Rebetol, i kombination med andra läkemedel, är avsett för behandling av kronisk hepatit C (CHC) hos tidigare obehandlade pediatriska patienter (barn 3 år och äldre samt ungdomar) utan leverdekompensation (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik)

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Graviditet (se avsnitt Varningar och försiktighet, Graviditet

  och Prekliniska uppgifter). Hos fertila kvinnor får behandling med Rebetol inte påbörjas förrän ett negativt graviditetstest erhållits omedelbart före initieringen av behandlingen.

• Amning.

• Allvarlig hjärtsjukdom i anamnesen, inklusive instabil eller okontrollerad hjärtsjukdom de senaste sex månaderna (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Hemoglobinopatier (t ex talassemi, sicklecellanemi).

Se motsvarande produktresuméer för de läkemedel som används i kombination med Rebetol avseende kontraindikationer specifika för de produkterna.

Behandling ska initieras och övervakas av läkare med erfarenhet av behandling av kronisk hepatit C.

Dosering

Rebetol måste användas i kombinationsterapi som beskrivs i avsnitt Indikationer.

Se motsvarande produktresuméer för de läkemedel som används i kombination med Rebetol avseende ytterligare förskrivningsinformation för den produkten och för ytterligare doseringsrekommendationer avseende kombinationsbehandling med Rebetol.

Rebetol oral lösning tillhandahålls i en koncentration av 40 mg/ml.

Rebetol oral lösning ges oralt fördelat på två doser (morgon och kväll) tillsammans med föda.

Pediatrisk population

Inga data finns tillgängliga för barn yngre än 3 år.

Dosering av Rebetol till barn och ungdomar baseras på patientens kroppsvikt. Som exempel visas den viktbaserade doseringen som används tillsammans med interferon alfa-2b eller peginterferon alfa-2b i tabell 1. Se motsvarande produktresuméer för de läkemedel som används i kombination med Rebetol eftersom vissa kombinationsregimer inte följer doseringsvägledningen för Rebetol som finns i tabell 1.

I kliniska studier på denna patientgrupp användes Rebetol i doser om 15 mg/kg/dag (tabell 1).

Patienter som väger > 47 kg och som kan svälja kapslar kan ta motsvarande ribavirindos som kapslar 200 mg fördelat på två doser (se produktresumén för Rebetol kapslar).

Dosjustering vid biverkningar

Dosminskning av Rebetol beror på den initiala doseringen av Rebetol, vilken beror på det läkemedel som används i kombination med Rebetol.

Om en patient har en allvarlig biverkning som potentiellt är relaterad till Rebetol bör doseringen av Rebetol justeras eller avbrytas, om så är lämpligt, tills biverkningen avklingar eller minskar i svårighetsgrad.

Tabell 2 visar riktlinjer för dosjustering och avbruten behandling baserat på patientens hemoglobinkoncentration och indirekt bilirubinkoncentration.

Inga data finns tillgängliga för pediatriska patienter med hjärtsjukdom (se avsnitt Varningar och försiktighet)

* Hos barn och ungdomar, behandlade med Rebetol plus peginterferon alfa-2b, görs en första dosreduktion av Rebetol till 12 mg/kg/dag och den andra dosreduktionen av Rebetol till 8 mg/kg/dag.

Hos barn och ungdomar, behandlade med Rebetol plus interferon alfa-2b, reducera dosen Rebetol till 7,5 mg/kg/dag.

Vid allvarliga biverkningar som potentiellt är relaterade till de läkemedel som används i kombination med Rebetol, se produktresuméerna för dessa läkemedel eftersom vissa kombinationsbehandligar inte följer vägledningen för dosjustering och avbruten behandling för Rebetol, som beskrivs i tabell 2.

Särskilda patientgrupper

Användning hos pediatriska patienter (barn 3 år och äldre och ungdomar)

Rebetol kan ges i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b (se avsnitt Varningar och försiktighet). Val av beredningsform av Rebetol baseras på patientens individuella karakteristika.

Säkerhet och effekt av ribavirin som används tillsammans med direktverkande antivirala substanser har inte fastställts hos dessa patienter. Inga data finns tillgängliga.

Se motsvarande produktresuméer för de läkemedel som används i kombination med Rebetol för ytterligare doseringsrekommendationer vid samtidig administrering.

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för Rebetol är förändrad hos patienter med nedsatt njurfunktion på grund av minskning av skenbart clearance hos dessa patienter (se avsnitt Farmakokinetik). Därför rekommenderas att njurfunktionen bestäms hos alla patienter innan behandlingen med Rebetol påbörjas. Vuxna patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-50 ml/minut) bör administreras alternerande dagliga doser på 200 mg och 400 mg. Vuxna patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/minut) och patienter med terminal njursvikt (ESRD) eller på hemodialys bör admninistreras Rebetol 200 mg/dag. Tabell 3 visar riktlinjer för dosjustering för patienter med nedsatt njurfunktion. Patienter med nedsatt njurfunktion ska följas mer noggrant med avseende på utveckling av anemi. Inga data finns tillgängliga avseende dosjustering för pediatriska patienter med nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Ingen farmakokinetisk interaktion syns mellan Rebetol och leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). För användning hos patienter med dekompenserad cirros se produktresumén för de läkemedel som används i kombination med Rebetol.

Administreringssätt

Rebetol ska tas peroralt med mat.

Rebetol ska användas i kombination med andra läkemedel (se avsnitt Farmakodynamik).

Se produktresumén för (peg)interferon alfa för rekommendationer avseende övervakning och hantering av de biverkningar som listas nedan innan behandling påbörjas samt andra försiktighetsåtgärder som är förknippade med (peg)interferon alfa.

Det finns flera allvarliga biverkningar förknippade med kombinationsbehandling med Rebetol och (peg)interferon alfa. Dessa innefattar:

• Allvarliga psykiatriska effekter och effekter på centrala nervsystemet (såsom depression, självmordstankar, självmordsförsök och aggressivt beteende etc)

• Tillväxthämning hos barn och ungdomar som kan vara irreversibel hos vissa patienter

• Ökning av tyreoideastimulerande hormon (TSH) hos barn och ungdomar

• Allvarliga ögonförändringar

• Dentala och parodontala tillstånd.

