i de olika pediatriska åldersgrupperna verkar vara densamma. Säkerhetsdata för patienter under 2 år är begränsade till fyra patienter. Den vanligaste biverkningen hos pediatriska patienter var pyrexi (32,3 %).

Generaliserad myasthenia gravis (gMG)

Ravulizumab har inte studerats hos pediatriska patienter med gMG.

Neuromyelitis optica-spektrumtillstånd (NMOSD)

Ravulizumab har inte studerats hos pediatriska patienter med NMOSD.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Om en patient får en överdos ska infusionen avbrytas omedelbart och patienten ska övervakas noga avseende tecken eller symtom på biverkningar och lämplig symtomatisk behandling ska sättas in.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: immunsuppressiva medel, selektiva immunsuppressiva medel, ATC-kod: L04AA43

Verkningsmekanism

Ravulizumab är en monoklonal antikropp, IgG_2/4K, som specifikt binder till komplementproteinet C5, och därmed hämmar dess klyvning till C5a (proinflammatoriskt anafylatoxin) och C5b (den initierande subenheten hos membranattackkomplexet [MAC eller C5b‑9]) och förhindrar genereringen av C5b‑9. Ravulizumab bevarar de tidiga komponenterna för komplementaktivering som är väsentliga för opsonisering av mikroorganismer och clearance av immunkomplex.

Farmakodynamisk effekt

Efter behandling med ravulizumab observerades, hos både vuxna och pediatriska komplementinhibitornaiva patienter och ekulizumaberfarna patienter med PNH i fas 3-studier, omedelbar, fullständig och kvarstående hämning av fritt C5 i serum (koncentration på < 0,5 µg/ml) efter den första infusionen, och detta kvarstod under hela behandlingsperioden på 26 veckor hos alla patienter. Omedelbar och fullständig hämning av fritt C5 i serum sågs även hos vuxna och pediatriska patienter med aHUS hos vuxna patienter med gMG och hos vuxna patienter med NMOSD efter den första infusionen och under hela primära behandlingsperioden.

Den farmakodynamiska responsens omfattning och varaktighet hos patienter med PNH, aHUS, gMG eller NMOSD var beroende av exponeringen för ravulizumab. Fria C5-nivåer lägre än 0,5 µg/ml korrelerade med maximal intravaskulär hemolyskontroll och fullständig terminal komplementhämning. Vid gMG leder terminal komplementaktivering till MAC-avlagringar vid den neuromuskulära förgreningen och försämrad neuromuskulär överföring.

Vid NMOSD leder terminal komplementaktivering till MAC-bildning och C5a-beroende inflammation, astrocytnekros och skada på omgivande gliaceller och neuroner.

Klinisk effekt och säkerhet

Paroxysmal nattlig hemoglobinuri (PNH)

Säkerhet och effekt för ravulizumab hos vuxna patienter med PNH bedömdes i två öppna, randomiserade, aktivt kontrollerade fas 3-studier:

• en studie med vuxna komplementinhibitornaiva patienter med PNH som var naiva för behandling med komplementinhibitor

• en studie på ekulizumaberfarna vuxna patienter med PNH som var kliniskt stabila efter att ha behandlats med ekulizumab under åtminstone de föregående 6 månaderna.

Ravulizumab doserades i enlighet med den rekommenderade dosering som beskrivs i avsnitt 4.2 (4 infusioner av ravulizumab under 26 veckor) medan ekulizumab administrerades i enlighet med den godkända dosregimen för ekulizumab på 600 mg varje vecka under de första 4 veckorna och 900 mg varannan vecka (15 infusioner under 26 veckor).

Patienter vaccinerades mot meningokockinfektion före eller vid tiden för insättning av behandling med ravulizumab eller ekulizumab, eller fick profylaktisk behandling med lämpliga antibiotika fram till 2 veckor efter vaccination.

Det fanns inga skillnader värda att notera i demografi eller baslinjekarakteristika mellan ravulizumab- och ekulizumabbehandlingsgrupperna i någon av fas 3‑studierna. Tolvmånaderstransfusionshistoriken var likartad mellan ravulizumab- och ekulizumabbehandlingsgrupperna inom var och en av fas 3-studierna.

Studie på komplementinhibitornaiva vuxna patienter med PNH (ALXN1210-PNH-301)

Studien på komplementinhibitornaiva patienter var en 26‑veckors, multicenter, öppen, randomiserad, aktivt kontrollerad fas 3-studie som utfördes på 246 patienter som var naiva för behandling med komplementinhibitor innan de skrevs in i studien. Lämpliga patienter för att delta i denna studie behövde påvisa hög sjukdomsaktivitet, definierad som LDH-nivå ≥ 1,5 × övre normalgränsen (ULN) vid screening tillsammans med förekomst av 1 eller flera av följande PNH-relaterade tecken eller symtom inom 3 månader före screening: trötthet, hemoglobinuri, buksmärta, andfåddhet (dyspné), anemi (hemoglobin < 10 g/dl), större vaskulär händelse i anamnesen (inklusive trombos), dysfagi eller erektil dysfunktion; eller tidigare transfusion av packade röda blodceller (pRBC) på grund av PNH.

Över 80 % av patienterna i båda behandlingsgrupperna hade fått en transfusion inom 12 månader före inskrivningen i studien. Majoriteten av populationen i studien på komplementinhibitornaiva patienter var höggradigt hemolytiska vid baslinjen; 86,2 % av de rekryterade patienterna uppvisade förhöjt LDH ≥ 3 × ULN, vilket är ett direkt mått på intravaskulär hemolys, vid PNH.

I tabell 11 presenteras baslinjekarakteristika för PNH-patienterna som rekryterats till studien på komplementinhibitornaiva patienter, där inga uppenbara kliniskt betydelsefulla skillnader observerades mellan behandlingsarmarna.

