1 LÄKEMEDLETS NAMN

Bydureon 2 mg pulver och vätska till injektionsvätska, depotsuspension

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska innehåller 2 mg exenatid.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Pulver och vätska till injektionsvätska, depotsuspension.

Pulver: vitt till benvitt pulver.

Spädningsvätska: klar, färglös till svagt gul till svagt brun vätska.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Bydureon är avsett för vuxna, ungdomar och barn i åldern 10 år och äldre med typ 2‑diabetes mellitus för att förbättra glykemisk kontroll i kombination med andra glukossänkande läkemedel inklusive basinsulin, när behandlingen som används, tillsammans med kost och motion, inte ger adekvat glykemisk kontroll.

För studieresultat vad gäller kombinationer, effekt på glykemisk kontroll och kardiovaskulära händelser, samt vilka populationer som studerats, se avsnitt 4.4, 4.5 och 5.1.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Den rekommenderade dosen är 2 mg exenatid en gång per vecka.

Patienter som byter från exenatid med omedelbar frisättning (Byetta) till exenatid med långsam frisättning (Bydureon eller Bydureon BCise) kan uppleva övergående förhöjda blodglukosvärden, vilka vanligtvis förbättras inom de första två veckorna efter att behandlingen påbörjats. Patienter som byter mellan exenatidprodukterna med långsam frisättning (Bydureon eller Bydureon BCise) kan göra så utan förväntad relevant effekt på blodglukoskoncentrationer.

När exenatid med långsam frisättning läggs till en befintlig metformin- och/eller tiazolidindionbehandling kan den aktuella dosen metformin och/eller tiazolidindion behållas. När exenatid med långsam frisättning läggs till en sulfonureidbehandling bör en minskning av sulfonureiddosen övervägas, för att reducera risken för hypoglykemi (se avsnitt 4.4). Kombinationsbehandling med tiazolidindion studerades enbart hos vuxna patienter.

Exenatid med långsam frisättning injiceras en gång i veckan samma dag varje vecka. Det går bra att ändra dag förutsatt att den senaste dosen gavs minst tre dagar tidigare. Exenatid med långsam frisättning kan administreras när som helst under dagen, oberoende av måltid.

Om en dos glöms bort ska den administreras så snart som möjligt, under förutsättning att nästa ordinarie dos är planerad 3 dagar senare eller mer. Därefter kan patienter återgå till sitt vanliga doseringsschema med en dos i veckan.

Om en dos glöms bort och nästa ordinarie dos är planerad 1 eller 2 dagar senare, ska patienten inte ta den glömda dosen utan istället fortsätta med exenatid med långsam frisättning vid nästa ordinarie planerade dostillfälle.

Exenatid med långsam frisättning kräver ingen extra självkontroll av blodglukos. Egenkontroll av blodglukos krävs för att justera dosen av sulfonureid eller insulin, särskilt när behandling med exenatid med långsam frisättning inleds och insulinet sänks. Det rekommenderas att insulindosen sänks stegvis.

Om en annan glukossänkande behandling inleds efter att en behandling med exenatid med långsam frisättning har avbrutits, bör hänsyn tas till läkemedlets depåegenskaper (se avsnitt 5.2).

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering är nödvändig baserat på ålder. Eftersom njurfunktionen vanligtvis försämras med åldern bör däremot hänsyn tas till patientens njurfunktion (se Nedsatt njurfunktion) (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion.

Exenatid med långsam frisättning rekommenderas inte till patienter med njursjukdom i slutstadiet eller med gravt nedsatt njurfunktion (glomerulär filtreringshastighet [GFR] <30 ml/min) (se avsnitt 4.4).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Ingen dosjustering är nödvändig för ungdomar och barn i åldern 10 år och äldre. Inga data finns tillgängliga för barn under 10 år (se avsnitt 5.1 och 5.2).

Administreringssätt

Subkutan användning.

Exenatid med långsam frisättning ska administreras av patienten själv. Varje förpackning ska bara användas av en person och är för engångsbruk.

Det rekommenderas starkt att patienter och anhörigvårdare får utbildning av sjukvårdspersonal innan behandling med exenatid med långsam frisättning inleds. Bruksanvisningen som finns i kartongen ska följas noggrant.

Varje dos bör administreras som en subkutan injektion i buken, låret eller på baksidan av överarmen omedelbart efter suspendering av pulvret i vätskan.

När det används tillsammans med insulin ska exenatid med långsam frisättning och insulin administreras som två separata injektioner.

Anvisningar om suspendering av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6 och i bruksanvisningen.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Exenatid med långsam frisättning bör inte användas till patienter med typ 1‑diabetes mellitus eller vid behandling av diabetesketoacidos.

Exenatid med långsam frisättning är inte en ersättning för insulin. Diabetesketoacidos har rapporterats hos insulinberoende patienter efter snabb utsättning eller dossänkning av insulin (se avsnitt 4.2).

Exenatid med långsam frisättning ska inte administreras intravenöst eller intramuskulärt.

Nedsatt njurfunktion

Hos dialyspatienter med njursjukdom i slutstadiet, ökade de gastrointestinala biverkningarna i frekvens och allvarlighetsgrad efter enstaka doser av exenatid med omedelbar frisättning. Därför rekommenderas inte exenatid med långsam frisättning till patienter med njursjukdom i slutstadiet eller gravt nedsatt njurfunktion (GFR <30 ml/min).

Det har förekommit mindre vanliga fall av förändrad njurfunktion med exenatid, däribland förhöjt serumkreatinin, nedsatt njurfunktion, försämrad kronisk njursvikt och akut njursvikt, som ibland krävt hemodialys. En del av dessa händelser har inträffat hos patienter med tillstånd som påverkar vätskebalansen, såsom illamående, kräkningar och/eller diarré och/eller hos patienter som fått läkemedel som man vet påverkar njurfunktionen/vätskestatusen. Läkemedel som gavs samtidigt var ACE-hämmare, angiotensin II-antagonister, NSAID-läkemedel och diuretika. Reversibilitet av förändringarna i njurfunktionen har observerats vid understödjande behandling och utsättande av de läkemedel, inklusive exenatid, som potentiellt kan ha orsakat förändringarna.

Svår gastrointestinal sjukdom

Exenatid med långsam frisättning har inte studerats hos patienter med svår gastrointestinal sjukdom, inkluderande gastropares. Gastrointestinala biverkningar, inkluderande illamående, kräkningar och diarré är vanliga i samband med användning av exenatid med långsam frisättning, som därför inte rekommenderas till patienter med svår gastrointestinal sjukdom.

