Behandling av kronisk lymfatisk leukemi (KLL) av B-cellstyp hos vuxna patienter som har tillräcklig benmärgsreserv.

Första linjens behandling med fludarabin bör endast initieras hos vuxna patienter med avancerad sjukdom, Rai stadium III/IV (Binet stadium C) eller Rai stadium I/II (Binet stadium A/B), där patienten har sjukdomsrelaterade symtom eller tecken på progressiv sjukdom.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Nedsatt njurfunktion med kreatininclearance <30 ml/min.

• Inkompenserad hemolytisk anemi.

• Amning

Dosering

Rekommenderad dos är 25 mg fludarabinfosfat/m² kroppsyta/dag givet intravenöst i 5 på varandra följande dagar. Behandlingen upprepas var 4:e vecka. Den erforderliga dosen (beräknad utifrån patientens kroppsyta) dras upp i en spruta. Vid intravenös bolusinjektion ska denna dos ytterligare spädas i 10 ml 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid. Alternativt kan, vid infusion, erforderlig dos spädas i 100 ml 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid och infunderas under ca 30 minuter (se även avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering). Behandlingstidens längd bestäms av behandlingsresultatet och toleransen av läkemedlet. Till KLL-patienter ska fludarabin ges tills dess att bästa möjliga svar erhålles (fullständig eller delvis förbättring, vanligtvis 6 behandlingscykler) och sedan avbryts behandlingen.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Dosen ska justeras hos patienter med nedsatt njurfunktion. Om kreatininclearance är mellan 30 och 70 ml/minut ska dosen minskas med upp till 50 %, och noggrann hematologisk utvärdering bör användas för att bedöma toxiciteten (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Fludarabin-behandling är kontraindicerad om kreatininclearance är <30 ml/minut (se avsnitt Kontraindikationer).

Nedsatt leverfunktion

Inga data finns tillgängliga från användning av fludarabin hos patienter med nedsatt leverfunktion. I denna patientgrupp ska fludarabin användas med försiktighet (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av fludarabin till barn under 18 år har inte fastställts. Därför rekommenderas inte användning av fludarabin till barn.

Äldre

Eftersom det finns begränsade data för användning av fludarabin hos äldre personer (> 75 år), bör försiktighet iakttas vid administrering av fludarabin till dessa patienter (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Hos patienter över 65 år ska kreatininclearance mätas före behandlingsstart (se ”Nedsatt njurfunktion” och avsnitt Varningar och försiktighet).

Administreringssätt

Fludarabin Actavis ska administreras under överinseende av en läkare med stor erfarenhet av antineoplastisk behandling.

Fludarabin ska enbart administreras intravenöst. Inga fall har rapporterats där paravenöst administrerad fludarabin har lett till allvarliga lokala biverkningar. Oavsiktlig paravenös administrering av fludarabin ska dock undvikas.

För instruktioner om hantering och rekonstitution av läkemedlet före administreringen, se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Myelosuppression

Svår benmärgssuppression, särskilt anemi, trombocytopeni och neutropeni, har rapporterats hos patienter som behandlats med fludarabinfosfat. I en intravenös fas 1-studie där vuxna patienter med solida tumörer ingick, var mediantiden till minimivärdet för granulocyter 13 dagar (intervall, 3-25 dagar) och för trombocyter 16 dagar (intervall, 2-32 dagar). De flesta patienter hade initialt nedsatt blodstatus antingen till följd av sjukdom eller till följd av tidigare myelosuppressiv behandling.

Ackumulerad myelosuppression kan ses. Även om kemoterapi-inducerad myelosuppression ofta är reversibel, kräver administrering av fludarabinfosfat noggrann kontroll av blodstatus.

Fludarabinfosfat är ett potent antineoplastiskt läkemedel med risk för betydande toxiska biverkningar. Patienter som behandlas ska noggrant observeras avseende tecken på hematologisk och icke-hematologisk toxicitet. Undersökning av blodstatus bör göras regelbundet för att upptäcka begynnande anemi, neutropeni och trombocytopeni.

Flera fall av trilinjär benmärgshypoplasi eller aplasi som medför pancytopeni, och leder ibland till döden, har rapporterats hos vuxna patienter. Varaktigheten för kliniskt signifikant cytopeni i de rapporterade fallen har varierat från cirka 2 månader till cirka 1 år. Dessa episoder har förekommit både hos tidigare behandlade och obehandlade patienter.

Som för andra cytotoxiska läkemedel, ska försiktighet iakttas med fludarabinfosfat när samling av hematopoetiska stamceller övervägs.

