Reumatoid artrit

RINVOQ är indicerat för behandling av måttlig till svår aktiv reumatoid artrit hos vuxna patienter med otillräckligt behandlingssvar på eller intolerans mot ett eller flera sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs). RINVOQ kan användas som monoterapi eller i kombination med metotrexat.

Psoriasisartrit

RINVOQ är indicerat för behandling av aktiv psoriasisartrit hos vuxna patienter med otillräckligt behandlingssvar på eller intolerans mot ett eller flera sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs). RINVOQ kan användas som monoterapi eller i kombination med metotrexat.

Axial spondylartrit

Icke-radiografisk axial spondylartrit (nr-axSpA)

RINVOQ är indicerat för behandling av vuxna patienter med aktiv icke-radiografisk axial spondylartrit med objektiva tecken på inflammation påvisat genom förhöjda nivåer av C-reaktivt protein (CRP) och/eller magnetisk resonanstomografi (MRT) och som har otillräckligt behandlingssvar på icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID).

Ankyloserande spondylit (AS, radiografisk axial spondylartrit)

RINVOQ är indicerat för behandling av aktiv ankyloserande spondylit hos vuxna patienter med otillräckligt behandlingssvar på konventionell behandling.

Atopisk dermatit

RINVOQ är indicerat för behandling av måttlig till svår atopisk dermatit hos vuxna och ungdomar 12 år och äldre vilka är aktuella för systemisk behandling.

Ulcerös kolit

RINVOQ är indicerat för behandling av måttlig till svår aktiv ulcerös kolit hos vuxna patienter med otillräckligt behandlingssvar, förlorat behandlingssvar eller som varit intoleranta mot konventionell behandling eller mot biologiska läkemedel.

Crohns sjukdom

RINVOQ är indicerat för behandling av måttlig till svår aktiv Crohns sjukdom hos vuxna patienter med otillräckligt behandlingssvar, förlorat behandlingssvar eller som varit intoleranta mot konventionell behandling eller mot biologiska läkemedel.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Aktiv tuberkulos (TB) eller aktiv allvarlig infektion (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering).

• Graviditet (se avsnitt Graviditet).

Behandling med upadacitinib ska sättas in och monitoreras av läkare med erfarenhet av diagnostik och behandling av de sjukdomar för vilka upadacitinib är indicerat.

Dosering

Reumatoid artrit, psoriasisartrit och axial spondylartrit

Rekommenderad dos av upadacitinib är 15 mg en gång dagligen.

Avslutande av behandlingen bör övervägas för patienter med axial spondylartrit som inte har visat något kliniskt svar efter 16 veckors behandling. Vissa patienter som till en början uppvisar ett partiellt svar på behandlingen kan senare uppnå ytterligare förbättring med fortsatt behandling i mer än 16 veckor.

Atopisk dermatit

Vuxna

Rekommenderad dos av upadacitinib är 15 mg eller 30 mg en gång dagligen baserat på patientens kliniska tillstånd.

• En dos på 15 mg är rekommenderad för patienter som löper högre risk för venös tromboembolism (VTE), allvarliga kardiovaskulära händelser (MACE) och malignitet (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• En dos på 30 mg en gång dagligen kan vara lämplig för patienter med hög sjukdomsbörda som inte löper högre risk för VTE, MACE och malignitet (se avsnitt Varningar och försiktighet) eller patienter med ett otillräckligt behandlingssvar på 15 mg en gång dagligen.

• Den lägsta effektiva dosen för att bibehålla behandlingssvar ska användas.

För patienter som är 65 år eller äldre är rekommenderad dos 15 mg en gång dagligen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Ungdomar (12–17 år)

Rekommenderad dos av upadacitinib är 15 mg en gång dagligen för ungdomar som väger minst 30 kg.

Samtidiga topikala behandlingar

Upadacitinib kan användas med eller utan topikala kortikosteroider. Topikala kalcineurinhämmare kan användas för känsliga områden såsom ansikte, hals och intertriginösa samt genitala områden.

Avslutande av upadacitinibbehandlingen bör övervägas för patienter som inte uppvisar några tecken på terapeutisk nytta efter 12 veckors behandling.

Ulcerös kolit

Induktionsbehandling

Rekommenderad induktionsdos av upadacitinib är 45 mg en gång dagligen under 8 veckor. Patienter som inte har fått tillräckligt behandlingssvar vecka 8 kan fortsätta med upadacitinib 45 mg en gång dagligen i ytterligare 8 veckor (se avsnitt Biverkningar och Farmakodynamik). Behandlingen med upadacitinib bör avslutas om patienten inte uppvisar någon terapeutisk nytta efter 16 veckors behandling.

Underhållsbehandling

Rekommenderad underhållsdos av upadacitinib är 15 mg eller 30 mg en gång dagligen baserat på patientens kliniska tillstånd:

• En dos på 15 mg är rekommenderad för patienter som löper högre risk för VTE, MACE och malignitet (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• En dos på 30 mg en gång dagligen kan vara lämplig för vissa patienter, till exempel för patienter med hög sjukdomsbörda eller patienter som behövt 16 veckors induktionsbehandling som inte löper högre risk för VTE, MACE och malignitet (se avsnitt Varningar och försiktighet) eller med ett otillräckligt behandlingssvar på 15 mg en gång dagligen.

• Den lägsta effektiva dosen för att bibehålla behandlingssvar ska användas.

För patienter som är 65 år eller äldre är rekommenderad dos 15 mg en gång dagligen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Patienter som svarat på behandling med upadacitinib kan eventuellt få reducerad dos kortikosteroider och/eller kan dessa sättas ut helt, i enlighet med gällande standardvård.

Crohns sjukdom

Induktionsbehandling

Rekommenderad induktionsdos av upadacitinib är 45 mg en gång dagligen under 12 veckor. Hos patienter som inte har fått tillräckligt behandlingssvar efter den initiala induktionsbehandlingen på 12 veckor kan en förlängd induktionsbehandling under ytterligare 12 veckor med dosen 30 mg en gång dagligen övervägas. Hos dessa patienter bör behandlingen med upadacitinib avslutas om ingen terapeutisk nytta ses efter 24 veckors behandling.

Underhållsbehandling

Rekommenderad underhållsdos av upadacitinib är 15 mg eller 30 mg en gång dagligen baserat på patientens kliniska tillstånd:

• En dos på 15 mg är rekommenderad för patienter som löper högre risk för VTE, MACE och malignitet (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• En dos på 30 mg en gång dagligen kan vara lämplig för patienter med hög sjukdomsbörda som inte löper högre risk för VTE, MACE och malignitet (se avsnitt Varningar och försiktighet) eller med ett otillräckligt behandlingssvar på 15 mg en gång dagligen.

• Den lägsta effektiva dosen för att bibehålla behandlingssvar ska användas.

För patienter som är 65 år eller äldre är rekommenderad underhållsdos 15 mg en gång dagligen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Patienter som svarat på behandling med upadacitinib kan eventuellt få reducerad dos kortikosteroider och/eller så kan dessa sättas ut helt, i enlighet med gällande standardvård.

Interaktioner

För patienter med ulcerös kolit och Crohns sjukdom som får starka hämmare av cytokrom P450 (CYP) 3A4 (t.ex. ketokonazol, klaritromycin) är den rekommenderade induktionsdosen 30 mg en gång dagligen och den rekommenderade underhållsdosen är 15 mg en gång dagligen (se avsnitt Interaktioner).

Dosinitiering

Behandling ska inte sättas in till patienter med ett absolut lymfocytantal (ALC) som är < 0,5 x 10⁹ celler/l, ett absolut neutrofilantal (ANC) som är < 1 x 10⁹ celler/l eller ett hemoglobinvärde (Hb) som är < 8 g/dl (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Behandlingsavbrott

Behandling ska avbrytas om patienten utvecklar en allvarlig infektion till dess att infektionen är under kontroll.

Behandlingsavbrott kan behövas för hantering av laboratorieavvikelser beskrivna i tabell 1.

Tabell 1 Laboratorieparametrar och riktlinjer för kontroller

Särskilda populationer

Äldre

Reumatoid artrit, psoriasisartrit och axial spondylartrit

Det finns begränsad mängd data om patienter som är 75 år och äldre.

Atopisk dermatit

Vid atopisk dermatit rekommenderas inte högre doser än 15 mg en gång dagligen hos patienter som är 65 år och äldre (se avsnitt Biverkningar).

Ulcerös kolit och Crohns sjukdom

Vid ulcerös kolit och Crohns sjukdom rekommenderas inte högre doser än 15 mg en gång dagligen vid underhållsbehandling för patienter som är 65 år och äldre (se avsnitt Biverkningar). Säkerhet och effekt av upadacitinib hos patienter som är 75 år och äldre har ännu inte fastställts.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Det finns begränsad data om användningen av upadacitinib hos patienter med svår nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). Upadacitinib ska användas med försiktighet till patienter med svår nedsatt njurfunktion enligt beskrivningen i tabell 2. Användning av upadacitinib har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt njursjukdom och rekommenderas därför inte för användning till dessa patienter.

Tabell 2 Rekommenderad dos vid svår nedsatt njurfunktion^a

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs hos patienter med lätt (Child-Pugh A) eller måttligt (Child-Pugh B) nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). Upadacitinib ska inte användas hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C) (se avsnitt Kontraindikationer).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av RINVOQ hos barn med atopisk dermatit under 12 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. Inga kliniska exponeringsdata finns tillgängliga hos ungdomar som väger < 40 kg (se avsnitt Farmakokinetik).

Säkerhet och effekt av RINVOQ hos barn och ungdomar med reumatoid artrit, psoriasisartrit, axial spondylartrit, ulcerös kolit och Crohns sjukdom i åldern 0 till under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

RINVOQ ska tas oralt en gång dagligen med eller utan mat och kan tas när som helst under dagen. Tabletterna ska sväljas hela och ska inte delas, krossas eller tuggas, för att säkerställa att hela dosen levereras korrekt.

Användning till patienter som är 65 år eller äldre

Med tanke på den ökade risken för MACE, maligniteter, allvarliga infektioner och mortalitet (oberoende av orsak) hos patienter som är 65 år eller äldre, vilket observerades i en stor randomiserad studie med tofacitinib (en annan januskinashämmare (JAK-hämmare)), ska upadacitinib endast användas till dessa patienter om inga lämpliga behandlingsalternativ är tillgängliga.

Hos patienter som är 65 år eller äldre finns en ökad risk för biverkningar med upadacitinib 30 mg en gång dagligen. Därför är den rekommenderade dosen för långtidsanvändning i denna patientpopulation 15 mg en gång dagligen (se avsnitt Dosering och Biverkningar).

Immunsuppressiva läkemedel

Kombination med andra potenta immunhämmare som azatioprin, 6-merkaptopurin, ciklosporin, takrolimus och biologiska DMARDs eller andra JAK-hämmare har inte utvärderats i kliniska studier och är inte rekommenderat då risk för additiv immunhämning inte kan uteslutas.

Allvarliga infektioner

Allvarliga och ibland dödliga infektioner har rapporterats hos patienter som får upadacitinib. De mest frekventa allvarliga infektionerna som rapporterats med upadacitinib inkluderade lunginflammation och cellulit (se avsnitt Biverkningar). Fall av bakteriell meningit och sepsis har rapporterats hos patienter som får upadacitinib. Opportunistiska infektioner som rapporterats med upadacitinib är bland annat tuberkulos, multidermatomal herpes zoster, oral/esofageal candidainfektion och cryptococcos.

Upadacitinib ska inte påbörjas hos patienter med en aktiv, allvarlig infektion inklusive lokala infektioner.

Överväg risken och nyttan med behandlingen innan upadacitinib ges till patienter:

• med kronisk eller återkommande infektion

• som har exponerats för tuberkulos

• med en historia av allvarlig eller opportunistisk infektion

• som har vistats eller rest i områden med endemisk tuberkulos eller endemisk svampinfektion; eller

• med underliggande tillstånd som kan göra dem mottagliga för infektioner.

Patienter ska övervakas noggrant för tecken och symtom på infektion som utvecklas under och efter behandling med upadacitinib. Behandling med upadacitinib ska avbrytas om patienten utvecklar en allvarlig eller opportunistisk infektion. En patient som utvecklar en ny infektion under behandling med upadacitinib ska omgående genomgå fullständiga diagnostiska undersökningar lämpade för en patient med nedsatt immunförsvar; lämplig antimikrobiell behandling ska sättas in, patienten ska övervakas noga och behandling med upadacitinib ska avbrytas om patienten inte svarar på antimikrobiell behandling. Behandling med upadacitinib kan återupptas när infektionen är under kontroll.

En högre frekvens av allvarliga infektioner observerades med upadacitinib 30 mg jämfört med upadacitinib 15 mg.

Eftersom infektionsincidensen är högre hos äldre och hos diabetiker i allmänhet ska försiktighet iakttas vid behandling av äldre och diabetespatienter. Hos patienter som är 65 år eller äldre ska upadacitinib endast användas om inga lämpliga behandlingsalternativ är tillgängliga (se avsnitt Dosering).

