Ervebo är avsett för aktiv immunisering av personer 1 år eller äldre för att skydda mot ebola (Ebola Virus Disease, EVD) orsakad av Zaireebolavirus (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Ervebo bör användas i enlighet med officiella rekommendationer.

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll eller mot risprotein listat i avsnitt Innehåll - Kvalitativ och kvantitativ sammansättning.

Ervebo bör administreras av en utbildad hälso- och sjukvårdspersonal.

Dosering

Personer 1 år eller äldre: en dos (1 ml) (se avsnitt Farmakodynamik).

Boosterdos

Behovet och lämplig tidpunkt för boosterdos(er) har inte fastställts. Nuvarande tillgängliga data är inkluderade i avsnitt Farmakodnamik.

Pediatrisk population

Doseringen för barn i åldern 1 till 17 år är den samma som hos vuxna. Säkerhet, immunogenicitet och effektivitet för Ervebo för barn under 1 år har inte fastställts (se avsnitt Biverkningar och Farmakodynamik).

Administreringssätt

Försiktighetsåtgärder som ska vidtas före administrering av vaccinet, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Försiktighetsåtgärder gällande tining, hantering och destruktion av vaccinet, se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Ervebo ska administreras intramuskulärt (i.m.). Rekommenderat injektionsställe är den icke-dominanta armens deltoidområde eller lårets övre anterolaterala område. Vaccinet får inte injiceras intravaskulärt. Det finns inga tillgängliga data om subkutan eller intradermal administrering.

Täck vaccinationens injektionsställe och eventuella vesiklar med ett adekvat förband (t.ex. plåster eller gasväv och tejp) som innebär en fysisk barriär och skyddar mot direktkontakt (se avsnitt Varningar och försiktighet och Prekliniska uppgifter). Förbandet kan tas bort när det inte finns något synligt läckage av vätska.

Vaccinet får inte blandas i samma spruta med något annat vaccin eller läkemedel.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Överkänslighet

Efter vaccination rekommenderas noggrann övervakning med avseende på tidiga tecken på anafylaxi eller anafylaktoida reaktioner. Som alltid vid administrering av injicerbara vacciner ska lämplig medicinsk behandling och övervakning finnas till hands i händelse av en anafylaktisk reaktion efter administrering av vaccinet.

Skyddets duration

Vaccination med Ervebo innebär inte med säkerhet ett skydd hos alla vaccinerade. Vaccinets effektivitet hos vuxna har fastställts i perioden ≥10 till ≤31 dagar efter vaccination. Varaktigheten av skyddet är dock inte känd (se avsnitt Farmakodynamik). Andra kontrollåtgärder gällande ebola ska därför inte avbrytas.

Vaccination av kontakter till fall med ebola ska ske så snart som möjligt (se avsnitt Farmakodynamik).

Försiktighetsåtgärder vid omhändertagande av patienter med känd eller misstänkt ebola

Vaccination med Ervebo eliminerar inte nödvändigheten av försiktighetsåtgärder vid omhändertagande av patienter med känd eller misstänkt ebola. All hälso- och sjukvårdpersonal och annan berörd personal som har vaccinerats ska efter vaccination inte ändra sina rutiner när det gäller säker injektion, hygien och personlig skyddsutrustning. 

Hälso- och sjukvårdspersonal som tar hand om patienter med misstänkt eller bekräftad ebola ska tillämpa extra smittskyddsåtgärder för att förhindra kontakt med patientens blod och kroppsvätskor och kontaminerade ytor eller material såsom kläder och sängkläder. Prover tagna från människor och djur för utredning av ebolainfektion ska hanteras av utbildad personal och bearbetas i lämpligt utrustade laboratorier.

Vaccinadministratörer ska uppmana vaccinerade att fortsätta att skydda sig genom adekvata åtgärder.

Immunsupprimerade personer

Säkerhet och effekt för Ervebo har inte utvärderats hos immunsupprimerade personer. Immunsupprimerade personer kan ha ett sämre svar på Ervebo än immunkompetenta personer. Som en försiktighetsåtgärd, är det att föredra att undvika användning av Ervebo hos personer med kända immunsuprimerande tillstånd, eller som får immunsupprimerande behandling, däribland följande:

• Allvarlig humoral eller cellulär (primär eller förvärvad) immunbrist, t.ex. svår kombinerad immunbrist, agammaglobulinemi, och AIDS eller symtomgivande hivinfektion. Ett tröskelvärde för antalet CD4+ T-lymfocyter för asymtomatiska hiv‑positiva personer har inte fastställts.

• Pågående immunhämmande behandling, inklusive höga doser kortikosteroid. Detta inkluderar inte personer som får topikala eller inhalerade kortikosteroider eller parenterala kortikosteroider i låg dos (t.ex. för astmaprofylax eller substitutionsbehandling).

• Sjukdomar i blodet såsom leukemier, någon form av lymfom, eller annan malign neoplasi som påverkar de hematopoetiska och lymfatiska systemen.

• Familjär anamnes på medfödd eller ärftlig immunbrist, om inte den potentiella vaccinmottagarens immunkompetens har dokumenterats.

  
  

Gravida och ammande kvinnor

Som en försiktighetsåtgärd bör användning av Ervebo undvikas under graviditet. Se avsnitt Graviditet.