Tabell 11: Baslinjekarakteristika i studien på komplementinhibitornaiva patienter

_{^a Baserat på anamnes.}

_{^b ”Övrigt” så som specificeras i fallrapportsformulär inkluderade trombocytopeni, kronisk njursjukdom och pancytopeni, liksom ett antal andra sjukdomar.}

De co-primära effektmåtten var undvikande av transfusion, och hemolys mätt direkt som normalisering av LDH-nivåer (LDH-nivåer på ≤ 1 x ULN, ULN för LDH är 246 E/l). Viktiga sekundära effektmått innefattade den procentuella förändringen från baslinjen i LDH-nivåer, förändring av livskvalitet (FACIT-Fatigue), andelen patienter med genombrottshemolys och andelen patienter med stabiliserat hemoglobin.

Ravulizumab var non-inferior jämfört med ekulizumab för båda de co-primära effektmåtten, undvikande av pRBC-transfusion enligt protokollspecificerade riktlinjer och LDH-normalisering från dag 29 till dag 183, samt för samtliga 4 viktiga sekundära effektmått (figur 1).

Figur 1: Analys av co-primära och sekundära effektmått – fullständig analysuppsättning (studie på komplementinhibitornaiva patienter)

Notera: Den svarta triangeln anger marginalerna för noninferioritet, och de grå punkterna anger punktuppskattningar

Notera: LDH = laktatdehydrogenas, KI = konfidensintervall, FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy.

Studie på vuxna PNH-patienter som tidigare behandlats med ekulizumab (ALXN1210-PNH-302)

Studien på ekulizumaberfarna patienter var en 26-veckors, multicenter, öppen, randomiserad, aktivt kontrollerad fas 3-studie som utfördes på 195 patienter med PNH som var kliniskt stabila (LDH ≤ 1,5 x ULN) efter att ha behandlats med ekulizumab under minst de senaste 6 månaderna.

PNH-anamnesen var likartad mellan ravulizumab- och ekulizumabbehandlingsgrupperna. Tolvmånaderstransfusionshistoriken var likartad mellan ravulizumab- och ekulizumabbehandlingsgrupperna och över 87 % av patienterna i båda behandlingsgrupperna hade inte fått någon transfusion inom 12 månader före studieinträdet. Genomsnittlig total PNH RBC-klonstorlek var 60,05 %, genomsnittlig total PNH granulocytklonstorlek var 83,30 % och genomsnittlig total PNH monocytklonstorlek var 85,86 %.

I tabell 12 presenteras baslinjekarakteristika för PNH-patienterna som rekryterats till studien på ekulizumaberfarna patienter, där inga uppenbara kliniskt betydelsefulla skillnader observerades mellan behandlingsarmarna.

Tabell 12: Baslinjekarakteristika i studien på ekulizumaberfarna patienter

_{^a Baserat på anamnes.}

_{^b Kategorin ”Övrigt” inkluderade neutropeni, njurdysfunktion och trombopeni, liksom ett antal andra tillstånd.}

Det primära effektmåttet var hemolys uppmätt med procentuell LDH-förändring från baslinjen. Sekundära effektmått inkluderade andelen patienter med genombrottshemolys, livskvalitet (FACIT-Fatigue), undvikande av transfusion (TA) och andelen patienter med stabiliserat hemoglobin.

Ravulizumab var non-inferior jämfört med ekulizumab för det primära effektmåttet, procentuell LDH-förändring från baslinjen till dag 183, och för samtliga 4 viktiga sekundära effektmått (figur 2).

Figur 2: Analys av primära och sekundära effektmått – fullständig analysuppsättning (studie på ekulizumaberfarna patienter)

Notera: Den svarta triangeln anger marginalerna för noninferioritet, och grå punkt anger punktuppskattningar.

Notera: LDH = laktatdehydrogenas, KI = konfidensintervall.

Studiens slutliga effektanalys inkluderade alla patienter som någonsin behandlats med ravulizumab (n = 192) och medianvärdet för behandlingslängden var 968 dagar. Slutanalysen bekräftade att behandlingssvaren på ravulizumab som observerades under den primära utvärderingsperioden bibehölls under hela studien.

Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS)

Studie av vuxna patienter med aHUS (ALXN1210-aHUS-311)

Studien på vuxna patienter var en multicenter-, fas 3-studie med en behandlingsarm, utförd på patienter med dokumenterad aHUS som inte hade behandlats med komplementhämmare före studien och som hade symtom på trombotisk mikroangiopati (TMA). Studien omfattade en 26 veckor lång initial utvärderingsperiod, varefter patienterna kunde fortsätta i en förlängningsperiod i upp till 4,5 år.

Totalt rekryterades 58 patienter med dokumenterad aHUS. Rekryteringskriterierna exkluderade patienter med TMA orsakad av trombotisk trombocytopen purpura (TTP) eller hemolytiskt uremiskt syndrom relaterat till Shiga-toxin från Escherichia coli (STEC-HUS). Två patienter exkluderades från den fullständiga analysgruppen på grund av bekräftad diagnos på STEC-HUS. 93 % av patienterna hade extrarenala tecken (hjärta/kärl, lungor, centrala nervsystemet, magtarmkanalen, hud, skelettmuskulatur) eller symtom på aHUS vid baslinjen.

I tabell 13 presenteras demografiska data och baslinjekarakteristika för de 56 vuxna patienter som rekryterades till studien ALXN1210‑aHUS‑311 och som utgjorde den fullständiga analysgruppen.

Tabell 13: Baslinjekaraktäristika i studien på vuxna patienter

Notera: Angivna procenttal baseras på det totala antalet patienter.

Förkortningar: eGFR = beräknad glomerulär filtrationshastighet; LDH = laktatdehydrogenas; max = maximum; min = minimum.