Tuberkulos

Patienter ska screenas för tuberkulos (TB) innan behandling med upadacitinib påbörjas. Upadacitinib ska inte ges till patienter med aktiv TB (se avsnitt Kontraindikationer). Behandling av TB ska övervägas innan upadacitinib påbörjas hos patienter med tidigare obehandlad latent TB eller hos patienter med riskfaktorer för TB-infektion.

Konsultation med läkare specialiserad på behandling av TB rekommenderas inför beslutet om huruvida behandling av tuberkulos är lämplig för den enskilda patienten.

Patienter ska övervakas för tecken och symtom på TB, inklusive patienter som testade negativt för latent TB innan påbörjad behandling.

Virusreaktivering

Virusreaktivering, inklusive fall av reaktivering av herpesvirus (t.ex. herpes zoster), har rapporterats i kliniska studier (se avsnitt Biverkningar). Risken för herpes zoster tycks vara högre hos japanska patienter som behandlas med upadacitinib. Om en patient utvecklar herpes zoster, ska ett behandlingsavbrott av upadacitinib övervägas tills episoden upphört.

Screening för viral hepatit och övervakning av reaktivering ska utföras innan och under behandling med upadacitinib. Patienter som var positiva för hepatit C-antikroppar och hepatit C-virus RNA exkluderades från kliniska studier. Patienter som var positiva för hepatit B-ytantigen eller hepatit B-virus DNA exkluderades från kliniska studier. Om hepatit B-virus DNA upptäcks under behandling med upadacitinib, ska en infektionsläkare konsulteras.

Vaccination

Ingen data finns tillgänglig gällande svar på vaccination med levande vaccin hos patienter som får upadacitinib. Användning av levande försvagat vaccin under eller omedelbart före behandling med upadacitinib rekommenderas inte. Innan upadacitinibbehandling sätts in rekommenderas att patienterna är vaccinerade enligt gällande vaccinationsriktlinjer, inklusive profylaktisk zoster-vaccination (se avsnitt Farmakodynamik för information om adjuvant rekombinant glykoprotein E herpes zoster-vaccin och inaktiverat konjugerat pneumokockpolysackaridvaccin (13-valent, adsorberat) och samtidig användning med upadacitinib).

Malignitet

Lymfom och andra maligniteter har rapporterats hos patienter som får JAK-hämmare, inklusive upadacitinib.

I en stor randomiserad aktivt kontrollerad studie med tofacitinib (en annan JAK-hämmare) hos patienter med reumatoid artrit som var 50 år eller äldre med minst en kardiovaskulär riskfaktor observerades en högre frekvens av maligniteter, i synnerhet lungcancer, lymfom och hudcancer av icke-melanom typ (NMSC), med tofacitinib jämfört med tumörnekrosfaktorhämmare (TNF-hämmare).

En högre frekvens av maligniteter observerades med upadacitinib 30 mg jämfört med upadacitinib 15 mg.

Hos patienter som är 65 år eller äldre, patienter som är eller varit rökare under lång tid eller med andra riskfaktorer för malignitet (till exempel nuvarande malignitet eller tidigare malignitet) bör upadacitinib endast användas om inga lämpliga behandlingsalternativ är tillgängliga.

Hudcancer av icke-melanom typ

NMSC har rapporterats hos patienter som behandlats med upadacitinib (se avsnitt Biverkningar). En högre frekvens av NMSC observerades med upadacitinib 30 mg jämfört med upadacitinib 15 mg. Regelbunden undersökning av huden rekommenderas för alla patienter, i synnerhet de med riskfaktorer för hudcancer.

Hematologiska avvikelser

Absolut neutrofilantal (ANC) < 1 x 10⁹ celler/l, absolut lymfocytantal (ALC) < 0,5 x 10⁹ celler/l och hemoglobin < 8 g/dl rapporterades hos ≤ 1 % av patienterna i kliniska prövningar (se avsnitt Biverkningar). Behandling ska inte påbörjas eller ska tillfälligt avbrytas hos patienter med ett ANC < 1 x 10⁹ celler/l, ALC < 0,5 x 10⁹ celler/l eller hemoglobin < 8 g/dl som observeras under patientens rutinbehandling (se avsnitt Dosering).

Gastrointestinal perforation

Divertikulit och gastrointestinal perforation har rapporteras i kliniska prövningar och från klinisk erfarenhet efter godkännandet för försäljning (se avsnitt Biverkningar).

Upadacitinib bör användas med försiktighet till patienter som löper risk för gastrointestinal perforation (t.ex. patienter med divertikelsjukdom, tidigare divertikulit, eller som tar icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel [NSAID-preparat], kortikosteroider eller opioider). Patienter med aktiv Crohns sjukdom löper ökad risk att utveckla tarmperforation. Patienter med nydebuterade symtom från buken ska utredas omedelbart för tidig upptäckt av divertikulit eller gastrointestinal perforation.

Allvarliga kardiovaskulära händelser

MACE-händelser observerades i kliniska studier med upadacitinib.

I en stor randomiserad aktivt kontrollerad studie med tofacitinib (en annan JAK-hämmare) hos patienter med reumatoid artrit som är 50 år eller äldre med minst en kardiovaskulär riskfaktor observerades en högre frekvens av MACE, definierat som kardiovaskulärt dödsfall, icke-dödlig hjärtinfarkt och icke-dödlig stroke, med tofacitinib jämfört med TNF-hämmare.

Hos patienter som är 65 år eller äldre, patienter som är eller varit rökare under lång tid och patienter med en anamnes på aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom eller andra kardiovaskulära riskfaktorer ska upadacitinib därför endast användas om inga lämpliga behandlingsalternativ är tillgängliga.

Lipider

Behandling med upadacitinib associerades med dosberoende ökningar av lipidparametrar, inklusive totalt kolesterol, lågdensitetslipoprotein (LDL)-kolesterol och högdensitetslipoprotein (HDL)-kolesterol (se avsnitt Biverkningar). Ökningar i LDL-kolesterol minskade till utgångsvärdena efter behandling med statiner, men evidensen är begränsad. Effekten av höjningar för dessa lipidparametrar på kardiovaskulär morbiditet och mortalitet har inte fastställts (se avsnitt Dosering för riktlinjer för kontroller).

Förhöjda levertransaminaser

Behandling med upadacitinib associerades med ökad incidens för förhöjda leverenzymer jämfört med placebo.

Utvärdera vid behandlingsstart och därefter enligt rutinmässig kontroll av patienten. Det är rekommenderat att omedelbart undersöka orsaken till förhöjda leverenzymer för att identifiera potentiella fall av läkemedelsinducerad leverskada.

Om ökningar i ALAT eller ASAT observeras under patientens rutinbesök och läkemedelsinducerad leverskada misstänks ska behandling med upadacitinib avbrytas tills den diagnosen är utesluten.

Venös tromboembolism

Djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE) observerades i kliniska prövningar med upadacitinib.

I en stor randomiserad aktivt kontrollerad studie med tofacitinib (en annan JAK-hämmare) hos patienter med reumatoid artrit som är 50 år eller äldre med minst en kardiovaskulär riskfaktor observerades en dosberoende högre frekvens av VTE inklusive DVT och LE med tofacitinib jämfört med TNF-hämmare.

Hos patienter med kardiovaskulära eller malignitetsriskfaktorer (se även avsnitt Varningar och försiktighet ”Allvarliga kardiovaskulära händelser” och ”Malignitet”) ska upadacitinib endast användas om inga andra lämpliga behandlingsalternativ är tillgängliga.

Hos patienter med kända VTE-riskfaktorer som inte är kardiovaskulära eller malignitetsriskfaktorer ska upadacitinib användas med försiktighet. VTE-riskfaktorer som inte är kardiovaskulära eller malignitetsriskfaktorer innefattar tidigare VTE, större kirurgiska ingrepp, immobilisering, användning av kombinerade hormonella preventivmedel eller hormonersättningsbehandling, samt ärftlig koagulationssjukdom. Patienter ska regelbundet utvärderas på nytt under behandling med upadacitinib för att bedöma om risken för VTE har förändrats. Utvärdera omedelbart patienter med tecken och symtom på VTE och avbryt behandlingen med upadacitinib hos patienter med misstänkt VTE, oavsett dos.

Överkänslighetsreaktioner

Allvarliga överkänslighetsreaktioner som anafylaxi och angioödem har rapporterats hos patienter som får upadacitinib. Om en kliniskt signifikant överkänslighetsreaktion uppstår ska upadacitinib avbrytas och lämplig behandling insättas (se avsnitt Kontraindikationer och Biverkningar).

Hypoglykemi hos patienter som behandlas för diabetes

Det har förekommit rapporter om hypoglykemi efter att behandling med JAK-hämmare påbörjats, inklusive upadacitinib, hos patienter som får diabetesläkemedel. Dosjustering av antidiabetika kan vara nödvändig om hypoglykemi uppstår.

Möjlig inverkan av andra läkemedel på farmakokinetiken hos upadacitinib

Upadacitinib metaboliseras främst av CYP3A4. Därför kan plasmaexponeringen för upadacitinib påverkas av läkemedel som starkt hämmar eller inducerar CYP3A4.

Samtidig administrering med CYP3A4-hämmare

Exponeringen för upadacitinib ökar med samtidig administrering av starka CYP3A4-hämmare (som ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, klaritromycin och grapefrukt). I en klinisk studie resulterade samtidig administrering av upadacitinib och ketokonazol i en ökning av upadacitinib C_max och AUC med 70 % respektive 75 %. Upadacitinib 15 mg en gång dagligen ska användas med försiktighet hos patienter som står på kronisk behandling med starka CYP3A4-hämmare. Upadacitinib 30 mg en gång dagligen rekommenderas inte till patienter med atopisk dermatit som får kronisk behandling med starka CYP3A4-hämmare. För patienter med ulcerös kolit eller Crohns sjukdom som använder starka CYP3A4-hämmare är den rekommenderade induktionsdosen 30 mg en gång dagligen och den rekommenderade underhållsdosen är 15 mg en gång dagligen (se avsnitt Dosering). Alternativ till starka CYP3A4-hämmare ska övervägas vid långtidsanvändning. Mat och dryck som innehåller grapefrukt ska undvikas under behandling med upadacitinib.

Samtidig administrering med CYP3A4-inducerare

Exponeringen för upadacitinib minskar med samtidig administrering av starka CYP3A4-inducerare (som rifampicin och fenytoin) vilket kan leda till minskad terapeutisk effekt av upadacitinib. I en klinisk studie resulterade samtidig administrering av upadacitinib efter multipla doser rifampicin (stark CYP3A-inducerare) i en minskning av upadacitinib C_max och AUC med ungefär 50 % respektive 60 %. Patienter ska övervakas för förändringar i sjukdomsaktivitet om upadacitinib administreras samtidigt med starka CYP3A4-inducerare.

Metotrexat och pH-modifierande läkemedel (t.ex. antacida eller protonpumphämmare) har ingen effekt på exponeringen för upadacitinib.

Möjlig inverkan av upadacitinib på andra läkemedels farmakokinetik

Administrering av multipla 30 mg eller 45 mg doser en gång dagligen av upadacitinib till friska personer hade begränsad effekt på midazolam (känsligt substrat för CYP3A) plasmaexponering (24-26 % minskning av midazolam AUC och C_max). Detta indikerar att 30 mg eller 45 mg upadacitinib en gång dagligen kan ha en svag inducerande effekt på CYP3A. I en klinisk studie minskade AUC för rosuvastatin och atorvastatin med 33 % respektive 23 % och rosuvastatin C_max minskade med 23 % efter administrering av multipla 30 mg doser dagligen av upadacitinib hos friska personer. Upadacitinib hade ingen relevant effekt på atorvastatin C_max eller på plasmaexponeringen av orto-hydroxiatorvastatin (den aktiva huvudmetaboliten för atorvastatin). Administrering av multipla 45 mg doser en gång dagligen av upadacitinib till friska personer ledde till en begränsad ökning i AUC och C_max av dextrometorfan (känsligt substrat för CYP2D6) med 30 % respektive 35 %. Detta indikerar att 45 mg upadacitinib en gång dagligen har en svagt hämmande effekt på CYP2D6. Ingen dosjustering rekommenderas för CYP3A-substrat, CYP2D6-substrat, rosuvastatin eller atorvastatin när de administreras samtidigt med upadacitinib.

Upadacitinib har ingen relevant effekt på plasmaexponeringen av etinylestradiol, levonorgestrel, metotrexat eller läkemedel som är substrat för CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 eller CYP2C19 metabolism.

Det finns ingen eller begränsad data om användning av upadacitinib hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Upadacitinib var teratogent hos råtta och kanin med effekter på skelett hos råttfoster och på hjärta hos kaninfoster efter exponering in utero.

Upadacitinib är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt Kontraindikationer).

Om en patient blir gravid under behandling med upadacitinib ska föräldrarna till fostret informeras om de potentiella riskerna som föreligger för fostret.

Det är okänt om upadacitinib/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska djurdata har visat att upadacitinib utsöndras i mjölk (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.

Upadacitinib ska inte användas under amning. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta behandling med upadacitinib efter att ha tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandlingen för kvinnan.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska rådas att använda effektiv preventivmetod under behandling och i minst 4 veckor efter avslutad behandling med upadacitinib. Pediatriska patienter av kvinnligt kön och/eller deras föräldrar/vårdnadshavare ska informeras om att de ska kontakta behandlande läkare när patienten får sin första menstruation medan hon tar upadacitinib.