Överföring

Vaccinvirus kan finnas i biologiska vätskor som blod, urin, saliv, sperma, vaginala vätskor, tårvätska, bröstmjölk, avföring, svett, fostervatten och placenta. I kliniska studier har vaccinvirus‑RNA påvisats med PCR i plasma hos de flesta vuxna deltagare. Vaccinvirus‑RNA påvisades huvudsakligen från Dag 1 till Dag 7. Utsöndring av vaccinvirus har detekterats med PCR i urin eller saliv hos 19 av 299 vuxna deltagare samt i hudvesiklar hos 4 av 10 vuxna deltagare. Vaccinvirusets RNA upptäcktes i hudvesiklar hos 1 av 4 deltagare 12 dagar efter vaccination.

I en fas 1-studie observerades vaccinviremi och virusutsöndring mer frekvent (28/39) hos barn och ungdomar i åldern 6 till 17 år jämfört med hos vuxna. I en efterföljande fas 2-studie på barn och ungdomar i åldern 1 till 17 år inkluderade i en delstudie för utsöndring, utsöndrade 31,7 % (19/60) vaccinvirus i saliv efter vaccination. Virusutsöndring observerades mer frekvent dag 7 och minskade därefter, ingen utsöndring observerades dag 56.

Överföring av vaccinvirus genom nära personlig kontakt erkänns som en teoretisk möjlighet. Vaccinerade personer ska undvika närkontakt med högriskpersoner och att exponera sådana personer för blod och kroppsvätskor i minst 6 veckor efter vaccination. Högriskpersoner är:

• Immunsupprimerade personer och personer som får immunsupprimerande behandling (se avsnittet ovan),

• Gravida eller ammande kvinnor (se avsnitt Graviditet),

• Barn <1 års ålder.

  
  

Personer som utvecklar vesikulära utslag efter vaccination ska täcka vesiklarna tills de läkt för att minimera risken för överföring av vaccinvirus genom öppna vesiklar. Kasta kontaminerade förband enligt lokala föreskrifter eller WHOs policy om hantering av avfall från sjukvården (WHO healthcare waste managment policy). Se avsnitt Prekliniska uppgifter.

Föräldrar och vårdgivare till unga vaccinerade personer ska iaktta noggrann hygien, särskilt vid hantering av kroppsavfall och kroppsvätskor, i minst 6 veckor efter vaccination. Engångsblöjor kan förslutas i dubbla plastpåsar och slängas bland hushållsavfall. Se avsnitt Prekliniska uppgifter.

Oavsiktlig överföring av vaccinvirus till djur och lantbruksdjur är också teoretisk möjlig, se nedan.

Personer som har vaccinerats med Ervebo ska inte donera blod under minst 6 veckor efter vaccinationen.

Överföring till djur och lantbruksdjur

Överföring av vaccinvirus genom nära kontakt med lantbruksdjur är en teoretisk möjlighet. Vaccinerade personer ska försöka undvika att exponera lantbruksdjur för blod och kroppsvätskor i minst 6 veckor efter vaccination. Personer som utvecklar vesikulära utslag efter vaccination ska täcka vesiklarna tills de läkt. Kontaminerade förband ska slängas enligt lokala föreskrifter eller WHOs policy om hantering av avfall från sjukvården (WHO healthcare waste management policy). Se avsnitt Prekliniska uppgifter.

Samtidig sjukdom

Vaccination ska skjutas upp hos individer med en måttlig eller svår febersjukdom. En lindrig infektion ska inte innebära hinder för vaccination.

Trombocytopeni och koagulationsrubbningar

Vaccinet ska ges med försiktighet till individer med trombocytopeni eller annan koagulationsrubbning eftersom blödning eller blåmärken kan förekomma efter intramuskulär administrering hos dessa individer.

Skydd mot sjukdom orsakad av filovirus

Vaccinet skyddar inte mot sjukdom orsakad av andra filovirus än Zaireebolavirus.

Påverkan på serologisk testning

Efter vaccination med Ervebo kan individer testa positiva för ebola glykoprotein (GP), nukleinsyra, antigener, eller antikroppar mot ebola GP, vilka är målen för vissa diagnostiska tester för ebola. Diagnostiska tester för ebola bör därför inriktas på icke‑GP-avsnitt av ebolaviruset.

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, dvs. är näst intill ”natriumfritt”.

Inga interaktionsstudier har utförts.

Eftersom det saknas data för samtidig administrering av Ervebo med andra vacciner, rekommenderas inte samtidig användning av Ervebo och andra vacciner.

Transfusion med immunglobulin (IG), blod eller plasma ska inte ges samtidigt med Ervebo. Immunglobulin-, blod- eller plasmatransfusioner administrerade 3 månader före eller upp till 1 månad efter Ervebo kan påverka det förväntade immunsvaret.

Det är okänt om samtidig administrering av antivirala läkemedel inklusive interferoner kan påverka replikationen och effekten av vaccinvirus.

Det finns begränsad mängd data (färre än 300 graviditeter) från användningen av Ervebo hos gravida kvinnor, eller hos kvinnor som blivit gravida efter att ha fått vaccinet. Säkerhet för Ervebo har inte fastställts hos gravida kvinnor.

Eftersom det finns begränsningar i tillgängliga data, inklusive ett lågt antal graviditeter, ska försiktighet iakttas med att dra slutsatser. Brist på tillförlitliga uppgifter om bakgrundsfrekvenser av graviditeter och neonatala utfall i de drabbade regionerna gör också kontextuell bedömning av data utmanande.

Djurstudier visar inga direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Ervebo under graviditet. I beaktande av allvarlighetsgraden av ebola ska dock vaccination inte undanhållas om det finns en uppenbar risk för att exponeras för ebolainfektion.