Primärt effektmått var komplett TMA-svar under den 26 veckor långa initiala utvärderingsperioden, påvisad genom normaliserade hematologiska parametrar (trombocytvärde ≥ 150 x 10⁹/l och LDH ≤ 246 E/l) och ≥ 25 % förbättring av serumkreatinin från baslinjen. Patienterna måste uppfylla samtliga kriterier för komplett TMA-svar vid två separata analyser utförda med minst 4 veckors (28 dagars) mellanrum, och vid alla eventuella mätningar däremellan.

Komplett TMA-svar sågs hos 30 av de 56 patienterna (53,6 %) under den initiala utvärderingsperioden på 26 veckor, se tabell 14.

Tabell 14: Analys av komplett TMA-svar och komponenter av komplett TMA-svar under den initiala utvärderingsperioden på 26 veckor (ALXN1210-aHUS-311)

^a 95 % KI-värden för andelen baserades på asymptotisk normalfördelning med kontinuitetskorrigering.

Förkortningar: KI = konfidensintervall; LDH = laktatdehydrogenas; TMA = trombotisk mikroangiopati.

Fyra andra patienter fick komplett TMA-svar som bekräftades efter den 26 veckor långa initiala utvärderingsperioden (med komplett TMA-svar på dag 169, 302, 401 och 407), vilket ledde till ett totalt komplett TMA-svar hos 34 av 56 patienter (60,7 %; 95 % KI: 47,0 %; 74,4 %). Responsen för enskilda komponenter ökade till 48 patienter (85,7 %; 95 % KI: 75,7 %; 95,8 %) för normaliserat trombocytvärde, 47 patienter (83,9 %; 95 % KI: 73,4 %; 94,4 %) för normaliserat LDH-värde och 35 patienter (62,5 %; 95 % KI: 48,9 %, 76,1 %) för förbättrad njurfunktion.

Komplett TMA-svar uppnåddes efter en mediantid på 86 dagar (7 till 169 dagar). En ökning av genomsnittligt trombocytvärde sågs snabbt efter inledd behandling med ravulizumab, från 118,52 x 10⁹/l vid baslinjen till 240,34 x 10⁹/l dag 8, och kvarstod över 227 x 10⁹/l vid alla efterföljande besök under den initiala utvärderingsperioden (26 veckor). På liknande sätt minskade medelvärdet för LDH från baslinjen under de två första behandlingsmånaderna och kvarstod under den initiala utvärderingsperioden (26 veckor).

Av patienterna med CKD‑stadium 5 visade 67,6 % (23/34) en förbättring med ett eller fler CKD‑stadier. Stadium för kronisk njursjukdom fortsatte att förbättras hos många patienter (19/30) efter uppnått komplett TMA-svar under den 26 veckor långa initiala utvärderingsperioden. 17 av de 29 patienter som behövde dialys vid studiestarten kunde avbryta sin dialys i slutet av den uppföljningsperioden, medan 6 av 27 patienter som inte behövde dialys vid baslinjen stod på dialys vid den sista tillgängliga uppföljningen. I tabell 15 sammanfattas sekundära effektresultat i studie ALXN1210‑aHUS‑311.

Tabell 15: Sekundära effektresultat i studie ALXN1210‑aHUS‑311

Notera: n = antalet patienter för vilka det finns tillgängliga data för specifik analys vid besöket dag 183; m = antalet patienter som uppfyller det specifika kriteriet. Stadier för kronisk njursjukdom (CKD) följer klassificeringen enligt National Kidney Foundation Chronic Kidney Disease Stage. Stadium 5 är det allvarligaste medan stadium 1 är lindrigast. Baslinjevärdet baseras på sista tillgängliga eGFR innan behandlingen inleddes. Förbättring/försämring: jämfört med CKD-stadium vid baslinjen. *95 % konfidensintervall (95 % KI) baseras på exakta konfidensgränser med användning av Clopper‑Pearson-metod. ^aPatienter med CKD-stadium 1 vid baslinjen är exkluderade eftersom de inte kan förbättras. ^bPatienter med CKD-stadium 5 vid baslinjen är exkluderade eftersom de inte kan försämras.

Förkortningar: eGFR = beräknad glomerulär filtrationshastighet; LDH = laktatdehydrogenas; TMA = trombotisk mikroangiopati.

Generaliserad myasthenia gravis (gMG)

Studie på vuxna patienter med gMG

Effekten och säkerheten för ravulizumab hos vuxna patienter med gMG utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie i fas 3 (ALXN1210-MG-306). De patienter som deltog i denna studie tilläts därefter övergå till en öppen förlängningsperiod under vilken samtliga patienter fick ravulizumab.

Patienter med gMG (diagnostiserat i minst 6 månader) med positivt serologiskt test för antikroppar mot acetylkolinreceptor (AChR), MGFA:s (Myasthenia Gravis Foundation of America) kliniska klassificering klass II till IV och kvarstående symtom belagt av en totalpoäng på Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (dagliga aktiviteter vid myasthenia gravis, MG-ADL) ≥ 6 randomiserades till att få antingen ravulizumab (N = 86) eller placebo (N = 89). Patienter som stod på immunhämmande behandling (kortikosteroider, azatioprin, cyklofosfamid, ciklosporin, metotrexat, mykofenolatmofetil eller takrolimus) tilläts fortsätta den behandlingen under hela studiens gång. Dessutom var vid behov-medicinering (inklusive höga doser av kortikosteroider, PE/PP eller IVIg) tillåten om patienten upplevde klinisk försämring enligt definitionerna i studieprotokollet.