Fertilitet

Effekten av upadacitinib på fertiliteten hos människa har inte utvärderats. Djurstudier indikerar inga effekter avseende fertilitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Upadacitinib har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

I de placebokontrollerade kliniska prövningarna av reumatoid artrit, psoriasisartrit och axial spondylartrit var de vanligaste rapporterade biverkningarna (≥ 2 % av patienterna i minst en av indikationerna med den högsta frekvensen bland de presenterade indikationerna) med 15 mg upadacitinib övre luftvägsinfektion (19,5 %), förhöjt kreatinkinas (CK) i blodet (8,6 %), förhöjt alaninaminotransferas (ALAT) (4,3 %), bronkit (3,9 %), illamående (3,5 %), neutropeni (2,8 %), hosta (2,2 %), förhöjt aspartataminotransferas (ASAT) (2,2 %) och hyperkolesterolemi (2,2 %).

I de placebokontrollerade kliniska prövningarna av atopisk dermatit var de vanligaste rapporterade biverkningarna (≥ 2% av patienterna) med 15 mg eller 30 mg upadacitinib övre luftvägsinfektion (25,4 %), akne (15,1 %), herpes simplex (8,4 %), huvudvärk (6,3 %), förhöjt CK i blodet (5,5 %), hosta (3,2 %), follikulit (3,2 %), buksmärta (2,9 %), illamående (2,7 %), neutropeni (2,3 %), pyrexi (2,1 %) och influensa (2,1 %).

I de placebokontrollerade kliniska induktions- och underhållsstudierna vid ulcerös kolit och Crohns sjukdom var de vanligaste rapporterade biverkningarna (≥ 3 % av patienterna) med upadacitinib 45 mg, 30 mg eller 15 mg övre luftvägsinfektion (19,9 %), pyrexi (8,7 %), förhöjt CK i blodet (7,6 %), anemi (7,4 %), huvudvärk (6,6 %), akne (6,3 %), herpes zoster (6,1 %), neutropeni (6,0 %), hudutslag (5,2 %), lunginflammation (4,1 %), hyperkolesterolemi (4,0 %), bronkit (3,9 %), förhöjt aspartataminotransferas (ASAT) (3,9 %), trötthet (3,9 %), follikulit (3,6 %), förhöjt alaninaminotransferas (ALAT) (3,5 %), herpes simplex (3,2 %) och influensa (3,2 %).

Den vanligaste allvarliga biverkningen var allvarliga infektioner (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Säkerhetsprofilen för upadacitinib vid långtidsbehandling var generellt lik säkerhetsprofilen under den placebokontrollerade perioden för alla indikationer.

Biverkningstabell

Biverkningarna i tabellen nedan har rapporterats från de kliniska studierna. Frekvensen av de listade biverkningarna är definierade enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100 till < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100). Frekvenserna i tabell 3 bygger på den högre av frekvenserna av biverkningarna som har rapporterats med RINVOQ i kliniska prövningar av reumatisk sjukdom (15 mg), atopisk dermatit (15 mg och 30 mg), ulcerös kolit (15 mg, 30 mg och 45 mg) eller Crohns sjukdom (15 mg, 30 mg och 45 mg). Märkbara skillnader i frekvens mellan indikationerna presenteras i fotnoterna under tabellen.

Tabell 3 Biverkningar

Beskrivning av utvalda biverkningar

Reumatoid artrit

Infektioner

I placebokontrollerade kliniska studier där patienter bakgrundsbehandlades med DMARDs var frekvensen av infektion under 12/14 veckor i gruppen som fick 15 mg upadacitinib 27,4 % jämfört med 20,9 % i placebogruppen. I metotrexatkontrollerade studier var frekvensen av infektion under 12/14 veckor i gruppen som fick 15 mg upadacitinib som monoterapi 19,5 % jämfört med 24,0 % i metotrexatgruppen. Den totala långsiktiga infektionsfrekvensen genom alla fem fas 3-studier för gruppen med 15 mg upadacitinib var 93,7 händelser per 100 patientår (2 630 patienter).

I placebokontrollerade kliniska studier där patienter bakgrundsbehandlades med DMARDs var frekvensen av allvarlig infektion under 12/14 veckor i gruppen som fick 15 mg upadacitinib 1,2 % jämfört med 0,6 % i placebogruppen. I metotrexatkontrollerade studier var frekvensen av allvarlig infektion under 12/14 veckor i gruppen som fick 15 mg upadacitinib som monoterapi 0,6 % jämfört med 0,4 % i metotrexatgruppen. Den totala långsiktiga frekvensen av allvarliga infektioner genom alla fem fas 3-kliniska studier i gruppen som fick 15 mg upadacitinib var 3,8 händelser per 100 patientår. Den vanligast förekommande allvarliga infektionen var lunginflammation. Frekvensen av allvarliga infektioner förblev stabil under långtidsexponering.

Opportunistiska infektioner (exklusive tuberkulos)

I placebokontrollerade kliniska studier där patienter bakgrundsbehandlades med DMARDs var frekvensen av opportunistiska infektioner under 12/14 veckor i gruppen som fick 15 mg upadacitinib 0,5 % jämfört med 0,3 % i placebogruppen. I metotrexatkontrollerade studier fanns inga fall av opportunistiska infektioner under 12/14 veckor i gruppen som fick 15 mg upadacitinib som monoterapi och 0,2 % i metotrexatgruppen. Den totala långsiktiga frekvensen för opportunistiska infektioner genom alla fem fas 3-kliniska studier i gruppen som fick 15 mg upadacitinib var 0,6 händelser per 100 patientår.

Den långsiktiga frekvensen av herpes zoster genom alla fem fas 3-kliniska studier för gruppen som fick 15 mg upadacitinib var 3,7 händelser per 100 patientår. De flesta herpes zoster-händelserna involverade ett enda dermatom och var inte allvarliga.

Förhöjda levertransaminaser

I placebokontrollerade studier där patienter bakgrundsbehandlades med DMARDs observerades, i upp till 12/14 veckor, förhöjningar av alaninaminotransferas (ALAT) och aspartataminotransferas (ASAT) ≥ 3 x den övre normala gränsen (ULN) vid minst ett mättillfälle hos 2,1 % och 1,5 % av patienterna behandlade med 15 mg upadacitinib jämfört med 1,5 % respektive 0,7 % hos patienter behandlade med placebo. De flesta fall av förhöjda levertransaminaser var asymtomatiska och övergående.

I metotrexatkontrollerade studier observerades, i upp till 12/14 veckor, ökningar i ALAT och ASAT ≥ 3 x ULN vid minst ett mättillfälle hos 0,8 % och 0,4 % av patienterna behandlade med 15 mg upadacitinib jämfört med 1,9 % respektive 0,9 % hos patienter behandlade med metotrexat.

Mönstret och incidensen för förhöjda ALAT/ASAT-värden var oförändrat över tid, även i långsiktiga förlängningsstudier.

Förhöjda lipidvärden

Behandling med 15 mg upadacitinib associerades med ökningar av lipidparametrar inklusive totalt kolesterol, triglycerider, LDL-kolesterol och HDL-kolesterol. LDL/HDL-kvoten förändrades inte. Förhöjningar observerades vid 2 till 4 veckor in i behandlingen och kvarstod under långtidsbehandling. Bland patienter i de kontrollerade studier med ett baslinjevärde under de specificerade gränserna observerades följande frekvenser av patienter som hamnade över de specificerade gränserna vid minst ett mättillfälle under 12/14 veckor (inklusive patienter som hade ett isolerat förhöjt värde):

• Totalt kolesterol ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 62 % jämfört med 31% i grupperna behandlade med 15 mg upadacitinib respektive placebo

• LDL-kolesterol ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 42% jämfört med 19% i grupperna behandlade med 15 mg upadacitinib respektive placebo

• HDL-kolesterol ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 89% jämfört med 61% i grupperna behandlade med 15 mg upadacitinib respektive placebo

• Triglycerider ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 25% jämfört med 15% i grupperna behandlade med 15 mg upadacitinib respektive placebo

Kreatinkinas (CK)

I placebokontrollerade studier där patienter bakgrundsbehandlades med DMARDs observerades förhöjningar i CK värden i upp till 12/14 veckor. CK-ökningar > 5 x övre normala gränsen (ULN) rapporterades hos 1,0 % av patienterna i grupperna behandlade med 15 mg upadacitinib respektive hos 0,3 % av patienterna i placebogrupperna under 12/14 veckor. De flesta ökningar > 5 x ULN var övergående och krävde inte behandlingsavbrott. Medelvärdet av CK ökade vid 4 veckor med en medelökning på 60 U/l vid 12 veckor och kvarstod därefter stabilt på ett högre värde även under förlängd behandling.

Neutropeni

I placebokontrollerade studier där patienter bakgrundsbehandlades med DMARDs minskade neutrofilantalet, i upp till 12/14 veckor, till under 1 x 10⁹ celler/l vid minst ett mättillfälle hos 1,1 % av patienterna som fick upadacitinib 15 mg jämfört med < 0,1 % av placebogruppen. I kliniska studier avbröts behandlingen som svar på ANC < 1 x 10⁹ celler/l (se avsnitt Dosering). Medelvärdet av neutrofilantalet minskade under 4 till 8 veckor. Minskningarna i neutrofilantal förblev stabilt över tid på ett lägre värde än vid baslinjen även under förlängd behandling.

Psoriasisartrit

Säkerhetsprofilen för patienter med aktiv psoriasisartrit behandlade med upadacitinib 15 mg överensstämde med den säkerhetsprofil som observerats hos patienter med reumatoid artrit. En större andel allvarliga infektioner (2,6 händelser per 100 patientår respektive 1,3 händelser per 100 patientår) och förhöjt lever-transaminas (ALAT-förhöjning Grad 3 och högre, 1,4 % respektive 0,4 %) observerades hos patienter behandlade med upadacitinib i kombination med metotrexat jämfört med patienter med i monoterapi.

Axial spondylartrit

Säkerhetsprofilen för patienter med aktiv axial spondylartrit behandlade med upadacitinib 15 mg överensstämde med den säkerhetsprofil som observerats hos patienter med reumatoid artrit. Inga nya säkerhetssignaler identifierades.

Atopisk dermatit

Infektioner

I den placebokontrollerade perioden av de kliniska studierna var infektionsfrekvensen under 16 veckor i grupperna som fick 15 mg och 30 mg upadacitinib 39 % respektive 43 % jämfört med 30 % i placebogruppen. Den långsiktiga infektionsfrekvensen för grupperna med 15 mg och 30 mg upadacitinib var 98,5 respektive 109,6 händelser per 100 patientår.

I placebokontrollerade kliniska studier var frekvensen av allvarlig infektion under 16 veckor i grupperna som fick 15 mg och 30 mg upadacitinib 0,8 % respektive 0,4 % jämfört med 0,6 % i placebogruppen. Den långsiktiga frekvensen av allvarliga infektioner för grupperna med 15 mg och 30 mg upadacitinib var 2,3 respektive 2,8 händelser per 100 patientår.

Opportunistiska infektioner (exklusive tuberkulos)

I den placebokontrollerade perioden av de kliniska studierna var alla opportunistiska infektioner (exklusive TB och herpes zoster) som rapporterades eczema herpeticum. Frekvensen av eczema herpeticum under 16 veckor i grupperna som fick 15 mg och 30 mg upadacitinib var 0,7 % respektive 0,8 % jämfört med 0,4 % i placebogruppen. Den långsiktiga frekvensen av eczema herpeticum för grupperna som fick 15 mg och 30 mg upadacitinib var 1,6 respektive 1,8 händelser per 100 patientår. Ett fall av esofageal candidainfektion rapporterades med upadacitinib 30 mg.

Den långsiktiga frekvensen av herpes zoster för grupperna som fick 15 mg och 30 mg upadacitinib var 3,5 respektive 5,2 händelser per 100 patientår. De flesta herpes zoster-händelserna involverade ett enda dermatom och var inte allvarliga.

Avvikande laboratorievärden

De dosberoende förändringar av förhöjt ALAT och/eller förhöjt ASAT (≥ 3 x ULN), lipidparametrar, CK-värde (> 5 x ULN) och neutropeni (ANC < 1 x 10⁹ celler/l) som förknippades med upadacitinibbehandlingen liknade dem som har observerats i kliniska studier av reumatisk sjukdom.

Små ökningar i LDL-kolesterol observerades efter vecka 16 i studier avseende atopisk dermatit.

Ulcerös kolit

Den övergripande säkerhetsprofilen som observerades för patienter med ulcerös kolit överensstämde i huvudsak med den som observerats hos patienter med reumatoid artrit.

En högre frekvens av herpes zoster observerades med en induktionsbehandlingsperiod på 16 veckor jämfört med 8 veckor.

Infektioner

I de placebokontrollerade induktionsstudierna var infektionsfrekvensen under 8 veckor i gruppen som fick 45 mg upadacitinib 20,7 % jämfört med 17,5 % i placebogruppen. I den placebokontrollerade underhållsstudien var infektionsfrekvensen under 52 veckor i grupperna som fick 15 mg och 30 mg upadacitinib 38,4 % respektive 40,6 % jämfört med 37,6 % i placebogruppen. Den långsiktiga infektionsfrekvensen för 15 mg och 30 mg upadacitinib var 73,8 respektive 82,6 händelser per 100 patientår.