Graviditet ska undvikas 2 månader efter vaccination. Fertila kvinnor ska använda en effektiv preventivmetod.

Det är okänt om vaccinets virus utsöndras i bröstmjölk.

En risk för nyfödda barn/spädbarn på grund av ammande vaccinerade mödrar kan inte uteslutas.

Utvärdering av vaccinets virus i mjölk från djur har inte utförts. När Ervebo administrerades till honråttor påvisades antikroppar mot vaccinets virus hos avkomman, sannolikt på grund av förvärvande av maternella antikroppar som överförs via placenta under dräktighet och via amning. Se avsnitt Prekliniska uppgifter.

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avstå från Ervebo med hänsyn till nyttan av amning för barnet och nyttan av behandling för kvinnan. Under vissa omständigheter, där alternativ till amning är begränsade, bör det omedelbara behovet och hälsofördelar för barnet beaktas och vägas mot moderns behov av Ervebo. Båda kan innebära tvingande behov som ska övervägas före vaccination av modern.

Det finns inga data om fertilitetseffekter hos människa.

Djurstudier på honråtta tyder inte på skadliga effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Inga studier har utvärderat effekterna av Ervebo på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.

Ervebo har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

I samtliga åldersgrupper rapporterades anafylaxi mycket sällsynt (<1/10 000) i kliniska studier.

Hos vuxna 18 år eller äldre var de vanligaste biverkningarna vid injektionsstället som rapporterades efter vaccination med Ervebo smärta vid injektionsstället (70,3 %), svullnad vid injektionsstället (16,7 %) och rodnad vid injektionsstället (13,7 %). De vanligaste systemiska biverkningar var huvudvärk (55,1 %), feber (39,2 %), myalgi (32,5 %), somnolens, minskad aktivitet, trötthet (25,5 %), artralgi (18,6 %), frossa (16,7 %), minskad aptit (15,2 %), buksmärta (13,0 %), illamående (9,5 %), artrit (3,7 %), hudutslag (3,6 %), hyperhidros (3,2 %) och munsår (2,2 %). I allmänhet rapporterades dessa reaktioner inom 7 dagar efter vaccinationen, var av lindrig till måttlig intensitet och var kortvariga (varade mindre än 1 vecka).

Hos barn och ungdomar i åldern 1 till 17 år var de vanligaste rapporterade biverkningarna vid injektionsstället efter vaccination med Ervebo smärta vid injektionsstället (41,6 %), klåda vid injektionsstället (4,1 %), svullnad vid injektionsstället (3,0 %) och rodnad vid injektionsstället (0,5 %). De vanligaste systemiska biverkningarna var feber (62,2 %), huvudvärk (45,7 %), somnolens, minskad aktivitet, trötthet (23,5 %), minskad aptit (23,4 %), myalgi (15,8 %), yrsel (9,9 %), gråt (6,4 %) och munsår (2,5 %). I allmänhet rapporterades dessa reaktioner inom 7 dagar efter vaccinationen och var av lindrig till måttlig intensitet.

Tabell över biverkningar

Frekvenserna rapporteras som:

Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensintervall presenteras biverkningar i ordningen avtagande allvarlighetsgrad.

Individer 1 år och äldre

Tabell 1 visar biverkningarna som åtminstone anses möjligt relaterade till vaccination och som observerats hos individer vaccinerade med Ervebo.

För vuxna baseras de angivna frekvenserna på den högre frekvensen som rapporterats i placebokontrollerade randomiserade studier i fas 2/3, Protokoll 009, Protokoll 012 och Protokoll 016, totalt inkluderande 2 143 individer.

För barn och ungdomar motsvarar de angivna frekvenserna de som observerades i Protokoll 016, en placebokontrollerad randomiserad fas 2-studie som inkluderade totalt 609 individer (inklusive 95 barn i åldern 1 till 3 år, 310 barn i åldern 3 till 11 år och 204 barn i åldern 12 till 17 år).

Tabell 1: Sammanfattande tabell över biverkningar hos individer 1 år och äldre som ansågs vara relaterade till vaccination

Organsystem	Biverkning	Frekvens
		Barn och ungdomar¶	Vuxna*
Immunsystemet:	Anafylaktisk reaktion	Mycket sällsynta	Mycket sällsynta
Centrala och perifera nervsystemet:	Huvudvärk	Mycket vanliga	Mycket vanliga
	Yrsel	Vanliga	Vanliga
Magtarmkanalen:	Buksmärtor	Mycket vanliga	Mycket vanliga
	Minskad aptit	Mycket vanliga	Mycket vanliga
	Illamående	Vanliga	Vanliga
Hud och subkutan vävnad:	Munsår	Vanliga	Vanliga
	Hudutslag§	Ingen	Vanliga
Muskuloskeletala systemet och bindväv:	Artralgi§	Vanliga	Mycket vanliga
	Myalgi	Mycket vanliga	Mycket vanliga
	Artrit§	NA	Vanliga
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:	Feber	Mycket vanliga	Mycket vanliga
	Somnolens†	Mycket vanliga	Mycket vanliga
	Frossa	Mycket vanliga	Mycket vanliga
	Gråt	Vanliga	NA‡
	Smärta vid injektionsstället	Mycket vanliga	Mycket vanliga
	Rodnad vid injektionsstället	Sällsynta	Mycket vanliga
	Klåda vid injektionsstället	Vanliga	Vanliga
	Svullnad vid injektionsstället	Vanliga	Mycket vanliga
	Hyperhidros (svettningar)	Vanliga	Vanliga

^§Se beskrivningen av utvalda biverkningar.

