Aklief är avsett för kutan behandling av acne vulgaris i ansiktet och/eller på bålen hos patienter från 12 års ålder med många komedoner, papler och pustler.

• Graviditet (se avsnitt Graviditet).

• Kvinnor som planerar att bli gravida.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Ett tunt lager Aklief kräm appliceras en gång dagligen, på kvällen, på angripna områden i ansiktet och/eller på bålen på ren och torr hud.

Det rekommenderas att läkaren gör en bedömning av patientens fortsatta förbättring efter tre månaders behandling.

Särskilda populationer

Äldre patienter

Säkerhet och effekt för Aklief för geriatriska patienter från 65 års ålder har inte fastställts.

Nedsatt njur- och leverfunktion

Aklief har inte studerats hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Aklief för barn under 12 års ålder har inte fastställts.

Administreringssätt

Endast för kutan användning.

Innan pumpen används första gången, förbered den genom att trycka ner den flera gånger (upp till 10 gånger) tills en liten klick läkemedel dispenseras. Nu är pumpen färdig att användas.

Applicera ett tunt lager Aklief kräm på angripna områden i ansiktet (pannan, näsan, hakan och höger och vänster kind) och alla angripna områden på bålen, en gång dagligen, på kvällen, på ren och torr hud.

• En pumptryckning bör räcka för applicering i ansiktet (dvs. pannan, kinderna, näsan och hakan).

• Två pumptryckningar bör räcka för applicering på den övre delen av bålen (dvs. den övre del av ryggen som kan nås, axlarna och bröstet). Vid akne på mellersta och nedre delen av ryggen kan ytterligare en pumptryckning användas.

Patienterna ska instrueras att undvika kontakt med ögonen, ögonlocken, läpparna och slemhinnor och att tvätta händerna efter att ha applicerat läkemedlet.

Användning av fuktkräm efter behov rekommenderas från behandlingsstart. Se dock till att huden hinner torka innan eller efter appliceringen av Aklief kräm.

Användning av Aklief kräm kan orsaka erytem, fjällning, torr hud och en brännande/svidande känsla (se avsnitt Biverkningar). För att minska risken för sådana reaktioner ska patienterna instrueras att använda fuktkräm från behandlingsstart och att vid behov förlänga intervallet mellan appliceringarna av Aklief kräm eller göra ett uppehåll i användningen. Behandlingen kan sättas ut om allvarliga reaktioner kvarstår trots ovan nämnda åtgärder.

Produkten ska inte appliceras på skärsår, skrubbsår, eksematös eller solsvedd hud.

Liksom vid användning av andra retinoider ska hårborttagning genom vaxning undvikas på hud som behandlas med Aklief.

Vid en eventuell reaktion som tyder på överkänslighet för något av innehållsämnena i krämen ska användningen av Aklief avbrytas. Försiktighet ska iakttas vid användning av kosmetika eller akneläkemedel med peelande, irriterande eller uttorkande verkan, eftersom de tillsammans med läkemedlet kan förstärka de irriterande effekterna.

Aklief ska inte komma i kontakt med ögonen, ögonlocken, läpparna eller slemhinnor. Skölj omedelbart med rikliga mängder ljummet vatten om produkten kommer in i ögat.

Överdriven exponering för solljus, inklusive sollampor och ljusterapi, ska undvikas under behandlingen. När exponering inte kan undvikas rekommenderas användning av ett vattenresistent solskyddsmedel med brett spektrum och solskyddsfaktor (SPF) 30 eller högre samt skyddande kläder på behandlade områden.

Detta läkemedel innehåller propylenglykol (E1520) som kan orsaka hudirritation.

Aklief innehåller också 50 mg alkohol (etanol) per gram vilket motsvarar 5% w/w. Det kan orsaka en brännande känsla på skadad hud.

Effekt av Aklief kräm på andra läkemedel

En klinisk studie av läkemedelsinteraktioner har visat att topikal applicering av trifaroten inte påverkar blodkoncentrationen av oralt administrerade hormonella preventivmedel (etinylestradiol och levonorgestrel).

Effekter av andra läkemedel på Aklief kräm

Inga kliniska studier av läkemedelsinteraktioner har utförts för att bedöma effekter av andra läkemedel på den systemiska nivån av trifaroten (se avsnitt Farmakokinetik).