I de placebokontrollerade induktionsstudierna var frekvensen av allvarliga infektioner under 8 veckor 1,3 % både i gruppen som fick 45 mg upadacitinib och i placebogruppen. Inga ytterligare allvarliga infektioner observerades under den 8 veckor långa förlängda induktionsbehandlingen med 45 mg upadacitinib. I den placebokontrollerade underhållsstudien var frekvensen av allvarlig infektion under 52 veckor i grupperna som fick 15 mg och 30 mg upadacitinib 3,2 % respektive 2,4 % jämfört med 3,3 % i placebogruppen. Den långsiktiga frekvensen av allvarliga infektioner i grupperna som fick 15 mg och 30 mg upadacitinib var 4,1 respektive 3,9 händelser per 100 patientår. Den vanligast förekommande rapporterade allvarliga infektionen under induktions- och underhållsfaserna var lunginflammation i samband med covid-19.

Opportunistiska infektioner (exklusive tuberkulos)

I de placebokontrollerade induktionsstudierna under 8 veckor var frekvensen av opportunistiska infektioner (exklusive tuberkulos och herpes zoster) 0,4 % i gruppen som fick 45 mg upadacitinib och 0,3 % i placebogruppen. Inga ytterligare opportunistiska infektioner (exklusive tuberkulos och herpes zoster) observerades under den 8 veckor långa förlängda induktionsbehandlingen med 45 mg upadacitinib. I den placebokontrollerade underhållsstudien under 52 veckor var frekvensen av opportunistisk infektion (exklusive tuberkulos och herpes zoster) i grupperna med 15 mg och 30 mg upadacitinib 0,8 % respektive 0,4 % jämfört med 0,8 % i placebogruppen. Den långsiktiga frekvensen av opportunistiska infektioner (exklusive tuberkulos och herpes zoster) i grupperna som fick 15 mg och 30 mg upadacitinib var 0,6 respektive 0,3 händelser per 100 patientår.

I de placebokontrollerade induktionsstudierna under 8 veckor var frekvensen av herpes zoster i gruppen som fick 45 mg upadacitinib 0,6 % och 0 % i placebogruppen. Frekvensen av herpes zoster var 3,9 % under 16 veckors behandling med 45 mg upadacitinib. I den placebokontrollerade underhållsstudien under 52 veckor var frekvensen av herpes zoster i gruppen som fick 15 mg och 30 mg upadacitinib 4,4 % respektive 4,0 % jämfört med 0 % i placebogruppen. Den långsiktiga frekvensen av herpes zoster i grupperna som fick 15 mg och 30 mg upadacitinib var 5,7 respektive 6,3 händelser per 100 patientår.

Avvikande laboratorievärden

I den kliniska induktionsstudien och underhållsbehandlingsstudien var överlag förändringen i laboratorievärden för förhöjt ALAT och/eller förhöjt ASAT (≥ 3 x ULN), CK-värden (> 5 x ULN) och neutropeni (ANC < 1 x 10⁹ celler/l) som förknippas med upadacitinibbehandling liknande dem som observerats i kliniska studier av reumatisk sjukdom och atopisk dermatit. Dosberoende förändringar i dessa laboratorieparametrar förknippade med behandling med 15 mg och 30 mg upadacitinib observerades.

I de placebokontrollerade induktionsstudierna som pågick i upp till 8 veckor förekom en minskning av lymfocytantal till under 0,5 x 10⁹ celler/l vid minst ett mättillfälle hos 2,0 % av patienterna i gruppen som fick upadacitinib 45 mg och hos 0,8 % i placebogruppen. I den placebokontrollerade underhållsstudien som pågick i upp till 52 veckor förekom en minskning av lymfocytantal till under 0,5 x 10⁹ celler/l vid minst ett mättillfälle hos 1,6 % och 0,8 % av patienterna som fick upadacitinib 15 mg respektive 30 mg och hos 0,8 % av patienterna i placebogruppen. I kliniska studier avbröts behandlingen som svar på ALC < 0,5 x 10⁹ celler/l (se avsnitt Dosering). Inga märkbara medelförändringar i lymfocytantalet observerades under behandling med upadacitinib över tid.

Ökningar i lipidparametrar observerades vid 8 veckors behandling med upadacitinib 45 mg och förblev i generellt stabila vid långtidsbehandling med upadacitinib 15 mg och 30 mg. Bland patienter i de placebokontrollerade induktionsstudierna med baslinjevärden under de specificerade gränserna observerades följande frekvenser av patienter som låg över de specificerade gränserna vid minst ett tillfälle under 8 veckor (inklusive patienter som hade ett isolerat förhöjt värde):

• Totalt kolesterol ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 49 % jämfört med 11 % i grupperna behandlade med upadacitinib 45 mg respektive placebo

• LDL-kolesterol ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 27 % jämfört med 9 % i grupperna behandlade med upadacitinib 45 mg respektive placebo

• HDL-kolesterol ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 79 % jämfört med 36 % i grupperna behandlade med upadacitinib 45 mg respektive placebo

• Triglycerider ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 6 % jämfört med 4 % i grupperna behandlade med upadacitinib 45 mg respektive placebo

Crohns sjukdom

Generellt överensstämde den säkerhetsprofil som observerades hos patienter med Crohns sjukdom som behandlades med upadacitinib med den kända säkerhetsprofilen för upadacitinib.

Allvarliga infektioner

I de placebokontrollerade induktionsstudierna var frekvensen av allvarlig infektion under 12 veckor i gruppen som fick 45 mg upadacitinib och i placebogruppen 1,9 % respektive 1,7 %. I den placebokontrollerade underhållsstudien som pågick i upp till 52 veckor var frekvensen av allvarlig infektion i grupperna som fick 15 mg och 30 mg upadacitinib 3,2 % respektive 5,7 % jämfört med 4,5 % i placebobruppen. Den långsiktiga frekvensen av allvarliga infektioner i grupperna som fick upadacitinib 15 mg och 30 mg hos patienter med behandlingssvar på upadacitinib 45 mg som induktionsbehandling var 5,1 respektive 7,3 händelser per 100 patientår. Den vanligaste rapporterade allvarliga infektionen i induktions- och underhållsstudierna vara gastrointestinala infektioner.

Gastrointestinal perforation

Under den placebokontrollerade perioden i de kliniska fas 3-induktionsstudierna rapporterades gastrointestinal perforation hos 1 patient (0,1 %) behandlad med upadacitinib 45 mg och inga patienter på placebo under 12 veckor. Hos alla patienter som behandlades med upadacitinib 45 mg (n=938) under induktionsstudierna rapporterades gastrointestinal perforation hos 4 patienter (0,4 %).

Under den långvariga placebokontrollerade perioden rapporterades gastrointestinal perforation hos 1 patient som behandlades med placebo (0,7 per 100 patientår), 1 patient som behandlades med upadacitinib 15 mg (0,4 per 100 patientår) och 1 patient som behandlades med upadacitinib 30 mg (0,4 per 100 patientår). Hos alla patienter som fått rescue-behandling med upadacitinib 30 mg (n=336) rapporterades gastrointestinal perforation hos 3 patienter (0,8 per 100 patientår) under långtidsbehandlingen.

Avvikande laboratorievärden

I de kliniska induktions- och underhållsbehandlingsstudierna var förändringar av laboratorievärden för förhöjt ALAT och/eller förhöjt ASAT (≥ 3 x ULN), CK-värden (> 5 x ULN), neutropeni (ANC < 1 x 10⁹ celler/l) och lipidparametrar som förknippas med upadacitinibbehandling överlag liknande dem som observerats i kliniska studier av reumatisk sjukdom, atopisk dermatit och ulcerös kolit. Dosberoende förändringar i dessa laboratorieparametrar förknippade med behandling med 15 mg och 30 mg upadacitinib observerades.

I de placebokontrollerade induktionsstudierna som pågick i upp till 12 veckor förekom minskningar av lymfocytantal till under 0,5 x 10⁹ celler/l vid minst ett mättillfälle hos 2,2 % och 2,0 % av patienterna i grupperna som fick upadacitinib 45 mg respektive placebo. I den placebokontrollerade underhållsstudien, som pågick i upp till 52 veckor, förekom minskningar av lymfocytantal till under 0,5 x 10⁹ celler/l vid minst ett mättillfälle hos 4,6 %, 5,2 % och 1,8 % av patienterna i grupperna som fick upadacitinib 15 mg, 30 mg respektive placebo. I kliniska studier avbröts behandling som svar på ALC < 0,5 x 10⁹ celler/l (se avsnitt Dosering). Inga märkbara förändringar i medelvärdet av lymfocytantalet observerades under behandling med upadacitinib över tid.

I de placebokontrollerade induktionsstudierna som pågick i upp till 12 veckor förekom minskningar av hemoglobinkoncentration till under 8 g/dl vid minst ett mättillfälle hos 2,7 % och 1,4 % av patienterna i grupperna som fick upadacitinib 45 mg respektive placebo. I den placebokontrollerade underhållsstudien, som pågick i upp till 52 veckor, förekom minskningar av hemoglobinkoncentration till under 8 g/dl vid minst ett mättillfälle hos 1,4 %, 4,4 % och 2,8 % av patienterna i grupperna som fick upadacitinib 15 mg, 30 mg respektive placebo. I kliniska studier avbröts behandling som svar på Hb < 8 g/dl (se avsnitt Dosering). Inga märkbara förändringar i medelvärdet av hemoglobinkoncentration observerades under behandling med upadacitinib över tid.

Äldre

Baserat på begränsad mängd data om patienter med atopisk dermatit som är 65 år och äldre var det en högre frekvens av totala biverkningar med upadacitinibdosen 30 mg jämfört med dosen 15 mg.

Baserat på den begränsade mängd data om patienter med ulcerös kolit och Crohns sjukdom som är 65 år och äldre var det en högre frekvens av totala biverkningar med upadacitinibdosen 30 mg jämfört med dosen 15 mg vid underhållsbehandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Totalt 343 ungdomar i åldrarna 12–17 år med atopisk dermatit behandlades i fas 3-studierna, varav 167 fick 15 mg. Säkerhetsprofilen för 15 mg upadacitinib hos ungdomar liknade den hos vuxna. Säkerhet och effekt av 30 mg-dosen hos ungdomar undersöks fortfarande.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

I kliniska studier administrerades upadacitinib en gång dagligen med doser upp till motsvarande dagligt AUC på 60 mg depottablett. Biverkningarna var jämförbara med de som noterats vid lägre doser och ingen specifik toxicitet identifierades. Cirka 90 % av upadacitinib i systemisk cirkulation elimineras inom 24 timmar efter dosering (inom intervallet för doser som utvärderats i kliniska studier). Vid händelse av överdosering rekommenderas att patienten övervakas för tecken och symtom på biverkningar. Patienter som får biverkningar ska få lämplig behandling.

Verkningsmekanism

Upadacitinib är en selektiv och reversibel januskinas (JAK)-hämmare. Januskinaser är intracellulära enzymer som förmedlar signaler från cytokiner och tillväxtfaktorsignaler som är involverade i ett brett utbud av cellulära processer inklusive inflammation, hematopoes och immunfunktion. JAK-familjen består av fyra medlemmar, JAK1, JAK2, JAK3 och TYK2 vilka arbetar parvis för att fosforylera och aktivera signaltransduktorer och transkriptionsaktivatorer (STAT). Denna fosforylering modulerar i sin tur genuttryck och cellulär funktion. JAK1 är nödvändig för inflammatorisk cytokinsignalering medan JAK2 är viktig för utvecklingen av röda blodkroppar och JAK3-signaleringen deltar i immunövervakning och lymfocytfunktion.

I humana cellulära analyser hämmar upadacitinib främst signalering via JAK1 eller JAK1/3 med funktionell selektivitet framför cytokinreceptorer som signalerar via par av JAK2. Atopisk dermatit drivs av proinflammatoriska cytokiner (däribland IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31 och IFN-γ) som överför signaler via JAK1-signalvägen. När JAK1 hämmas med upadacitinib minskas signaleringen för många mediatorer som förmedlar tecknen och symtomen på atopisk dermatit, såsom eksematösa hudlesioner och klåda. Proinflammatoriska cytokiner (främst IL‑6, IL‑7, IL‑15 och IFNγ) överför signaler via JAK1-signalvägen och är involverade i patologin för inflammatoriska tarmsjukdomar. JAK1 hämning med upadacitinib modulerar signaleringen av de JAK-beroende cytokinerna som påverkar den underliggande inflammatoriska bördan som förmedlar de kliniska symtomen på inflammatoriska tarmsjukdomar.

Farmakodynamiska effekter

Hämning av IL-6-inducerad STAT3 och IL-7-inducerad STAT5 fosforylering

Hos friska frivilliga resulterade administrering av upadacitinib (formulering med omedelbar frisättning) i en dos- och koncentrationsberoende hämning av IL-6 (JAK1/JAK2)-inducerad STAT3 och IL-7 (JAK1/JAK3)-inducerad STAT5 fosforylering i helblod. Maximal hämning observerades 1 timme efter dosering vilken återgick till nära baslinjen vid slutet av dosintervallet.