  
  

Pediatrisk population

När beslut fattas att inte vänta med kombinationsbehandling med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b till vuxen ålder är det viktigt att beakta att denna kombinationsbehandling orsakar en tillväxthämning som kan vara irreversibel hos vissa patienter. Beslutet att behandla ska fattas från fall till fall.

Hemolys

En minskning av hemoglobinnivåerna till < 10 g/dl observerades hos upp till 14 % av vuxna patienter och hos 7 % av de barn och ungdomar som behandlades med Rebetol i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b i kliniska studier. Även om Rebetol inte har några direkta kardiovaskulära effekter kan anemi associerad med Rebetol leda till försämring av hjärtfunktion eller förvärrande av symtomen på koronarsjukdom eller både och. Rebetol ska därför administreras med försiktighet till patienter med befintlig hjärtsjukdom (se avsnitt Kontraindikationer). Hjärtstatus ska fastställas innan behandling påbörjas och övervakas kliniskt under behandlingen. Om någon försämring uppträder, ska behandlingen avbrytas (se avsnitt Dosering).

Kardiovaskulära

Vuxna patienter med kronisk hjärtinsufficiens i anamnesen, myokardinfarkt och/eller tidigare eller nuvarande arytmisjukdom ska övervakas noggrant. Det rekommenderas att elektrokardiogram tas på patienter med befintliga hjärtabnormiteter före och under behandlingens gång. Hjärtarytmier (främst supraventrikulära) svarar vanligen på konventionell behandling, men kan nödvändiggöra att behandlingen avbryts. Det finns inga data på barn och ungdomar med tidigare hjärtsjukdom.

Teratogen risk

Innan behandling med Rebetol inleds måste läkaren grundligt informera både manliga och kvinnliga patienter om den teratogena risken med Rebetol, nödvändigheten av att använda effektiva preventivmedel hela tiden, risken att preventivmetoderna kanske inte fungerar och de möjliga konsekvenserna om en graviditet skulle inträffa under eller efter behandling med Rebetol (se avsnitt Graviditet). För information om graviditetstester, se Laboratorietester.

Akut överkänslighet

Om en akut överkänslighetsreaktion (t ex urtikaria, angioödem, bronkkonstriktion, anafylaxi) uppkommer, ska behandlingen med Rebetol omedelbart avbrytas och lämplig medicinsk behandling sättas in. Övergående hudutslag nödvändiggör inte att behandlingen avbryts.

Leverfunktion

Alla patienter som utvecklar signifikanta avvikelser av leverfunktionen under behandling ska övervakas noggrant. Se motsvarande produktresuméer för de läkemedel som används i kombination med Rebetol för rekommendationer avseende avbruten behandling eller doseringsändringar.

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för Rebetol är förändrad hos patienter med nedsatt njurfunktion på grund av minskning av skenbart clearance hos dessa patienter. Därför rekommenderas att njurfunktionen utvärderas hos alla patienter innan behandlingen med Rebetol påbörjas. På grund av betydande ökning av plasmakoncentrationen av ribavirin hos patienter med måttligt till gravt nedsatt njurfunktion är dosjustering av Rebetol rekommenderad hos vuxna patienter med kreatininclearance < 50 ml/minut. Inga data finns tillgängliga avseende dosjustering hos pediatriska patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik). Hemoglobinkoncentrationer bör övervakas noga under behandling och korrigerande åtgärder vidtas vid behov (se avsnitt Dosering).

Risk för förvärrad immunosuppression

Pancytopeni och benmärgssuppression har i litteraturen rapporterats inträffa inom 3 till 7 veckor efter administrering av peginterferon och Rebetol samtidigt med azatioprin. Denna myelotoxicitet var reversibel inom 4 till 6 veckor efter avbrytande av antiviral behandling av HCV och samtidig behandling med azatioprin och återkom inte efter återinsättande av någon av behandlingarna var för sig (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig HCV-/hiv-infektion

Mitokondriell toxicitet och mjölksyraacidos:

Försiktighet ska iakttas hos hiv-positiva patienter infekterade med HCV som får behandling med hämmare av omvänt transkriptas av nukleosidanalogtyp (NRTI) (speciellt didanosin och stavudin) och interferon alfa/ribavirin. Hos hiv-positiva patienter som får en NRTI-behandling ska läkare noggrant övervaka markörer för mitokondriell toxicitet och mjölksyraacidos vid behandling med Rebetol. Se avsnitt Interaktioner för ytterligare detaljer.

Leverdekompensation hos patienter med samtidig HCV-/hiv-infektion med framskriden cirros

Patienter med samtidig HCV-/hiv-infektion, med framskriden cirros och som får antiretroviral kombinationsbehandling (cART) kan ha en ökad risk för leverdekompensation och död. Andra baseline-faktorer hos patienter med samtidig infektion, som kan vara förenade med en högre risk för leverdekompensation inkluderar behandling med didanosin och ökad serumkoncentration av bilirubin.

Patienter med samtidig HCV-/hiv-infektion, som erhåller både antiretroviral behandling (ARV) och behandling för hepatit, ska noggrant övervakas med kontroll av deras Child-Pugh score under behandlingen. Se motsvarande produktresuméer för de läkemedel som används i kombination med Rebetol för rekommendationer avseende avbruten behandling eller doseringsändringar. Hos patienter som är på väg att utveckla leverdekompensation ska behandlingen mot hepatit omedelbart avbrytas och ARV-behandlingen omprövas.

Onormala hematologiska värden hos patienter med samtidig HCV-/hiv-infektion

Patienter med samtidig HCV-/hiv-infektion som får behandling med peginterferon alfa-2b/ribavirin och cART kan ha en ökad risk för att utveckla onormala hematologiska värden (som neutropeni, trombocytopeni och anemi) jämfört med patienter som enbart har HCV-infektion. Även om de flesta kan hanteras genom dosreduktion, ska noggrann uppföljning av hematologiska parametrar göras hos dessa patienter (se avsnitt Dosering och under ”Laboratorievärden” i avsnitt Biverkningar).