Det finns inga data som visar trifarotens farmakodynamiska interaktionspotential. Försiktighet ska iakttas vid användning av kosmetika eller akneläkemedel med peelande, irriterande eller uttorkande verkan, eftersom de tillsammans med läkemedlet kan förstärka de irriterande effekterna (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Oralt administrerade retinoider har förknippats med medfödda missbildningar. Topikalt administrerade retinoider som används i enlighet med förskrivningsinformationen antas generellt leda till låg systemisk exponering eftersom absorptionen genom huden är minimal. Det kan dock finnas individuella faktorer (t.ex. skadad hudbarriär, överdriven användning) som bidrar till en ökad systemisk exponering.

Graviditet

Aklief är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer) hos gravida kvinnor och hos kvinnor som planerar att bli gravida.

Djurstudier av oralt administrerat trifaroten har visat reproduktionstoxikologiska effekter vid hög systemisk exponering (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Om produkten används under graviditet, eller om patienten blir gravid under användning av detta läkemedel, ska behandlingen avslutas.

Det är okänt om trifaroten eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk.

Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska djurdata har visat att trifaroten/metaboliter utsöndras i mjölk (mer information finns i avsnitt Prekliniska uppgifter).

En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas.

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Aklief efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

För att undvika risken för att ett spädbarn sväljer ned och/eller exponeras för läkemedlet via kontakt, ska ammande kvinnor inte applicera trifarotenkräm på brösten eller bröstområdet.

Inga fertilitetsstudier på människa har utförts med Aklief.

Inga effekter av trifaroten observerades i reproduktionsstudier med oral administrering till råtta. Efter oral administrering till hund observerades dock degenerering av könsceller, se avsnitt Prekliniska uppgifter.

Aklief har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Lokala kutana reaktioner (som erytem, fjällning, torr hud och brännande/svidande känsla) samlades in separat från andra oönskade effekter som ett mått på lokal tolerans. Dessa kutana reaktioner är mycket vanliga och är av mild, måttlig eller svår intensitet i ansiktet hos upp till 39 %, 29,7 % respektive 6,2 % av patienterna. På bålen hade 32,9 %, 18,9 % och 5,2 % av patienterna lindriga, måttliga respektive svåra reaktioner. Reaktionerna var vanligen som svårast i vecka 1 i ansiktet och i vecka 2 till 4 på bålen, och minskade med fortsatt användning av läkemedlet (se avsnitt Varningar och försiktighet).

De oftast rapporterade biverkningarna, som beskrivs nedan i tabell 1, är irritation, klåda och solsveda på administreringsstället, vilka uppstod hos 1,2 till 6,5 % av patienterna som behandlades med Aklief kräm i kliniska studier.

Tabell över biverkningar

Biverkningar rapporterade i de 12-veckors, vehikelkontrollerade fas 3-studierna på 1 220 patienter behandlade med Aklief kräm (och för vilka frekvensen var högre med Aklief kräm än med vehikelkrämen) redovisas i tabell 1.

Biverkningarna är klassificerade efter organsystem och frekvens, enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, </10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Aklief är endast avsett att användas kutant en gång dagligen.

Vid överdriven applicering av läkemedlet erhålls inte snabbare eller bättre resultat, och påtaglig rodnad, fjällning eller hudbesvär kan uppstå. Vid sådana reaktioner ska användningen avbrytas till dess att huden har återhämtat sig.

Vid oavsiktlig förtäring ska lämpliga symtomatiska åtgärder vidtas. Kronisk förtäring av läkemedlet kan leda till samma biverkningar som ses vid överdrivet oralt intag av vitamin A.

Verkningsmekanism

Aklief kräm innehåller 50 mikrogram (µg/g) (v/v) trifaroten, som är ett kemiskt stabilt terfenylsyraderivat med retinoidliknande aktivitet. Det är en potent RARγ-agonist (retinoidsyrareceptor γ-agonist) som karakteriseras av hög specificitet för denna receptor framför RAR_α och RAR_β (50- respektive 8-faldig, utan någon retinoid X-receptor (RXR)-aktivitet).

Trifaroten modulerar dessutom retonidmålgener (differentiering och inflammatoriska processer) i immortaliserade keratinocyter och rekonstruerat epidermis.

Farmakodynamiska egenskaper

Trifaroten har i Rhino-musmodeller visat påtaglig komedolytisk aktivitet med minskat antal komedoner och påtagligt ökad epidermistjocklek. I denna modell producerade trifaroten samma komedolytiska effekt som andra kända retinoider vid cirka 10 gånger lägre dos.

Trifaroten har också visats ha en antiinflammatorisk och avpigmenterande effekt.