Lymfocyter

Hos patienter med reumatoid artrit var behandling med upadacitinib associerad med en liten, övergående ökning i medelvärdet av ALC från baslinjen upp till vecka 36 som gradvis återgick till eller nära baslinjenivåer med fortsatt behandling.

hsCRP

Hos patienter med reumatoid artrit var behandling med upadacitinib associerad med sänkningar från baslinjen av hsCRP-nivåmedelvärden redan vid vecka 1, vilket bibehölls vid fortsatt behandling.

Vaccinstudier

Inverkan av upadacitinib på den humorala responsen efter administrering av adjuvantat rekombinant glykoprotein E herpes zoster-vaccin utvärderades hos 93 patienter med reumatoid artrit som behandlades med upadacitinib 15 mg. Metotrexat användes samtidigt av 98 % av patienterna. 49 % av patienterna fick orala kortikosteroider vid baslinjen. Det primära effektmåttet var andelen patienter som hade tillfredsställande humoral respons definierat som ≥ 4-faldig ökning av koncentrationen av antiglykoprotein E-titernivåer före vaccination vid vecka 16 (4 veckor efter den andra vaccinationsdosen). Vaccination av patienter behandlade med upadacitinib 15 mg resulterade i en tillfredsställande humoral respons hos 79/90 (88 % [95 % KI: 81,0; 94,5]) av patienterna vid vecka 16.

Inverkan av upadacitinib på den humorala responsen som uppstår efter vaccineringen med inaktiverat konjugerat pneumokockpolysackaridvaccin (13­-valent, adsorberat) utvärderades hos 111 patienter med reumatoid artrit och som behandlades med 15 mg (n=87) eller 30 mg (n=24) upadacitinib. Metotrexat användes samtidigt av 97 % av patienterna (n=108). Det primära effektmåttet var andelen patienter som hade tillfredsställande humoral respons definierat som 2‑faldig ökning av antikroppskoncentration från baslinjen till vecka 4 för 6 av de 12 pneumokockantigenerna (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F och 23F). Resultaten vid vecka 4 visade en tillfredsställande humoral respons hos 67,5 % (95 % KI: 57,4; 77,5) och 56,5 % (95 % KI: 36,3; 76,8) av patienterna på 15 mg respektive 30 mg upadacitinib.

Klinisk effekt och säkerhet

Reumatoid artrit

Effekt och säkerhet av 15 mg upadacitinib en gång dagligen bedömdes i fem fas 3 randomiserade, dubbelblinda, multicenterstudier hos patienter med måttlig till svår reumatoid artrit som uppfyllde ACR/EULAR 2010 klassifikationskriterier (se tabell 4). Patienter 18 år och äldre deltog i studierna. Förekomsten av minst 6 ömma och 6 svullna leder samt bevis på systemisk inflammation baserat på förhöjt hsCRP krävdes vid baslinjen. Fyra studier inkluderade förlängningsstudier i upp till 5 år, och en studie (SELECT‑COMPARE) inkluderade en förlängningsstudie i upp till 10 år.

Den primära analysen för varje studie inkluderade alla randomiserade patienter som fick minst en dos av upadacitinib eller placebo. De patienter som avslutade studien, oavsett om de svarade på behandlingen eller inte, användes som kategoriskt effektmått.

I alla fas 3-studierna var effekten av 15 mg upadacitinib doserat en gång dagligen (QD) generellt lik den som observerades för 30 mg upadacitinib QD.

Tabell 4 Sammanfattning av kliniska studier

Klinisk respons

Remission och låg sjukdomsaktivitet

I studierna uppnådde en signifikant högre andel av patienterna som behandlats med 15 mg upadacitinib låg sjukdomsaktivitet (DAS28-CRP ≤3,2) och klinisk remission (DAS28-CRP <2,6) jämfört med placebo, metotrexat eller adalimumab (tabell 5). Jämfört med adalimumab uppnåddes signifikant högre grad av låg sjukdomsaktivitet vid vecka 12 i SELECT-COMPARE. Både den låga sjukdomsaktiviteten och andelen med klinisk remission var konsekvent över patientgrupperna, med eller utan metotrexat. Efter 3 år kvarstod 297/651 (45,6 %) och 111/327 (33,9 %) patienter på ursprunglig randomiserad behandling av upadacitinib 15 mg respektive adalimumab i SELECT-COMPARE och 216/317 (68,1 %) och 149/315 (47,3 %) patienter kvarstod på ursprunglig randomiserad behandling av upadacitinib 15 mg respektive MTX som monoterapi i SELECT-EARLY. Av patienter som kvarstod på ursprunglig tilldelad behandling bibehölls låg sjukdomsaktivitet och klinisk remission i 3 år.

ACR-respons

I samtliga studier uppnådde ett högre antal patienter som behandlats med 15 mg upadacitinib ACR20-, ACR50- och ACR70-respons vid 12 veckor jämfört med placebo, metotrexat eller adalimumab (tabell 5). Tid till effekt var kort för alla mått, med högre svar så tidigt som vecka 1 för ACR20. Varaktiga svarsfrekvenser observerades (med eller utan metotrexat) där ACR20/50/70-responserna bibehölls i 3 år hos patienterna som kvarstod på ursprunglig tilldelad behandling.

Behandling med 15 mg upadacitinib, enbart eller i kombination med csDMARDs, resulterade i förbättringar i enskilda ACR-komponenter, inklusive antal ömma och svullna leder, patientens och läkarens allmänna utvärderingar, HAQ-DI, bedömning av smärta och hsCRP.

Tabell 5 Respons och remission

Radiografisk respons

Hämning av progression av strukturella ledskador bedömdes genom att använda modifierat Total Sharp Score (mTSS) och dess komponenter, poäng avseende erosion och poäng avseende minskad ledspringa vid vecka 24/26 och vecka 48 i SELECT-EARLY och SELECT-COMPARE.

Behandling med upadacitinib 15 mg resulterade i signifikant större hämning av progression av strukturella ledskador jämfört med placebo i kombination med metotrexat i SELECT-COMPARE och som monoterapi jämfört med metotrexat i SELECT-EARLY (tabell 6). Analyser av poäng i avseende erosion och minskad ledspringa överensstämde med de generella poängen. Andelen patienter utan radiografisk progression (förändring i mTSS ≤ 0) var signifikant högre med upadacitinib 15 mg i båda studierna. Hämmad progression av strukturella ledskador bibehölls till och med vecka 96 i båda studierna hos patienter som kvarstod på ursprunglig tilldelad behandling med upadacitinib 15 mg (baserat på tillgängliga resultat från 327 patienter i SELECT-COMPARE och 238 patienter i SELECT-EARLY).

Tabell 6 Radiografiska förändringar

Respons avseende fysisk funktion och hälsorelaterat resultat

Behandling med upadacitinib 15 mg, enbart eller i kombination med csDMARDs, resulterade i en signifikant större förbättring i fysisk funktion jämfört med alla jämförelsepreparat uppmätt med HAQ‑DI (se tabell 7). Förbättringen i HAQ-DI bibehölls i 3 år hos patienter som kvarstod på ursprunglig tilldelad behandling med upadacitinib 15 mg, baserat på tillgängliga resultat från SELECT‑COMPARE och SELECT‑EARLY.

Tabell 7 Medelförändring i HAQ-DI^a,b från baslinjen

I studierna SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-NEXT och SELECT-COMPARE, resulterade behandling med upadacitinib 15 mg i en signifikant större förbättring i genomsnittlig varaktighet av morgonstelhet jämfört med placebo eller metotrexat.

I de kliniska studierna rapporterade patienter behandlade med upadacitinib signifikanta förbättringar i patientrapporterad livskvalitet, uppmätt med Short Form (36) Health Survey (SF-36) Physical Component Summary jämfört med placebo och metotrexat. Dessutom rapporterade patienter som behandlades med upadacitinib signifikanta förbättringar av trötthet uppmätt med the Functional Assessment och Chronic Illness Therapy Fatigue score (FACIT-F) jämfört med placebo.

Psoriasisartrit

Effekt och säkerhet av upadacitinib 15 mg en gång dagligen bedömdes i två randomiserade, dubbelblinda, multicenter, placebokontrollerade fas 3‑studier på patienter som var 18 år eller äldre med måttlig till svår aktiv psoriasisartrit. Alla patienter hade en aktiv psoriasisartrit sedan minst 6 månader baserat på Classification Criteria for Psoriatic Arthritis (CASPAR), minst 3 ömma leder, minst

3 svullna leder samt aktiv plackpsoriasis eller anamnes av plackpsoriasis. I båda studierna var det primära effektmåttet andelen patienter som nådde en ACR20‑respons vid vecka 12.

SELECT‑PsA 1 var en 24 veckors studie med 1 705 patienter som haft otillräckligt behandlingssvar på eller intolerans mot minst en icke-biologisk DMARD. Vid baslinjen stod 1 393 (82 %) av patienterna på minst en samtidigt administrerad icke-biologisk DMARD, där 1 084 (64 %) av patienterna fick enbart samtidig metotrexat. Antalet patienter som behandlades i monoterapi med upadacitinib var 311 (18 %). Patienterna fick upadacitinib 15 mg eller 30 mg en gång dagligen, adalimumab eller placebo. Vid vecka 24 byttes alla patienter som var randomiserade till placebo, på ett blindat sätt, till upadacitinib 15 mg eller 30 mg en gång dagligen. I SELECT‑PsA 1 inkluderade en förlängningsstudie i upp till 5 år.

SELECT‑PsA 2 var en 24 veckors studie med 642 patienter som haft otillräckligt behandlingssvar på eller intolerans mot minst en biologisk DMARD. Vid baslinjen stod 296 (46 %) av patienterna på minst en samtidigt administrerad icke-biologisk DMARD, där 222 (35 %) av patienterna fick enbart samtidig metotrexat. Antalet patienter som behandlades i monoterapi med upadacitinib var 345 (54 %). Patienterna fick upadacitinib 15 mg eller 30 mg en gång dagligen eller placebo. Vid vecka 24 byttes alla patienter som var randomiserade till placebo, på ett blindat sätt, till upadacitinib 15 mg eller 30 mg en gång dagligen. I SELECT‑PsA 2 inkluderade en förlängningsstudie i upp till 3 år.

Klinisk respons

I båda studierna uppnådde en statistiskt signifikant större andel av patienter som behandlades med upadacitinib 15 mg ACR20‑respons jämfört med placebo vid

vecka 12 (Tabell 8). Tid till effekt var snabb över studiemåtten, med högre respons så tidigt som i vecka 2 för ACR20.

Behandling med upadacitinib 15 mg resulterade i förbättringar i enskilda ACR-komponenter, inklusive antal ömma/smärtande och svullna leder, patientens och läkarens allmänna utvärderingar, HAQ‑DI, bedömning av smärta och hsCRP jämfört med placebo.

I SELECT‑PsA 1 uppnådde upadacitinib 15 mg en minst likvärdig effekt (non-inferiority) jämfört med adalimumab för den andel av patienter som uppvisade ACR20‑respons vid vecka 12. Dock kunde överlägsenhet gentemot adalimumab inte påvisas.

I båda studierna observerades konsekventa behandlingssvar för de primära och sekundära effektmåtten oavsett om upadacitinib gavs separat eller i kombination med metotrexat.

Effekten av upadacitinib 15 mg visades oberoende av subgrupper som utvärderats inkluderat BMI vid baslinjen, hsCRP vid baslinjen och antal tidigare icke-biologiska DMARD (≤ 1 eller > 1).

Tabell 8 Klinisk respons i SELECT-PsA 1 och SELECT-PsA 2

Radiografisk respons

I SELECT‑PsA 1 bedömdes hämning av progression av strukturell ledskada radiografiskt och uttrycktes som förändringen från baslinjen i modified Total Sharp Score (mTSS) och dess komponenter, poäng avseende erosion och minskad ledspringa vid vecka 24.

Behandling med upadacitinib 15 mg resulterade i statistiskt signifikant större hämning av progression av strukturella ledskador jämfört med placebo vid vecka 24 (Tabell 9). Analys av poäng avseende erosion och minskad ledspringa överensstämde med de generella poängen. Andelen patienter utan radiografisk progression (förändring i mTSS ≤ 0,5) var högre med upadacitinib 15 mg jämfört med placebo vid vecka 24.

Tabell 9 Radiografiska förändringar i SELECT-PsA 1

Respons avseende fysisk funktion och hälsorelaterade resultat

I SELECT-PsA 1 visade patienter behandlade med upadacitinib 15 mg statistiskt signifikant förbättring från baslinjen avseende fysisk funktion bedömt med HAQ‑DI vid vecka 12 (-0,42 [95 % KI: -0,47, -0,37]) jämfört med placebo (-0,14 [95 % KI: -0,18, -0,09]). Förbättringen för patienter behandlade med adalimumab var -0,34 (95 % KI: -0,38, -0,29). I SELECT-PsA 2 visade patienter behandlade med upadacitinib 15 mg statistiskt signifikant förbättring från baslinjen i HAQ‑DI vid vecka 12 (-0,30 [95 % KI: -0,37, -0,24]) jämfört med placebo (-0,10 [95 % KI: -0,16, -0,03]). Förbättringen i fysisk funktion bibehölls till och med vecka 56 i båda studierna.