Patienter som behandlas med Rebetol och zidovudin löper dessutom en ökad risk att utveckla anemi; därför rekommenderas inte att man använder Rebetol samtidigt med zidovudin (se avsnitt Interaktioner).

Patienter med låga CD4-antal

Hos patienter med samtidig HCV-/hiv-infektion finns begränsade data (N = 25) tillgängliga vad gäller effekt och säkerhet för patienter med CD4-antal lägre än 200 celler/µl. Försiktighet ska därför iakttagas vid behandling av patienter med låga CD4-antal.

Se motsvarande produktresuméer för de antiretrovirala läkemedel som ska tas samtidigt med HCV-behandlingen för att uppmärksamma och behandla toxicitet, som är specifik för varje läkemedel samt risken för överlappande toxicitet med Rebetol.

Laboratorietester

Hematologiska, blodkemiska standardtester (blodstatus och differentialräkning, trombocyter, elektrolyter, serumkreatinin, leverfunktionstester, urinsyra) och graviditetstester måste utföras på alla patienter innan behandling påbörjas. Riktlinjer för utgångsvärden som kan betraktas som acceptabla innan behandlingen med Rebetol påbörjas hos barn och ungdomar:

• Hemoglobin ≥ 11 g/dl (flickor), ≥ 12 g/dl (pojkar)

  
  

Laboratorieundersökningar ska utföras vid vecka 2 och 4 av behandlingen samt med regelbundna intervall därefter enligt vad som är kliniskt lämpligt. HCV-RNA ska mätas periodvis under behandling (se avsnitt Dosering).

Urinsyra kan öka med Rebetol på grund av hemolys. Möjligheten för att utveckla gikt ska därför noggrant övervakas hos predisponerade patienter.

Bensylalkohol

Bensylalkohol kan orsaka anafylaktoida reaktioner.

Stora volymer av bensylalkohol kan orsaka metabolisk acidos. Särskild försiktighet ska iaktas vid förskrivning av Rebetol till patienter med nedsatt leverfunktion eller nedsatt njurfunktion.

Natrium

Detta läkemedel innehåller upp till 23,8 mg natrium per daglig dos (se avsnitt Dosering, tabell 1), motsvarande 1,19 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

Sorbitol

Sorbitol kan påverka biotillgängligheten av andra läkemedel för oralt bruk som administreras samtidigt. Sorbitol är en källa till fruktos. Patienter med hereditär fruktosintolerans bör inte ta/ges detta läkemedel.

Sackaros

Patienter med något av följande sällsynta, ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: fruktosintolerans, glukos-galaktosmalabsorbtion eller sukras-isomaltas-brist. Kan vara skadligt för tänderna

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Resultat av in vitro studier där man använde mikrosomberedning av både human lever och råttlever, tyder inte på någon cytokrom‑P450‑enzymmedierad metabolism av Rebetol. Rebetol inhiberar inte cytokrom‑P450‑enzymer. Utifrån toxicitetsstudier finns det inga tecken på att Rebetol inducerar leverenzymer. Därför är risken minimal för P450‑enzymbaserade interaktioner.

Rebetol kan, genom sin hämmande effekt på inosinmonofosfatdehydrogenas, störa azatioprins metabolism vilket möjligen kan leda till en ackumulering av 6-metyltioinosinmonofosfat (6-MTIMP), vilket har associerats med myelotoxicitet hos patienter som behandlats azatioprin. Användandet av pegylerade alfainterferoner och Rebetol samtidigt med azatioprin bör undvikas. I individuella fall där nyttan av att ge Rebetol samtidigt med azatioprin överväger den potentiella risken, rekommenderas det att patienter som samtidigt använder azatioprin noggrant följs hematologiskt för att identifiera tecken på myelotoxicitet, eftersom behandlingen med dessa läkemedel då bör sättas ut (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Inga interaktionsstudier har utförts med Rebetol i kombination med andra läkemedel, med undantag av interferon alfa‑2b och antacida.

Inga farmakokinetiska interaktioner sågs mellan Rebetol och interferon alfa‑2b i en farmakokinetisk flerdosstudie.

Antacida

Biotillgängligheten för Rebetol 600 mg minskade vid samtidig administrering av ett antacidum innehållande magnesium, aluminium och simetikon. AUC_tf minskade med 14 %. Det är möjligt att den minskade biotillgängligheten i denna studie berodde på fördröjd passage av Rebetol eller modifierat pH. Denna interaktion anses inte vara kliniskt relevant.

Nukleosidanaloger

Behandling med nukleosidanaloger, enbart eller i kombination med andra nukleosider, har resulterat i mjölksyraacidos. Farmakologiskt ökar Rebetol fosforylerade metaboliter av purinnukleosidanaloger in vitro. Denna aktivitet skulle kunna öka risken för mjölksyraacidos inducerad av purinnukleosidanaloger (t ex didanosin eller abakavir). Samtidig administrering av Rebetol och didanosin rekommenderas inte. Rapporter om mitokondriell toxicitet, särskilt mjölksyraacidos och pankreatit, varav några med dödlig utgång, har inkommit (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Förvärrad anemi förorsakad av Rebetol har rapporterats när zidovudin är en del av hiv‑behandlingen, även om den exakta mekanismen ännu inte är utredd. Samtidigt användande av Rebetol och zidovudin rekommenderas inte beroende på en ökad risk för anemi (se avsnitt Varningar och försiktighet). Man bör överväga att byta ut zidovudin i en anti‑retroviral behandlingsregim om denna redan har påbörjats. Detta torde vara särskilt viktigt hos patienter med känd tidigare zidovudin‑inducerad anemi.

På grund av den långa halveringstiden kan möjligheten för interaktioner kvarstå under upp till två månader (fem halveringstider för Rebetol) efter avslutad behandling med Rebetol (se avsnitt Farmakokinetik).

Det finns inga belägg för att Rebetol interagerar med hämmare av omvänt transkriptas av icke‑nukleosidanalogtyp eller proteashämmare.