Akut pankreatit

Användning av GLP-1-receptoragonister har satts i samband med en risk att utveckla akut pankreatit. I kliniska studier med exenatid med långsam frisättning inträffade akut pankreatit hos 0,3 % av patienterna. Det har förekommit spontanrapporter om akut pankreatit vid användning av exenatid med långsam frisättning. Resolution av pankreatit har observerats med understödjande behandling, men mycket sällsynta fall av nekrotiserande eller hemorragisk pankreatit och/eller död har rapporterats. Patienterna bör informeras om de karakteristiska symtomen på akut pankreatit: ihållande, svår buksmärta. Om man misstänker pankreatit bör behandlingen med exenatid med långsam frisättning avbrytas. Om akut pankreatit kan bekräftas ska behandlingen med exenatid med långsam frisättning inte återupptas. Försiktighet ska iakttas för patienter med pankreatit i anamnesen.

Samtidiga läkemedel

Användning av exenatid med långsam frisättning i kombination med D-fenylalaninderivat (meglitinider), alfa-glukosidashämmare, DPP-4-hämmare eller andra GLP-1-receptoragonister har inte studerats. Användning av exenatid med långsam frisättning i kombination med exenatid med omedelbar frisättning har inte studerats och rekommenderas inte.

Brist på effekt på grund av anti-läkemedelsantikroppar (ADA) hos pediatriska patienter

Pediatriska patienter är eventuellt mer benägna att utveckla höga titrar av ADA än vuxna (se avsnitt 4.8). Patienter med högre antikroppstitrar kan ha ett försvagat HbA_1c-svar.

Inga kommersiella anti-läkemedelsantikroppstester finns tillgängliga, men om önskad glykemisk kontroll inte uppnås trots patientens bekräftade följsamhet, bör läkare överväga alternativ antidiabetisk behandling, oavsett orsaken till bristen på effekt.

Interaktion med warfarin

Fall av ökat INR‑värde (internationell normaliserad kvot) har rapporterats spontant, i några fall förenat med blödningar, vid samtidig administrering av warfarin och exenatid (se avsnitt 4.5).

Hypoglykemi

I kliniska studier ökade risken för hypoglykemi när exenatid med långsam frisättning användes i kombination med en sulfonureid. I kliniska studier har även patienter med lätt nedsatt njurfunktion, som fått kombinationsbehandling med en sulfonureid, haft förhöjd förekomst av hypoglykemi, jämfört med patienter med normal njurfunktion. För att minska risken för hypoglykemi i samband med användning av en sulfonureid, bör en reduktion av sulfonureiddosen övervägas.

Snabb viktminskning

Snabb viktminskning med en hastighet av >1,5 kg per vecka har rapporterats hos patienter som behandlats med exenatid. Viktminskning i denna omfattning kan få skadliga konsekvenser. Patienter med snabb viktminskning bör övervakas för symtom på gallsten.

Utsättning av behandling

Efter utsättning kan effekten av exenatid med långsam frisättning fortsätta, då exenatidnivåerna i plasma avtar under 10 veckor. Detta bör beaktas vid val och dosering av andra läkemedel, eftersom biverkningarna kan fortsätta och effekten, åtminstone delvis, kan kvarstå till dess att exenatidnivåerna sjunker.

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är nästintill ”natriumfritt”.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Sulfonureider

Sulfonureiddosen kan behöva justeras p.g.a. ökad risk för hypoglykemi i samband med sulfonureidbehandling (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Magtömning

Resultaten i en studie där paracetamol användes som markör för magtömning tyder på att förmågan hos exenatid med långsam frisättning att fördröja magtömningen är liten och förväntas inte orsaka kliniskt signifikant minskning i hastighet och grad av absorption för orala läkemedel som administreras samtidigt. Därför krävs ingen dosjustering för läkemedel som är känsliga för försenad magtömning.

När 1 000 mg paracetamol (tabletter) administrerades, antingen med eller utan mat, efter 14 veckors behandling med exenatid med långsam frisättning, observerades inga signifikanta förändringar på paracetamols AUC jämfört med kontrollperioden. Paracetamols C_max minskade med 16 % (fastande) och 5 % (efter måltid) och t_max ökade från cirka 1 timme under kontrollperioden till 1,4 timmar (fastande) och 1,3 timmar (efter måltid).

Följande interaktionsstudier har utförts med 10 mikrogram exenatid med omedelbar frisättning, men inte med exenatid med långsam frisättning:

Warfarin

En fördröjning av t_max med cirka 2 timmar observerades när warfarin administrerades 35 min efter exenatid med omedelbar frisättning. Inga kliniskt relevanta effekter på C_max eller AUC observerades. Ökat INR-värde har rapporterats spontant vid samtidig administrering av warfarin och exenatid med långsam frisättning. INR bör övervakas när behandling med exenatid med långsam frisättning inleds hos patienter som får warfarin och/eller kumarinderivat (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Hydroximetylglutaryl-coenzym A-reduktashämmare

Lovastatins AUC och C_max minskade med cirka 40 % respektive 28 % och t_max fördröjdes med cirka 4 timmar när exenatid med omedelbar frisättning administrerades samtidigt med en engångsdos av lovastatin (40 mg), jämfört med administrering av enbart lovastatin. I de kliniska, placebokontrollerade 30-veckorsstudierna observerades inga konsekvent förändrade lipidprofiler vid samtidig administrering av exenatid med omedelbar frisättning och HMG CoA-reduktashämmare (se avsnitt 5.1). Det krävs ingen förutbestämd dosjustering, men lipidprofilerna bör kontrolleras regelbundet.

Digoxin och lisinopril

I interaktionsstudier av effekten av exenatid med omedelbar frisättning på digoxin och lisinopril observerades inga kliniskt relevanta effekter på C_max eller AUC, dock observerades en fördröjning av t_max med cirka 2 timmar.

Etinylestradiol och levonorgestrel

Administrering av ett oralt antikonceptionsmedel av kombinationstyp (30 mikrogram etinylestradiol plus 150 mikrogram levonorgestrel) en timme före exenatid med omedelbar frisättning förändrade inte AUC, C_max eller C_min för varken etinylestradiol eller levonorgestrel. Administrering av det orala antikonceptionsmedlet 35 minuter efter exenatid påverkade inte AUC, men resulterade i en reduktion av C_max med 45 % för etinylestradiol, och C_max med 27–41 % för levonorgestrel samt en fördröjning av t_max med 2–4 timmar på grund av fördröjd magtömning. Reduktionen av C_max har begränsad klinisk relevans, och det krävs ingen dosjustering för orala antikonceptionsmedel.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier med exenatid har endast utförts på vuxna.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor

På grund av den långa elimineringsperioden för exenatid med långsam frisättning, bör kvinnor i fertil ålder använda preventivmedel under behandling med exenatid med långsam frisättning. Detta läkemedel ska sättas ut minst 3 månader före en planerad graviditet.

