Plackpsoriasis

Skyrizi är avsett för behandling av måttlig till svår plackpsoriasis hos vuxna som behöver systemisk behandling.

Psoriasisartrit

Skyrizi som monoterapi eller i kombination med metotrexat (MTX) är avsett för behandling av aktiv psoriasisartrit hos vuxna med otillräckligt behandlingssvar på eller intolerans mot ett eller flera sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Kliniskt betydelsefulla aktiva infektioner (t.ex. aktiv tuberkulos, se avsnitt Varningar och Försiktighet).

Detta läkemedel är avsett att användas under vägledning och överinseende av läkare med erfarenhet av diagnos och behandling av de sjukdomar som Skyrizi är avsett för.

Dosering

Den rekommenderade dosen är 150 mg som administreras via subkutan injektion vid vecka 0, vecka 4 och därefter var 12:e vecka (antingen som två injektioner med 75 mg förfylld spruta eller som en injektion med 150 mg förfylld injektionspenna eller förfylld spruta).

Behandlingsavbrott bör övervägas för patienter som inte har visat något svar efter 16 veckors behandling. Vissa patienter med plackpsoriasis, som till en början uppvisar ett partiellt svar på behandlingen, kan senare uppnå ytterligare förbättring med fortsatt behandling i mer än 16 veckor.

Missad dos

Om en dos missas ska dosen tas så snart som möjligt. Därefter ska doseringen återupptas enligt ordinarie schema.

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt Farmakokinetik).

Det finns begränsad information om behandling av personer ≥ 65 år.

Nedsatt njur- eller leverfunktion

Inga särskilda studier har utförts för att utvärdera vilken effekt nedsatt lever- eller njurfunktion har på farmakokinetiken hos risankizumab. Dessa tillstånd förväntas generellt sett inte ha någon signifikant inverkan på farmakokinetiken hos monoklonala antikroppar och inga dosjusteringar anses vara nödvändiga (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för risankizumab hos barn och ungdomar i åldern 5 till yngre än 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Det finns ingen relevant användning av risankizumab hos barn yngre än 6 år för indikationen måttlig till svår plackpsoriasis eller hos barn yngre än 5 år för indikationen psoriasisartrit.

Överviktiga patienter

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt Farmakokinetik).

Administreringssätt

Skyrizi administreras via subkutan injektion.

Injektionen ska ges i låret eller buken. Patienter ska inte injicera i områden där huden är öm, har blåmärken, är erytematös, har förhårdnader eller påverkad av psoriasis.

Patienter kan själva injicera Skyrizi efter att ha tränats i subkutan injektionsteknik. Patienter ska instrueras att läsa de ”Instruktioner för användning” som följer med bipacksedeln före administrering.

Administrering av Skyrizi på utsidan av överarmen får bara utföras av sjukvårdspersonal eller vårdgivare.

Skyrizi 75 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta

Två förfyllda sprutor ska injiceras för hela dosen om 150 mg. Dessa två injektioner ska ges på olika anatomiska platser.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Infektioner

Risankizumab kan öka risken för infektion.

För patienter med kronisk infektion, återkommande infektioner eller kända riskfaktorer för infektion, bör risankizumab användas med försiktighet. Behandling med risankizumab bör inte påbörjas hos patienter med klinisk betydelsefull aktiv infektion förrän infektionen gått över eller behandlats på lämpligt sätt.

Patienter som behandlas med risankizumab ska instrueras att söka medicinsk rådgivning om tecken eller symtom på kliniskt betydelsefull kronisk eller akut infektion uppstår. Om en patient utvecklar en sådan infektion eller inte svarar på insatt standardbehandling för infektionen ska patienten övervakas noga och risankizumab ska inte administreras förrän infektionen har gått över.

Tuberkulos

Innan behandling med risankizumab påbörjas bör patienterna undersökas med avseende på tuberkulosinfektion (TB). Patienter som får risankizumab bör övervakas avseende tecken och symtom på aktiv TB. Behandling mot TB bör övervägas innan behandling med risankizumab påbörjas hos patienter med anamnes på latent eller aktiv TB för vilka en adekvat behandlingskur inte kan bekräftas.

Immuniseringar

Överväg att slutföra alla lämpliga vaccinationer enligt aktuella riktlinjer för vaccinering innan behandling med risankizumab påbörjas. Om en patient har blivit vaccinerad med levande viralt eller bakteriellt vaccin är rekommendationen att vänta minst 4 veckor innan behandling med risankizumab påbörjas. Patienter som behandlas med risankizumab bör inte få levande vaccin under pågående behandling och i minst 21 veckor efter avslutad behandling (se avsnitt Farmakokinetik).

Överkänslighet

Om en allvarlig överkänslighetsreaktion inträffar ska administreringen av risankizumab omedelbart avbrytas och lämplig behandling påbörjas.

Hjälpämnen med känd effekt

Skyrizi 150 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna eller förfylld spruta

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per förfylld injektionspenna eller förfylld spruta, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Skyrizi 75 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta

Detta läkemedel innehåller 68,0 mg sorbitol per 150 mg dos.

Den additiva effekten av samtidigt administrerade läkemedel som innehåller sorbitol (eller fruktos) och födointag som innehåller sorbitol (eller fruktos) ska beaktas.

Detta läkemedel innehåll mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per 150 mg dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Risankizumab förväntas inte genomgå metabolism med hjälp av leverenzymer eller renal eliminering. Inga interaktioner förväntas mellan risankizumab och inhibitorer, inducerare eller substrat till läkemedelsmetaboliserande enzymer och ingen dosjustering behövs (se avsnitt Farmakokinetik).

Samtidig immunsuppressiv behandling eller ljusbehandling

Säkerhet och effekt för risankizumab i kombination med immunsuppressiva läkemedel, inklusive biologiska läkemedel eller ljusbehandling, har inte utvärderats.