Fertila kvinnor/preventivmedel för män och kvinnor

Kvinnor

Rebetol ska inte användas av kvinnor som är gravida (se avsnitten Kontraindikationer

och Prekliniska uppgifter). Extrem försiktighet måste iakttas för att undvika graviditet hos kvinnor (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Rebetolbehandling ska inte påbörjas förrän ett negativt graviditetstest erhållits omedelbart innan behandlingen påbörjas. Fertila kvinnor ska använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen och under nio månader efter att behandlingen är avslutad. Rutinmässiga månatliga graviditetstester måste utföras under denna tid. Om graviditet inträffar under behandling eller inom nio månader efter behandling, ska patienten upplysas om den signifikanta teratogena risken för fostret med Rebetol (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Män och deras kvinnliga partners

Extrem försiktighet måste iakttas för att undvika graviditet hos partners till män som tar Rebetol (se avsnitten Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Prekliniska uppgifter). Rebetol ackumuleras intracellulärt och avlägsnas mycket långsamt från kroppen. Det är inte känt om det Rebetol som finns i sperma, utövar sina potentiella teratogena eller genotoxiska effekter på det humana embryot/fostret. Även om data för ungefär 300 prospektivt uppföljda graviditeter, där fadern varit exponerad för Rebetol, inte har visat en ökad risk för missbildningar jämfört med normalpopulationen, eller något specifikt missbildningsmönster, måste endera män eller deras kvinnliga partners i fertil ålder rådas att använda ett effektivt preventivmedel vid behandling med Rebetol och sex månader efter behandlingen. Rutinmässiga månatliga graviditetstester måste utföras under denna tid. Män vars partners är gravida, ska instrueras att använda kondom för att minimera risken att Rebetol överförs till partnern.

Graviditet

Användning av Rebetol är kontraindicerad under graviditet. Prekliniska studier har visat att Rebetol är teratogent och genotoxiskt (se avsnitt Varningar och försiktighet och Prekliniska uppgifter).

Det är inte känt om Rebetol utsöndras i modersmjölk. På grund av risken för biverkningar hos ammade barn, ska amningen avbrytas innan behandlingen påbörjas.

Prekliniska data

• Fertilitet: I djurstudier gav Rebetol reversibla effekter på spermatogenes (se Prekliniska uppgifter).

• Teratogenicitet: Signifikant teratogen och/eller embryocidal potential har påvisats för Rebetol hos alla djurarter på vilka adekvata studier genomförts, vid doser så låga som en tjugondel av den rekommenderade humana dosen (se Prekliniska uppgifter).

• Genotoxicitet: Rebetol inducerar genotoxicitet (se Prekliniska uppgifter).

Rebetol har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner, emellertid kan kombinationen med andra läkemedel ha effekt. Patienter som blir trötta, sömniga eller förvirrade under behandlingen, ska alltså avrådas från att köra bil eller använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den mest framträdande säkerhetsfrågan för Rebetol är hemolytisk anemi som inträffar inom de första behandlingsveckorna. Den hemolytiska anemin som förknippas med behandling med Rebetol kan leda till försämring av hjärtfunktion och/eller förvärrande av existerande hjärtsjukdom. En ökning av nivåer av urinsyra och indirekt bilirubin förknippat med hemolys har också observerats hos vissa patienter.

De biverkningar som listas i det här avsnittet härrör främst från kliniska studier och/eller biverkningar från spontanrapporter när Rebetol användes i kombination med interferon alfa‑2b eller peginterferon alfa‑2b.

Se motsvarande produktresuméer för de läkemedel som används i kombination med Rebetol för ytterligare biverkningar som rapporterats med dessa produkter.

Pediatrisk population

Kombinationsbehandling med peginterferon alfa-2b

I en klinisk studie på 107 barn och ungdomar (3 till 17 år) behandlade i kombinationsterapi med peginterferon alfa-2b och Rebetol, krävdes dosmodifiering hos 25 % av patienterna, vanligast vid anemi, neutropeni och viktminskning. I allmänhet var biverkningsprofilen hos barn och ungdomar jämförbar med den som observerats hos vuxna, även om det finns en särskild oro i samband med barn avseende tillväxthämning. Under kombinationsbehandling i upp till 48 veckor med pegylerat interferon alfa-2b och Rebetol observerades tillväxthämning som resulterade i minskad kroppslängd hos vissa patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet). Viktminskning och tillväxthämning var mycket vanligt under behandlingen (i slutet av behandlingen var den genomsnittliga minskningen från baseline av vikt- och längdpercentiler 15 percentiler respektive 8 percentiler) och tillväxthastigheten hämmades (< tredje percentilen hos 70 % av patienterna).

Vid slutet av uppföljningsperioden på 24 veckor var den genomsnittliga minskningen av vikt- respektive längdpercentilerna fortfarande 3 percentiler respektive 7 percentiler jämfört med baseline, och 20 % av barnen hade fortsatt tillväxthämning (tillväxthastighet < tredje percentilen). Nittiofyra av 107 barn deltog i den 5-åriga långtidsuppföljningsstudien. Effekterna på tillväxt var mindre hos de barn som behandlades i 24 veckor än hos de som behandlades i 48 veckor. Från förbehandling till slutet av långtidsuppföljningen hos barn som behandlades i 24 eller 48 veckor, minskade kroppslängdspercentilen för åldern med 1,3 respektive 9,0 percentiler. Tjugofyra procent av barnen (11/46) som behandlades i 24 veckor och 40 % av barnen (19/48) som behandlades i 48 veckor hade > 15 percentilers minskning i kroppslängd för åldern från förbehandling till slutet av den 5-åriga långtidsuppföljningen jämfört med percentilerna vid baseline under förbehandling. Elva procent av barnen (5/46) som behandlades i 24 veckor och 13 % av barnen (6/48) som behandlades i 48 veckor observerades ha en minskning från baseline under förbehandling på > 30 kroppslängdspercentiler för åldern vid slutet av den 5-åriga långtidsuppföljningen. Avseende vikt, från förbehandling till slutet av långtidsuppföljningen minskade viktpercentiler för åldern med 1,3 respektive 5,5 percentiler hos barn som behandlades i 24 veckor eller 48 veckor. Avseende BMI, från förbehandling till slutet av långtidsuppföljningen minskade BMI-percentiler för åldern med 1,8 respektive 7,5 percentiler hos barn som behandlades i 24 veckor eller 48 veckor. Den genomsnittliga minskningen av längdpercentilen, efter 1 års uppföljning var mest framträdande hos barn i förpuberteten. Minskningen av kroppslängd, vikt och BMI z-värde som observerades under behandlingsfasen jämfört med en normalpopulation återhämtades inte fullständigt vid slutet av långtidsuppföljningsperioden hos barn som behandlades i 48 veckor (se avsnitt Varningar och försiktighet).