Graviditet

Det finns inga adekvata data från användningen av exenatid med långsam frisättning hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Den eventuella risken för människa är okänd. Exenatid med långsam frisättning ska inte användas under graviditet. Användning av insulin rekommenderas.

Amning

Det är okänt om exenatid utsöndras i modersmjölk. Exenatid med långsam frisättning ska inte användas under amning.

Fertilitet

Inga fertilitetsstudier har utförts på människa

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Exenatid med långsam frisättning har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. När exenatid med långsam frisättning används i kombination med en sulfonureid ska patienterna rådas att vidta försiktighetsåtgärder för att undvika hypoglykemi vid bilkörning och användning av maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna hos vuxna var huvudsakligen kopplade till magtarmkanalen (illamående, som var den vanligaste biverkningen när behandlingen inleddes och som sedan avtog med tiden, och diarré). Det förekom även reaktioner vid injektionsstället (pruritus, subkutana knutor, erytem), hypoglykemi (i kombination med en sulfonureid) och huvudvärk. De flesta biverkningar vid behandling med exenatid med långsam frisättning var lätta till måttliga i intensitet.

Tabell över biverkningar

Frekvensen biverkningar av exenatid med långsam frisättning som identifierats från kliniska studier och spontana rapporter hos vuxna (inte observerade i kliniska studier, ingen känd frekvens) sammanfattas i tabell 1 nedan.

I de kliniska studierna med exenatid med långsam frisättning hos vuxna inkluderade bakgrundsbehandlingar kost och motion, metformin, en sulfonureid, en tiazolidindion, en kombination av orala glukossänkande läkemedel eller ett basinsulin.

Biverkningarna nedan anges enligt MedDRA-terminologin för klassificering av organsystem och absolut frekvens. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100 till <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100), sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1: Biverkningar av exenatid med långsam frisättning identifierade från kliniska studier och spontanrapporter hos vuxna

¹ Frekvens baserad på tolv avslutade långtidsstudier av effekt och säkerhet med exenatid med långsam frisättning n=2 868 totalt (patienter som behandlades med sulfonureid n=1 002).

² Baserat på hypoglykemiska händelser som 1. leder till medvetslöshet, krampanfall eller koma vilket går över efter administrering av glukagon eller glukos ELLER 2. kräver assistans av tredje part för att kunna åtgärdas på grund av nedsatt medvetandegrad eller försvagat beteende och med ett glukosvärde på <54 mg/dl (3 mmol/liter) ELLER 3. leder till symtom som är förenliga med hypoglykemi med ett samtidigt glukosvärde på <54 mg/dl (3 mmol/liter) före behandling.

³ Frekvens rapporterad från 28-veckorsperioden i studien med kontrollerad behandling med exenatid med långsam frisättning som tillägg till insulin glargin (N=231).

⁴ Frekvens baserad på data (okänd nämnare) för exenatid med långsam frisättning från spontanrapporter.

⁵ Frekvens baserad på 16 avslutade långtidsstudier av effekt och säkerhet med exenatid med långsam frisättning n = 4 086 totalt.

⁶ Frekvens baserad på avslutade studier av säkerhet och effekt för BYDUREON (n = 3 560 totalt); inkluderar studierna DURATION 7 och DURATION 8.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Läkemedelsinducerad trombocytopeni

Läkemedelsinducerad trombocytopeni med exenatidberoende antikroppar mot trombocyter har rapporterats hos vuxna efter lansering. Läkemedelsinducerad trombocytopeni är en immunologiskt medierad reaktion som orsakas av läkemedelsberoende antikroppar som reagerar mot trombocyter. Dessa antikroppar orsakar destruktion av trombocyter i närvaro av det sensibiliserande läkemedlet.

Hypoglykemi

I kliniska studier ökade incidensen av hypoglykemi när exenatid med långsam frisättning användes hos vuxna i kombination med en sulfonureid (24,0 % jämfört med 5,4 %) (se avsnitt 4.4). För att minska risken för hypoglykemi i samband med användning av en sulfonureid, bör en reduktion av sulfonureiddosen övervägas (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Exenatid med långsam frisättning förknippades med en markant lägre incidens av hypoglykemi än basinsulin hos patienter som även behandlades med metformin (3 % jämfört med 19 %) och hos patienter som även behandlades med metformin och en sulfonureid (20 % jämfört med 42 %).

I 12 studier av exenatid med långsam frisättning var hypoglykemin (99,9 %, n=649) i de flesta fall lätt och kunde avhjälpas med oral administrering av kolhydrat. Svår hypoglykemi rapporterades för en patient, eftersom han hade lågt blodglukosvärde (2,2 mmol/l) och behövde assistans med oral kolhydratbehandling, vilket avhjälpte episoden.

När exenatid med långsam frisättning användes som ett tillägg till basinsulin behövdes ingen initial dosjustering av insulin. Exenatid med långsam frisättning i kombination med basinsulin visade inga kliniskt signifikanta skillnader i incidensen av hypoglykemiska episoder jämfört med insulin. Det inträffade inga episoder av svår hypoglykemi i gruppen som fick exenatid med långsam frisättning tillsammans med insulin.

Illamående

Illamående var den biverkning som rapporterades oftast hos vuxna. I allmänhet rapporterade 20 % av de patienter som fick exenatid med långsam frisättning minst en episod av illamående, jämfört med 34 % av de patienter som fick exenatid med omedelbar frisättning. I de flesta fall var illamåendet lätt till måttligt. Vid fortsatt behandling avtog förekomsten hos de flesta patienter som initialt blivit illamående.

Utsättning av behandlingen på grund av biverkningar under den kontrollerade 30-veckorsstudien, förekom hos 6 % av de patienter som fick exenatid med långsam frisättning och hos 5 % av dem som fick exenatid med omedelbar frisättning. I båda behandlingsgrupperna var illamående och kräkningar de vanligaste biverkningarna som ledde till utsättning av behandlingen. Utsättning av behandlingen på grund av illamående eller kräkningar inträffade hos <1 % av de patienter som fick exenatid med långsam frisättning och hos 1 % av de patienter som fick exenatid med omedelbar frisättning.