Graviditet

Det finns ingen eller begränsad mängd data (färre än 300 graviditeter) från användning av risankizumab hos gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter. Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av risankizumab under graviditet.

Det är okänt om risankizumab utsöndras i bröstmjölk. Det är dock känt att humant IgG utsöndras i bröstmjölk under de första dagarna efter födseln, vilket sjunker till låga koncentrationer kort därefter. En risk för det ammande spädbarnet kan därför inte uteslutas under denna korta period. Ett beslut måste tas huruvida man ska avbryta/avstå från behandling med risankizumab efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandlingen med risankizumab för kvinnan.

Effekten av risankizumab på fertiliteten hos människa har inte utvärderats. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga effekter avseende fertilitet.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska använda en effektiv preventivmetod under pågående behandling och i minst 21 veckor efter avslutad behandling.

Risankizumab har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligast rapporterade biverkningarna var övre luftvägsinfektioner (från 13,0 % vid psoriasis till 15,6 % vid Crohns sjukdom).

Biverkningstabell

Biverkningar för risankizumab från kliniska studier (tabell 1) är listade enligt MedDRA-organsystemklass och är baserade på följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1: Biverkningstabell

Organsystemklass	Frekvens	Biverkningar
Infektioner och infestationer	Mycket vanliga	Övre luftvägsinfektionera
	Vanliga	Tinea-infektionerb
	Mindre vanliga	Follikulit
Centrala och perifera nervsystemet	Vanliga	Huvudvärkc
Hud och subkutan vävnad	Vanliga	Klåda Hudutslag
	Mindre vanliga	Urtikaria
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Vanliga	Trötthetd Reaktioner vid injektionsställete
a Inklusive: luftvägsinfektion (viral, bakteriell eller ospecificerad), sinuit (inklusive akut), rinit, nasofaryngit, faryngit (inklusive viral), tonsillit, laryngit, trakeit b Inklusive: tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis, tinea versicolor, tinea manuum, onykomykos, tinea infektion c Inklusive: huvudvärk, spänningshuvudvärk, bihålerelaterad huvudvärk d Inklusive: trötthet, asteni e Inklusive: blåmärken vid injektionsstället, erytem, hematom, blödning, irritation, smärta, klåda, reaktion, svullnad, induration, utslag

Beskrivning av utvalda biverkningar

Infektioner

Infektionsfrekvensen var 75,5 händelser per 100 patientår i det kliniska studieprogrammet för psoriasis och 43,0 händelser per 100 patientår i det kliniska studieprogrammet för psoriasisartrit, inklusive långtidsexponering för risankizumab. Majoriteten av fallen var icke-allvarliga och milda till måttliga i svårighetsgrad och ledde inte till utsättning av risankizumab. Frekvensen av allvarliga infektioner var 1,7 händelser per 100 patientår i psoriasisstudierna och 2,6 händelser per 100 patientår i psoriasisartritstudierna (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Immunogenicitet

Hos patienter behandlade med rekommenderad klinisk dos av risankizumab i upp till 52 veckor i de kliniska psoriasisstudierna upptäcktes behandlingsutlösta antikroppar mot läkemedlet och neutraliserande antikroppar hos 24 % (263/1 079) respektive 14 % (150/1 079) av de utvärderade patienterna. För patienter som exponerades för långtidsbehandling med risankizumab (upp till 204 veckor i förlängningsstudien) var den observerade immunogenicitetsprofilen jämförbar med de första 52 veckorna av behandlingen.

För de flesta patienterna med psoriasis förknippades förekomsten av antikroppar mot risankizumab inklusive neutraliserande antikroppar inte med förändringar i klinisk respons eller säkerhet. Bland de få patienter (ungefär 1 %; 7/1 000 vid vecka 16 och 6/598 vid vecka 52) med hög antikroppstiter (>128), verkade det kliniska svaret vara reducerat. Förekomsten av reaktioner vid injektionsstället är numeriskt högre i grupperna som är positiva för antikroppar mot läkemedlet jämfört med grupperna som är negativa för antikroppar mot läkemedlet på kort sikt (16 veckor: 2,7 % mot 1,3 %) och vid behandling på lång sikt (>52 veckor: 5,0 % mot 3,3 %). Reaktionerna vid injektionsstället var alla milda till måttliga i svårighetsgrad, ingen var allvarlig och ingen ledde till utsättning av risankizumab.

Hos patienter behandlade med rekommenderad klinisk dos av risankizumab i upp till 28 veckor i de kliniska studierna av psoriasisartrit, upptäcktes behandlingsutlösta antikroppar mot läkemedlet och neutraliserande antikroppar hos 12,1 % (79/652) respektive 0 % (0/652) av de utvärderade patienterna. Antikroppar mot risankizumab påverkade inte klinisk respons eller säkerhet vid psoriasisartrit.

Psoriasisartrit

Den övergripande säkerhetsprofilen hos patienter med psoriasisartrit som behandlades med risankizumab överensstämde med säkerhetsprofilen hos patienter med plackpsoriasis.

Äldre

Det finns begränsad säkerhetsinformation om behandling av personer ≥65 år.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

I händelse av överdosering är rekommendationen att patienten övervakas med avseende på tecken eller symtom på biverkningar och att lämplig symtomatisk behandling sätts in omedelbart.

Verkningsmekanism

Risankizumab är en humaniserad monoklonal antikropp av typen immunglobulin G1 (IgG1) som med hög affinitet binder selektivt till p19-subenheten på humant interleukin-23 (IL-23) cytokin, utan att binda till IL-12 och hämmar dess interaktion med IL-23 receptorkomplexet. IL-23 är ett cytokin som är inblandat i inflammatoriska reaktioner och immunsvar. Genom att blockera IL-23 från att binda till dess receptor hämmar risankizumab IL-23-beroende cellsignalering och frisättning av pro-inflammatoriska cytokiner.