Klinisk effekt och säkerhet

Aklief kräm applicerad en gång dagligen på kvällen utvärderades i 12 veckor i 2 randomiserade, dubbelblindade, vehikelkontrollerade multicenterstudier med parallella grupper och identisk design. De utfördes på totalt 2 420 patienter från 9 års ålder med måttlig acne vulgaris i ansiktet och på bålen.

Aknens svårighet utvärderades med 5-poängsskalorna Investigator’s Global Assessment (IGA) för ansiktet och Physician’s Global Assessment (PGA) för bålen, i vilka måttlig acne vulgaris definieras som poängen för grad 3-Måttlig (se tabell 2).

Tre identiska samprimära effektmått användes i de båda pivotala studierna: 1) frekvensen av framgångsrik behandling baserat på IGA- och PGA-resultat (procentandel försökspersoner med bedömningen ”symptomfri" eller "nästan symptomfri" och med minst 2 stegs förändring från baslinjen) samt absolut och procentuell förändring från baslinjen av antalet 2) inflammatoriska och 3) icke-inflammatoriska lesioner i vecka 12.

Totalt sett var 87 % av försökspersonerna vita och 55 % var kvinnor. Trettiofyra (1,4 %) försökspersoner var 9 till 11 år, 1 128 (47 %) försökspersoner var 12 till 17 år och 1 258 (52 %) försökspersoner var 18 år eller äldre. Alla patienter hade måttlig acne vulgaris i ansiktet och 99 % hade akne på bålen. Vid baslinjen hade försökspersonerna mellan 7 och 200 (genomsnitt 36) inflammatoriska lesioner i ansiktet och mellan 0 och 220 (genomsnitt 38) på bålen. Dessutom hade försökspersonerna mellan 21 och 305 (genomsnitt 52) icke-inflammatoriska lesioner i ansiktet och mellan 0 och 260 (genomsnitt 46) på bålen.

IGA- och PGA-resultaten samt genomsnittlig absolut och procentuell minskning av antalet aknelesioner från baslinjen efter 12 veckors behandling redovisas i följande tabeller:

Pediatrisk population

Åldersgrupp 9 till 11 år: I fas 3-studierna inkluderades endast totalt 34 barn i denna åldersgrupp – 19 av dem i studie 18251 och 15 i studie 18252. I denna åldersgrupp var patientantalet lågt och någon effekt kunde inte påvisas.

Åldersgrupp 12 till 17 år: I fas 3-studierna inkluderades totalt 1128 barn från 12 till 17 år med måttlig acne vulgaris: 573 av dem i studie 18251 och 555 barn i studie 18252.

Andelen för vilka behandlingen bedömdes som framgångsrik enligt IGA och PGA, genomsnittlig absolut och procentuell minskning av antalet aknelesioner från baslinjen efter 12 veckors behandling visas i följande tabeller:

Långsiktig effekt

I studie 3, en ettårig, öppen säkerhetsstudie på 453 patienter från 9 års ålder med måttlig acne vulgaris i ansiktet och på bålen gav Aklief kräm en kliniskt meningsfull förbättring med frekvenser av framgångsrik behandling enligt IGA och PGA som ökade:

• från 26,6 % vid besöket vecka 12 till 65,1 % vid besöket vecka 52 för ansiktet och

• från 38,6 % vid besöket vecka 12 till 66,9 % vid besöket vecka 52 för bålen.

Framgångsrik behandling enligt IGA och PGA hos en och samma försöksperson ökade från 22,0 % i vecka 12 till 57,9 % i vecka 52.

Absorption

Absorptionen av trifaroten från Aklief kräm utvärderades hos vuxna och pediatriska (10‑17 år) försökspersoner med acne vulgaris. Försökspersonerna behandlades en gång dagligen i 30 dagar med 2 gram/dag Aklief applicerad i ansiktet, på axlarna, bröstet och övre delen av ryggen.

De systemiska exponeringsnivåerna var generellt låga och likartade mellan vuxna och pediatriska populationer.

Efter 4 veckors behandling hade sju av nitton (37 %) vuxna försökspersoner kvantifierbara plasmanivåer av trifaroten. C_max varierade från under kvantifieringsgränsen (LOQ <5 pg/ml) till 10 pg/ml och AUC_0‑24h varierade från 75 till 104 pg.h/ml.