Reaktioner vid injektionsstället

Reaktioner vid injektionsstället observerades hos vuxna oftare hos patienter som fick exenatid med långsam frisättning, jämfört med patienter som fick jämförbara läkemedel (16 % jämfört med 2–7 %) under den 6 månader långa kontrollerade fasen av studierna. Dessa reaktioner vid injektionsstället var vanligen lätta och resulterade i allmänhet inte i utsättning av behandlingen. Patienterna kan få behandling för att mildra symtomen, medan behandlingen med exenatid med långsam frisättning fortsätter. Vid följande injektioner bör man använda olika injektionsställen varje vecka. Efter marknadsintroduktion har fall av abscesser och cellulit på injektionsstället rapporterats

Små subkutana knutor vid injektionsstället observerades ofta i kliniska studier. Dessa överensstämde med de kända egenskaperna hos formuleringar med poly (D,L-laktid-co-glykolid)polymer-mikrosfärer. De flesta enskilda knutorna var asymtomatiska, hindrade inte deltagandet i studien och försvann på 4 till 8 veckor.

Immunogenicitet

Som en följd av de potentiellt immunogena egenskaperna hos protein- och peptidläkemedel kan patienterna utveckla antikroppar mot exenatid efter behandling med exenatid med långsam frisättning. Hos de flesta patienter som utvecklar antikroppar försvagas antikroppstitrarna med tiden.

Förekomsten av antikroppar (höga eller låga titrar) är inget mått på glykemisk kontroll för en enskild patient.

I kliniska studier av exenatid med långsam frisättning hos vuxna hade cirka 45 % av patienterna låg titer av antikroppar mot exenatid vid studiens slut. Totalt sett var andelen antikroppspositiva patienter samma i alla de kliniska studierna. Totalt sett var den glykemiska kontrollnivån (HbA_1c) jämförbar med den som observerades hos patienter utan antikroppstitrar. I fas 3-studierna hade i genomsnitt 12 % av patienterna högre antikroppstitrar. Hos en del av dessa var det glykemiska svaret på exenatid med långsam frisättning obefintligt vid slutet av studiernas kontrollerade period; 2,6 % av patienterna visade ingen glukosförbättring vid hög titer av antikroppar medan 1,6 % inte visade någon glukosförbättring vid frånvaro av antikroppar.

Patienter som utvecklade antikroppar mot exenatid uppvisade oftare reaktioner vid injektionsstället (till exempel hudrodnad och klåda), men hade i övrigt liknande frekvens och typ av biverkningar som de utan antikroppar mot exenatid.

För vuxna patienter som fick exenatid med långsam frisättning var incidensen av potentiella immunogena reaktioner vid injektionsstället (oftast pruritus med eller utan erytem) 9 % under 30-veckorsstudien och de två 26-veckorsstudierna. Dessa reaktioner observerades mindre ofta hos antikroppsnegativa patienter (4 %), jämfört med antikroppspositiva patienter (13 %), och hade en högre incidens hos dem med högre antikroppstiter.

Vid undersökning av antikroppspositiva prover sågs ingen signifikant korsreaktivitet med liknande endogena peptider (glukagon eller GLP-1).

Snabb viktminskning

I en 30-veckorsstudie hos vuxna upplevde cirka 3 % (n=4/148) av de patienter som fick exenatid med långsam frisättning minst en period med snabb viktminskning (registrerad viktminskning mellan två på varandra följande besök med mer än 1,5 kg/vecka).

Ökad hjärtfrekvens

En genomsnittlig ökning i hjärtfrekvens (HF) på 2,6 slag per minut (bpm) från utgångsvärdet (74 bpm) observerades i poolade kliniska studier hos vuxna med exenatid med långsam frisättning. Femton procent av de patienter som behandlades med exenatid med långsam frisättning fick genomsnittliga ökningar i HF på ≥10 bpm; ungefär 5 % till 10 % av patienterna i de andra behandlingsgrupperna fick genomsnittliga ökningar i HF på ≥10 bpm.

Pediatrisk population

Säkerhetsprofilen för exenatid i en klinisk studie på ungdomar och barn i åldern 10 år eller äldre (se avsnitt 5.1) var liknande den som observerades i studier på vuxna.

Inga svåra hypoglykemiska händelser förekom i den pediatriska studien.

Under den 24 veckor långa dubbelblinda behandlingsperioden hade en patient (1,7 %) i gruppen som fick exenatid med långsam frisättning och en patient (4,3 %) i gruppen som fick placebo mild hypoglykemi (definierad som icke-svår hypoglykemisk händelse med symtom som är förenliga med hypoglykemi och ett glukosvärde på <3 mmol/liter [54 mg/dl] före behandling av episoden). Båda patienterna fick insulin som bakgrundsbehandling.

Andra hypoglykemiska händelser, episoder som inte uppfyllde kriteriet för svår eller mild hypoglykemi, rapporterades av prövaren hos 8 patienter (13,6 %) i gruppen som fick exenatid med långsam frisättning och 1 patient (4,3 %) i gruppen som fick placebo. Av dessa fick 6 patienter i gruppen som fick exenatid med långsam frisättning och 1 patient i gruppen som fick placebo insulin som bakgrundsbehandling.

I den pediatriska studien var den maximala antikroppstitern, som erhölls när som helst under studien, låg (<625) hos cirka 30 % av patienterna och hög (≥625) hos cirka 63 % av patienterna. Procentandelen patienter med positiva antikroppstitrar var som högst vid cirka vecka 12. Då studien fortsatte till vecka 52 hade procentandelen patienter med höga titrar minskat (31 %) och procentandelen patienter med låga titrar (40 %) ökat. Patienter med högre antikroppstitrar kan ha ett försvagat HbA_1c-svar (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Effekter av överdosering av exenatid (baserat på kliniska studier av exenatid med omedelbar frisättning) inkluderade svårt illamående, svåra kräkningar och snabbt fallande glukoskoncentrationer i blodet. Vid överdosering bör lämplig understödjande behandling insättas, baserat på patientens kliniska tecken och symtom.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Diabetesmedel, glukagonlik peptid-1-receptor(GLP 1)-analoger, ATC-kod: A10BJ01.