^†Inkluderar: somnolens, minskad aktivitet och trötthet.

^‡NA (inte tillämpbar): inte bedömd för denna population.

^¶ Biverkningarna av buksmärtor, illamående, hudutslag, artralgi, frossa och hyperhidros inträffade med en skillnad på <5 % mellan vaccin‑ och placebogrupperna.

*Biverkningarna av yrsel och klåda vid injektionsstället inträffade med en skillnad på <5 % mellan vaccin‑ och placebogrupperna.

Feber rapporterades mer frekvent hos yngre barn 1 till <3 år (83,2 %), jämfört med barn 3 till <12 år (64,8 %), ungdomar 12 till 17 år (48,3 %) och vuxna (39,2 %). I övrigt var säkerhetsprofilen för Ervebo hos barn och ungdomar i åldern 1 till 17 år generellt likartad den som observerats hos vuxna.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Artralgi och artrit

Artralgi rapporterades vanligen inom de första dagarna efter vaccinationen, var av lindrig till måttlig intensitet och upphörde inom en vecka från debuten. Artrit (artrit, ledutgjutning, ledsvullnad, osteoartrit, monoartrit eller polyartrit) rapporterades vanligen inom de första veckorna efter vaccinationen. I studier med rapporter om artrit, var mediantid till uppkomst av symtom mellan 10 och 12 dagar (intervall 0 till 25 dagar). Artrit har rapporterats av deltagare i kliniska studier med en frekvens som varierade från 0 % i flera protokoll till 23,5 % i en fas 1‑studie. Majoriteten av reaktioner av artrit var lindriga till måttliga i svårighetsgrad. Mediantiden för varaktigheten av artrit i kliniska studier där artrit rapporterades varierade från 2 dagar till 81,5 dagar (inklusive varaktigheten av återkommande artrit) med längst 330 dagar. Orsakerna till skillnader i rapportering av artrit i olika studier är inte känd men kan bero på skillnader i studiepopulationer eller resultatrapportering. I fas 1‑studien med den högsta graden av artrit hade 6 av 24 patienter (25 %) som rapporterade artrit efter vaccination ihållande ledbesvär två år efter vaccination. Hos ett litet antal deltagare återfanns vaccinets virus från ledutgjutningsprover, vilket tyder på en virusmedierad process efter vaccinationen.

Hudutslag

Hudutslag beskrevs på olika sätt däribland som generaliserat hudutslag (2,3 %), vesikulärt utslag (0,5 %), dermatit (0,3 %) eller kutan vaskulit (0,01 %) i kliniska studier. I olika studier rapporterades hudutslag med mediantid till uppkomst av symtom 7,5 till 10,5 dagar (intervall 0 till 47 dagar). Medianduration som rapporterades var mellan 6 till 18 dagar. Hos 6 av 18 deltagare påvisades vaccinets virus i utslag (beskrivna som dermatit, vesiklar eller kutana vaskulitlesioner) vilket tyder på en viralt medierad process efter vaccinationen.

Övergående minskning av vita blodkroppar

Övergående minskningar av antalet lymfocyter, neutrofiler och totalt antal vita blodkroppar under de första 3 dagarna efter vaccination har observerats som en mycket vanlig biverkning i fas 1/fas 2-studier. Dessa tillstånd avklingade generellt efter den första veckan efter vaccinationen. Inga biverkningar med infektioner observerades i studier i fas 1/fas 2.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Inga fall av överdosering har rapporterats.

Verkningsmekanism

Ervebo består av en levande, försvagad rekombinant vesikulär stomatitvirusbaserad vektor som uttrycker Zaireebolavirusets gen för höljeglykoprotein (rVSVΔG‑ZEBOV‑GP). Immunisering med vaccinet resulterar i ett immunsvar och skydd mot ebola (EVD) orsakad av Zaireebolavirus. I hur stor grad medfödd, humoral och cellmedierad immunitet var för sig bidrar till skyddet mot Zaireebolavirus är okänt.

Klinisk immunogenicitet och effekt

Det kliniska utvecklingsprogrammet omfattade sex kliniska studier i fas 2/3 (Protokoll 009, 012, 016 och 018). Samtliga deltagare fick en engångsdos av vaccinet förutom en grupp av deltagare i Protokoll 002 (n=30) och Protokoll 016 (n=399) som fick två doser.

Klinisk effekt

Kliniska effekten av Ervebo hos vuxna bedömdes i Protokoll 010.

Protokoll 010 (ringvaccinationsstudie) var en öppen, klusterrandomiserad ringvaccinationsstudie (vaccination av kontakter och kontakter till kontakter (CCC) till indexfall av ebola) i fas 3 som utvärderade effekt och säkerhet för Ervebo i Guinea. I denna studie randomiserades 9 096 deltagare ≥18 år som ansågs vara CCC till indexfall med laboratoriebekräftad EVD till omedelbar (4 539 deltagare i 51 kluster) vaccination eller vaccination med 21 dagars fördröjning (4 557 deltagare i 47 kluster) med Ervebo. Av dessa 9 096 deltagare fick 4 160 Ervebo (2 119 deltagare vaccinerades i omedelbara studiearmen och 2 041 deltagare vaccinerades i fördröjda studiearmen). Medianåldern av samtyckeslämnande CCCs var 35 år. Den sista primära analysen omfattade 2 108 deltagare (51 kluster) som vaccinerades i omedelbara studiearmen och 1 429 deltagare (46 kluster) som var kvalificerade och samtyckte dag 0 i den fördröjda studiearmen.