Sammanlagt 162 (92,6 %) patienter slutförde den randomiserade, kontrollerade perioden på 26 veckor i studien ALXN1210-MG-306. Patienternas egenskaper vid baslinjen presenteras i tabell 16. De flesta (97 %) av de patienter som ingick i studien hade behandlats med minst en immunmodulerande behandling, inklusive immunhämmande behandlingar, PE/PP eller IVIg under de två senaste åren före inskrivningen.

Tabell 16: Sjukdomsegenskaper vid baslinjen i studien ALXN1210-MG-306

^a Information om tidigare MG-kris samlades in som en del av anamnesen och utvärderades inte enligt definitionen i det kliniska protokollet.

^b Immunhämmande behandlingar omfattar kortikosteroider, azatioprin, cyklofosfamid, ciklosporin, metotrexat, mykofenolatmofetil eller takrolimus.

Förkortningar: Max = maximum; min = minimum; MG = myasthenia gravis; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living; MGFA = Myasthenia Gravis Foundation of America; QMG = Kvantitativ myastenia gravis; SD = standardavvikelse

Det primära effektmåttet var förändring från baslinjen till vecka 26 i totalpoäng på MG-ADL.

De sekundära effektmåtten utvärderade också förändring från baslinjen till vecka 26, inklusive förändring i totalpoäng på Quantitative Myasthenia Gravis (kvantitativ myastenia gravis, QMG), andelen patienter med förbättringar med minst 5 och 3 totalpoäng på QMG och MG-ADL samt förändringar av bedömningen av livskvaliteten.

Ravulizumab uppvisade en statistisk signifikant förändring av totalpoäng på MG‑ADL jämfört med placebo. Resultaten för primära och sekundära effektmått presenteras i tabell 17.

Tabell 17: Analys av primära och sekundära effektmått för effektivitet

^a Detta effektmått har inte testats formellt för statistisk signifikans, ett nominellt p-värde rapporterades.

Förkortningar: KI = konfidensintervall; LS = minsta kvadrater; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (dagliga aktiviteter vid myastenia gravis); MG-QoL15r =  Revised Myasthenia Gravis Quality of Life 15‑item scale (Reviderad 15-poängsskala för livskvalitet vid myastenia gravis); Neuro-QoL-fatigue = Neurological Quality of Life Fatigue (Neurologisk livskvalitet och utmattning); QMG = Quantitative Myasthenia Gravis (kvantitativ myastenia gravis); SEM = genomsnittligt standardfel.

I studien ALXN1210-MG-306 definierades klinisk respons i totalpoäng på MG-ADL som  en förbättring med minst 3 poäng. Andelen med klinisk respons vid vecka 26 var 56,7 % för ravulizumab jämfört med 34,1 % för placebo (nominellt p=0,0049). Klinisk respons i totalpoäng på QMG definierades som minst 5 poängs förbättring. Andelen med klinisk respons vid vecka 26 var 30,0 % för ravulizumab jämfört med 11,3 % för placebo (p=0,0052).

I tabell 18 presenteras en översikt över patienter med klinisk försämring och patienter som behövde vid behov-läkemedel under den randomiserade kontrollerade perioden på 26 veckor.

Tabell 18: Klinisk försämring och vid behov-läkemedel

^a Vid behov-läkemedel omfattade höga doser av kortikosteroider, plasmabyte/plasmaferes eller intravenöst immunglobulin.

Vid analystillfället var 150 av de 158 patienter som gått med i den öppna förlängningsperioden fortfarande pågående i studien.

Hos de patienter som initialt fick ULTOMIRIS under den randomiserade, kontrollerade perioden och fortsatte att få ULTOMIRIS under de första 34 veckorna av den öppna förlängningsperioden kvarstod behandlingseffekten (figur 3). Hos de patienter som initialt fick placebo under den randomiserade, kontrollerade perioden på 26 veckor och påbörjade behandling med ULTOMIRIS under den öppna förlängningsperioden observerades en snabb och bestående behandlingsrespons (figur 3).

Figur 3: Förändring av totalpoäng på MG-ADL (A) och QMG (B) till och med vecka 60 (medelvärde och 95 % KI)

Förkortningar: KI = konfidensintervall; MG-ADL =  Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (dagliga aktiviteter vid myasthenia gravis); QMG = Quantitative Myasthenia Gravis (kvantitativ myastenia gravis)

I studiens öppna förlängningsperiod hade läkarna möjlighet att justera immunhämmande behandlingar. Hos de patienter som följdes i 34 veckor i den öppna förlängningsperioden minskade 28,0 % av patienterna sin dagliga dos av kortikosteroidbehandling och 6,2 % av patienterna slutade med kortikosteroidbehandling. Den vanligaste orsaken till att ändra kortikosteroidbehandlingen var förbättring av MG-symtomen medan patienten stod på behandling med ravulizumab.

Neuromyelitis optica-spektrumtillstånd (NMOSD)

Studie på vuxna patienter med NMOSD

Effekten av ravulizumab hos vuxna patienter med NMOSD som är positiva för AQP4-antikroppar utvärderades i en global, öppen klinisk studie (ALXN1210-NMO-307).

Till studien ALXN1210-NMO-307 rekryterades 58 vuxna patienter med NMOSD som var seropositiva för AQP4-antikroppar, haft minst 1 skov de senaste 12 månaderna före screeningperioden och hade en poäng enligt expanderad skala för funktionshinderstatus (EDSS) på ≤ 7. Tidigare immunhämmande behandlingar (IST) var inte ett krav för rekrytering och 51,7 % av patienter stod på ravulizumab som monoterapi. Patienter som stod på valda immunhämmande behandlingar (t.ex. kortikosteroider, azatioprin, mykofenolatmofetil, takrolimus) tilläts fortsätta behandling i kombination med ravulizumab, med krav på stabil dosering fram till vecka 106 i studien. Akut behandling vid skov (omfattande kortikosteroider i hög dos, PE/PP och IVIg) tilläts om patienten fick ett skov under studien.