Verkningsmekanism

Exenatid är en glukagonlik peptid-1 (GLP-1)-receptoragonist, som uppvisar flera antihyperglykemiska GLP-1 (glukagonlik peptid-1)-effekter. Aminosyrasekvensen hos exenatid överlappar delvis aminosyrasekvensen hos humant GLP-1. Exenatid har visat sig binda till och aktivera den kända, humana GLP-1-receptorn in vitro, och verkningsmekanismen medieras av cykliskt AMP och/eller andra intracellulära signalsystem.

Exenatid ökar insulinsekretionen från betacellerna i pankreas, och denna effekt är glukosberoende. När blodglukoskoncentrationen sjunker, avtar insulinsekretionen. Då exenatid gavs i kombination med metformin och/eller en tiazolidindion observerades ingen ökad incidens av hypoglykemi jämfört med placebo i kombination med metformin och/eller en tiazolidindion, vilket kan bero på den glukosberoende insulinotropa mekanismen (se avsnitt 4.4).

Exenatid hämmar glukagonsekretionen. Vid typ 2‑diabetes föreligger en icke önskvärd ökad glukagonsekretion. Lägre glukagonkoncentrationer leder till minskad produktion av glukos från levern. Exenatid försämrar dock inte glukagons och andra hormoners normala svar på hypoglykemi.

Exenatid fördröjer magtömningen och reducerar därigenom hastigheten med vilken glukos från måltiden uppträder i cirkulationen.

Administrering av exenatid har visat sig reducera födointaget på grund av minskad aptit och ökad mättnadskänsla.

Farmakodynamisk effekt

Exenatid förbättrar glykemisk kontroll genom en ihållande reduktion av både det postprandiala och det fastande glukosvärdet hos patienter med typ 2-diabetes. Till skillnad från nativt GLP-1 har exenatid med långsam frisättning en farmakokinetisk och farmakodynamisk profil hos människa som lämpar sig för administrering en gång per vecka.

En farmakodynamisk studie med exenatid uppvisade en återställning av insulinsekretion i första fasen och förbättrad insulinsekretion i andra fasen efter en intravenös bolusdos av glukos hos patienter med typ 2-diabetes (n=13).

Klinisk effekt och säkerhet

Resultaten från kliniska långtidsstudier av exenatid med långsam frisättning presenteras nedan. Dessa studier omfattade 1 356 vuxna patienter som behandlades med exenatid med långsam frisättning, 52 % män och 48 % kvinnor; 230 patienter (17 %) var 65 år eller äldre.

Därtill blev 14 752 vuxna patienter med typ 2‑diabetes och någon kardiovaskulär riskfaktor inkluderade i en dubbelblind, placebokontrollerad kardiovaskulär utfallsstudie (EXSCEL), som tillägg till standardbehandlingen.

Glykemisk kontroll

I två studier hos vuxna har exenatid med långsam frisättning 2 mg en gång per vecka jämförts med exenatid med omedelbar frisättning 5 mikrogram två gånger dagligen i 4 veckor följt av exenatid med omedelbar frisättning 10 mikrogram två gånger dagligen. En studie varade i 24 veckor (n=252) och den andra i 30 veckor (n=295) följt av en öppen förlängningsstudie där alla patienter behandlades med exenatid med långsam frisättning 2 mg en gång per vecka i ytterligare 7 år (n=258). I bägge studierna påvisades reduktion av HbA_1c redan vid den första mätningen av HbA_1c efter avslutad behandling (vecka 4 eller 6).

Exenatid med långsam frisättning gav en statistiskt signifikant sänkning av HbA_1c, jämfört med patienter som fått exenatid med omedelbar frisättning (tabell 2).

En kliniskt relevant effekt på HbA_1c observerades hos patienter som behandlats med exenatid med långsam frisättning och med omedelbar frisättning, oavsett vilken antidiabetisk bakgrundsbehandling som använts i de båda studierna.

Kliniskt och statistiskt signifikant fler patienter som fick exenatid med långsam frisättning, jämfört med patienter som fick exenatid med omedelbar frisättning, erhöll en reduktion av HbA_1c på ≤7 % eller <7 % i de två studierna (p<0,05 respektive p≤0,0001).

Både patienter som fått exenatid med långsam frisättning och patienter som fått exenatid med omedelbar frisättning uppnådde en viktminskning jämfört med studiestart, men skillnaden mellan de två behandlingsarmarna var inte signifikant.

I den okontrollerade förlängningsstudien uppnådde de patienter som kunde utvärderas och som bytte från exenatid med omedelbar frisättning till exenatid med långsam frisättning vecka 30 (n=121) samma förbättring av HbA_1c på ‑2,0 % vecka 52, jämfört med utgångsvärdet, som de patienter som behandlades med exenatid med långsam frisättning. För alla patienter som slutförde den okontrollerade förlängningsstudien på 7 år (n=122 av 258 patienter som inkluderats i förlängningsfasen), ökade HbA_1c gradvis med tiden från vecka 52 framåt, men var fortfarande reducerad i jämförelse med baslinjen efter 7 år (-1,5 %). Viktminskning bibehölls under 7 år hos dessa patienter.

Tabell 2: Resultat från två studier av exenatid med långsam frisättning jämfört med exenatid med omedelbar frisättning i kombination med enbart kost och motion, metformin och/eller en sulfonureid och metformin och/eller en tiazolidindion (intent-to-treat-patienter)

SE = standardfel, KI = konfidensintervall, *p<0,05, **p<0,0001

En 26‑veckorsstudie har genomförts hos vuxna, i vilken exenatid med långsam frisättning 2 mg jämfördes med insulin glargin en gång dagligen. Jämfört med insulin glargin-behandling uppvisade exenatid med långsam frisättning en överlägsen förändring av HbA_1c, sänkte signifikant den genomsnittliga kroppsvikten och var förknippad med färre fall av hypoglykemi (tabell 3).

Tabell 3: Resultat från en 26‑veckorsstudie av exenatid med långsam frisättning jämfört med insulin glargin i kombination med enbart metformin eller metformin och en sulfonureid (intent-to-treat‑patienter)

SE = standardfel, KI = konfidensintervall, *p<0,05

¹ Insulin glargin doserades för en målkoncentration av glukos på 4,0–5,5 mmol/l (72–100 mg/dl). Den genomsnittliga dosen insulin glargin var 10,1 IE/dag i början av behandlingen och ökade till 31,1 IE/dag för patienter som behandlades med insulin glargin.