Autoimmuna sjukdomar

Oberoende av tidigare autoimmuna sjukdomar eller resultat av Coombs test har fall av livshotande och ibland dödligt autoimmunt tillstånd (se avsnitt Biverkningar) rapporterats hos patienter under eller efter behandling med fludarabinfosfat. Majoriteten av patienterna som fick hemolytisk anemi utvecklade på nytt hemolys efter återinsättning på fludarabinfosfat. Patienter som behandlas med fludarabinfosfat skall noggrant kontrolleras för hemolys.

Det rekommenderas att fludarabinbehandlingen avbryts vid hemolys. Blodtransfusion (bestrålat blod, se nedan) och adrenokortikosteroider är de vanligaste behandlingarna vid autoimmun hemolytisk anemi.

Neurotoxicitet

Effekten av kronisk administrering av fludarabin på det centrala nervsystemet är inte känd. Patienter har emellertid tolererat den rekommenderade dosen under relativt lång behandlingsperiod, i några studier administrerades upp till 26 behandlingscykler.

Patienter bör följas noga för tecken på neurologiska biverkningar.

Vid administrering av höga doser i dosfinnande studier till patienter med akut leukemi har intravenöst fludarabinfosfat associerats med allvarliga neurologiska effekter, inklusive blindhet, koma och död. Symtomen uppträde från 21 till 60 dagar från sista dosen. Dessa allvarliga CNS-toxiska effekter inträffade hos 36 % av patienterna som behandlades intravenöst med doser på ungefär fyra gånger högre (96 mg/m²/dag i 5-7 dagar) än den rekommenderade dosen. Hos patienter som behandlades med doser inom rekommenderat dosområde för KLL, förekom i sällsynta fall allvarlig toxicitet från det centrala nervsystemet (koma, krampanfall och agitation) eller, såsom mindre vanligt förekommande, konfusion (se avsnitt Biverkningar).

Efter lansering har neurotoxicitet rapporterats infalla tidigare eller senare än i kliniska prövningar.

Administrering av fludarabin kan associeras med leukoencefalopati (LE), akut toxisk leukoencefalopati (ATL) eller reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom (RPLS).

Detta kan inträffa:

• vid rekommenderad dos

  • när fludarabin ges efter eller tillsammans med läkemedel som kan bidra till uppkomst av LE, ATL eller RPLS

  • eller när fludarabin ges till patienter med andra riskfaktorer såsom kraniell eller helkroppsbestrålning, hematopoetisk stamcellstransplantation, ”Graft versus Host”-reaktion, nedsatt njurfunktion eller leverencefalopati

• vid högre doser än den rekommenderade dosen

Symtom vid LE, ATL eller RPLS kan innefatta huvudvärk, illamående och kräkningar, kramper, synstörningar såsom förlust av synförmågan, ändrad känselförnimmelse och fokala neurologiska bortfall. Andra reaktioner kan inkludera optisk neurit och papillit, förvirring, somnolens, agitation, parapares/kvadriplegi, muskelspasticitet och inkontinens.

LE, ATL eller RPLS kan vara irreversibelt, livshotande eller dödligt.

Vid misstanke om LE, ATL eller RPLS ska behandlingen med fludarabin avbrytas. Patienterna ska övervakas och genomgå adekvat diagnostisk undersökning av hjärnan, företrädesvis MRT. Om diagnosen bekräftas ska fludarabin sättas ut för all framtid.

Tumörlyssyndrom

Tumörlyssyndrom har rapporterats hos KLL-patienter med stor tumörbelastning. Eftersom fludarabinfosfat kan inducera en reaktion så tidigt som första behandlingsveckan ska försiktighetsåtgärder vidtas för de patienter som löper risk att utveckla denna komplikation, och inläggning på sjukhus kan rekommenderas för dessa patienter under första behandlingsomgången.

Transfusionsassocierad graft versus host sjukdom

Transfusionsassocierad graft versus host sjukdom (reaktion av transfunderade immunokompetenta lymfocyter till värdorganismen) har observerats efter transfusion av obestrålat blod hos patienter som behandlats med fludarabinfosfat. En hög frekvens av dödsfall som följd av denna sjukdom har rapporterats. För att minimera risken ska patienter som genomgår eller har fått behandling med Fludarabin Actavis därför endast få bestrålat blod.

Hudcancer

Försämring eller uppblossande av befintlig hudcancer samt uppkomst av ny hudcancer har rapporterats hos vissa patienter under eller efter fludarabinfosfatbehandling.

Nedsatt allmäntillstånd

Till patienter med nedsatt allmäntillstånd ska fludarabinfosfat ges med försiktighet och efter omsorgsfullt övervägande av fördelar/risker. Detta gäller speciellt patienter med gravt nedsatt benmärgsfunktion (trombocytopeni, anemi och/eller granulocytopeni) immunbrist eller med en anamnes av opportunistiska infektioner.