Farmakodynamisk effekt

I en studie av psoriasispatienter nedreglerades genuttrycket i huden för de gener som är förknippade med IL-23/IL-17-axeln efter enkeldoser med risankizumab. Minskad epidermal tjocklek, infiltration av inflammatoriska celler och uttryck av sjukdomsmarkörer för psoriasis observerades också i psoriasislesioner.

I en studie av patienter med psoriasisartrit sågs en statistiskt signifikant samt kliniskt betydelsefull reduktion av biomarkörer associerade med IL-23 och IL-17, inklusive IL‑17A, IL‑17F och IL‑22 i serum vid vecka 24 jämfört med baslinjen efter subkutan behandling med 150 mg risankizumab vid vecka 0, vecka 4 och var 12:e vecka därefter.

Klinisk effekt och säkerhet

Plackpsoriasis

Effekt och säkerhet för risankizumab bedömdes hos 2 109 patienter med måttlig till svår plackpsoriasis i fyra randomiserade, dubbelblinda multicenterstudier (ULTIMMA-1, ULTIMMA-2, IMMHANCE och IMMVENT). De patienter som deltog var 18 år och äldre med plackpsoriasis som täckte ≥10% av kroppsytan (Body Surface Area, BSA), ett sPGA-värde (static Physician Global Assessment) på ≥3 i den övergripande bedömningen (tjocklek/induration av plack, erytem och fjällning) av psoriasis på en skala med svårighetsgrad 0 till 4, ett PASI-värde (Psoriasis Area and Severity Index) på ≥12 och var kandidater för systemisk behandling eller ljusbehandling.

Totalt sett hade patienterna ett medianvärde för PASI vid baslinjen på 17,8, ett medianvärde för BSA på 20,0 % och ett medianvärde för DLQI vid baslinjen på 13,0. 19,3 % av patienterna hade ett sPGA-värde av ”svår psoriasis” vid baslinjen och 80,7 % av patienterna hade ”måttlig psoriasis” vid baslinjen. Totalt hade 9,8 % av studiepatienterna anamnes på en diagnosticerad psoriasisartrit.

I alla studier var 30,9 % av patienterna naiva för någon form av systemisk behandling (inklusive icke-biologisk och biologisk), 38,1 % hade tidigare fått fototerapi eller fotokemoterapi, 48,3 % hade tidigare fått icke-biologisk systemisk behandling, 42,1 % hade tidigare fått biologisk behandling och 23,7 % hade fått minst ett anti-TNF-alfa-läkemedel för behandling av psoriasis. Patienter som slutförde dessa studier och andra fas 2/3 studier hade möjlighet att ingå i en öppen förlängningsstudie, LIMMITLESS.

ULTIMMA-1 och ULTIMMA-2

I ULTIMMA-1 och ULTIMMA-2 deltog 997 patienter (598 randomiserade till risankizumab 150 mg, 199 till ustekinumab 45 mg eller 90 mg [utifrån vikt vid baslinjen] och 200 till placebo). Patienterna fick behandling vid vecka 0, vecka 4 och därefter var 12:e vecka. De två co-primära effektmåtten i ULTIMMA-1 och ULTIMMA-2 var andelen patienter som uppnådde 1) PASI 90-respons och 2) sPGA-värde utläkt eller nästan utläkt (sPGA 0 eller 1) vid vecka 16 jämfört med placebo. Resultaten för de co-primära effektmåtten presenteras i tabell 2 och figur 1.

Tabell 2: Effekt- och livskvalitetsresultat hos vuxna med plackpsoriasis i ULTIMMA‑1 och ULTIMMA‑2

	ULTIMMA‑1			ULTIMMA‑2
	Risankizumab (N=304) n (%)	Ustekinumab (N=100) n (%)	Placebo (N=102) n (%)	Risankizumab (N=294) n (%)	Ustekinumab (N=99) n (%)	Placebo (N=98) n (%)
sPGA utläkt eller nästan utläkt (0 eller 1)
Vecka 16a	267 (87,8)	63 (63,0)	8 (7,8)	246 (83,7)	61 (61,6)	5 (5,1)
Vecka 52	262 (86,2)	54 (54,0)	--	245 (83,3)	54 (54,5)	--
sPGA utläkt (0)
Vecka 16	112 (36,8)	14 (14,0)	2 (2,0)	150 (51,0)	25 (25,3)	3 (3,1)
Vecka 52	175 (57,6)	21 (21,0)	--	175 (59,5)	30 (30,3)	--
PASI 75
Vecka 12	264 (86,8)	70 (70,0)	10 (9,8)	261 (88,8)	69 (69,7)	8 (8,2)
Vecka 52	279 (91,8)	70 (70,0)	--	269 (91,5)	76 (76,8)	--
PASI 90
Vecka 16a	229 (75,3)	42 (42,0)	5 (4,9)	220 (74,8)	47 (47,5)	2 (2,0)
Vecka 52	249 (81,9)	44 (44,0)	--	237 (80,6)	50 (50,5)	--
PASI 100
Vecka 16	109 (35,9)	12 (12,0)	0 (0,0)	149 (50,7)	24 (24,2)	2 (2,0)
Vecka 52	171 (56,3)	21 (21,0)	--	175 (59,5)	30 (30,3)	--
DLQI 0 eller 1b
Vecka 16	200 (65,8)	43 (43,0)	8 (7,8)	196 (66,7)	46 (46,5)	4 (4,1)
Vecka 52	229 (75,3)	47 (47,0)	--	208 (70,7)	44 (44,4)	--
PSS 0 (symtomfri)c
Vecka 16	89 (29,3)	15 (15,0)	2 (2,0)	92 (31,3)	15 (15,2)	0 (0,0)
Vecka 52	173 (56,9)	30 (30,0)	--	160 (54,4)	30 (30,3)	--
Alla jämförelser av risankizumab jämfört med ustekinumab och placebo uppnådde p<0,001 förutom PASI 75 vid vecka 52 i ULTIMMA-2 där p = 0,001 a Co-primära effektmått jämfört med placebo b Ingen inverkan på hälsorelaterad livskvalitet c Psoriasis Symptom Scale (PSS) värde på 0 betyder inga symtom av smärta, klåda, rodnad och sveda under de senaste 24 timmarna