Resultaten efter 156 veckor överensstämde med de som tidigare rapporterats i interimsrapporten efter 26 veckor. Den glykemiska kontrollen och viktkontrollen kvarstod signifikant förbättrad vid behandling med exenatid med långsam frisättning jämfört med behandling med insulin glargin. Säkerhetsprofilen vid 156 veckor överensstämde med dem som rapporterades vid 26 veckor.

I en 26-veckors dubbelblind studie jämfördes exenatid med långsam frisättning med dagliga maxdoser av sitagliptin och pioglitazon hos vuxna patienter som även fick metformin. Alla behandlingsgrupper hade en signifikant reduktion av HbA_1c jämfört med i början av studien. Exenatid med långsam frisättning visade sig vara överlägset både sitagliptin och pioglitazon avseende förändring av HbA_1c från början av studien.

Exenatid med långsam frisättning uppvisade signifikant större viktminskningar jämfört med sitagliptin. Patienter som fick pioglitazon gick upp i vikt (tabell 4).

Tabell 4: Resultat från en 26‑veckorsstudie av exenatid med långsam frisättning jämfört med sitagliptin och jämfört med pioglitazon i kombination med metformin (intent-to-treat‑patienter)

SE = standardfel, KI = konfidensintervall, *p<0,05, **p<0,0001

I en 28‑veckors dubbelblind studie hos vuxna jämfördes kombinationen av exenatid med långsam frisättning och dapagliflozin med enbart exenatid med långsam frisättning och enbart dapagliflozin till patienter som även använde metformin. Alla behandlingsgrupper hade en reduktion av HbA_1c jämfört med i början av studien. Behandlingsgruppen som fick exenatid med långsam frisättning och dapagliflozin visade överlägsna reduktioner av HbA_1c från början av studien jämfört med enbart exenatid med långsam frisättning och enbart dapagliflozin (tabell 5).

Kombinationen av exenatid med långsam frisättning och dapagliflozin uppvisade signifikant högre viktreduktioner jämfört med endera läkemedlet ensamt (tabell 5).

Tabell 5: Resultat från en 28‑veckorsstudie av exenatid med långsam frisättning och dapagliflozin jämfört med enbart exenatid med långsam frisättning och enbart dapagliflozin, i kombination med metformin (intent-to-treat‑patienter)

QW=en gång i veckan, QD=en gång om dagen, SE=standardfel, KI=konfidensintervall, N=antal patienter.

^a Justerade minstakvadratmedelvärden (LS Means) och behandlingsgruppsskillnad(er) i förändringen från värden vid studiestart vid vecka 28 modelleras med användning av en blandad modell för upprepade mätningar (MMRM) inklusive behandling, region, baselinjestratum för HbA1c (<9,0 % eller ≥9,0 %), vecka och behandling per vecka‑interaktion som fasta faktorer, och baslinjevärdet som en kovariat.

*p <0,01, **p <0,001.

P‑värden är alla justerade p‑värden för multiplicitet.

Analyser exkluderar mätningar efter akutläkemedel och efter tidig utsättning av studieläkemedel.

I en dubbelblind 28‑veckorsstudie hos vuxna blev exenatid med långsam frisättning som tillägg till insulin glargin enbart eller tillsammans med metformin jämfört med placebo som tillägg till insulin glargin enbart eller tillsammans med metformin. Insulin glargin doserades med ett fasteplasmaglukosvärde på 4,0 till 5,5 mmol/l (72 till 99 mg/dl) som mål. Exenatid med långsam frisättning var överlägsen placebo när det gällde att sänka HbA_1c från studiestarten till vecka 28 (tabell 6).

Exenatid med långsam frisättning var överlägsen placebo när det gällde att minska kroppsvikten vid vecka 28 (tabell 6).

Tabell 6: Resultat från en 28‑veckorsstudie av exenatid med långsam frisättning jämfört med placebo i kombination med insulin glargin enbart eller med metformin (intent-to-treat-patienter)

N=antal patienter i varje behandlingsgrupp, SE=standardfel, KI=konfidensintervall, *p-värde <0,001 (justerat för multiplicitet).

1. Förändringen av minstakvadratmedelvärdet (LS Means) för den dagliga medeldosen av insulin var 1,6 enheter för gruppen som fick exenatid med långsam frisättning och 3,5 enheter för placebogruppen.

2. Justerade minstakvadratmedelvärden och behandlingsgruppsskillnad(er) i förändringen från värden vid studiestart vid vecka 28 modelleras med användning av en blandad modell för upprepade mätningar (MMRM) inklusive behandling, region, baslinjestratum för HbA_1c (<9,0 % eller ≥9,0 %), baslinjestratum för sulfonureid (SU) användning (ja mot nej), vecka och behandling per vecka-interaktion som fasta faktorer, och baslinjevärdet som en kovariat. Den absoluta förändringen av 2-timmars postprandiellt plasmaglukos vid vecka 28 modelleras på liknande sätt med användning av ANCOVA.

3. Alla patienter som saknar effektdata beräknas som icke‑responders.

4. Efter ett standardmåltidstoleranstest.

Analyser exkluderar mätningar efter akutbehandling och efter tidig utsättning av studieläkemedel.

Kardiovaskulär utvärdering

EXSCEL var en pragmatisk kardiovaskulär (CV) utfallsstudie hos vuxna patienter med typ 2-diabetes och någon kardiovaskulär riskfaktor. 14 752 patienter randomiserades i förhållandet 1:1 antingen till behandling med exenatid med långsam frisättning 2 mg en gång per vecka eller placebo, båda som tillägg till standardbehandling, vilken kunde inkludera SGLT2-hämmare.

Patienterna följdes upp i enlighet med klinisk praxis. Mediantid för uppföljning var 38,7 månader och median behandlingstid var 27,8 månader. Vital status vid prövningens slut fanns tillgängligt för 98,9 % respektive 98,8 % av patienterna som randomiserats till exenatid med långsam frisättning och placebo. Genomsnittsåldern vid studiestart var 62 år (8,5 % av patienterna var ≥75 år). Cirka 62 % av patienterna var män. Genomsnittligt BMI var 32,7 kg/m² och genomsnittlig tid med diabetes var 13,1 år. Medelvärde för HbA_1c var 8,1 %. Cirka 49,3 % hade lätt nedsatt njurfunktion (uppskattad glomerulär filtreringshastighet [eGFR] ≥60 till ≤89 ml/min/1,73m²) och 21,6 % hade måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR ≥30 till ≤59 ml/min/1,73m²). 26,9 % av patienterna hade inga tidigare kardiovaskulära händelser och 73,1 % hade minst en tidigare kardiovaskulär händelse.