Nedsatt njurfunktion

Total eliminering av den huvudsakliga plasmametaboliten 2F-ara-A visar en korrelation med kreatininclearance, vilket indikerar betydelsen av utsöndring via njurarna för eliminering av substansen. Patienter med nedsatt njurfunktion uppvisade en större total exponering (AUC för 2F‑ara‑A). Det finns begränsade kliniska data tillgängliga för patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <70 ml/min).

Fludarabin måste administreras med försiktighet till patienter med njurinsufficiens. Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mellan 30 och 70 ml/minut) ska dosen reduceras med upp till 50 % och patienten ska noggrant övervakas (se avsnitt Dosering). Fludarabinbehandling är kontraindicerad om kreatininclearance är < 30 ml/minut (se avsnitt Kontraindikationer).

Nedsatt leverfunktion

Till patienter med försämrad leverfunktion skall fludarabinfosfat ges med försiktighet eftersom det kan vara levertoxiskt. Fludarabinfosfat ska endast ges om den förväntade nyttan överväger den potentiella risken. Dessa patienter ska följas noga med avseende på ökad toxicitet och doseringen ska modifieras eller behandlingen avbrytas om så krävs (se avsnitt Dosering).

Äldre

Eftersom det finns begränsade kliniska data av fludarabinfosfat-användning hos äldre personer (>75 år) ska försiktighet iakttas vid administrering av Fludarabin Actavis till dessa patienter.

Hos patienter 65 år eller äldre bör kreatininclearance bestämmas innan behandling påbörjas, se ”Nedsatt njurfunktion” och avsnitt Dosering.

Graviditet

Fludarabinfosfat ska inte användas under graviditet om inte absolut nödvändigt (t ex livshotande situation, ingen alternativ säkrare behandling finns tillgänglig, utan att äventyra de terapeutiska fördelarna, behandling kan inte undvikas). Fludarabin har potential att orsaka fosterskada (se avsnitt Graviditet och Prekliniska uppgifter). Förskrivare ska endast överväga fludarabin-användning, om den potentiella nyttan motiverar den potentiella risken för fostret.

Kvinnor ska undvika att bli gravida under fludarabinbehandling. Kvinnor i fertil ålder måste upplysas om den potentiella risken för fostret.

Preventivmedel

Kvinnor i fertil ålder och fertila män måste använda effektiva preventivmedel under och minst 6 månader efter avslutad behandling (se avsnitt Graviditet).

Vaccination

Vaccinering med levande vacciner ska undvikas under och efter behandling med fludarabinfosfat.

Alternativ återbehandling efter initial fludarabinbehandling

Byte från initial behandling med fludarabinfosfat till klorambucil hos behandlingsresistenta för fludarabinfosfat ska undvikas, eftersom patienter som är resistenta mot fludarabinfosfat också uppvisat resistens mot klorambucil.

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per ml efter rekonstituering, d.v.s. är näst intill "natriumfritt".

I en klinisk undersökning med intravenöst fludarabinfosfat i kombination med pentostatin (deoxycoformycin) för behandling av refraktär kronisk lymfatisk leukemi (KLL), rapporterades en oacceptabelt hög frekvens av fatal pulmonell toxicitet. Därför rekommenderas inte användningen av fludarabinfosfat tillsammans med pentostatin.

Den terapeutiska effekten av fludarabinfosfat kan minskas av dipyridamol och andra hämmare av adenosinupptag.

Kliniska studier och in vitro-försök visar att vid användning av fludarabin i kombination med cytarabin ökar den intracellulära maxkoncentrationen och intracellulära exponeringen av Ara-CTP (aktiva metaboliten av cytarabin) i leukemiska celler. Plasmakoncentration av Ara-C och eliminationshastighet av Ara-CTP var oförändrade.

Prekliniska data från råttor har visat på en passage av fludarabin och/eller metaboliter via moderkakan. Resultaten från intravenösa embryotoxicitetsstudier på råttor och kaniner visade på en embryonal dödlighet och teratogen potential vid terapeutiska doser (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Det finns mycket begränsade data av fludarabin användning hos gravida kvinnor i första trimestern.

Fludarabin ska inte användas under graviditet om inte absolut nödvändigt (t ex livshotande situation, ingen alternativ säkrare behandling finns tillgänglig, utan att äventyra de terapeutiska fördelarna, behandling kan inte undvikas). Fludarabin har potential att orsaka fosterskada. Förskrivare ska endast överväga fludarabin användning, om den potentiella nyttan motiverar den potentiella risken för fostret.

Det är inte känt om detta läkemedel eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk.

Det finns emellertid prekliniska data som visar att fludarabinfosfat och/eller metaboliter överförs från blod till bröstmjölk.