Figur 1: Genomsnittlig procentuell förändring från baslinjen för PASI över tid i ULTIMMA-1 och ULTIMMA-2

RZB = risankizumab

UST = ustekinumab

PBO = placebo

p< 0,001 vid varje tidpunkt

Undersökning av olika subgrupper som ålder, kön, etnicitet, kroppsvikt ≤130 kg, PASI-värde vid baslinjen, samtidig psoriasisartrit, tidigare icke-biologisk systemisk behandling, tidigare biologisk behandling och tidigare misslyckad biologisk behandling visade inga skillnader i respons på risankizumab.

Förbättringar observerades av psoriasis lokaliserade till hårbotten, naglar, handflator och fotsulor vid vecka 16 och vecka 52 hos patienter behandlade med risankizumab.

Tabell 3: Genomsnittlig förändring av NAPSI, PPASI och PSSI från baslinjen

	ULTIMMA-1		ULTIMMA-2		IMMHANCE
	Risankizumab	Placebo	Risankizumab	Placebo	Risankizumab	Placebo
NAPSI: Förändring vid vecka 16 (SE)	N = 178; -9,0 (1,17)	N = 56; 2,1 (1,86) ***	N = 177; -7,5 (1,03)	N = 49; 3,0 (1,76) ***	N = 235; -7,5 (0,89)	N = 58; 2,5 (1,70) ***
PPASI: Förändring vid vecka 16 (SE)	N = 95; -5,93 (0,324)	N = 34; -3,17 (0,445) ***	N = 86; -7,24 (0,558)	N = 23; -3,74 (1,025) **	N = 113; -7,39 (0,654)	N = 26; -0,27 (1,339) ***
PSSI: Förändring vid vecka 16 (SE)	N = 267; -17,6 (0.47)	N = 92; -2,9 (0,69) ***	N = 252; -18,4 (0,52)	N = 83; -4,6 (0,82) ***	N = 357; -20,1 (0,40)	N = 88; -5,5 (0,77) ***
NAPSI: Förändring vid vecka 52 (SE)	N = 178; -15,7 (0,94)	-	N = 183; -16,7 (0,85)	-	-	-
PPASI: Förändring vid vecka 52 (SE)	N = 95; -6,16 (0,296)	-	N = 89; -8,35 (0,274)	-	-	-
PSSI: Förändring vid vecka 52 (SE)	N = 269; -179 (0,34)	-	N = 259; -18,8 (0,24)	-	-	-
Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI), Palmoplantar Psoriasis Severity Index (PPASI), Psoriasis Scalp Severity Index (PSSI) och Standardfel (SE) ** P < 0,01 jämfört med risankizumab *** P < 0,001 jämfört med risankizumab

Ångest och depression, mätt med självskattningsskalan HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale), förbättrades i risankizumabgruppen vid vecka 16 jämfört med placebogruppen.

Upprätthållande av respons

I en integrerad analys av patienterna som hade PASI 100 vid vecka 16 med risankizumab i ULTIMMA-1 och ULTIMMA-2, bibehöll 79,8 % (206/258) samma respons vid vecka 52. För PASI 90-responders vid vecka 16 bibehöll 88,4 % (398/450) av patienterna samma respons vid vecka 52.

I LIMMITLESS bibehölls svarsfrekvensen bland patienter som avslutade ULTIMMA-1 och ULTIMMA-2 och fortsatte risankizumabbehandling till och med vecka 160, med 88 % (460/525) som uppnådde PASI 90 och 88 % (462/525) som uppnådde sPGA-värde utläkt eller nästan utläkt.

För patienter som bytte från ustekinumab till risankizumab vid vecka 52 ökade andelen som uppnådde PASI 90 och sPGA-värde utläkt eller nästan utläkt från vecka 52 till och med vecka 76 och bibehölls sedan till och med vecka 160.

Säkerhetsprofilen för risankizumab mer än 5 års exponering överensstämde med profilen som observerades i upp till 16 veckor.

IMMHANCE

I IMMHANCE deltog 507 patienter (407 randomiserade till risankizumab 150 mg och 100 till placebo). Patienterna fick behandling vid vecka 0, vecka 4 och därefter var 12:e vecka. Patienter som ursprungligen fick risankizumab och som hade sPGA-värde utläkt eller nästan utläkt vid vecka 28 randomiserades på nytt till att fortsätta med risankizumab var 12:e vecka till och med vecka 88 (med uppföljning 16 veckor efter den sista dosen risankizumab) eller få behandlingen utsatt.

Vid vecka 16 var risankizumab överlägsen placebo gällande de co-primära effektmåtten sPGA utläkt eller nästan utläkt (83,5 % risankizumab jämfört med 7,0 % placebo) och PASI 90 (73,2 % risankizumab jämfört med 2,0 % placebo).

Av de 31 patienter i IMMHANCE-studien med latent tuberkulos (TB) som inte fick profylax under studien var det ingen som utvecklade aktiv TB under den genomsnittliga uppföljningen på 55 veckor av risankizumab.

Bland patienter med sPGA utläkt eller nästan utläkt vid vecka 28 i IMMHANCE hade 81,1 % (90/111) av de som återrandomiserats till fortsatt behandling med risankizumab kvar samma resultat vid vecka 104 jämfört med 7,1 % (16/225) av de som återrandomiserats till att risankizumab skulle sättas ut. Av dessa patienter, uppnådde 63,1 % (70/111) av de som återrandomiserats till fortsatt behandling med risankizumab ett sPGA av utläkt respons vid vecka 104 jämfört med 2,2 % (5/225) av de som återrandomiserats till att risankizumab skulle sättas ut.