Primärt utfallsmått för säkerhet (inte underlägsen [noninferiority]) och effekt (överlägset bättre [superiority]) i EXSCEL studien var tid till första större negativa kardiovaskulära händelse (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE): kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt, eller icke-fatal stroke. Död av alla orsaker var det sekundära utfallsmåttet som utvärderades initialt.

Exenatid med långsam frisättning ökade inte den kardiovaskulära risken hos patienter med typ 2‑diabetes jämfört med placebo, båda som tillägg till standardbehandling (HR: 0,91; 95 % KI: 0,832, 1,004; p<0,001 för non-inferiority), se figur 1. I en fördefinierad subgruppsanalys i EXSCEL var hazardkvoten (HR) för MACE 0,86 (95 % KI: 0,77‑0,97) hos patienter med eGFR ≥60 ml/min/1,73m² vid baslinjen och 1,01 (95 % KI: 0,86‑1,19) hos patienter med eGFR <60 ml/min/1,73m² vid baslinjen. Resultaten av det primära utfallsmåttet och sekundära kardiovaskulära utfallsmåtten visas i figur 2.

Figur 1: Tid till första bekräftade MACE (intent–to–treat-patienter)

HR=hazardkvot, KI=konfidensintervall

Figur 2: Forest-diagram över primära och sekundära utfallsmått (intent-to-treat-patienter)

KI=konfidensintervall; HR=hazardkvot; MACE=större negativ kardiovaskulär händelse; n=antal försökspersoner med en händelse; N=antal försökspersoner i en behandlingsgrupp.

¹ HR (aktiv/placebo) och KI är baserade på en proportionell riskmodell enligt Cox regressionsmodell, stratifierad enligt tidigare kardiovaskulära händelser och med behandlingsgrupp endast som förklarande variabel.

Behovet av ytterligare antihyperglykemisk behandling reducerades med 33 % i gruppen som fick exenatid med långsam frisättning (justerad exponeringsincidens med 10,5 per 100 patientår) jämfört med placebogruppen (justerad exponeringsincidens med 15,7 per 100 patientår). En reduktion av HbA_1c observerades under studien med en total skillnad på ‑0,53 % (exenatid med långsam frisättning jämfört med placebo).

Kroppsvikt

En viktminskning jämfört med i början av studien har observerats i alla exenatid med långsam frisättning-studier. I de 4 komparatorkontrollerade studierna observerades denna viktminskning hos patienter som fick exenatid med långsam frisättning oavsett om de upplevde illamående, även om viktminskningen var större i gruppen med illamående (genomsnittlig minskning på −2,9 kg till −5,2 kg med illamående mot −2,2 kg till −2,9 kg utan illamående).

I de 4 komparatorkontrollerade studierna varierade den andel patienter som uppnådde både viktminskning och en reduktion av HbA_1c mellan 70 och 79 % (andelen patienter som uppnådde en reduktion av HbA_1c varierade mellan 88 och 96 %).

Plasma-/serumglukos

Behandling med exenatid med långsam frisättning resulterade i signifikant reduktion av fasteplasma-/fasteserumglukos-koncentrationer. Dessa reduktioner observerades redan efter 4 veckor. I den placebokontrollerade studien med insulin glargin, var förändringen från utgångsvärde till vecka 28 i fasteplasmaglukos –0,7 mmol/l för gruppen som fick exenatid med långsam frisättning och –0,1 mmol/l för placebogruppen. Ytterligare reduktioner av postprandiella koncentrationer observerades också. Förbättringen av fasteplasmaglukos-koncentrationerna var bestående under 52 veckor.

Betacellsfunktion

Kliniska studier med exenatid med långsam frisättning tyder på förbättrad betacellsfunktion, mätt med homeostasmodellen för bedömning av betacellsfunktionen (HOMA‑B). Effekten på betacellsfunktionen bibehölls under 52 veckor.

Blodtryck

En reduktion av systoliskt blodtryck har observerats i de 4 komparatorkontrollerade studierna med exenatid med långsam frisättning (2,9 mmHg till 4,7 mmHg). I den jämförande 30‑veckorsstudien av exenatid med omedelbar frisättning reducerades det systoliska blodtrycket signifikant från studiens början (4,7±1,1 mmHg respektive 3,4±1,1 mmHg), för både exenatid med långsam frisättning och exenatid med omedelbar frisättning; skillnaden mellan behandlingarna var inte signifikant. Förbättringar av blodtrycket bibehölls under 52 veckor.

I den placebokontrollerade studien med insulin glargin var förändringen från utgångsvärde till vecka 28 av systoliskt blodtryck –2,6 mmHg för gruppen som fick exenatid med långsam frisättning och –0,7 mmHg för placebogruppen.

Behandling med kombinationen av exenatid med långsam frisättning och dapagliflozin vid vecka 28 resulterade i en signifikant genomsnittlig förändringsreduktion på ‑4,3±0,8 mmHg i systoliskt blodtryck jämfört med enbart exenatid med långsam frisättning på ‑1,2±0,8 mmHg (p<0,01) eller med enbart dapagliflozin på ‑1,8±0,8 mmHg (p<0,05).

Fastelipider

Exenatid med långsam frisättning har inte uppvisat några negativa effekter på lipidparametrar.

Pediatrisk population

Effekten och säkerheten av exenatid med långsam frisättning 2 mg en gång per vecka eller placebo utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad parallellgruppsstudie på ungdomar och barn i åldern 10 år och äldre med typ 2-diabetes som behandlades med enbart kost och motion eller i kombination med en stabil dos av orala antidiabetika och/eller insulin. Exenatid med långsam frisättning var överlägsen placebo när det gällde att minska HbA_1c efter 24 veckor (tabell 7).

Tabell 7: Resultat från en 24-veckorsstudie av exenatid med långsam frisättning jämfört med placebo hos ungdomar och pediatriska patienter i åldern 10 år och äldre (intent-to-treat-patienter)

*p=0,012

^a Justerat minstakvadratmedelvärde (LS mean) och behandlingsgruppsskillnad i förändringen från värden vid studiestart vid varje besök modelleras med användning av en MMRM, som inkluderade behandlingsgrupp, region, besök, behandlingsgrupp per besök-interaktion, HbA_1c vid baslinjen och HbA_1c vid baslinjen per besök-interaktion som fasta faktorer, och använde en ostrukturerad kovariansmatris.