Hälsorelaterad livskvalitet bedömdes med SF‑36v2. I båda studierna upplevde patienter som fick upadacitinib 15 mg statistiskt signifikant högre förbättring från baslinjen i Physical Component Summary-score jämfört med placebo vid vecka 12. Förbättringarna från baslinjen bibehölls till och med vecka 56 i båda studierna.

Patienter som fick upadacitinib 15 mg upplevde i båda studierna statistiskt signifikant förbättring från baslinjen avseende trötthet uppmätt med FACIT‑F-score vid vecka 12 jämfört med placebo. Förbättringarna från baslinjen bibehölls till och med vecka 56 i båda studierna.

Vid baslinjen rapporterades psoriasis-spondylit hos 31 % och 34 % av patienterna i SELECT‑PsA 1 respektive SELECT‑PsA 2. Patienter med psoriasis-spondylit behandlade med upadacitinib 15 mg uppvisade förbättringar från baslinjen i Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)-score jämfört med placebo vid vecka 24. Förbättringarna från baslinjen bibehölls till och med vecka 56 i båda studierna.

Axial spondylartrit

Icke-radiografisk axial spondylartrit

Effekt och säkerhet av upadacitinib 15 mg en gång dagligen bedömdes i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie på patienter 18 år eller äldre med aktiv icke-radiografisk axial spondylartrit. Studien SELECT‑AXIS 2 (nr‑axSpA) var en 52 veckor lång placebokontrollerad prövning med 314 patienter med aktiv icke-radiografisk axial spondylartrit med otillräckligt behandlingssvar på minst två NSAID eller intolerans mot, eller kontraindikation för NSAID. Patienterna måste ha haft objektiva tecken på inflammation som angavs av förhöjda nivåer av C-reaktivt protein (CRP) (definierat som > den övre normala gränsen), och/eller sakroiliit på magnetisk resonanstomografi (MRT), och inga definitiva radiografiska bevis på strukturell skada på sakroiliakalederna. Patienterna hade aktiv sjukdom enligt Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ≥ 4, och en Patient’s Assessment of Total Back Pain-score ≥ 4 baserat på en 0–10 Numerical Rating Scale (NRS) vid screening- och baslinjebesök. Vid baslinjen hade patienterna symtom på icke-radiografisk axial spondylartrit i genomsnitt i 9,1 år och 29,1 % av patienterna använde samtidigt en csDMARD. 32,9 % av patienterna hade otillräckligt behandlingssvar eller intolerans mot bDMARD-behandling. Patienterna fick upadacitinib 15 mg en gång dagligen eller placebo. Vecka 52 bytte alla patienter som var randomiserade till placebo till upadacitinib 15 mg en gång dagligen. Det primära effektmåttet var andelen patienter som uppnådde svar enligt Assessment of SpondyloArthritis international Society 40 (ASAS40) vid vecka 14. Studien inkluderade en långsiktig förlängningsstudie i upp till 2 år. Hittills är endast effektdata fram till vecka 14 tillgängliga och presenterade.

Klinisk respons

I SELECT‑AXIS 2 (nr‑axSpA) uppnådde en signifikant större andel av patienterna som behandlades med upadacitinib 15 mg ett ASAS40-svar jämfört med placebo vid vecka 14 (tabell 10).

En numerisk skillnad mellan behandlingsgrupperna observerades vid alla tidpunkter från vecka 2 till vecka 14.

Behandling med upadacitinib 15 mg resulterade i förbättringar av de individuella ASAS-komponenterna (patientens allmänna bedömning av sjukdomens aktivitet, totalbedömning av ryggsmärta, inflammation och funktion) och andra mått på sjukdomsaktivitet inklusive hsCRP, jämfört med placebo vid vecka 14.

Effekten av upadacitinib 15 mg påvisades i subgrupper som inkluderade kön, BMI vid baslinjen, symtomduration för icke-radiografisk axial spondylartrit, hsCRP vid baslinjen, sakroiliit enligt MRT och tidigare användning av bDMARD.

Tabell 10. Klinisk respons i SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA)

Respons avseende fysisk funktion och hälsorelaterade resultat

Patienter behandlade med upadacitinib 15 mg visade en signifikant förbättring från baslinjen av fysisk funktion jämfört med placebo bedömt enligt BASFI vid vecka 14.

Patienter behandlade med upadacitinib 15 mg visade signifikanta förbättringar av total ryggsmärta och nattlig ryggsmärta jämfört med placebo vid vecka 14.

Patienter behandlade med upadacitinib 15 mg visade signifikanta förbättringar av hälsorelaterad livskvalitet och det allmänna hälsotillståndet enligt ASQoL respektive ASAS hälsoindex, jämfört med placebo vid vecka 14.

Objektivt mått på inflammation

Tecken på inflammation bedömdes med MRT och uttrycktes som en förändring från baslinjen i SPARCC-värdet (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) för sakroiliakalederna. Vid vecka 14 observerades signifikant förbättring av tecken på inflammation i sakroiliakalederna hos patienter behandlade med upadacitinib 15 mg jämfört med placebo.

Ankyloserande spondylit (AS, radiografisk axial spondylartrit)

Effekt och säkerhet av upadacitinib 15 mg en gång dagligen bedömdes i två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier på patienter 18 år eller äldre med aktiv ankyloserande spondylit baserat på Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ≥ 4 och Patient’s Assessment of Total Back Pain-score ≥ 4. Båda studier inkluderade en förlängningsstudie i upp till 2 år.

SELECT‑AXIS 1 var en 14 veckors placebokontrollerad studie med 187 patienter som haft ankyloserande spondylit med otillräckligt behandlingssvar på minst två NSAID eller intolerans mot, eller kontraindikation för NSAID och utan tidigare exponering för biologiska DMARDs. Vid baslinjen hade patienterna haft symtom på ankyloserande spondylit sedan i genomsnitt 14,4 år och cirka 16 % av patienterna stod på samtidig behandling med csDMARD. Patienterna fick upadacitinib 15 mg en gång dagligen eller placebo. Vid vecka 14 bytte alla patienter som var randomiserade till placebo till upadacitinib 15 mg en gång dagligen. Det primära effektmåttet var andelen patienter som uppnådde svar enligt Assessment of SpondyloArthritis international Society 40 (ASAS40) vid vecka 14.

SELECT‑AXIS 2 (AS) var en 14 veckors placebokontrollerad studie med 420 patienter som haft ankyloserande spondylit med tidigare exponering för bDMARD (77,4 % hade utebliven effekt med antingen en TNF-hämmare eller interleukin‑17-hämmare (IL‑17-hämmare), 30,2 % hade intolerans, 12,9 % hade tidigare exponering men ingen utebliven effekt med två bDMARD. Vid baslinjen hade patienterna symtom på ankyloserande spondylit i genomsnitt i 12,8 år och ungefär 31 % av patienterna använde samtidigt en csDMARD. Patienterna fick upadacitinib 15 mg en gång dagligen eller placebo. Vid vecka 14 bytte alla patienter som var randomiserade till placebo till upadacitinib 15 mg en gång dagligen. Det primära effektmåttet var andelen patienter som uppnådde svar enligt Assessment of SpondyloArthritis international Society 40 (ASAS40) vid vecka 14.

Klinisk respons

I både studierna uppnådde en signifikant större andel av patienterna som behandlades med upadacitinib 15 mg ett ASAS40-svar jämfört med placebo vid vecka 14 (Tabell 11). En numerisk skillnad mellan behandlingsgrupperna observerades från vecka 2 i SELECT-AXIS 1 och vecka 4 i SELECT-AXIS 2 (AS) för ASAS40.

Behandling med upadacitinib 15 mg resulterade i förbättringar av de individuella ASAS-komponenter (patientens allmänna bedömning av sjukdomens aktivitet, totalbedömning av ryggsmärta, inflammation och funktion) och andra mått på sjukdomsaktivitet inklusive hsCRP vid vecka 14 jämfört med placebo.

Effekten av upadacitinib 15 mg påvisades oberoende av utvärderade subgrupper inklusive kön, BMI vid baslinjen, symtomduration för AS, hsCRP vid baslinjen och tidigare användning av bDMARD.

Tabell 11 Klinisk respons

I SELECT-AXIS 1 bibehölls effekten i 2 år enligt bedömningen av effektmått som anges i tabell 11.

Respons avseende fysisk funktion och hälsorelaterat resultat

I båda studierna visade patienter behandlade med upadacitinib 15 mg en signifikant förbättring av fysisk funktion jämfört med placebo bedömt enligt förändring från baslinjen av Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI) vid vecka 14. I SELECT-AXIS 1 bibehölls förbättringen av BASFI i 2 år.

I SELECT-AXIS 2 (AS) visade patienter behandlade med upadacitinib 15 mg signifikanta förbättringar av total ryggsmärta och nattlig ryggsmärta jämfört med placebo vid vecka 14.

I SELECT-AXIS 2 (AS) visade patienter behandlade med upadacitinib 15 mg signifikanta förbättringar av hälsorelaterad livskvalitet och det allmänna hälsotillståndet enligt ASQoL respektive ASAS hälsoindex, jämfört med placebo vid vecka 14.

Entesit

I SELECT‑AXIS 2 (AS) visade patienter med befintlig entesit (n = 310) behandlade med upadacitinib 15 mg en signifikant förbättring av entesit jämfört med placebo enligt förändring från baslinjen av Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score (MASES) vid vecka 14.

Rörlighet i ryggraden

I SELECT‑AXIS 2 (AS) visade patienter behandlade med upadacitinib 15 mg en signifikant förbättring av rörligheten i ryggraden jämfört med placebo enligt förändring från baslinjen av Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index (BASMI) vid vecka 14.

Objektivt mått på inflammation

Tecken på inflammation bedömdes med MRT och uttrycktes som en förändring från baslinjen i SPARCC-värdet för ryggraden. Vid vecka 14 observerades i båda studierna signifikant förbättring av tecken på inflammation i ryggraden hos patienter behandlade med upadacitinib 15 mg jämfört med placebo. I SELECT-AXIS 1 bibehölls förbättring av inflammation som bedömdes med MRT i 2 år.

Atopisk dermatit

Effekt och säkerhet av upadacitinib 15 mg och 30 mg en gång dagligen bedömdes i tre randomiserade, dubbelblinda fas 3-multicenterstudier (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 och AD UP) med totalt 2 584 patienter (12 år och äldre). Upadacitinib utvärderades hos 344 ungdomar och 2 240 vuxna med måttlig till svår atopisk dermatit (AD) med otillräckligt behandlingssvar på topikala läkemedel. Vid baslinjen krävdes följande: en Investigator's Global Assessment-poäng (vIGA-AD) ≥ 3 i den totala bedömningen av AD (erytem, induration/papulation och varbildning/skorpbildning) i en ökande svårighetsgrad från 0 till 4, en Eczema Area and Severity Index-poäng (EASI) ≥ 16 (kompositpoäng för bedömning av omfattning och svårighetsgrad av erytem, ödem/papulation, rivmärken och lichenifiering över 4 olika kroppsställen), en minsta engagerad hudyta (BSA) på ≥ 10 % och en veckovis genomsnittlig Worst Pruritus Numerical Rating Scale (NRS) ≥ 4.

I alla tre studierna fick patienterna upadacitinib en gång dagligen i dosen 15 mg, 30 mg eller matchande placebo i 16 veckor. I AD UP-studien fick patienterna även topikala kortikosteroider (TCS) samtidigt. När den dubbelblinda perioden hade avslutats, fortsatte de patienter som ursprungligen randomiserades till upadacitinib, att få samma dos fram till vecka 260. Patienterna i placebogruppen randomiserades på nytt i förhållandet 1:1 till att få 15 mg eller 30 mg upadacitinib fram till vecka 260.

Patientkaraktäristika vid baslinjen

I monoterapistudierna (MEASURE UP 1 och 2) hade 50,0 % av patienterna en vIGA-AD-poäng på 3 (måttlig) vid baslinjen och 50,0 % av patienterna hade en vIGA-AD-poäng på 4 (svår) vid baslinjen. Den genomsnittliga EASI-poängen var 29,3 vid baslinjen och den genomsnittliga Worst Pruritus NRS per vecka var 7,3 vid baslinjen. I studien med samtidig TCS (AD UP) hade 47,1 % av patienterna en vIGA-AD-poäng på 3 (måttlig) vid baslinjen och 52,9 % av patienterna hade en vIGA-AD-poäng på 4 (svår) vid baslinjen. Den genomsnittliga EASI-poängen var 29,7 vid baslinjen och den genomsnittliga Worst Pruritus NRS per vecka var 7,2.

Klinisk respons

Monoterapistudier (MEASURE UP 1 och MEASURE UP 2) och studie med samtidiga TCS (AD UP)

En signifikant större andel av patienterna som behandlades med 15 mg eller 30 mg upadacitinib uppnådde vIGA-AD 0 eller 1, EASI 75 eller en förbättring med ≥ 4 poäng på Worst Pruritus NRS jämfört med placebo vid vecka 16. Snabb förbättring av skin clearance och klåda uppnåddes också (se tabell 12).