Den finala primära analysen var att utvärdera effekten mot laboratoriebekräftad ebola genom att jämföra incidensen av fall som inträffade 10 till 31 dagar efter randomisering för dem som vaccinerats i de omedelbara vaccineringsringarna jämfört med incidensen av fall för deltagare som samtyckt vid Dag 0 i de fördröjda vaccinationsringarna. Vaccinets effekt var 100 % (ojusterat 95 % KI: 63,5 % till 100 %; 95 % KI justerat för multiplicitet: 14,4 % till 100 %) (0 fall i den omedelbara studiearmen; 10 fall i 4 ringar i den fördröjda studiearmen). Randomiseringen stoppades efter en interimsanalys med ett p=0,0036 som inte mötte den prespecificerade nivån på alfa 0,0027. Av de 10 fallen var 7 kontakter och 3 kontakters kontakter. Osäkerheter kvarstår när det gäller nivå, varaktighet och typ av skydd givet de metodologiska begränsningar och exceptionella omständigheter som upplevts under studien.

Klinisk immunogenicitet

Inga immunologiska skyddskorrelat har definierats.

Protokoll 009, benämnt Partnership for Research on Ebola Vaccines in Liberia (PREVAIL), var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 2-studie som utvärderade säkerhet och immunogenicitet för ebolavaccinkandidater, inklusive Ervebo. Denna studie jämförde Ervebo med placebo i form av fysiologisk koksaltlösning hos 1 000 vuxna ≥18 år i Liberia.

Protokoll 011, benämnt Sierra Leone Trial to Introduce a Vaccine against Ebola (STRIVE), var en randomiserad, öppen studie i fas 2/3 som utvärderade säkerhet och immunogenicitet för Ervebo hos vuxna ≥ 18 års ålder som arbetade på vårdenheter eller med frontlinjesaktiviteter relaterade till ebola i Sierra Leone. I denna studie inkluderades 8 673 vuxna deltagare och 8 651 med giltigt samtycke randomiserades till omedelbar (inom 7 dagar från inklusion) eller senarelagd (18 till 24 veckor efter inklusion) vaccination med Ervebo. En delstudie inkluderade 508 deltagare som vaccinerats och lämnade prover för bedömning av immunogenicitet.

Protokoll 012 var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie i fas 3 som utvärderade säkerhet och immunogenicitet för tre likformiga tillverkningssatser och en högdossats (cirka fem gånger högre dos än dosen i de tre andra satserna och dosen som användes i övriga studier i fas 2/3) av Ervebo jämfört med placebo i form av fysiologisk koksaltlösning. Totalt 1 197 friska deltagare i åldern 18 till 65 år rekryterades i USA, Kanada och Spanien.

Protokoll 016, benämnt Partnership for Research on Ebola VACcination (PREVAC), var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 2-studie som utvärderade säkerhet och immunogenicitet för Ervebo hos deltagare som fick: en engångsdos av Ervebo och placebo i form av fysiologisk koksaltlösning administrerade med 56 dagars mellanrum, två doser av Ervebo administrerade med 56 dagars mellanrum eller två doser av placebo i form av fysiologisk koksaltlösning. I denna studie inkluderades 998 barn och ungdomar i åldern 1 till 17 år och 1 004 vuxna 18 år och äldre i Guinea, Liberia, Mali och Sierra Leone.

Protokoll 018 var en öppen studie i fas 3 som genomfördes i Guinea för att utvärdera säkerhet och immunogenicitet för Ervebo hos personal i frontlinjen, 18 år och äldre, som vaccinerats. Protokollet infördes som del B av fas 3-ringvaccinationsstudien för protokoll 010. I den här studien inkluderades totalt 2 115 deltagare och 2 016 deltagare vaccinerades med Ervebo. En substudie inkluderade 1 217 deltagare vilka vaccinerades och lämnade prov för att bedöma immunogenicitet.

Immunogenicitetsdata erhölls i Protokoll 009 i Liberia, Protokoll 011 i Sierra Leone, Protokoll 012 i USA, Kanada och Europa, Protokoll 016 i Guinea, Liberia, Mali och Sierra Leone och Protokoll 018 i Guinea. Gammabestrålning av prover (från regioner med ebolautbrott) utfördes för att minska risken för infektion med ebolavirus av vildtyp hos laboratoriearbetare, men ökade immunresponsen, mätt med glykoprotein enzymkopplad immunadsorberande analys (GP-ELISA), med ungefär 20 % före vaccination och minskade immunresponsen, mätt med GP‑ELISA och neutralisationstest (plaque reduction neutralization test, PRNT), med ungefär 20 % efter vaccination. Prover från Protokoll 012 gammabestrålades inte. Frånvaro av gammabestrålning, lägre seropositivitet vid baslinjen och andra faktorer resulterade i ett högre immunsvar i Protokoll 012.

Klinisk immunogenicitet hos vuxna 18 år och äldre

Immunogenicitetstester har utförts i Protokoll 009, Protokoll 011, Protokoll 012, Protokoll 016 och Protokoll 018, och inkluderar bedömning av bindande immunglobulin G (IgG) specifikt för renat Kikwit ZEBOV GP med validerad GP-ELISA liksom neutralisering av vaccinvirus med ett validerat PRNT.

Som visas i Tabell 2 och 3, ökade geometriskt medel-titer (GMT) av GP‑ELISA och PRNT från före vaccination till efter vaccination.