Patienter som ingick i studien hade en genomsnittlig ålder på 47,4 år (i intervallet 18 till 74 år) och de flesta var kvinnor (90 %). Medianålder för initiala kliniska symtom på NMOSD var 42,5 år, i intervallet 16 till 73 år. Sjukdomskarakteristika vid baslinjen visas i tabell 19.

Tabell 19: Anamnes och karakteristika vid baslinjen i studie ALXN1210-NMO-307 Variabel Statistik ALXN1210-NMO-307

Förkortningar: ARR = årlig skovfrekvens; EDSS = expanderad skala för funktionshinderstatus; HAI = Hauser Ambulation Index; IST = immunhämmande behandling; Max = maximum; Min = minimum; NMOSD = neuromyelitis optica-spektrumtillstånd; SD = standardavvikelse.

Det primära effektmåttet i ALXN1210-NMO-307-studien var tiden till det första konstaterade skovet i prövningen, fastställt av en oberoende bedömningskommitté. Inga skov under prövningen observerades hos patienter som fått behandling med ravulizumab under den primära behandlingsperioden Alla patienter som fått behandling med ravulizumab förblev skovfria under medianuppföljningen på 90,93 veckor. Patienter som fått behandling med ravulizumab upplevde konsekvent skovvfri primärt effektmått med eller utan samtidig IST-behandling.

Ravulizumab har inte studeras för akut behandling av skov hos patinter med NMOSD.

Pediatrisk population

Paroxysmal nattlig hemoglobinuri (PNH)

Studie på pediatriska patienter med PNH (ALXN1210-PNH-304)

Den pediatriska studien (ALXN1210‑PNH‑304) är en oblindad, multicenter fas 3‑studie, som utförts på ekulizumaberfarna och komplementinhibitornaiva pediatriska patienter med PNH.

Utifrån interimresultaten fullgjorde totalt 13 pediatriska PNH‑patienter behandlingen med ravulizumab under den primära utvärderingsperioden (26 veckor) av studie ALXN1210‑PNH‑304. Fem av de 13 patienterna hade aldrig behandlats med en komplementinhibitor och 8 patienter fick behandling med ekulizumab före studiestart.

De flesta patienterna var mellan 12 år och 17 år vid första infusionen (medelvärde: 14,4 år). Två patienter var under 12 år (11 år respektive 9 år). Åtta av de 13 patienterna var flickor. Medelvikten vid baslinjen var 56 kg, i intervallet från 37 kg till 72 kg. I tabell 20 redovisas karakteristika och anamnes vid baslinjen för de pediatriska patienterna som rekryterades till studie ALXN1210‑PNH‑304.

Tabell 20: Anamnes och karakteristika vid baslinjen (fullständig analysuppsättning)

_{^aAndra PNH‑relaterade tillstånd rapporterades som ”njur- och mjältinfarkt” och ”multipla lesioner problematiska för den emboliska processen”.}

_{Notera: Angivna procenttal baserades på det totala antalet patienter i varje kohort.}

_{Förkortningar: LDH = laktatdehydrogenas; max = maximum; min = minimum; PNH = paroxysmal nattlig hemoglobinuri; pRBC = packade röda blodceller; RBC = röda blodceller.}

Baserat på kroppsvikten fick patienterna en laddningsdos av ravulizumab på dag 1, följt av underhållsbehandling på dag 15 och därefter en gång var åttonde vecka för patienter som vägde ≥ 20 kg respektive en gång var fjärde vecka för patienter som vägde < 20 kg. För patienter som behandlades med ekulizumab när de gick med i studien planerades dag 1 av studiebehandlingen in 2 veckor efter patientens sista dos av ekulizumab.

Den viktbaserade dosregimen med ravulizumab gav omedelbar, fullständig och kvarstående terminal komplementhämning under hela den 26 veckor långa primära utvärderingsperioden, oavsett tidigare erfarenhet av ekulizumab. Efter påbörjad behandling med ravulizumab uppnåddes terapeutiska serumkoncentrationer vid steady‑state av ravulizumab omedelbart efter den första dosen och bibehölls under hela den 26 veckor långa primära utvärderingsperioden i båda kohorterna. Det förekom ingen genombrottshemolys i studien och inga patienter hade fria C5‑nivåer över 0,5 µg/ml efter studiestart. Den genomsnittliga procentuella LDH‑förändringen från baslinjen var -47,91 % på dag 183 i den komplementinhibitornaiva kohorten och förblev stabil i den ekulizumaberfarna kohorten under den 26 veckor långa primära utvärderingsperioden. Vid vecka 26 hade 60 % (3/5) av de komplementinhibitornaiva patienterna och 75 % (6/8) av de ekulizumaberfarna patienterna uppnått hemoglobinstabilisering. Undvikande av transfusion nåddes av 84,6 % (11/13) av patienterna under den 26 veckor långa primära utvärderingsperioden.

Dessa interimresultat avseende effekt redovisas i tabell 21 nedan.

Tabell 21: Interimresultat avseende effekt från den pediatriska studien på PNH‑patienter (ALXN1210‑PNH‑304) – primär utvärderingsperiod på 26 veckor

^{_{Förkortningar: LDH = laktatdehydrogenas}}

Baserat på data från dessa interimresultat verkar effekten av ravulizumab hos pediatriska PNH‑patienter vara likartad den som observerats hos vuxna PNH‑patienter.

Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS)

Användning av Ultomiris för behandling av pediatriska patienter med aHUS har stöd av evidens i en klinisk studie på barn (totalt 31 patienter med dokumenterad aHUS rekryterades och 28 patienter i åldern 10 månader till 17 år ingick i den fullständiga analysgruppen).