Bland patienter som nådde sPGA utläkt eller nästan utläkt vid vecka 28 och fick återfall till ett sPGA-värde av måttlig eller svår psoriasis till följd av utsättande av risankizumab, återfick 83,7 % (128/153) ett sPGA-värde av utläkt eller nästan utläkt efter 16 veckors återinsättning. Uteblivna sPGA-värden av utläkt och nästan utläkt observerades så tidigt som 12 veckor efter en missad dos. Av de patienter som återrandomiserats till att behandlingen skulle sättas ut fick 80,9 % (182/225) återfall och mediantiden till återfall var 295 dagar. Inga karakteristika identifierades för att förutsäga tiden till utebliven respons eller sannolikheten för att återfå respons på den individuella patientnivån.

IMMVENT

I IMMVENT deltog 605 patienter (301 randomiserade till risankizumab och 304 till adalimumab). Patienter randomiserade till risankizumab fick 150 mg behandling vid vecka 0, vecka 4 och därefter var 12:e vecka. Patienter randomiserade till adalimumab fick 80 mg vecka 0, 40 mg vecka 1 och 40 mg varannan vecka till och med vecka 15. Från vecka 16 fick adalimumab-patienter fortsätta eller byta behandling beroende på uppnådd effekt:

• <PASI 50 fick byta till risankizumab

• PASI 50 till <PASI 90 blev återrandomiserade till att antingen fortsätta med adalimumab eller byta till risankizumab

• PASI 90 fortsatte med adalimumab

Resultat presenteras i tabell 4.

Tabell 4: Effekt- och livskvalitetsresultat vid vecka 16 hos vuxna med plackpsoriasis i IMMVENT

	Risankizumab (N=301) n (%)	Adalimumab (N=304) n (%)
sPGA utläkt eller nästan utläkta	252 (83,7)	183 (60,2)
PASI 75	273 (90,7)	218 (71,7)
PASI 90a	218 (72,4)	144 (47,4)
PASI 100	120 (39,9)	70 (23,0)
DLQI 0 eller 1b	198 (65,8)	148 (48,7)
Alla jämförelser uppnådde p<0,001 a Co-primära effektmått b Ingen inverkan på hälsorelaterad livskvalitet

För patienter med adalimumab som hade PASI 50 till <PASI 90 vid vecka 16 och som återrandomiserades, observerades skillnader i effektsvar för PASI 90 4 veckor efter återrandomiseringen mellan de som bytt till risankizumab och de som fortsatt med adalimumab (49,1 % respektive 26,8 %).

Resultat 28 veckor efter återrandomisering presenteras i tabell 5 och figur 2.

Tabell 5: Effektresultat 28 veckor efter återrandomiseringen i IMMVENT

	Bytte till risankizumab (N=53) n (%)	Fortsatte med adalimumab (N=56) n (%)
PASI 90	35 (66,0)	12 (21,4)
PASI 100	21 (39,6)	4 (7,1)
Alla jämförelser uppnådde p<0,001

Figur 2: PASI 90 över tid efter återrandomisering i IMMVENT

ADA/ADA: Patienter randomiserade till adalimumab och återrandomiserade till att fortsätta med adalimumab

ADA/RZB: Patienter randomiserade till adalimumab och återrandomiserade till att byta till risankizumab

p<0,05 vid vecka 4 och p<0,001 vid varje tidpunkt med start vid vecka 8

Hos de 270 patienter som bytte från adalimumab till risankizumab utan en washout-period var säkerhetsprofilen för risankizumab liknande den hos patienter som började med risankizumab efter en washout-period från eventuella tidigare systemiska behandlingar.

Psoriasisartrit

Hos vuxna med aktiv psoriasisartrit (PsA) ledde behandling med risankizumab till förbättring i tecken och symtom, fysisk funktion, hälsorelaterad livskvalitet samt andelen patienter med icke-radiografisk progression.

Säkerheten och effekten av risankizumab utvärderade hos 1407 patienter med aktiv PsA i två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier (964 i KEEPSAKE1 och 443 i KEEPSAKE2).

Patienterna i dessa studier hade haft diagnosen PsA i 6 månader eller längre baserat på klassificeringskriterierna för psoriasisartrit (CASPAR), vid baslinjen hade de haft PsA i 4,9 år i median, de hade ≥ 5 ömma leder och ≥ 5 svullna leder samt aktiv plackpsoriasis eller nagelpsoriasis vid baslinjen. 55,9 % av patienterna hade ≥3 % BSA med aktiv plackpsoriasis. 63,4 % av patienterna hade entesit och 27,9 % av patienterna hade daktylit. I KEEPSAKE1, där nagelpsoriasis undersöktes närmare, hade 67,3 % nagelpsoriasis.

I båda studierna randomiserades patienterna till behandling med risankizumab 150 mg eller placebo vid vecka 0, 4 och 16. Från och med vecka 28 fick alla patienter risankizumab var 12:e vecka.

Alla patienter i KEEPSAKE1 hade tidigare svarat otillräckligt på, eller uppvisat intolerans mot, icke-biologisk DMARD-behandling och de var naiva för biologisk behandling. I KEEPSAKE2 hade 53,5 % av patienterna svarat otillräckligt på eller uppvisat intolerans mot tidigare icke-biologisk DMARD-behandling och 46,5 % patienterna hade tidigare svarat otillräckligt på eller uppvisat intolerans mot biologisk behandling.

I båda studierna fick 59,6 % av patienterna samtidig behandling med metotrexat (MTX), 11,6 % fick samtidig behandling med en annan icke-biologisk DMARD och 28,9 % fick risankizumab som monoterapi.

Klinisk respons

Behandling med risankizumab resulterade i signifikanta förbättringar i mått på sjukdomsaktivitet jämfört med placebo vid vecka 24. I båda studierna var det primära effektmåttet andelen patienter som uppnådde ACR20 (American College of Rheumatology) vid vecka 24. De viktigaste effektmåtten visas i tabell 6.