Figur 1 visar andelen av patienterna som uppnådde ett EASI 75-svar respektive den genomsnittliga procentuella förändringen från baslinjen av Worst Pruritus NRS fram till vecka 16 för MEASURE UP 1 och 2.

Tabell 12 Effektresultat för upadacitinib

Figur 1 Andel patienter som uppnådde ett EASI 75-svar och genomsnittlig procentuell förändring från baslinjen av Worst Pruritus NRS i MEASURE UP 1 och MEASURE UP 2

*: p < 0,001 jämfört med placebo utan justering för multiplicitet **: statistiskt signifikant jämfört med placebo med p < 0,001

Behandlingseffekten i subgrupperna (vikt, ålder, kön, ras och tidigare systemisk behandling med immunsuppressiva läkemedel) överensstämde med resultaten i den totala studiepopulationen.

Resultaten vid vecka 16 bibehölls till vecka 52 hos patienterna som behandlades med 15 mg eller 30 mg upadacitinib.

Livskvalitet/patientrapporterade utfall

Tabell 13 Patientrapporterade utfall med upadacitinib vid vecka 16

Ulcerös kolit

Effekt och säkerhet av upadacitinib utvärderades i tre randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade fas 3-multicenterstudier: två identiska induktionsstudier, UC‑1 (U‑ACHIEVE Induction) och UC‑2 (U‑ACCOMPLISH), och en underhållsstudie UC‑3 (U‑ACHIEVE Maintenance).

Sjukdomsaktivitet baserades på den anpassade Mayo-poängskalan (aMS, Mayo-poängsystemet exklusive läkarens allmänna bedömning (Physicians Global Assessment)), med poäng från 0 till 9 och tre delpoängskalor som var och en poängsattes med 0 (normalt) till 3 (högsta svårighetsgrad): delpoäng för antalet avföringar (SFS, stool frequency subscore), delpoäng för rektal blödning (RBS, rectal bleeding subscore) och delpoäng för endoskopisk bild som granskats centralt (ES, centrally-reviewed endoscopy subscore).

Induktionsstudier (UC‑1 och UC‑2)

I UC‑1 och UC‑2 randomiserades 988 patienter (473 respektive 515 patienter) i förhållandet 2:1 till att få behandling med upadacitinib 45 mg en gång dagligen eller placebo under 8 veckor och inkluderades i effektanalysen. Samtliga patienter hade måttlig till svår aktiv ulcerös kolit definierat som aMS 5 till 9 med ES på 2 eller 3 och uppvisade tidigare behandlingssvikt inklusive otillräckligt behandlingssvar, förlorat behandlingssvar eller intolerans mot konventionell behandling och/eller biologiska läkemedel. Tidigare behandlingssvikt för minst en biologisk behandling (tidigare behandlingssvikt med biologiska läkemedel) observerades hos 52 % (246/473) respektive 51 % (262/515) av patienterna. Tidigare behandlingssvikt med konventionell behandling men inte biologisk behandling (utan tidigare behandlingssvikt med biologiska läkemedel) observerades hos 48 % (227/473) respektive 49 % (253/515) av patienterna.

Vid baslinjen i UC‑1 och UC‑2 fick 39 % och 37 % av patienterna kortikosteroider, 1,1 % och 0,6 % av patienterna fick metotrexat samt 68 % och 69 % av patienterna fick aminosalicylater. Samtidig användning av tiopurin var inte tillåten under studierna. Patienternas sjukdomsaktivitet var måttlig (aMS ≥ 5, ≤ 7) hos 61 % och 60 % av patienterna och svår (aMS > 7) hos 39 % och 40 % av patienterna.

Det primära effektmåttet var klinisk remission enligt aMS vid vecka 8. Tabell 14 visar det primära effektmåttet och de viktigaste sekundära effektmåtten inklusive klinisk respons, slemhinneläkning, histologisk-endoskopisk slemhinneläkning och djup slemhinneläkning.

Tabell 14 Andel patienter som uppnådde primära och sekundära effektmått vid vecka 8 i induktionsstudierna UC-1 och UC-2

Sjukdomsaktivitet och symtom

Den partiella anpassade Mayo-poängskalan (paMS) innefattar SFS och RBS. Symtomatisk respons per paMS definieras som en minskning ≥ 1 poäng och ≥ 30 % från baslinjen och en minskning av RBS ≥ 1 eller en absolut RBS ≤1. Statistiskt signifikant förbättring jämfört med placebo per paMS sågs så tidigt som i vecka 2 (UC-1: 60,1 % jämfört med 27,3 % och UC-2: 63,3 % jämfört med 25,9 %).

Förlängd induktion

Totalt 125 patienter i UC‑1 och UC‑2 som inte uppnådde klinisk respons efter 8 veckors behandling med upadacitinib 45 mg en gång dagligen deltog i en 8 veckor lång öppen förlängd induktionsperiod. Efter ytterligare 8 veckors behandling (totalt 16 veckor) med upadacitinib 45 mg en gång dagligen uppnådde 48,3 % av patienterna klinisk respons enligt aMS. Bland patienter med behandlingssvar efter 16 veckors behandling med upadacitinib 45 mg en gång dagligen bibehöll 35,7 % och 66,7 % av patienterna klinisk respons enligt aMS, och 19,0 % och 33,3 % av patienterna som fick underhållsbehandling med upadacitinib 15 mg respektive 30 mg en gång dagligen uppnådde klinisk remission enligt aMS vid vecka 52.

Underhållsstudie (UC-3)

I effektanalysen för UC-3 utvärderades hos 451 patienter som uppnådde klinisk respons enligt aMS med 8 veckors induktionsbehandling med upadacitinib 45 mg en gång dagligen. Patienterna randomiserades till att få upadacitinib 15 mg, 30 mg eller placebo en gång dagligen i upp till 52 veckor.

Det primära effektmåttet var klinisk remission enligt aMS vid vecka 52. Tabell 15 visar de viktigaste sekundära effektmåtten, inklusive bibehållen klinisk remission, klinisk remission utan kortikosteroider, slemhinneläkning, histologisk-endoskopisk slemhinneläkning och djup slemhinneläkning.

Tabell 15 Andel patienter som uppnådde primära och sekundära effektmått vid vecka 52 i underhållsstudien UC‑3

Sjukdomssymtom

Symtomatisk remission enligt paMS, definierat som SFS ≤ 1 och RBS = 0, uppnåddes över tid till och med vecka 52 av fler patienter behandlade med upadacitinib 15 mg och 30 mg en gång dagligen jämfört med placebo (figur 2).

Figur 2 Andel patienter med symtomatisk remission enligt partiell anpassad Mayo-poäng över tid i underhållsstudien UC-3

Endoskopisk bedömning

Endoskopisk remission (normalisering av endoskopiskt utseende av slemhinnan) definierades som ES 0. Vid vecka 8 uppnådde en signifikant högre andel av patienterna behandlade med upadacitinib 45 mg en gång dagligen endoskopisk remission jämfört med dem som fick placebo (UC‑1: 13,7 % jämfört med 1,3 %, UC‑2: 18,2 % jämfört med 1,7 %). I UC‑3 uppnådde en signifikant större andel av patienterna som fick upadacitinib 15 mg 30 mg en gång dagligen endoskopisk remission vid vecka 52 jämfört med dem som fick placebo (24,2 % och 25,9 % jämfört med 5,6 %). Bibehållen slemhinneläkning vid vecka 52 (ES ≤ 1 utan skörhet) observerades i en signifikant större andel av patienterna som fick upadacitinib 15 mg och 30 mg en gång dagligen jämfört med dem som fick placebo (61,6 % och 69,5 % jämfört med 19,2 %) bland patienter som uppvisade slemhinneläkning i slutet av induktionen.

Livskvalitet

Patienter som fick upadacitinib uppvisade signifikant högre och kliniskt betydelsefull förbättring i hälsorelaterad livskvalitet jämfört med placebo mätt med totalpoängen från Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ). Förbättringar sågs för alla 4 domäner: systemiska symtom (inklusive trötthet), social funktion, emotionell funktion och tarmsymtom (inklusive buksmärta och plötsliga tarmträngningar). Förändringar i total IBDQ-poäng vid vecka 8 från baslinjen med updadacitinib 45 mg en gång dagligen jämfört med placebo var 55,3 och 21,7 i UC-1 respektive 52,2 och 21,1 i UC-2. Förändringar i total IBDQ-poäng vid vecka 52 från baslinjen var 49,2 respektive 58,9 hos patienter som fick upadacitinib 15 mg och 30 mg en gång dagligen och 17,9 för patienter som fick placebo.

Crohns sjukdom

Effekt och säkerhet för upadacitinib utvärderades i tre randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade fas 3-multicenterstudier: två induktionsstudier, CD‑1 (U‑EXCEED) och CD‑2 (U‑EXCEL), följt av en underhållsstudie på 52 veckor och en långsiktig förlängningsstudie, CD‑3 (U‑ENDURE). De co-primära effektmåtten vara klinisk remission och endoskopiskt svar vid vecka 12 för CD‑1 och CD‑2 och vid vecka 52 för CD‑3.

Rekryterade patienter var 18 till 75 år med måttlig till svår aktiv Crohns sjukdom (CD), definierat som en genomsnittlig daglig mycket mjuk eller flytande avföringsfrekvens (SF, stool frequency) ≥ 4 och/eller genomsnittlig poäng för daglig buksmärta (APS, abdominal pain score) ≥ 2, och en centralt granskad enkel endoskopisk poäng för CD (SES‑CD, Simple Endoscopic Score for CD) på ≥ 6 eller ≥ 4 för isolerad tunntarmssjukdom, exklusive förträngningskomponenten. Patienter med symtomatiska tarmstrikturer exkluderades från CD-studier.

Induktionsstudier (CD‑1 och CD‑2)

I CD‑1 och CD‑2 randomiserades 1 021 patienter (495 respektive 526 patienter) i förhållandet 2:1 till att få upadacitinib 45 mg en gång dagligen eller placebo i 12 veckor.

I CD‑1 hade samtliga patienter otillräckligt behandlingssvar eller var intoleranta mot behandling med en eller flera biologiska behandlingar (tidigare behandlingssvikt mot biologiska läkemedel). Av dessa patienter hade 61 % (301/495) otillräckligt behandlingssvar eller var intolerant mot två eller flera biologiska behandlingar.

I CD‑2 hade 45 % (239/526) av patienterna otillräckligt behandlingssvar eller var intoleranta mot en eller flera biologiska behandlingar (tidigare behandlingssvikt mot biologiska läkemedel) och 55 % (287/526) hade ett otillräckligt behandlingssvar eller var intoleranta mot behandling med konventionella behandlingar men inte mot biologisk behandling (utan tidigare behandlingssvikt med biologiska läkemedel).

Vid baslinjen i CD‑1 och CD‑2 fick 34 % och 36 % av patienterna kortikosteroider, 7 % och 3 % av patienterna fick immunmodulatorer och 15 % och 25 % av patienterna fick aminosalicylater.

I båda studier påbörjade patienter som fick kortikosteroider vid baslinjen en nedtrappningsregim med början vid vecka 4.

Båda studierna inkluderade en förlängd behandlingsperiod på 12 veckor med upadacitinib 30 mg en gång dagligen hos patienter som fick upadacitinib 45 mg en gång dagligen och inte uppnådde kliniskt svar enligt SF/APS (≥ 30 % minskning av daglig mycket mjuk eller flytande SF och/eller ≥ 30 % minskning av genomsnittlig daglig APS och ingen av dem större än vid baslinjen) vid vecka 12.

Klinisk sjukdomsaktivitet och symtom

I CD‑1 och CD‑2 uppnådde en signifikant större andel av patienterna som behandlades med upadacitinib 45 mg det co-primära effektmåttet för klinisk remission vid vecka 12 jämfört med placebo (tabell 16). Tid till effekt var snabb och uppnåddes så tidigt som vecka 2 (tabell 16).

I båda studierna upplevde patienter som fick upadacitinib 45 mg signifikant större förbättring från baslinjen avseende trötthet uppmätt med FACIT‑F-score vid vecka 12 jämfört med placebo.

Endoskopisk bedömning

I CD‑1 och CD‑2 uppnådde en signifikant större andel av patienterna som behandlades med upadacitinib 45 mg det co-primära effektmåttet för endoskopiskt svar vid vecka 12 jämfört med placebo (tabell 16). I CD‑1 och CD‑2 uppnådde en större andel av patienterna som behandlades med upadacitinib 45 mg (14 % respektive 19 %) SES‑CD 0‑2 jämfört med placebo (0 % respektive 5 %).

Tabell 16 Andel patienter som uppnådde primära och ytterligare effektmått i induktionsstudierna CD-1 och CD-2

Underhållstudie (CD‑3)

I effektanalysen för CD 3 utvärderades 502 patienter som uppnådde kliniskt svar enligt SF/APS med 12 veckors induktionsbehandling med upadacitinib 45 mg en gång dagligen. Patienterna randomiserades på nytt till att få en underhållsregim med antingen upadacitinib 15 mg eller 30 mg en gång dagligen eller placebo under 52 veckor.