De mest förekommande biverkningarna hos samtliga patienter i behandlingsfasen av denna studie var feber (80 %), huvudvärk (62 %), neutropeni (33 %), trötthet (30 %) anorexi (29 %) och erytem vid injektionsstället (29 %). Endast en försöksperson avbröt behandlingen på grund av en biverkan (trombocytopeni). De flesta rapporterade biverkningarna i studien var av mild eller måttlig svårighetsgrad. Svåra biverkningar rapporterades hos 7 % (8/107) av försökspersonerna och inkluderade smärta vid injektionsstället (1 %), smärta i extremitet (1 %), huvudvärk (1 %), neutropeni (1 %) och feber (4 %). Viktiga biverkningar som inträffade under behandling i denna patientpopulation var nervositet (8 %), aggression (3 %), ilska (2 %), depression/sänkt sinnesstämning (4 %) och hypotyreoidism (3 %) samt att 5 försökspersoner fick levotyroxinbehandling för hypotyreoidism/förhöjt TSH.

Kombinationsbehandling med interferon alfa-2b

I kliniska studier på 118 barn och ungdomar (3 till 16 år) behandlade i kombinationsterapi med interferon alfa-2b och Rebetol, avbröt 6 % behandlingen på grund av biverkningar. I allmänhet var biverkningsprofilen i den begränsade barn- och ungdomspopulationen som studerades jämförbar med den som observerats hos vuxna, även om det finns en särskild oro i samband med barn avseende tillväxthämning, eftersom en minskning av längd-percentil (genomsnittlig percentil minskning med 9 percentiler) och vikt-percentil (genomsnittlig percentil minskning med 13 percentiler) sågs under behandlingen. Under uppföljningsperioden på 5 år efter behandlingen hade barnen en genomsnittlig längd i 44:e percentilen, vilket var under medianen i normalpopulationen och mindre än deras genomsnittliga längd vid baseline (48:e percentilen). Tjugo (21 %) av 97 barn hade en minskning av längdpercentilen på > 15 percentiler, av vilka 10 av de 20 barnen hade en minskning av längdpercentilen på > 30 percentiler från behandlingens början till slutet på uppföljningsperioden (upp till 5 år). Slutlig kroppslängd i vuxen ålder var tillgänglig för 14 av dessa barn och visade att 12 fortsatte att visa minskad kroppslängd, > 15 percentiler, 10 till 12 år efter avslutad behandling. Under kombinationsbehandling i upp till 48 veckor med interferon alfa-2b och Rebetol observerades tillväxthämning som resulterade i minskad kroppslängd hos vissa patienter. Framförallt var minskningen av längdpercentilen från baseline till slutet av långtidsuppföljningen mest framträdande i åldern före puberteten (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dessutom rapporterades självmordstankar eller självmordförsök oftare jämfört med hos vuxna patienter (2,4 % respektive 1 %) under behandlingen och under 6 månader efter behandling. Liksom vuxna patienter upplevde också barn och ungdomar andra psykiatriska biverkningar (t ex depression, emotionell labilitet och somnolens) (se avsnitt Varningar och försiktighet). Därutöver förekom besvär vid injektionsstället, feber, anorexi, kräkningar och emotionell labilitet oftare hos barn och ungdomar än hos vuxna patienter. Dosjusteringar krävdes hos 30 % av patienterna, oftast på grund av anemi och neutropeni.

Biverkningstabell för pediatrisk population

De biverkningar som listas i tabell 4 grundar sig på erfarenhet från de två multicenterprövningarna på barn och ungdomar där Rebetol kombinerats med interferon alfa-2b eller peginterferon alfa-2b. Inom organsystemen redovisas biverkningarna under frekvensrubriker uppdelade i följande kategorier: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100 till < 1/10) och mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 100). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

De flesta ändringarna av laboratorievärden i den kliniska studien med Rebetol och peginterferon alfa-2b var milda eller måttliga. Minskning av hemoglobin, vita blodkroppar, trombcyter, neutrofiler och ökning av bilirubin kan kräva dosreduktion eller att behandlingen avbryts permanent (se avsnitt Dosering). Förändringar i laboratorievärden observerades hos några av patienterna i den kliniska studien med Rebetol i kombination med peginterferon alfa-2b, men värdena återgick till utgångsvärdet inom några få veckor efter avslutad behandling.

Vuxna

Biverkningar med en förekomst av > 10 % hos vuxna patienter som behandlade med Rebetol kapslar i kombination med interferon alfa-2b eller pegylerat interferon alfa-2b under ett år har även rapporterats hos barn och ungdomar. Biverkningsprofilen var också jämförbar vid lägre incidenser.

Användning av ribavirin i kombination med direktverkande antiviraler (DAA)

Baserat på en genomgång av säkerhetsdata från kliniska studier på vuxna som fick DAA i kombination med ribavirin var de vanligast förekommande biverkningarna med koppling till ribavirin anemi, illamående, kräkningar, asteni, utmattning, insomni, hosta, dyspné, pruritus och utslag. Bortsett från anemi var majoriteten av dessa biverkningar inte allvarliga och de gick över utan att behandlingen avbröts.