Över 93,8 % av mottagare av vaccin från Protokoll 009, 011, 012, 016 och 018 uppfyllde kriteriet för serorespons definierat som en ≥ 2-faldig ökning från baslinjen och ≥ 200 EU/ml vid någon tidpunkt efter vaccinationen mätt med GP-ELISA och över 80,0 % av deltagarna uppfyllde seroresponskriteriet definierat som en ≥ 4-faldig ökning från baslinjen vid någon tidpunkt efter vaccinationen mätt med PRNT. Efter 12 månader uppfyllde över 80,3 % av deltagarna fortfarande seroresponskriteriet för GP-ELISA och över 63,8 % av mottagare av vaccin uppfyllde fortfarande seroresponskriteriet för PRNT. Den kliniska relevansen av immunogenicitetsdata är för närvarande inte känd.

Tabell 2: Sammanfattning av geometriska medeltitrar för GP-ELISA hos vuxna 18 år och äldre från de kliniska studierna i Protokollen 009, 011, 012, 016 och 018

Tidpunkt	GMT (n) [95 % KI]
	Protokoll 009†	Protokoll 011†	Protokoll 012‡	Protokoll 016†	Protokoll 018†
Baslinjen	120,7 (487) [110,8; 131,5]	92,7 (503) [85,3; 100,9]	<36,11 (696) [<36,11; <36,11]	140,2 (379) [129,0; 152,4]	78,3 (1 123) [74,7; 82,0]
Månad 1	999,7 (489) [920,1; 1 086,1]	964,3 (443) [878,7; 1 058,3]	1 262,0 (696) [1 168,9; 1 362,6]	1 241,2 (343) [1 116,4; 1 380,0]	1 106,5 (1 023) [1 053,4; 1 162,2]
Månad 6	713,8 (485) [661,4; 770,3]	751,8 (383) [690,6; 818,4]	1 113,4 (664) [1 029,5; 1 204,0]	NA	1 008,8 (75) [849,8; 1 197,6]
Månad 12§	664,3 (484) [616,5; 715,8]	760,8 (396) [697,6; 829.8]	1 078,4 (327) [960,6; 1 210,7]	1 088,4 (292) [983,5; 1 204,6]	NA
Månad 24	766,3 (441) [705,0; 832,9]	NA	920,3 (303) [820,4; 1 032,3]	NA	NA
Månad 36	755,7 (434) [691,6; 825,7]	NA	NA	NA	NA
Månad 48	835,4 (400) [769,3; 907,2]	NA	NA	NA	NA
Månad 60	785,9 (397) [722,3; 855,2]	NA	NA	NA	NA
Den fullständiga analyspopulationen var den primära populationen för immunogenicitetsanalyserna i protokollen 009, 011 och 018 och består av alla vaccinerade deltagare med serologiska data som hade ett serumprov samlat inom ett godtagbart intervall (dagar). Immunogenicitetspopulationen per protokoll var den primära populationen för immunogenicitetsanalyserna i protokoll 012 och omfattar alla deltagare som var förenliga med protokollet, fick vaccination, var seronegativa dag 1 och hade ett serumprov på en eller fler tidpunkter som samlats in inom ett acceptabelt intervall. Immunogenicitetspopulationen per protokoll var den primära populationen för immunogenicitetsanalyserna i protokoll 016 och omfattar alla vaccinerade deltagare med serologiska data som var förenliga med protokollet och som hade ett serumprov samlat inom ett godtagbart intervall (dagar). n = antal deltagare som bidrog till analysen. KI = konfidensintervall; GP-ELISA = glykoprotein enzymlänkat immunosorbent-test (EU/ml); GMT = geometriskt medel-titer §Protokoll 011 från månad 9-12 †Protokoll 009, 011, 016 och 018 använde gammabestrålning av prover för att minska risken för laboratoriearbetare att infekteras av ebola av vildtyp. ‡Sammanslagen grupp för likformiga tillverkningssatser

Tabell 3: Sammanfattning av geometriska medeltitrar för PRNT hos vuxna 18 år och äldre från de kliniska studierna i Protokollen 009, 011, 012, 016 och 018

Tidpunkt	GMT (n) [95 % KI]
	Protokoll 009†	Protokoll 011†	Protokoll 012‡	Protokoll 016†	Protokoll 018†
Baslinjen	<35 (451) [<35; <35]	<35 (438) [<35; <35]	<35 (696)[<35; <35]	17,5 (92) [16,7; 18,4]	<35 (1,107) [<35; <35]
Månad 1	117,1 (490) [106,4; 128,9]	116.0 (437) [105,7; 127,4]	202,1 (696)[187,9; 217,4]	170.1 (98) [144,1; 200,7]	160,0 (1 024) [151,6; 168,9]
Månad 6	76,7 (485) [69,8; 84,2]	95,3 (382) [86,3; 105,3]	266,5 (664)[247,4; 287,0]	NA	117,0 (75) [96,0; 142,6]
Månad 12§	100,2 (485) [91,3; 110,0]	119,9 (396) [107,9; 133,2]	271,4 (327)[243,4; 302,7]	144,3 (84) [122,2; 170,4]	NA
Månad 24	NA	NA	267,6 (302)[239,4; 299,2]	NA	NA
Den fullständiga analyspopulationen var den primära populationen för immunogenicitetsanalyserna i protokollen 009, 011 och 018 och består av alla vaccinerade deltagare med serologiska data som hade ett serumprov samlat inom ett godtagbart intervall (dagar). Immunogenicitetspopulationen per protokoll var den primära populationen för immunogenicitetsanalyserna i protokoll 012 och omfattar alla deltagare som var förenliga med protokollet, fick vaccination, var seronegativa dag 1 och hade ett serumprov på en eller fler tidpunkter som samlats in inom ett acceptabelt intervall. Immunogenicitetspopulationen per protokoll var den primära populationen för immunogenicitetsanalyserna i protokoll 016 och omfattar alla vaccinerade deltagare med serologiska data som var förenliga med protokollet och som hade ett serumprov samlat inom ett godtagbart intervall (dagar). n = antal deltagare som bidrog till analysen. KI = konfidensintervall; GMT = geometriskt medel-titer; PRNT= Plaque Reduction Neutralization Test §Protokoll 011 från månad 9-12 †Protokoll 009, 011, 016 och 018 använde gammabestrålning av prover för att minska risken för laboratoriearbetare att infekteras av ebola av vildtyp. ‡Sammanslagen grupp för likformiga tillverkningssatser