Tabell 6. Effektmått i studierna KEEPSAKE1 och KEEPSAKE2

	KEEPSAKE1		KEEPSAKE2
Effektmått	Placebo N=481 n (%)	Risankizumab N=483 n (%)	Placebo N=219 n (%)	Risankizumab N=224 n (%)
ACR20-respons
Vecka 16	161 (33,4)	272 (56,3) a	55 (25,3)	108 (48,3) a
Vecka 24	161 (33,5)	277 (57,3) a	58 (26,5)	115 (51,3) a
Vecka 52*	-	338/433 (78,1)	-	131/191 (68,6)
ACR50-respons
Vecka 24	54 (11,3)	162 (33,4) b	20 (9,3)	59 (26,3) b
Vecka 52*	-	209/435 (48,0)	-	72/192 (37,5)
ACR70-respons
Vecka 24	23 (4,7)	74 (15,3) b	13 (5,9)	27 (12,0) c
Vecka 52*	-	125/437 (28,6)	-	37/192 (19,3)
Utläkta entesiter (LEI=0)
Vecka 24*	156/448 (34,8) d	215/444 (48,4) a, d	-	-
Vecka 52*	-	244/393 (62,1) d	-	-
Utläkta daktyliter (LDI=0)
Vecka 24*	104/204 (51,0) e	128/188 (68,1) a, e	-	-
Vecka 52*	-	143/171 (83,6) e	-	-
Minimal sjukdomsaktivitet (MDA)
Vecka 24	49 (10,2)	121 (25,0) a	25 (11,4)	57 (25,6) a
Vecka 52*	-	183/444 (41,2)	-	61/197 (31,0)
*data visas för tillgängliga patienter i formatet n/N observerade (%) a. Justerat för multiplicitet p ≤ 0,001 risankizumab jämfört med placebo. b. nominellt p ≤ 0,001 risankizumab jämfört med placebo. c. nominellt p ≤ 0,05 risankizumab jämfört med placebo. d. Sammanfattat från sammanslagna data från KEEPSAKE1 och KEEPSAKE2 för patienter med LEI > 0 vid baslinjen. e. Sammanfattat från sammanslagna data från KEEPSAKE1 och KEEPSAKE2 för patienter med LDI > 0 vid baslinjen.

Respons över tid

I KEEPSAKE1 sågs en större andel patienter med ACR20-respons i risankizumab-gruppen jämfört med placebo så tidigt som vid vecka 4 (25,7 %) och skillnaden var bibehållen vid vecka 24 (figur 3).

Figur 3. Procent patienter som uppnådde ACR20 i studien KEEPSAKE1 till och med vecka 24

En större andel patienter uppnådde ACR20 med risankizumab jämfört med placebo så tidigt som vecka 4 hos 19,6 % av patienterna i KEEPSAKE2.

De behandlingssvar som observerades i grupperna som fick risankizumab påverkades inte av samtidig behandling med icke-biologiska DMARD:s, antal tidigare behandlingar med icke-biologiska DMARD:s, ålder, kön, etnicitet och BMI. I KEEPSAKE2 sågs behandlingssvar oavsett om patienten fått tidigare biologisk behandling eller inte.

Säkerhetsprofilen för behandling med risankizumab i upp till 52 veckor var jämförbar med den för behandling i upp till 24 veckor.

I båda studierna var andelen som uppnådde modifierad PsA Response Criteria (PsARC) vid vecka 24 större hos de patienter som fick risankizumab jämfört med placebo. De patienter som fick risankizumab uppvisade dessutom en större förbättring i Disease Activity Score (28 leder) mätt med CRP (DAS28-CRP) jämfört med placebo vid vecka 24. Bibehållna förbättringar i PsARC och DAS28-CRP sågs vid vecka 52.

Behandling med risankizumab gav förbättringar i enskilda ACR-komponenter, Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI), bedömning av smärta och high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) jämfört med placebo.

Behandling med risankizumab gav statistiskt signifikanta förbättringar av psoriasis på huden hos patienter med PsA.

Behandling med risankizumab gav statistiskt signifikanta förbättringar i modifierad Nail Psoriasis Severity Index (mNAPSI) samt bättre utfall i fempoängskalan Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis (PGA-F) hos patienter med nagelpsoriasis vid baslinjen (67,3 %) i KEEPSAKE1. Bibehållen förbättring sågs vid vecka 52 (se tabell 7).

Tabell 7. Effekt på nagelpsoriasis i KEEPSAKE1

	Placebo N=338	Risankizumab N=309
mNAPSI förändring jämfört med baslinjen a
Vecka 24	-5,57	-9,76 b
Vecka 52	-	-13,64
PGA-F förändring jämfört med baslinjen a
Vecka 24	-0,4	-0,8 b
Vecka 52	-	-1,2
PGA-F utläkt/minimal och ≥ 2-gradig förbättring c
Vecka 24 n (%)	30 (15,9)	71 (37,8) d
Vecka 52 n (%)	-	105 (58,0)
a. Sammanfattat värde för patienter med nagelpsoriasis vid baslinjen (placebo N = 338; risankizumab N = 309; vid vecka 52, för mNAPSI, observerade för risankizumab N = 290, för PGA-F, observerade för risankizumab N = 291). b. Justerat för multiplicitet p ≤ 0,001 risankizumab jämfört med placebo. c. Sammanfattat värde för patienter med nagelpsoriasis och ett PGA-F overall global assessment score av ”mild”, ”måttlig” eller ”svår” vid baslinjen (placebo N = 190; risankizumab N = 188, vid vecka 52 observerade risankizumab N = 181). d. Nominellt p ≤ 0,001 risankizumab jämfört med placebo.