Studie av pediatriska patienter med aHUS (ALXN1210-aHUS-312)

Den pediatriska studien är en pågående 26-veckors, fas 3-, multicenterstudie med en behandlingsarm, som utförs på pediatriska patienter.

Totalt rekryterades 21 ekulizumabnaiva patienter med dokumenterad diagnos på aHUS och symtom på TMA, av vilka 18 ingick i gruppen för fullständig analys. Patienter med TMA orsakad av TTP och STEC-HUS exkluderades. Två patienter fick en engångsdos och en patient fick 2 doser, men avbröt sedan studien och exkluderades från den fullständiga analysgruppen eftersom aHUS inte var bekräftat. Genomsnittlig kroppsvikt vid baslinjen var 22,2 kg. De flesta patienterna vägde vid baslinjen ≥ 10 till < 20 kg. De flesta av patienterna (72,2 %) uppvisade extrarenala tecken före behandlingen (hjärta/kärl, lungor, centrala nervsystemet, magtarmkanalen, hud, skelettmuskulatur) eller symtom på aHUS vid baslinjen. Vid baslinjen hade 33,3 % (n = 6) av patienterna kronisk njursjukdom i stadium 5.

Totalt rekryterades 10 patienter med dokumenterad diagnos på aHUS och symtom på TMA, och bytte från ekulizumab till ravulizumab. Patienterna måste ha fått en klinisk respons på ekulizumab före rekryteringen (dvs. LDH < 1,5 x ULN och trombocytvärde ≥ 150 000/μl samt eGFR > 30 ml/min/1,73m²), varför det inte finns några uppgifter om användning av ravulizumab hos patienter resistenta mot ekulizumab.

I tabell 22 redovisas baslinjekarakteristika för pediatriska patienter som rekryterades till studie ALXN1210-aHUS-312.

Tabell 22: Demografi och baslinjekarakteristika i studie ALXN1210‑aHUS‑312

Notera: Angivna procenttal baseras på det totala antalet patienter.

^a Patienterna kan ha angett flera etniska grupper.

Förkortningar: eGFR = beräknad glomerulär filtrationshastighet; LDH = laktatdehydrogenas; max = maximum; min = minimum.

Primärt effektmått var komplett TMA-svar under den 26 veckor långa initiala utvärderingsperioden, påvisad genom normaliserade hematologiska parametrar (trombocytvärde ≥ 150 x 10⁹/l och LDH ≤246 E/l) och ≥ 25 % förbättring av serumkreatinin från baslinjen. Patienterna måste uppfylla samtliga kriterier för komplett TMA-svar vid två separata analyser utförda med minst 4 veckors (28 dagars) mellanrum, och vid alla eventuella mätningar däremellan.

Komplett TMA-svar sågs hos 14 av de 18 behandlingsnaiva patienterna (77,8 %) under den initiala utvärderingsperioden på 26 veckor, se tabell 23.

Tabell 23: Analys av komplett TMA-svar och komponenter av komplett TMA-svar under den initiala utvärderingsperioden på 26 veckor (ALXN1210-aHUS-312)

Notera: 1 patient avbröt studien efter att ha fått 2 doser ravulizumab.

^a 95 % KI-värden för andelen baserades på asymptotisk normalfördelning med kontinuitetskorrigering.

Förkortningar: KI = konfidensintervall; LDH = laktatdehydrogenas; TMA = trombotisk mikroangiopati.

Komplett TMA-svar under den initiala utvärderingsperioden uppnåddes efter en mediantid på 30 dagar (15 till 97 dagar). Samtliga patienter med komplett TMA-svar bibehöll detta under hela den initiala utvärderingsperioden med kontinuerliga förbättringar av njurfunktionen. Ett genomsnittligt förbättrat trombocytvärde sågs snabbt efter insatt behandling med ravulizumab. Värdet ökade från 60,50 x 10⁹/l vid baslinjen till 296,67 x 10⁹/l dag 8 och kvarstod över 296 x 10⁹/l vid alla efterföljande besök under den initiala utvärderingsperioden (26 veckor).

Tre ytterligare patienter fick komplett TMA-svar som bekräftades efter den initiala utvärderingsperioden på 26 veckor (med komplett TMA-svar dag 291, 297 och 353). Därmed hade 17 av 18 (94,4 %) pediatriska patienter (95 % KI: 72,7 %; 99,9 %) uppnått komplett TMA-svar. Respons för enskilda komponenter ökade till 17 av 18 patienter (94,4 %; 95 % KI: 72,7 %; 99,9 %) för normaliserat trombocytvärde, 17 av 18 patienter (94,4 %; 95 % KI: 72,7 %; 99,9 %) för normaliserat LDH‑värde och 17 av 18 patienter (94,4 %; 95 % KI: 72,7 %; 99,9 %) för förbättrad njurfunktion.

Samtliga 6 patienter som behövde dialysbehandling vid studiestarten kunde avsluta dialysen. Fem av dessa hade gjort detta redan vid dag 43. Ingen patient började med dialys under studien. En majoritet av patientpopulationen (15/17) hade vid dag 183 fått ett förbättrat CKD-stadium med 1 eller flera stadier. 14 patienter fick en förbättring med 2 eller fler stadier. I tabell 24 sammanfattas sekundära effektresultat i studien ALXN1210‑aHUS‑312.

Tabell 24:  Sekundära effektresultat i studie ALXN1210‑aHUS‑312

Notera: n = antalet patienter för vilka det finns tillgängliga data för specifik analys vid besöket dag 183; m = antalet patienter som uppfyller det specifika kriteriet. Stadier för kronisk njursjukdom (CKD) följer klassificeringen enligt National Kidney Foundation Chronic Kidney Disease Stage. Stadium 1 är lindrigast medan stadium 5 är allvarligast. Baslinjevärdet baseras på sista tillgängliga eGFR innan behandlingen inleddes. Förbättring/försämring: jämfört med CKD-stadium vid baslinjen.