Pediatrisk population

Klinisk immunogenicitet hos barn och ungdomar 1 till 17 år

Som visas i Tabell 4 och 5, ökade GMT av GP‑ELISA och PRNT från före vaccination till efter vaccination. I Protokoll 016 uppfyllde 95,7 % av deltagarna seroresponskriteriet definierat som en ≥ 2-faldig ökning från baslinjen och ≥ 200  EU/ml vid någon tidpunkt efter vaccinationen mätt med GP-ELISA och 95,8 % av deltagarna uppfyllde seroresponskriteriet definierat som en ≥ 4-faldig ökning från baslinjen vid någon tidpunkt efter vaccinationen mätt med PRNT. 12 månader efter vaccination uppfyllde 93,2 % av deltagarna fortfarande seroresponskriteriet för GP-ELISA och 95,3 % uppfyllde fortfarande seroresponskriteriet för PRNT. Tabell 4 och 5 summerar GMT för GP-ELISA och för PRNT, enligt åldersintervall.

Immunrespons efter vaccination med Ervebo hos barn och ungdomar var likvärdig den hos vuxna 1 månad efter vaccination. Den kliniska relevansen av immunogenicitetsdata är för närvarande inte känd.

Tabell 4: Sammanfattning av geometriska medeltitrar för GP-ELISA hos barn och ungdomar 1 till 17 år från den kliniska studien i Protokoll 016

Ålder	Baslinjen GMT (n) [95% KI]	Månad 1 GMT (n) [95% KI]	Månad 12 GMT (n) [95% KI]
1 till <3 år	50,2 (43) [40,2; 62,7]	1 192,1 (45) [827,6; 1 717,1]	1 719,3 (45) [1 245,7; 2 373,1]
3 till <12 år	93,3 (180) [80,6; 108,1]	1 845,1 (171) [1 552,1; 2 193,4]	1 368,4 (153) [1 189,3; 1 574,5]
12 till 17 år	140,0 (128) [120,9; 162,2]	2 103.3 (120) [1 772,2; 2 496,4]	1 451,6 (86) [1 188,6; 1 772,8]
Immunogenicitetspopulationen per protokoll var den primära populationen för immunogenicitetsanalyserna i protokoll 016 och omfattar alla vaccinerade deltagare med serologiska data som var förenliga med protokollet och som hade ett serumprov samlat inom ett godtagbart intervall (dagar). n = antal deltagare som bidrog till analysen. KI = konfidensintervall; GMT = geometriskt medel-titer; GP-ELISA = glykoprotein enzymlänkat immunosorbent-test (EU/ml). Protokoll 016 använde gammabestrålning av prover för att minska risken för laboratoriearbetare att infekteras av ebola av vildtyp.

Tabell 5: Sammanfattning av geometriska medeltitrar för PRNT hos barn och ungdomar 1 till 17 år från den kliniska studien i Protokoll 016

Ålder	Baslinjen GMT (n) [95% KI]	Månad 1 GMT (n) [95% KI]	Månad 12 GMT (n) [95% KI]
1 till <3 år	17,5 (39)[<0; <0]	321,0 (33) [231,1; 445,7]	494,7 (32) [386,5; 633,3]
3 till <12 år	17,9 (134) [16,9; 18,8]	280,4 (114) [241,3; 325,7]	312,7 (88) [271,0; 360,8]
12 till 17 år	17,5 (111) [17,4; 17,6]	273,3 (119) [237,5; 314,6]	251,7 (85) [215,7; 293,7]
Immunogenicitetspopulationen per protokoll var den primära populationen för immunogenicitetsanalyserna i protokoll 016 och omfattar alla vaccinerade deltagare med serologiska data som var förenliga med protokollet och som hade ett serumprov samlat inom ett godtagbart intervall (dagar). n = antal deltagare som bidrog till analysen. KI = konfidensintervall; GMT = geometriskt medel-titer; PRNT = Plaque Reduction Neutralisation Test. Protokoll 016 använde gammabestrålning av prover för att minska risken för laboratoriearbetare att infekteras av ebola av vildtyp.

Klinisk immunogenicitet hos deltagare som får boosterdos

Även om en ökning i antikroppssvar observerades hos barn och ungdomar (n=195) och vuxna (n=194) efter en andra dos av Ervebo administrerad dag 56 (Protokoll 016), bibehölls inte ökningen av antikroppstiter över endosregimen (n=386 barn och ungdomar, n=386 vuxna) 12 månader efter vaccination.

Ej relevant.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.

När Ervebo administrerades till honråttor påvisades antikroppar mot vaccinets virus hos foster och avkomma, sannolikt på grund av överföring via placenta under dräktigheten och med förvärvande av maternella antikroppar under amning (se avsnitt Amning).