Radiografisk respons

I KEEPSAKE1 bedömdes hämning av progression av strukturella skador radiografiskt genom att använda modifierat Total Sharp Score (mTSS) vid vecka 24 jämfört med baslinjen. Poängen för mTSS anpassades till PsA genom tillägg av distala interfalangealleder (DIP) i händerna. Vid vecka 24 var medelvärdet för progression av strukturell skada med risankizumab (medelvärde mTSS: 0,23) jämfört med placebo (medelvärde mTSS: 0,32) inte statistiskt signifikant. Vid vecka 24 var andelen patienter utan radiografisk progression (definierad som förändring i mTSS ≤0 jämfört med baslinjen) högre med risankizumab (92,4 %) jämfört med placebo (87,7 %). Bibehållen respons sågs vid vecka 52.

Fysisk funktion och hälsorelaterad livskvalitet

I båda studierna sågs statistiskt signifikanta förbättringar i fysisk funktion jämfört med baslinjen mätt med HAQ-DI vid vecka 24 (KEEPSAKE1 (-0,31) jämfört med placebo (-0,11) (p ≤ 0,001)), (KEEPSAKE2 (-0,22) jämfört med placebo (-0,05) (p ≤ 0,001)). Vid vecka 24 hade en större andel patienter i risankizumab-gruppen jämfört med placebo uppnått en kliniskt betydande reduktion med minst 0,35 HAQ-DI poäng från baslinjen. Förbättringen i fysisk funktion var bibehållen vid vecka 52.

I båda studierna uppvisade patienterna som behandlades med risankizumab signifikanta förbättringar i SF-36 V2 physical component summary samt FACIT‑Fatigue vid vecka 24 jämfört med placebo. Förbättringarna var bibehållna vid vecka 52.

Vid baslinjen rapporterades psoriasisspondylit hos 19,6 % (7,9 % diagnostiserades med röntgen eller MR) av patienterna i KEEPSAKE1 och hos 19,6 % (5 % diagnostiserades med röntgen eller MR) av patienterna i KEEPSAKE2. Hos de patienter med kliniskt fastställd psoriasisspondylit som behandlades med risankizumab sågs förbättringar från baslinjen, uppmätt med Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI), jämfört med placebo vid vecka 24. Förbättringarna var bibehållna vid vecka 52. Det går inte att visa på effekt av risankizumab hos patienter med spondylitliknande psoriasisartropati, bekräftad med röntgen eller MR, på grund av att antalet studerade patienter var för lågt.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet på att skicka in studieresultat för risankizumab för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av plackpsoriasis och psoriasisartrit (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Liknande farmakokinetik för risankizumab sågs hos patienter med plackpsoriasis och patienter med psoriasisartrit.

Absorption

Risankizumab uppvisade linjär farmakokinetik med dosproportionell exponeringsökning för dosintervallen 18 till 300 mg och 0,25 till 1 mg/kg administrerat subkutant, och 200 till 1 200 mg och 0,01 till 5 mg/kg administrerat intravenöst.

Vid subkutan dosering av risankizumab uppnåddes maximala plasmakoncentrationer efter 3-14 dagar med en uppskattad absolut biotillgänglighet på 89 %. Vid dosering med 150 mg vid vecka 0, vecka 4 och därefter var 12:e vecka uppskattas den maximala steady-state-koncentrationen och dalvärdeskoncentrationen i plasma till 12 respektive 2 µg/ml.

Bioekvivalens påvisades mellan en enstaka 150 mg injektion av risankizumab och två 75 mg injektioner av risankizumab i förfylld spruta. Bioekvivalens påvisades även mellan risankizumab 150 mg förfylld spruta och förfylld injektionspenna.

Distribution

Den genomsnittliga (±standardavvikelse) steady-state-distributionsvolymen (V_ss) för risankizumab var 11,4 (±2,7) liter i fas 3-studier hos patienter med psoriasis, vilket tyder på att distributionen av risankizumab huvudsakligen är begränsad till de vaskulära och interstitiella utrymmena.

Metabolism

Terapeutiska monoklonala antikroppar av typen IgG bryts vanligen ned till små peptider och aminosyror via katabola vägar på samma sätt som endogent IgG. Risankizumab förväntas inte metaboliseras av cytokrom P450-enzymer.

Eliminering

Genomsnittlig (±standardavvikelse) systemisk clearance (CL) för risankizumab var 0,3 (±0,1) l/dag i fas 3-studier hos patienter med psoriasis. Den genomsnittliga terminala elimineringshalveringstiden för risankizumab varierade mellan 28 och 29 dagar i fas 3-studier hos patienter med psoriasis.

Som en monoklonal antikropp av typen IgG1 förväntas inte risankizumab filtreras via glomerulär filtrering i njurarna eller utsöndras som en intakt molekyl i urinen.

Linjäritet/icke-linjäritet

Risankizumab uppvisade linjär farmakokinetik med ungefärliga dosproportionella ökningar i systemisk exponering (C_max och AUC) för det utvärderade dosintervallet på 18 till 300 mg och 0,25 till 1 mg/kg efter subkutan administrering till friska individer eller psoriasispatienter.

Interaktioner

En interaktionsstudie genomfördes på patienter med plackpsoriasis för att bedöma effekten av upprepad administrering av risankizumab på farmakokinetiken hos cytokrom P450-känsliga probsubstrat. Exponeringen av koffein (CYP1A2-substrat), warfarin (CYP2C9-substrat), omeprazol (CYP2C19-substrat), metoprolol (CYP2D6-substrat) och midazolam (CYP3A4-substrat) efter behandling med risankizumab var jämförbar med exponering före behandling med risankizumab, vilket indikerar att det inte finns några kliniskt betydelsefulla interaktioner av dessa enzymer.

Populationsfarmakokinetiska analyser visade att risankizumabexponering inte påverkades av annan samtidig behandling som vissa patienter med plackpsoriasis eller psoriasisartrit använde under de kliniska studierna.

Särskilda populationer

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för risankizumab hos pediatriska individer har inte fastställts.