Klinisk sjukdomsaktivitet och symtom

En signifikant större andel av patienterna behandlade med upadacitinib 15 mg och 30 mg uppnådde det co-primära effektmåttet för klinisk remission vid vecka 52 jämfört med placebo (figur 3, tabell 17).

Figur 3 Andel patienter som uppnådde klinisk remission i underhållsstudie CD-3

Patienter som fick upadacitinib 30 mg upplevde en signifikant större förbättring från baslinjen avseende trötthet uppmätt med FACIT‑F-score vid vecka 52 jämfört med placebo.

Tabell 17 Andel patienter som uppnådde primära och ytterligare effektmått vid vecka 52 i underhållstudie CD‑3

Patienter utan kliniskt svar enligt SF/ APS efter induktionsbehandling med upadacitinib vid vecka 12 i CD‑1 och CD‑2 (122 patienter) fick upadacitinib 30 mg en gång dagligen i ytterligare 12 veckor. Av dessa patienter uppnådde 53 % kliniskt svar vid vecka 24. Av de patienter som svarade under den förlängda behandlingsperioden och fortsatte att få underhållsbehandling med upadacitinib 30 mg uppnådde 25 % klinisk remission och 22 % uppnådde endoskopiskt svar vid vecka 52.

Endoskopisk bedömning

I CD‑3 uppnådde en signifikant större andel av patienterna som behandlades med upadacitinib 15 mg och 30 mg det co-primära effektmåttet för endoskopiskt svar vid vecka 52 jämfört med placebo (tabell 17). I tillägg till de endoskopiska effektmåtten som beskrivs i tabell 17 uppnådde en större andel patienter som behandlades med upadacitinib 15 mg och 30 mg (11 % respektive 21 %) SES‑CD 0‑2 vid vecka 52 jämfört med placebo (3 %). Endoskopisk remission utan kortikosteroider bland patienter som stod på steroid vid baslinjen uppnåddes hos en större andel patienter som behandlades med upadacitinib 15 mg och 30 mg (17 % respektive 25 %) vecka 52 jämfört med placebo (3 %).

Utläkning av extraintestinala manifestationer

Utläkning av extraintestinala manifestationer observerades hos en större andel patienter som behandlades med upadacitinib 15 mg (25 %) och en signifikant större andel patienter som behandlades med upadacitinib 30 mg (36 %) jämfört med placebo (15 %) vid vecka 52.

Rescue-behandling

I CD‑3 var patienter som uppvisade otillräckligt behandlingssvar eller som förlorade behandlingssvar under underhållsbehandling kvalificerade att få rescue-behandling med upadacitinib 30 mg. Av de patienter som randomiserades till gruppen upadacitinib 15 mg och fick rescue-behandling med upadacitinib 30 mg under minst 12 veckor uppnådde 84 % (76/90) kliniskt svar enligt SF/APS och 48 % (43/90) uppnådde klinisk remission 12 veckor efter insättning av rescue-behandling.

Resultat för hälsorelaterad livskvalitet

Patienter som fick upadacitinib uppnådde större förbättring i hälsorelaterad livskvalitet (Health-Related Quality of Life (HRQOL)) jämfört med placebo mätt med totalpoängen från Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ). Förbättringar sågs för alla 4 domäner: systemiska symtom (inklusive trötthet) och tarmsymtom (inklusive buksmärta och plötsliga tarmträngningar) samt social och emotionell funktion. Förändringar i total IBDQ-poäng vid vecka 12 från baslinjen med upadacitinib 45 mg en gång dagligen jämfört med placebo var 46,0 och 21,6 i CD‑1 respektive 46,3 och 24,4 i CD‑2. Förändringar i total IBDQ-poäng vid vecka 52 från baslinjen var 59,3 respektive 64,5 hos patienter som fick upadacitinib 15 mg och 30 mg en gång dagligen och 46,4 för patienter som fick placebo.

Pediatrisk population

Totalt 344 ungdomar 12–17 år med måttlig till svår atopisk dermatit randomiserades till en av de tre fas 3-studierna och fick antingen 15 mg (N = 114) eller 30 mg (N = 114) upadacitinib eller matchande placebo (N = 116) som monoterapi eller i kombination med topikala kortikosteroider. Effekten var likvärdig mellan ungdomar och vuxna. Säkerhetsprofilen hos ungdomar var generellt lik den hos vuxna, med dosberoende ökningar av frekvensen av vissa biverkningar, såsom neutropeni och herpes zoster. Vid båda doserna var frekvensen av neutropeni något högre hos ungdomar jämfört med vuxna. Vid 30 mg-dosen var frekvensen av herpes zoster hos ungdomar jämförbar med den hos vuxna. Säkerhet och effekt av 30 mg-dosen hos ungdomar undersöks fortfarande.

Tabell 18 Effektresultat för upadacitinib hos ungdomar vid vecka 16

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för RINVOQ för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för kronisk idiopatisk artrit (inklusive reumatoid artrit, psoriasisartrit, spondylartriter och juvenil idiopatisk artrit), atopisk dermatit, ulcerös kolit och Crohns sjukdom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Upadacitinib plasmaexponering är dosproportionell inom det terapeutiska dosintervallet. Steady state-plasmakoncentrationer uppnås inom 4 dagar med minimal ackumulering efter multipla en gång dagligen administreringar.

Absorption

Efter oral administrering av upadacitinib depottablett absorberades upadacitinib med ett medianvärde för T_max på 2 till 4 timmar. Samtidig administrering av upadacitinib med en måltid med hög fetthalt hade ingen klinisk relevant effekt på upadacitinib-exponering (ökat AUC med 29 % och C_max med 39 % till 60 %). I de kliniska studierna administrerades upadacitinib utan hänsyn till måltider (se avsnitt Dosering). In vitro är upadacitinib substrat för effluxtransportörerna P-gp och BCRP.

Distribution

Upadacitinib är bundet till plasmaproteiner till 52 %. Upadacitinib fördelas lika i plasma och blodceller, indikerat av en blod/plasma-kvot på 1,0.

Metabolism

Metabolismen av upadacitinib medieras av CYP3A4 med ett möjligt mindre bidrag av CYP2D6. Den farmakologiska aktiviteten hos upadacitinib tillskrivs modermolekylen. I en studie på människa utförd med radiomärkt läkemedel stod oförändrat upadacitinib för 79 % av den totala radioaktiviteten i plasma, medan huvudmetaboliten (produkt av monooxidering efterföljt av glukoronidering) stod för 13 % av den totala radioaktiviteten i plasma. Inga aktiva metaboliter av upadacitinib har identifierats.

Eliminering

Efter administrering av en dos [¹⁴C] upadacitinib med omedelbar frisättning, eliminerades upadacitinib främst som den oförändrade modersubstansen i urin (24 %) och fekalier (38 %). Ungefär 34 % av upadacitinibdosen utsöndrades som metaboliter. Den genomsnittliga halveringstiden för terminal eliminering var mellan 9 till 14 timmar.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Upadacitinib AUC var 18 %, 33 % respektive 44 % högre i patienter med lätt (uppskattad glomerulär filtreringshastighet 60 till 89 ml/min/1,73 m²), måttligt (uppskattad glomerulär filtreringshastighet 30 till 59 ml/min/1,73 m²) och svårt (uppskattad glomerulär filtreringshastighet 15 till 29 ml/min/1,73 m²) nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal njurfunktion. Upadacitinib C_max var liknande i patienter med normal och nedsatt njurfunktion. Lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion har ingen kliniskt relevant effekt på exponeringen för upadacitinib efter 15 mg eller 30 mg en gång dagligen (se avsnitt Dosering).

Nedsatt leverfunktion

Milt (Child-Pugh A) och måttligt (Child-Pugh B) nedsatt leverfunktion hade ingen klinisk relevant effekt på upadacitinibexponering. Upadacitinib AUC var 28 % respektive 24 % högre hos patienter med milt och måttligt nedsatt leverfunktion jämfört med patienter med normal leverfunktion. Upadacitinib C_max var oförändrat hos patienter med milt nedsatt leverfunktion och 43 % högre hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion jämfört med patienter med normal leverfunktion. Upadacitinib studerades inte hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C).

Pediatrisk population
 
Farmakokinetiken för upadacitinib har ännu ej studerats i pediatriska patienter med reumatoid artrit, psoriasisartrit, axial spondylartrit, ulcerös kolit och Crohns sjukdom (se avsnitt Dosering).

Upadacitinibs farmakokinetik och steady-state-koncentrationer är likartade för vuxna och ungdomar 12–17 år med atopisk dermatit. Doseringen hos ungdomar 30 kg till < 40 kg bestämdes med hjälp av populationsfarmakokinetisk modellering och simulering.

Farmakokinetiken för upadacitinib hos pediatriska patienter (< 12 år) med atopisk dermatit har inte fastställts.

Andra inneboende faktorer

Ålder, kön, kroppsvikt, ras och etnicitet hade ingen kliniskt relevant effekt på exponering av upadacitinib. Upadacitinibs farmakokinetik överensstämmer mellan patienter med reumatoid artrit, psoriasisartrit, axial spondylartrit, atopisk dermatit, ulcerös kolit och Crohns sjukdom.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi visade inte några särskilda risker för människa.

Upadacitinib var inte karcinogent i Sprague-Dawleyråttor efter exponering (baserat på AUC) på ungefär 4 och 10 gånger den kliniska dosen på 15 mg, 2 och 5 gånger den kliniska dosen på 30 mg och 1,7 och 4 gånger den kliniska dosen på 45 mg hos hanar respektive honor, baserat på en 2 år lång karcinogenicitetsstudie. Upadacitinib var inte karcinogent i en 26 veckor lång karcinogenicitetsstudie i CByB6F1-Tg(HRAS)2Jic transgena möss.

Upadacitinib var inte mutagent eller gentoxiskt baserat på resultat av in vitro- och in vivo-tester för genmutationer och kromosomavvikelser.

Upadacitinib hade ingen effekt på fertiliteten i han- eller honråttor vid exponering upp till ungefär 17 och 34 gånger MRHD (maximal rekommenderad human dos) på 45 mg i hanar respektive honor, på AUC-basis i en fertilitets- och tidig embryonal utvecklingsstudie. Dosrelaterade ökningar i fetal resorption associerade med förlust av implantatet i denna fertilitetsstudie hos råttor kunde hänföras till utvecklings- och teratogena effekter av upadacitinib. Inga negativa effekter observerades vid exponeringar under klinisk exponering (baserat på AUC). Förlust av implantatet observerades vid exponeringar 9 gånger den kliniska exponeringen vid MRHD på 45 mg (baserat på AUC).

I djurstudier av embryofetal utveckling var upadacitinib teratogent hos både råtta och kanin. Upadacitinib resulterade i ökningar av skelettmissbildningar hos råttor vid 1,6, 0,8 och 0,6 gånger den kliniska exponeringen (AUC-baserad) vid doserna 15, 30 och 45 mg (MRHD). Hos kaniner observerades en ökad incidens av kardiovaskulära missbildningar vid 15, 7,6 och 6 gånger den kliniska exponeringen vid doserna 15, 30 och 45 mg (AUC-baserad).

Efter administrering av upadacitinib till lakterande råttor var koncentrationerna av upadacitinib i mjölk över tid generellt parallella med de i plasma, med ungefär 30-gånger högre exponering i mjölk i relation till moderns plasma. Ungefär 97 % av upadacitinibrelaterade ämnen i mjölk var modermolekylen upadacitinib.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

RINVOQ 15 mg depottabletter

Varje depottablett innehåller upadacitinibhemihydrat, motsvarande 15 mg upadacitinib.

RINVOQ 30 mg depottabletter

Varje depottablett innehåller upadacitinibhemihydrat, motsvarande 30 mg upadacitinib.

RINVOQ 45 mg depottabletter

Varje depottablett innehåller upadacitinibhemihydrat, motsvarande 45 mg upadacitinib.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Innehåll.

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Mikrokristallin cellulosa

Hypromellos

Mannitol

Vinsyra

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri

Magnesiumstearat

Filmdragering:

Poly(vinylalkohol)

Makrogol

Talk

Titandioxid (E171)

Svart järnoxid (E172) (endast 15 mg-styrkan)

Röd järnoxid (E172)

Gul järnoxid (E172) (endast 45 mg-styrkan)

Ej relevant.

Upadacitinib

Miljörisk: Användning av upadacitinib har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Upadacitinib är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Upadacitinib har låg potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

RINVOQ 15 mg depottabletter

Depottabletter i blister: 2 år

Depottabletter i burk: 3 år

RINVOQ 30 mg depottabletter

Depottabletter i blister: 2 år

Depottabletter i burk: 3 år

RINVOQ 45 mg depottabletter

2 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Förvaras i originalblister eller burken. Tillslut burken väl. Fuktkänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Depottablett

RINVOQ 15 mg depottabletter

Lila 14 x 8 mm, avlång bikonvex depottablett, präglad med ‘a15’ på ena sidan.

RINVOQ 30 mg depottabletter

Röd 14 x 8 mm, avlång bikonvex depottablett, präglad med ‘a30’ på ena sidan.

RINVOQ 45 mg depottabletter

Gul till gulmelerad 14 x 8 mm, avlång bikonvex depottablett, präglad med ‘a45’ på ena sidan.