Tre av de sjutton (18 %) pediatriska försökspersonerna hade kvantifierbar systemisk exponering. C_max varierade från under kvantifieringsgränsen (LOQ <5 pg/ml) till 9 pg/ml och AUC_0‑24h varierade från 89 till 106 pg.h/ml.

Steady state uppnåddes hos både vuxna och pediatriska försökspersoner efter 2 veckors topikal administrering. Ingen ackumulering av läkemedel förväntas vid långtidsanvändning.

Distribution

Trifaroten penetrerar in i huden med exponentiell distribution från stratum corneum till epidermis och dermis.

En in vitro-studie visade att trifaroten är till mer än 99,9 % bundet till plasmaproteiner. Ingen signifikant bindning av trifaroten till erytrocyter observerades.

Metabolism

In vitro-studier med humana levermikrosomer och rekombinanta CYP450-enzymer har visat att trifaroten främst metaboliseras via CYP2C9, CYP3A4, CYP2C8 och i mindre grad via CYP2B6.

Farmakokinetisk interaktionspotential

In vitro-studier visar att Aklief kräm, vid de koncentrationer som uppnås systemiskt efter topikal administrering, inte hämmar CYP450-isoenzymerna CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 och 3A4, och inte inducerar CYP1A2, 2B6 eller 3A4.

In vitro-studier har visat att Aklief kräm, vid de koncentrationer som uppnås systemiskt efter topikal administrering, inte hämmar upptagstransportörerna MATE, OATP, OAT och OCT eller effluxtransportörerna BCRP, PgP, BSEP och MPR.

Anmärkning: Beräkningen av djurmultiplarna för systemisk exponering hos människa baserades på jämförelser av arean under kurvan (AUC) för en topikal human dos på 2­ g Aklief kräm applicerad en gång dagligen.

Gängse prekliniska studier avseende säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepad oral dos, gentoxicitet eller karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

I toxicitetsstudier av upprepad dermal dos på minigrisar i upp till 9 månader var den systemiska exponeringen av trifaroten mycket låg, generellt under kvantifieringsgränsen. Det fanns inga systemiska effekter och det enda anmärkningsvärda fyndet var reversibel hudirritation på appliceringsstället.

I reproduktionsstudier på djur var oralt administrerat trifaroten teratogent och embryotoxiskt hos dräktiga råttor och kaniner vid exponeringar (AUC) som var 1 614 till 18 245 gånger högre och 800 till 4 622 gånger högre än de som observeras hos människa vid den högsta rekommenderade dosen till människa (MRHD) på 2 g.

Trifaroten var inte teratogent hos råtta och kanin vid systemiska exponeringar som motsvarade 534 respektive 98 gånger de som ses hos människa.

Trifaroten hade inga effekter på pre- och postnatal utveckling hos råtta upp till de högsta testade orala doserna, vilka motsvarade systemiska exponeringar (AUC) som var 595 till 1 877 gånger högre än de som ses hos människa.

Oralt administrerat trifaroten påverkade inte fertiliteten hos råtta vid exponeringar på cirka 1 754 (hanar) och 1 877 (honor) gånger 2 g-dosen hos människa. Efter oral administrering till hund var emellertid degenerering av könsceller med pyknotiska/apoptotiska könsceller tydlig vid de lägsta testade doserna på 0,2 mg/kg/dag vilket motsvarar en 1 170 gånger högre systemisk exponering än den som ses hos människa. Alla djur med detta fynd visade även hypospermatogenes och debris i bitestiklarna. Fynden gick inte helt tillbaka efter 8 veckor, vilket tyder på en långvarig och möjligen kronisk effekt. Eftersom dessa effekter märktes även vid den lägsta testade dosen, är relevansen av dessa fynd vid lägre doser okänd.

En studie med oralt trifaroten till råtta visar att trifaroten och/eller dess metaboliter utsöndras i mjölk.

Ett gram kräm innehåller 50 mikrogram trifaroten.

Hjälpämne med känd effekt

Ett gram kräm innehåller 300 milligram propylenglykol (E1520) och 50 milligram etanol.

Förteckning över hjälpämnen

Allantoin, simulgel 600 PHA (sampolymer av akrylamid och natriumakryloyldimetyltaurat, isohexadekan, polysorbat 80, sorbitanoleat), cyklometikon, etanol, fenoxietanol, propylenglykol (E1520), medellångkedjiga triglycerider, renat vatten

Ej relevant.

Hållbarhet

2 år

Efter första öppnandet: använd inom 6 månader.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Kräm

Vit och homogen kräm