^b Justerat minstakvadratmedelvärde (LS mean) och behandlingsgruppsskillnad i förändringen från värden vid studiestart vid varje besök modelleras med användning av en MMRM, som inkluderade behandlingsgrupp, region, besök, behandlingsgrupp per besök-intraktion, baslinjevärde, HbA_1c vid screening (<9,0 % eller ≥9,0 %) samt baslinjevärde per besök-interaktion som fasta faktorer, och använde en ostrukturerad kovariansmatris.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorptionsegenskaperna hos exenatid återspeglar depåegenskaperna hos exenatid med långsam frisättnings formulering. När det absorberats i blodcirkulationen, distribueras och elimineras exenatid enligt dess kända systemiska farmakokinetiska egenskaper (som beskrivs i detta avsnitt).

Absorption

Efter administrering av 2 mg exenatid med långsam frisättning varje vecka översteg de genomsnittliga exenatidkoncentrationerna de lägsta effektiva koncentrationerna (~ 50 pg/ml) inom 2 veckor, med en gradvis ökning av den genomsnittliga exenatidkoncentrationen i plasma under 6 till 7 veckor. Därefter bibehölls exenatidkoncentrationer på cirka 151-265 pg/ml, vilket tydde på att steady-state hade uppnåtts. Steady-state-koncentrationer av exenatid upprätthålls under intervallet på en vecka mellan doserna, med minimal växling mellan högsta och lägsta koncentrationer från denna genomsnittliga terapeutiska koncentration.

Distribution

Medelvärdet för skenbar distributionsvolym är 28 l efter subkutan administrering av en engångsdos exenatid.

Metabolism och eliminering

Prekliniska studier har visat att exenatid huvudsakligen elimineras genom glomerulär filtration med efterföljande proteolytisk nedbrytning. Medelvärdet för skenbart clearance av exenatid är 9 l/tim. Dessa farmakokinetiska egenskaper hos exenatid är oberoende av dos. Cirka 10 veckor efter utsättning av behandlingen med exenatid med långsam frisättning sjönk de genomsnittliga exenatidkoncentrationerna i plasma under lägsta detekterbara koncentrationer.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetisk populationsanalys av patienter med nedsatt njurfunktion som fick 2 mg exenatid med långsam frisättning tyder på att det kan finnas en systemisk exponeringsökning med ungefär 74 % respektive 23 % (förväntat medianvärde i varje grupp) hos patienter med måttlig (n=10) och lätt (n=56) nedsatt njurfunktion, jämfört med patienter med normal (n=84) njurfunktion.

Leverinsufficiens

Ingen farmakokinetisk studie har utförts på patienter med leverinsufficiens. Exenatid elimineras huvudsakligen genom njurarna, och därför förväntas inte nedsatt leverfunktion påverka koncentrationen av exenatid i blodet.

Kön, ras och kroppsvikt

Kön, ras och kroppsvikt har ingen kliniskt relevant påverkan på exenatids farmakokinetik.

Äldre

Data från äldre är begränsade, men de tyder inte på några markanta förändringar i exenatidexponering med stigande ålder upp till cirka 75 år.

I en farmakokinetisk studie av patienter med typ 2-diabetes som fick exenatid med omedelbar frisättning resulterade administrering av exenatid (10 mikrogram) i en genomsnittlig ökning av AUC för exenatid med 36 % hos 15 äldre patienter i åldern 75-85 år, jämfört med 15 patienter i åldern 45-65 år, troligen orsakad av nedsatt njurfunktion i den äldre åldersgruppen (se avsnitt 4.2).

Pediatrisk population

Den populationsfarmakokinetiska analysen hos ungdomar och barn med låga ADA-titrar i åldern 10 år och äldre med typ 2-diabetes mellitus visade att administrering av exenatid (2 mg) med långsam frisättning resulterade i exponering liknande den som observerats hos vuxna.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Icke kliniska data tyder inte på några speciella risker för människa, baserat på gängse studier av säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepad dosering eller gentoxicitet utförda med exenatid med omedelbar frisättning eller exenatid med långsam frisättning.

Tyreoideatumörer har observerats i råttor och möss med långverkande GLP-1-receptoragonister. I en 2-årig cancerogenitetsstudie på råtta med exenatid med långsam frisättning, observerades en ökad incidens av C-cells-adenom och C-cells-carcinom vid doser ≥2 gånger den humana systemexponeringen baserad på AUC. Den kliniska relevansen av dessa fynd är för närvarande okänd.

Djurstudier med exenatid har inte visat på några skadliga effekter avseende fertilitet. Höga doser av exenatid påverkade skelettet och reducerade fostertillväxten och den neonatala tillväxten.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Pulver

poly (D,L-laktid-co-glykolid)

sackaros

Spädningsvätska

karmellosnatrium

natriumklorid

polysorbat 20

natriumdivätefosfatmonohydrat

dinatriumfosfatheptahydrat

vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

6.3 Hållbarhet

3 år

Efter beredning

Suspensionen måste injiceras omedelbart efter att pulvret blandats med vätskan.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 ºC-8 ºC).

Får ej frysas.

Förpackningen kan förvaras i upp till 4 veckor vid högst 30 ºC före användning.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter blandning finns i avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Pulvret är förpackat i en 3 ml injektionsflaska av typ 1-glas förseglad med en gummipropp (klorbutyl) och en aluminiumförsegling med ett lock av plast.

Spädningsvätskan är förpackad i en 1,5 ml förfylld spruta av typ 1-glas förseglad med ett sprutspetslock och en kolvstång av gummi (brombutyl).

Varje endosförpackning innehåller en injektionsflaska med 2 mg exenatid, en förfylld spruta med 0,65 ml spädningsvätska, en anslutning för injektionsflaskan och två injektionsnålar (en extra).

Tillhandahålls i förpackningar om 4 engångsdoser och ett flerpack bestående av 12 (3 paket med 4) engångsdoser. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Patienten ska instrueras att kassera sprutan på säkert sätt, med injektionsnålen monterad, efter varje injektion. Patienten behöver inte spara någon del av engångsförpackningen.

Spädningsvätskan ska kontrolleras visuellt före användning. Använd endast vätskan om den är klar och fri från partiklar. Efter suspension ska blandningen endast användas om den är vit till benvit och grumlig.

Exenatid med långsam frisättning måste injiceras omedelbart efter suspendering av pulvret i vätskan.

Exenatid med långsam frisättning ska inte användas om det har varit fruset.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Sverige

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/11/696/001-002

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 17 juni 2011

Förnyat godkännande: 18 februari 2016

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

21 juli 2023

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.