Äldre

Av de 2234 patienter med plackpsoriasis som exponerades för risankizumab var 243 patienter 65 år eller äldre och 24 patienter var 75 år eller äldre. Av de 1542 patienterna med psoriasisartrit som exponerades för risankizumab var 246 patienter 65 år eller äldre och 34 patienter var 75 år eller äldre. Inga generella skillnader observerades i risankizumabexponering mellan äldre och yngre patienter som fick risankizumab.

Patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion

Inga specifika studier har genomförts för att fastställa effekten av nedsatt njur- eller leverfunktion på farmakokinetiken för risankizumab. Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser hade kreatininnivåer i serum, kreatininclearance eller leverfunktionsmarkörer (ASAT/ALAT/bilirubin) ingen betydelsefull påverkan på risankizumabs clearance hos patienter med plackpsoriasis eller psoriasisartrit.

Som en monoklonal antikropp av typen IgG1 elimineras risankizumab huvudsakligen via intracellulär katabolism och förväntas inte genomgå metabolism via cytokrom P450-leverenzymer eller renal eliminering.

Kroppsvikt

Clearance och distributionsvolym för risankizumab ökar när kroppsvikten ökar vilket kan leda till minskad effekt hos patienter med hög kroppsvikt (>130 kg). Denna observation är dock baserad på ett begränsat antal patienter. Ingen dosjustering med hänsyn till kroppsvikt rekommenderas för närvarande.

Kön eller etnicitet

Clearance för risankizumab påverkades inte signifikant av kön eller etnicitet hos vuxna patienter med plackpsoriasis eller psoriasisartrit. Inga kliniskt betydelsefulla skillnader i risankizumabexponering observerades hos kinesiska eller japanska patienter jämfört med kaukasiska patienter i en klinisk farmakokinetisk studie hos friska frivilliga.

Gängse studier avseende allmäntoxicitet inklusive utvärderingar av säkerhetsfarmakologi, och en förstärkt pre- och postnatal utvecklingstoxicitetsstudie hos cynomolgusapor vid doser på upp till 50 mg/kg/vecka (vilket ger exponeringar på ca 70 gånger den kliniska exponeringen vid maximal rekommenderad human dos [MRHD]) visade inte på några särskilda risker tänkbara för människa.

Mutagenicitets- och karcinogenicitetsstudier har inte utförts med risankizumab. I en 26 veckor lång kronisk toxikologistudie hos cynomolgusapor vid doser på upp till 50 mg/kg/vecka (ungefär 70 gånger den kliniska exponeringen vid MRHD) observerades inga preneoplastiska eller neoplastiska lesioner och inga ogynnsamma immunotoxiska eller kardiovaskulära effekter noterades.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Skyrizi 150 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna.

Varje förfylld injektionspenna innehåller 150 mg risankizumab i 1 ml lösning.

Skyrizi 150 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta.

Varje förfylld spruta innehåller 150 mg risankizumab i 1 ml lösning.

Skyrizi 75 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta

Varje förfylld spruta innehåller 75 mg risankizumab i 0,83 ml lösning.

Risankizumab är en humaniserad monoklonal antikropp av typen immunglobulin G1 (lgG1) som produceras i ovarieceller från kinesisk hamster (CHO) med rekombinant DNA-teknik.

Hjälpämnen med känd effekt (endast 75 mg injektionsvätska, lösning)

Detta läkemedel innehåller 68,0 mg sorbitol per 150 mg dos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Innehåll.

Förteckning över hjälpämnen

Skyrizi 150 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna och förfylld spruta

Natriumacetattrihydrat

Ättiksyra

Trehalosdihydrat

Polysorbat 20

Vatten för injektionsvätskor

Skyrizi 75 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta

Dinatriumsuccinathexahydrat

Bärnstenssyra

Sorbitol

Polysorbat 20

Vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas ska detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Risankizumab

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

2 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C). Får ej frysas.

Förvara den förfyllda injektionspennan eller förfyllda sprutan i ytterförpackningen. Ljuskänsligt.

Skyrizi 150 mg i förfylld injektionspenna eller förfylld spruta kan förvaras utanför kylskåp (högst 25 °C) i upp till 24 timmar i ytterförpackningen för att skydda mot ljus.

Särskilda anvisningar för destruktion

Skyrizi 150 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna

Före injicering bör patienten ta ut förpackningen från kylskåpet och låta den nå rumstemperatur (30 till 90 minuter), ej i direkt solljus, utan att ta ut den förfyllda injektionspennan ur förpackningen.

Lösningen ska vara färglös till gul och klar till svagt opalescent.

Skyrizi 150 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta

Före injicering kan patienten ta ut förpackningen från kylskåpet och låta den nå rumstemperatur (15 till 30 minuter), ej i direkt solljus, utan att ta ut den förfyllda sprutan ur förpackningen.

Lösningen ska vara färglös till gul och klar till svagt opalescent.

Skyrizi 75 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta

Före injicering kan patienten ta ut förpackningen från kylskåpet och låta den nå rumstemperatur (15 till 30 minuter), ej i direkt solljus, utan att ta ut de förfyllda sprutorna ur förpackningen.

Lösningen ska vara färglös till svagt gulaktig och klar till svagt opalescent.

Två förfyllda sprutor ska injiceras för hela dosen om 150 mg.

Allmänna särskilda försiktighetsåtgärder

Före användning rekommenderas en visuell inspektion av varje förfylld injektionspenna eller spruta. Lösningen kan innehålla ett fåtal genomskinliga till vita produktrelaterade partiklar. Skyrizi ska inte användas om lösningen är grumlig, missfärgad, eller innehåller stora partiklar. Skaka inte den förfyllda injektionspennan eller sprutan.

Fullständiga instruktioner för administrering finns i bipacksedeln.

Varje förfylld injektionspenna eller spruta är endast för engångsbruk.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.