*95 % konfidensintervall (95 % KI) baseras på exakta konfidensgränser med användning av Clopper‑Pearson-metod. ^aFörbättring exkluderar patienter med stadium 1 vid baslinjen eftersom de inte kan förbättras. ^bFörsämring exkluderar patienter med stadium 5 vid baslinjen eftersom de inte kan försämras.

Förkortningar: eGFR = beräknad glomerulär filtrationshastighet; LDH = laktatdehydrogenas; TMA = trombotisk mikroangiopati.

Patienter som tidigare behandlats med ekulizumab och bytte till ravulizumab bibehöll sjukdomskontrollen, påvisat genom stabila hematologiska och renala parametrar, utan någon uppenbar påverkan på säkerheten.

Effekten av ravulizumab för behandling av aHUS verkar vara densamma hos pediatriska som hos vuxna patienter.

Generaliserad myasthenia gravis (gMG)

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Ultomiris för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för myasthenia gravis (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

Neuromyelitis optica-spektrumtillstånd (NMOSD)

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat förUltomiris för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för NMOSD (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Eftersom administreringsvägen för ravulizumab är intravenös infusion och doseringsformen är en lösning, anses 100 % av den administrerade dosen biotillgänglig. Tiden till maximal observerad koncentration (t_max) väntas vara vid slutet av infusionen (end of infusion, EOI) eller strax efter EOI. Terapeutiska steady state-läkemedelskoncentrationer uppnås efter den första dosen.

Distribution

Den genomsnittliga (standardavvikelse [SD]) centrala volymen och volymen för distribution vid steady state för vuxna och pediatriska patienter med PNH eller aHUS samt vuxna patienter med gMG eller NMOSD presenteras i tabell 25.

Metabolism och eliminering

Eftersom ravulizumab är en immunoglobulin gamma (IgG) monoklonal antikropp, väntas dess metabolisering ske på samma sätt som för all endogen IgG (nedbrytning till små peptider och aminosyror via katabola förlopp), och är föremål för likartad eliminering. Ravulizumab innehåller endast naturligt förekommande aminosyror och har inga kända aktiva metaboliter. Medelvärdena (SD) för terminal elimineringshalveringstid och clearance för ravulizumab hos vuxna och pediatriska patienter med PNH respektive vuxna och pediatriska patienter med aHUS och vuxna patienter med gMG eller NMOSD presenteras i tabell 25.

Tabell 25: Uppskattade parametrar för central volym, distribution, metabolism och eliminering efter administrering av ravulizumab

Förkortningar: aHUS = atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom; gMG = generaliserad myasthenia gravis; NMOSD = neuromyelitis optika-spektrumtillstånd; PNH = paroxysmal nattlig hemoglobinuri; SD = standardavvikelse.

Linjäritet/icke-linjäritet

Över det studerade dos- och regimintervallet uppvisade ravulizumab dosproportionell och tidslinjär farmakokinetik (PK).

Särskilda populationer

Vikt

Kroppsvikten är en signifikant kovariat hos patienter med PNH, aHUS, gMG eller NMOSD och leder till lägre exponering hos tyngre patienter. Viktbaserad dosering föreslås i avsnitt 4.2, tabell 1, tabell 3 och tabell 4.

Ingen formell studie av effekten av kön, etnicitet, ålder (geriatrisk) eller nedsatt lever- eller njurfunktion på farmakokinetiken för ravulizumab har utförts. Baserat på populations-PK-bedömning identifierades dock ingen påverkan av kön, ålder, etnicitet eller nedsatt lever- eller njurfunktion på ravulizumab-PK hos studerade friska frivilliga försökspersoner och patienter med PNH, aHUS, gMG eller NMOSD varför ingen dosjustering anses nödvändig.

Ravulizumabs farmakokinetik har studerats hos aHUS-patienter med olika grad av njurfunktionsned­sättning, även patienter som får dialys. Inga skillnader i farmakokinetiska parametrar har observerats i dessa undergrupper av patienter, som inkluderar patienter med proteinuri.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Studier av reproduktionstoxikologiska effekter på djur har inte utförts med ravulizumab, men utfördes på möss med en murin surrogatkomplementinhibitorisk antikropp, BB5.1. Inga tydliga behandlingsrelaterade effekter eller biverkningar observerades i studierna av reproduktionstoxikologiska effekter med murint surrogat på möss. När moderdjuret exponerades för antikroppen under organogenes, observerades två fall av retinal dysplasi och ett fall av navelbråck bland 230 avkommor till moderdjur som exponerats för den högre antikroppsdosen (ca 4 ggr den maximala rekommenderade humana ravulizumabdosen, baserat på en kroppsviktsjämförelse); exponeringen ökade dock inte fosterförlust eller neonatala dödsfall.

Inga djurstudier har utförts för att utvärdera den gentoxiska och karcinogena potentialen för ravulizumab.

Icke-kliniska data visar inte några särskilda risker för människa baserat på gängse studier med en murin surrogatmolekyl, BB5.1, på möss.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Ultomiris 300 mg/3 ml och 1100 mg/11 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

Dinatriumfosfatheptahydrat

Natriumdivätefosfatmonohydrat

Polysorbat 80

Arginin

Sackaros

Vatten för injektionsvätskor

Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

Dinatriumfosfatheptahydrat

Natriumdivätefosfatmonohydrat

Natriumklorid

Polysorbat 80

Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.

Vid spädning får endast natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, användas som spädningsvätska.

6.3 Hållbarhet

Ultomiris 300 mg/3 ml och 1 100 mg/11 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

18 månader.