Biverkningstabell för vuxna

Biverkningarna som tas upp i tabell 5 är baserade på erfarenhet från kliniska studier hos vuxna tidigare obehandlade patienter som behandlats i 1 år och på användning efter marknadsföring. Ett visst antal biverkningar som i allmänhet tillskrivs interferonbehandling, men som har rapporterats i samband med behandling av hepatit C (i kombination med Rebetol) har också tagits med som referens i tabell 5. Se även produktresuméerna för peginterferon alfa-2b och interferon alfa-2b avseende biverkningar som kan bero på monoterapi med interferoner. Inom organsystemen redovisas biverkningarna under frekvensrubriker uppdelade i följande kategorier: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100 till < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

* ^{Eftersom Rebetol alltid har förskrivits tillsammans med en alfainterferon-produkt och de uppräknade biverkningarna som återspeglar erfarenheterna efter marknadsföringen inte medger kvantifiering av frekvensen, är den frekvens som rapporteras ovan hämtad från kliniska prövningar där man använt Rebetol i kombination med interferon alfa-2b (pegylerat eller icke-pegylerat).}

Beskrivning av utvalda biverkningar

En ökning av urinsyra och indirekt bilirubinvärden förknippad med hemolys observerades hos en del patienter behandlade med Rebetol i kombination med interferon alfa-2b i kliniska studier, men värdena återgick till ursprungsvärdena fyra veckor efter att behandlingen avslutats.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

I kliniska studier med Rebetol använt i kombination med interferon alfa-2b var den maximala rapporterade överdosen en total dos på 10 g Rebetol (50 x 200 mg kapslar) och 39 MIE interferon alfa-2b (13 subkutana injektioner på 3 MIE vardera), som intogs under en dag av en patient i samband med ett självmordsförsök. Patienten observerades under två dagar på mottagningen varvid inga biverkningar från överdoseringen noterades.

Verkningsmekanism

Ribavirin (Rebetol) är en syntetisk nukleosidanalog som har uppvisat aktivitet in vitro mot vissa RNA- och DNA-virus. Mekanismen genom vilken Rebetol i kombination med andra läkemedel utövar sina effekter på HCV är okänd. Orala beredningar av Rebetol som monoterapi har undersökts vid behandling av kronisk hepatit C i flera kliniska studier. Resultaten av dessa undersökningar visade att Rebetol som monoterapi inte hade någon effekt på eliminering av hepatitvirus (HCV-RNA) eller på förbättring av leverhistologin efter 6 till 12 månaders behandling och efter 6 månaders uppföljning.

Klinisk effekt och säkerhet

I denna produktresumé är endast användningen av Rebetol från den ursprungliga utvecklingen med (peg)interferon alfa-2b beskriven i detalj.

Pediatrisk population

Rebetol i kombination med peginterferon alfa-2b

Barn och ungdomar från 3 till 17 år med kompenserad kronisk hepatit C och påvisbart HCV-RNA inkluderades i en multicenterprövning och behandlades med Rebetol 15 mg/kg per dag plus pegylerat interferon alfa-2b 60 µg/m² en gång i veckan under 24 eller 48 veckor, beroende på HCV-genotyp och utgångsvärdet för virusmängd. Alla patienter följdes upp 24 veckor efter behandling. Totalt behandlades 107 patienter varav 52 % flickor, 89 % med kaukasiskt ursprung, 67 % med HCV-genotyp 1 och 63 % < 12 år. Den inkluderade populationen bestod i huvudsak av barn med mild till måttlig hepatit C. Eftersom data saknas för barn med allvarlig progressiv sjukdom och på grund av den potentiella risken för biverkningar måste nytta/risk-bedömning av kombinationsbehandling med Rebetol och pegylerat interferon alfa-2b noga göras för denna patientgrupp (se avsnitten Indikationer, Varningar och försiktighet och Biverkningar). Studieresultaten är sammanfattade i tabell 6.

Rebetol i kombination med interferon alfa-2b

Barn och ungdomar mellan 3 och 16 år med kompenserad kronisk hepatit C och detekterbart HCV-RNA (fastställt av ett centralt laboratorium som använder ett forskningsbaserat RT-PCR test) inkluderades i två multicenterstudier och behandlades med Rebetol 15 mg/kg per dag plus interferon alfa-2b 3 MIE/m² tre gånger i veckan under 1 år följt av 6 månaders uppföljning efter behandlingen. Totalt inkluderades 118 patienter: 57 % pojkar, 80 % med kaukasiskt ursprung och 78 % med genotyp 1 och 64 % ≤ 12 år. Studien omfattade huvudsakligen barn med mild till måttlig hepatit C. I de två multicenterprövningarna var det bestående virologiska svaret hos barn och ungdomar jämförbart med det hos vuxna (se tabell 7). Eftersom data saknas i de två multicenterprövningarna för barn med allvarlig progressiv sjukdom och på grund av den potentiella risken för biverkningar måste nytta/risk-bedömning av kombinationsbehandling med Rebetol och interferon alfa-2b noga göras för denna patientgrupp (se avsnitten Indikationer, Varningar och försiktighet och Biverkningar). Studieresultaten är summerade i tabell 7.

^{*Antal (%) patienter}

^{a. Definierad som HCV-RNA under gränsen för detekterbarhet genom användning av ett forskningsbaserat RT-PCR test efter behandlingens slut och under uppföljningsperioden}

Effektdata från långtidsbehandling

Rebetol i kombination med peginterferon alfa-2b

En fem år lång uppföljande observationsstudie inkluderade 94 barn med kronisk hepatit C efter behandling i en multicenterstudie. Sextiotre av dessa hade ett bestående svar. Syftet med studien var att årligen utvärdera det bestående virologiska svaret (SVR) och bedöma betydelsen av fortsatt virusfrihet på det kliniska resultatet för patienter som hade bestående virusfrihet 24 veckor efter avslutad 24- eller 48-veckorsbehandling med peginterferon alfa-2b och ribavirin. Åttiofem procent (80/94) av alla inkluderade försökspersoner och 86 % (54/63) av de med ett bestående svar hade fullföljt studien vid 5-årsperiodens slut. Inget barn med bestående svar fick relaps under 5-årsuppföljningen.