Ervebo administrerat till honråttor hade ingen effekt på parningsbeteende, fertilitet eller embryofetal utveckling.

Ervebo administrerat till honråttor hade ingen effekt på avkommans utveckling eller beteende.

Miljöriskbedömning

Vaccinets virus är en genetiskt modifierad organism (GMO). En miljöriskbedömning utfördes för att fastställa vaccinets potentiella påverkan på människans hälsa och miljön. Eftersom vaccinet är baserat på VSV, ett känt patogen hos lantbruksdjur (t.ex. hästar, nötkreatur, grisar) inkluderade riskbedömningen arter som är relevanta för vildtyp-VSV-stommen i detta vaccin.

I en biologisk distributionsstudie utförd på icke-mänskliga primater påvisades vaccinvirus-RNA i lymfoida organ upp till 112 dagar efter vaccination. Smittsamt virus påvisades dag 1 och persistent smittsamt virus påvisades inte vid någon senare mätning (dag 56, 84 och 112).

Baserat på övergående data för virusutsöndring hos vuxna och barn från 1 års ålder (n=5 för barn från 1 till <3 år), resultaten av en toxicitetsstudie på icke-mänskliga primater och avsaknaden av horisontell överföring hos gris, anses den samlade risken med Ervebo för människans hälsa och miljön vara försumbar. Som ett försiktighetsmått ska dock vaccinerade personer och vårdgivare försöka undvika att exponera lantbruksdjur för blod och kroppsvätskor från vaccinerade personer under minst 6 veckor efter vaccination för att undvika den teoretiska risken att sprida vaccinviruset. För unga vaccinerade personer ska, om möjligt, smutsiga blöjor tvättas med lämpliga rengöringsmedel eller desinfektionsmedel i minst 6 veckor efter vaccinationen. Engångsblöjor kan förslutas i dubbla plastpåsar och slängas bland hushållsavfall. Personer som utvecklar vesikulära utslag efter vaccinationen ska täcka vesiklarna tills de läkt. Täck vaccinationsstället eller andra vesiklar med ett adekvat förband (t.ex. plåster eller gasväv och tejp) som innebär en fysisk barriär och skyddar mot direktkontakt med injektionsstället (se avsnitt Dosering). Förbandet kan tas bort när det inte finns något synligt läckage av vätska. För att undvika att lantbruksdjur oavsiktligt exponeras ska det säkerställas att lantbruksdjur inte kommer i kontakt med medicinskt avfall och andra saneringsmaterial.

Mer information finns i avsnitt Varningar och försiktighet och Hållbarhet, förvaring och hantering - Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En dos (1 ml) innehåller:

Ebola Zaire-vaccin (rVSVΔG-ZEBOV-GP^1,2 levande, försvagat) ≥72 miljoner pfu³

¹Rekombinant vesikulär stomatitvirus (rVSV) av stammen Indiana i vilket VSV-höljeglykoproteinet (G) har ersatts med ytglykoprotein (GP) från Zaireebolavirus (ZEBOV) stam Kikwit 1995

²Producerat i Vero-celler

³pfu= plackbildande enheter

Denna produkt innehåller genetiskt modifierade organismer (GMOs).

Detta vaccin innehåller en spårmängd av risprotein. Se avsnitt Kontraindikationer.

Förteckning över hjälpämnen

Rekombinant humant serumalbumin

Trometamolbuffert

Vatten för injektionslösning

Saltsyra (för pH-justering)

Natriumhydroxid (för pH-justering)

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Vesikulärt stomatitvirus-vektor, stam Indiana, uttryckande glykoprotein av Zaire Ebolavirus stam Kikwit 1995 (rVSVG-ZEBOV-GP), levande försvagat

Miljörisk: Användning av vacciner bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

3 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras och transporteras i djupfryst tillstånd vid ‑80 °C till ‑60 °C.

Efter upptining ska vaccinet användas omedelbart. Stabilitetsdata under användning har dock visat att vaccinet efter upptining kan förvaras i upp till 14 dagar vid 2 °C till 8 °C före användning. När 14 dagar har gått ska vaccinet användas eller kasseras. Vid uttag från frysen ska produkten märkas med både datum när den togs ur frysen och med ett nytt kasseringsdatum (istället för det märkta utgångsdatumet). Efter upptining kan vaccinet inte frysas på nytt.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

• Vaccinet förvaras i djupfryst tillstånd vid ‑80 °C till ‑60 °C och ska tas ut ur frysen och tinas under högst 4 timmar tills ingen is kan ses. Tina inte injektionsflaskan i kylskåp eftersom det då inte garanteras att injektionsflaskan tinar på mindre än 4 timmar. Den tinade injektionsflaskan ska sedan vändas upp och ned varsamt flera gånger innan vaccinet dras upp i sprutan. Vaccinet ska vara en färglös till svagt brungul vätska utan synliga partiklar. Kassera vaccinet om det innehåller synliga partiklar.

• Dra upp hela innehållet av vaccinet från injektionsflaskan med en steril nål och spruta.

Om möjligt ska avfallsvätskan från ögonsköljningar samlas upp och dekontamineras innan den hälls i avloppet.

Ej använt vaccin och avfall ska kasseras i enlighet med gällande riktlinjer för genetiskt modifierade organismer eller avfall med biologisk fara.

I händelse av spill har det visats att desinfektionsmedel som aldehyder, alkoholer och detergenter reducerar risken för virussmitta efter endast några minuter.