Efter spädning ska läkemedlet användas omedelbart. Kemisk och fysikalisk stabilitet för det spädda läkemedlet har dock påvisats i upp till 24 timmar vid 2 °C‑8 °C och upp till 4 timmar vid rumstemperatur.

Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

30 månader.

Efter spädning ska läkemedlet användas omedelbart. Kemisk och fysikalisk stabilitet för den spädda produkten har dock påvisats i upp till 24 timmar vid 2 °C‑8 °C och upp till 6 timmar vid rumstemperatur.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C)

Får ej frysas.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Förpackningsstorlek med en injektionsflaska.

Ultomiris 300 mg/3 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

3 ml sterilt koncentrat i en injektionsflaska (typ I-glas) med en propp och en försegling.

Ultomiris 1 100 mg/11 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

11 ml sterilt koncentrat i en injektionsflaska (typ I-glas) med en propp och en försegling.

Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

30 ml sterilt koncentrat i en injektionsflaska (typ I-glas) med en propp och en försegling.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

En injektionsflaska är endast avsedd för engångsbruk.

Ultomiris 300 mg/3 ml och 1 100 mg/11 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

Detta läkemedel måste spädas till en slutlig koncentration på 50 mg/ml.

Aseptisk teknik måste användas.

Bered Ultomiris koncentrat till infusionsvätska, lösning, på följande sätt:

1. Antalet injektionsflaskor som ska spädas bestäms utifrån den enskilda patientens vikt och den förskrivna dosen, se avsnitt 4.2.

2. Före spädning ska lösningen i injektionsflaskorna inspekteras visuellt. Lösningen ska vara fri från partiklar och fällning. Använd inte om det syns partiklar eller fällning.

3. Den beräknade läkemedelsvolymen dras upp från lämpligt antal injektionsflaskor och späds i en infusionspåse med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, som spädningsvätska. Se administreringsreferenstabellerna nedan. Läkemedlet ska blandas försiktigt. Det får inte skakas.

4. Efter spädning är den slutliga koncentrationen av lösningen som ska infunderas 50 mg/ml.

5. Den beredda lösningen ska administreras omedelbart efter beredning såvida den inte förvarats vid 2 °C‑8 °C. Om den förvarats vid 2 °C ‑8 °C ska den spädda lösningen anta rumstemperatur före administrering. Den får inte administreras som en intravenös stötdos eller bolusinjektion. Se tabell 6 och tabell 7 för minsta infusionsduration. Infusionen måste administreras genom ett filter på 0,2 µm.

6. Om läkemedlet inte används omedelbart efter spädning, får förvaringstiden inte överstiga 24 timmar vid 2 °C‑8 °C eller 4 timmar vid rumstemperatur, inräknat den förväntade infusionstiden.

Tabell 26: Referenstabell för administrering av laddningsdos för Ultomiris 300 mg/3 ml och 1 100 mg/11 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

^a Kroppsvikt vid tiden för behandling.

^b Ultomiris får endast spädas med natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion.

Tabell 27:  Referenstabell för administrering av underhållsdos för Ultomiris 300 mg/3 ml och 1 100 mg/11 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

_{^a Kroppsvikt vid tiden för behandling.}

_{^b Ultomiris får endast spädas med natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion.}

Tabell 28: Referenstabell för administrering av kompletterande dos för Ultomiris 300 mg/3 ml och 1 100 mg/11 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

^a Kroppsvikt vid tiden för behandling.

^b Ultomiris får endast spädas med natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Detta läkemedel måste spädas till en slutlig koncentration på 5 mg/ml.

Aseptisk teknik måste användas.

Bered Ultomiris koncentrat till infusionsvätska, lösning, på följande sätt:

1. Antalet injektionsflaskor som ska spädas bestäms utifrån den enskilda patientens vikt och den förskrivna dosen, se avsnitt 4.2.

2. Före spädning ska lösningen i injektionsflaskorna inspekteras visuellt. Lösningen ska vara fri från partiklar och fällning. Använd inte om det syns partiklar eller fällning.

3. Den beräknade läkemedelsvolymen dras upp från lämpligt antal injektionsflaskor och späds i en infusionspåse med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, som spädningsvätska. Se administreringsreferenstabellerna nedan. Läkemedlet ska blandas försiktigt. Det får inte skakas.

4. Efter spädning är den slutliga koncentrationen av lösningen som ska infunderas 5 mg/ml.

5. Den beredda lösningen ska administreras omedelbart efter beredning såvida den inte förvarats vid 2 °C‑8 °C. Om den förvarats vid 2 °C‑8 °C ska den spädda lösningen anta rumstemperatur före administrering. Den får inte administreras som en intravenös stötdos eller bolusinjektion. Se tabell 8 och tabell 9 för minsta infusionsduration. Infusionen måste administreras genom ett filter på 0,2 µm.

6. Om läkemedlet inte används omedelbart efter spädning, får förvaringstiden inte överstiga 24 timmar vid 2 °C‑8 °C eller 6 timmar vid rumstemperatur, inräknat den förväntade infusionstiden.

   
   

Tabell 29: Referenstabell för administrering av laddningsdos för Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

^a Kroppsvikt vid tiden för behandling.

^b Ultomiris får endast spädas med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska.

Tabell 30: Referenstabell för administering av underhållsdos för Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

^a  Kroppsvikt vid tiden för behandling.

^b Ultomiris får endast spädas med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning.

Table 31: Referenstabell för administrering av kompletterande dos för Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

^a Kroppsvikt vid tiden för behandling.

^b  Ultomiris får endast spädas med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Alexion Europe SAS

103-105, rue Anatole France

92300 Levallois-Perret

FRANKRIKE

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/19/1371/001

EU/1/19/1371/002

EU/1/19/1371/003

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 2 juli 2019

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

13/07/2023