Rebetol i kombination med interferon alfa-2b

En fem år lång observationsstudie inkluderade 97 barn med kronisk hepatit C efter behandling i de två tidigare nämnda multicenterstudierna. Sjuttio procent (68/97) av alla inkluderade individer fullföljde denna studie av vilka 75 % (42/56) hade ett bestående svar. Syftet med studien var att årligen utvärdera det bestående virologiska svaret och bedöma betydelsen av fortsatt virusfrihet på det kliniska resultatet för patienter som hade bestående virusfrihet efter 24 veckor av 48-veckorsbehandlingen med interferon alfa-2b och ribavirin efter avslutad behandling. Alla utom ett av barnen hade fortsatt bestående virusfrihet under långtidsuppföljningen efter fullföljd behandling med interferon alfa-2b plus ribavirin. Kaplan-Meier-estimatet för fortsatt bestående svar efter 5 år är 98 % [95 % KI: 95 %, 100 %] för barn som behandlats med interferon alfa-2b och ribavirin. Dessutom behöll 98 % (51/52) med normala ALAT-nivåer vid uppföljningsvecka 24 normala ALAT-nivåer vid det sista besöket.

Bestående virusfrihet efter behandling av kronisk HCV med icke-pegylerat interferon alfa-2b tillsammans med Rebetol resulterar i långtidseliminering av virus vilket medför utläkning av leverinfektionen och en klinisk bild som vid utläkning av den kroniska HCV-infektionen. Det utesluter emellertid inte att leverkomplikationer kan förekomma hos patienter med cirros (inklusive leverkarcinom).

I en singeldos, crossover-studie av ribavirin hos friska vuxna försökspersoner konstaterades att fomuleringarna, kapsel och oral lösning, var bioekvivalenta.

Absorption

Ribavirin absorberas snabbt efter oral administrering av en singeldos (medelvärde på T_max = 1,5 timmar), följt av en snabb distribution och förlängda elimineringsfaser (halveringstiderna för absorption, distribution och eliminering vid singeldos är 0,05, 3,73 respektive 79 timmar). Absorptionen är omfattande med ungefär 10 % av en radioaktivt märkt dos utsöndrad i feces. Den absoluta biotillgängligheten är emellertid ungefär 45 % - 65 %, vilket förefaller bero på förstapassage metabolism. Det finns ett linjärt samband mellan dos och AUC_tf efter singeldoser av 200-1 200 mg ribavirin. Distributionsvolymen är ungefär 5 000 l. Ribavirin binder inte till plasmaproteiner.

Distribution

Ribavirintransport i icke-plasma kompartment har studerats mest omfattande i röda blodkroppar och har påvisats ske främst via en e_s-typ ekvilibrativ nukleosidtransportör. Denna typ av transportör finns på så gott som alla celltyper och kan svara för den höga distributionsvolymen för ribavirin. Förhållandet mellan ribavirinkoncentrationerna i helblod:plasma är ungefär 60:1. Överskottet av ribavirin i helblod föreligger som ribavirinnukleotider sekvestrerade i erytrocyter.

Metabolism

Ribavirin har två metaboliseringsvägar: 1) en reversibel fosforyleringsväg; 2) en nedbrytningsväg som involverar deribosylering och amidhydrolys som ger en triazolkarboxylsyrametabolit. Både ribavirin och dess triazolkarboxamid- och triazolkarboxylsyrametaboliter utsöndras även renalt.

Ribavirin har visat sig ge hög inter- och intraindividuell farmakokinetisk variabilitet efter orala singeldoser (intraindividuell variabilitet på ungefär 30 % för både AUC och C_max) vilket kan bero på hög förstapassage metabolism och överflyttning inom och mellan blodkompartment.

Eliminering

Vid multipla doser ackumuleras ribavirin i stor utsträckning i plasma med en sexfaldig kvot mellan multipeldos och singeldos AUC_12timmar. Efter peroral dosering med 600 mg två gånger dagligen, uppnåddes ”steady state” efter ungefär fyra veckor, med genomsnittliga plasmakoncentrationer på ungefär 2 200 ng/ml. Efter avslutad dosering var halveringstiden ungefär 298 timmar, vilket troligen avspeglar långsam eliminering från icke-plasma kompartment.

Överföring till sädesvätska

Överföring av ribavirin till sädesvätska har studerats. Koncentration av ribavirin i sädesvätska är cirka två gånger högre än i serum. Dock har systemisk exponering av en kvinnlig partner, efter samlag med en behandlad patient, beräknats och den förblir ytterst begränsad jämfört med terapeutisk plasmakoncentration av ribavirin.

Effekt av föda

Biotillgängligheten för en peroral singeldos ribavirin ökades vid samtidig administrering av en måltid med hög fetthalt (både AUC_tf och Cmax ökade med 70 %). Det är möjligt att den ökade biotillgängligheten i denna studie berodde på en fördröjd passage av ribavirin eller förändrat pH. Den kliniska betydelsen av resultaten från denna studie med singeldoser är okänd. I den pivotala kliniska effektstudien instruerades patienterna att ta ribavirin med föda för att uppnå maximal plasmakoncentration av ribavirin.

Njurfunktion

Baserat på publicerade data så var farmakokinetiken för singeldoser av ribavirin förändrade (ökad AUC_tf och C_max) hos patienter med nedsatt njurfunktion jämfört med kontrollpersoner (kreatininclearance> 90 ml/minut). Medelvärdet för AUC_tf var tre gånger högre hos personer med kreatininclearance mellan 10 och 30 ml/min jämfört med hos kontrollpersoner. Hos personer med kreatininclearance mellan 30 och 50 ml/min var AUC_tf dubbelt så högt jämfört med hos kontrollpersoner. Detta förefaller bero på en minskning av skenbart clearance hos dessa patienter. Ribavirinkoncentrationerna är i stort sett oförändrade av hemodialys.

Leverfunktion

Farmakokinetiken för singeldoser av ribavirin hos personer med mild, måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klassificering A, B eller C), är likartad den hos normala kontroller.

Pediatrisk population

Rebetol i kombination med peginterferon alfa-2b

Farmakokinetiska egenskaper vid upprepad dosering av Rebetol och peginterferon alfa-2b till barn och ungdomar med kronisk hepatit C har undersökts i en klinisk prövning. Hos barn och ungdomar som fått dosen 60 µg/m2/vecka peginterferon alfa-2b, anpassad efter kroppsyta, förutsägs den beräknade logaritmerade exponeringskvoten under doseringsintervallen vara 58 % (90 % KI:141 - 177 %) högre än den som observerats hos vuxna som fått 1,5 µg/kg/vecka. Farmakokinetiken för Rebetol (dosnormaliserad) i denna prövning var jämförbar med den som rapporterats i en tidigare studie med Rebetol i kombination med interferon alfa-2b hos barn och ungdomar samt vuxna patienter.

Rebetol i kombination med interferon alfa-2b

Farmakokinetiska egenskaper vid upprepad dosering av Rebetol kapslar och interferon alfa-2b till barn och ungdomar mellan 5 och 16 år med kronisk hepatit C framgår av tabell 8. Farmakokinetiken för Rebetol och interferon alfa-2b (dosnormaliserade) är jämförbar mellan vuxna och barn eller ungdomar.

Ribavirin

Ribavirin är embryotoxiskt eller teratogent, eller både och, vid doser väsentligt under den rekommenderade humana dosen hos alla studerade djurarter. Missbildningar av skallen, gommen, ögonen, käken, extremiteterna, skelettet och magtarmkanalen noterades. Förekomsten och svårighetsgraden av teratogena effekter ökade vid upptrappning av dosen. Överlevnad av foster och avkomma reducerades.

I en toxicitetsstudie på juvenila råttor visade foster behandlade med ribavirin 10, 25 och 50 mg/kg från postnatal dag 7 till dag 63 en dosrelaterad minskning i total tillväxt, vilket visades genom en följande lätt minskning i kroppsvikt, hjässa-koccyxlängd och benlängd. I slutet av återhämtningsperioden var förändringar på sken- och lårben minimala även om de i allmänhet var statistiskt signifikanta jämfört med kontroller hos handjur vid samtliga doser och hos hondjur, som fick de två högsta doserna jämfört med kontrollerna. Inga histopatologiska effekter på ben observerades. Inga ribavirin-effekter observerades med avseende på kognitiv utveckling eller reproduktionsutveckling. Plasmakoncentrationerna erhållna hos råttfoster var lägre än plasmakoncentrationerna hos människa vid den terapeutiska dosen.

Erytrocyter utgör ett primärt mål för toxiciteten hos ribavirin i djurstudier. Anemi uppkommer kort efter att doseringen påbörjats, men är snabbt reversibel när behandlingen upphör.

I 3- och 6-månadersstudier på mus för att undersöka ribavirin-inducerade effekter på testiklar och spermier uppkom avvikelser i sperma vid doser på 15 mg/kg och över. Dessa doser hos djur ger systemiska exponeringar väsentligt under de man uppnår hos människor vid terapeutiska doser. När behandlingen upphörde, erhölls i stort sett fullständig återhämtning från ribavirin-inducerad testikulär toxicitet inom en eller två spermatogenescykler (se avsnitt Graviditet).

Genotoxicitetsstudier har visat att ribavirin utövar viss genotoxisk aktivitet. Ribavirin var aktivt i Balb/3T3 in vitro transformationstestet. Genotoxisk aktivitet observerades i muslymfomtestet och vid doser på 20-200 mg/kg i mikrokärntest på mus. Ett dominant letalt test på råtta var negativt, vilket tyder på att om mutationer uppkom hos råtta överfördes de inte genom manliga gameter.

Konventionella karcinogenicitetsstudier på gnagare med låga exponeringar jämfört med exponering hos människa vid terapeutiska förhållanden (faktor 0,1 hos råtta och 1 hos mus) visade inte på någon tumörinducerande effekt för ribavirin. I en 26 veckor lång karcinogenicitetsstudie med heterozygot p53 (+/-) musmodell gav ribavirin inte heller upphov till tumörer vid den maximalt tolererade dosen på 300 mg/kg (exponeringsfaktor i plasma ungefär 2,5 jämfört med exponering hos människa). Dessa studier tyder på att det är osannolikt att ribavirin har en karcinogen potential hos människa.

Ribavirin plus interferon

Ribavirin givet i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b orsakade inte några effekter som inte tidigare setts för någon av de aktiva substanserna ensam. Den främsta behandlingsrelaterade förändringen var en reversibel mild till måttlig anemi vars svårighetsgrad var större än den som sågs med någon av de aktiva substanserna ensam.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

1 ml oral lösning innehåller 40 mg ribavirin

Hjälpämnen med känd effekt

Rebetol innehåller 0,5 mg bensylalkohol (E 1519) per ml.

Rebetol innehåller 100,3 mg propylenglykol (E 1520) per ml.

Rebetol innehåller 1,4 mg natrium per ml.

Rebetol innehåller 1 mg natriumbensoat (E 211) per ml.

Rebetol innehåller 142 mg sorbitol (E 420) per ml.

Rebetol innehåller 300 mg sackaros per ml.

Förteckning över hjälpämnen

Natriumcitrat

Citronsyra, vattenfri

Natriumbensoat (E 211)

Glycerol

Sackaros

Flytande (kristalliserande) sorbitol (E 420)

Propylenglykol (E 1520)

Renat vatten

Naturliga och artificiella bubbelgumsmakämnen innehållande bensylalkohol (E 1519) och propylenglykol

Ej relevant.

Ribavirin

Miljörisk: Användning av ribavirin har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Det kan inte uteslutas att ribavirin är persistent, då data saknas.
Bioackumulering: Ribavirin har låg potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

3 år

Öppnad förpackning: Efter att flaskan öppnats ska lösningen användas inom en månad.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30°C.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter öppnande finns i avsnitt Hållbarhet.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Oral lösning

Klar, färglös till blekgul eller ljusgul oral lösning