På grund av risken för allvarliga biverkningar av fludarabin hos ammade barn, är fludarabin kontraindicerat hos ammande mödrar (se avsnitt Kontraindikationer).

Kvinnor i fertil ålder måste upplysas om den potentiella risken för fostret.

Både sexuellt aktiva män och kvinnor i fertil ålder måste använda effektiva preventivmedel under och minst 6 månader efter avslutad behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Fludarabinfosfat kan påverka förmågan att köra bil och hantera maskiner eftersom t ex trötthet, svaghet, synrubbningar, förvirring, agitation och kramper har observerats.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Baserat på erfarenheter från användning av fludarabinfosfat inkluderar de vanligaste biverkningarna myelosuppression (neutropeni, trombocytopeni och anemi), infektion inklusive pneumoni, hosta, feber, trötthet, svaghet, illamående, kräkningar och diarré. Andra vanligt rapporterade biverkningar inkluderar frossa, ödem, sjukdomskänsla, perifer neuropati, synrubbningar, anorexi, mukosit, stomatit och hudutslag. Allvarliga opportunistiska infektioner har förekommit hos patienter som behandlats med fludarabinfostfat. Dödsfall till följd av allvarliga biverkningar har rapporterats.

Lista över biverkningar i tabellform

Tabellen nedan rapporterar biverkningar enligt MedDRA-klassificering av organsystem (MedDRA SOC). Frekvenserna baseras på kliniska data oavsett orsakssambandet med fludarabin. De sällsynta biverkningarna har huvudsakligen observerats efter lansering.

Den lämpligaste MedDRA-termen för att beskriva en viss biverkan listas. Synonymer eller relaterade tillstånd finns inte listade, men bör också beaktas. Biverkningstermerna baseras på version 12.0 av MedDRA.

Inom varje frekvensgrupp är biverkningarna presenterade i fallande allvarlighetsgrad.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Höga doser av fludarabinfosfat har associerats med leukoencefalopati, akut toxisk leukoencefalopati eller reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom (RPLS). Symtomen kan innefatta huvudvärk, illamående och kräkningar, kramper, synstörningar såsom förlust av synförmågan, ändrad känselförnimmelse och fokala neurologiska bortfall. Andra reaktioner kan inkludera optisk neurit och papillit, förvirring, somnolens, agitation, parapares/kvadriplegi muskelspasticitet och inkontinens, irreversibel CNS-toxicitet i form av fördröjd blindhet, koma och dödsfall. Höga doser har också satts i samband med allvarlig trombocytopeni och neutropeni orsakad av benmärgssuppression.

Det finns ingen speciell antidot vid överdosering av fludarabinfosfat. Behandlingen består av utsättande av läkemedlet och stödjande terapi.

Verkningsmekanism

Fludarabin Actavis innehåller fludarabinfosfat, en vattenlöslig, fluoriderad nukleotid-analog av det antivirala medlet vidarabin, 9-beta-D arabinofuranosyladenin (ara-A), som är relativt resistent mot deaminering med adenosindeaminas.

Fludarabinfosfat defosforyleras snabbt till 2F-ara-A, vilken upptas i cellen. Intracellulärt sker fosforyleringen via deoxycytidinkinas till den aktiva metaboliten 2F-ara-ATP, vilken hämmar DNA-syntesen genom inhibering av DNA-polymeras alfa/delta och epsilon, DNA-primas, DNA-ligas, samt ribonukleotidreduktas. Det sker även partiell hämning av RNA-polymeras II, och som konsekvens därav minskar proteinsyntesen.

Några aspekter på verkningsmekanismen för 2 F-ara-ATP är fortfarande oklara. Det antas dock att effekterna på DNA, RNA och proteinsyntesen bidrar till hämningen av celltillväxt med hämning av DNA-syntesen som den dominerande faktorn. Dessutom har in vitro-studier visat att exponering av KLL-lymfocyter för 2F-ara-A sätter igång en omfattande DNA-fragmentering och celldöd, kännetecknande för apoptos.

Farmakodynamisk effekt

I en fas III-studie med tidigare obehandlade patienter med B-KLL jämfördes behandling med fludarabinfosfat (n = 195) och klorambucil (n = 199) (40 mg/m² var fjärde vecka). Följande resultat erhölls: Total svarsfrekvens och komplett behandlingssvar var signifikant högre för fludarabinfosfat som första linjens behandling än för klorambucil (61,1 % respektive 37,6 % och 14,9 % respektive 3,4 %). Statistisk signifikant längre responstid (19 respektive 12,2 månader) och tid till progression (17 respektive 13,2 månader) uppmättes för patienter i fludarabinfosfatgruppen. Median-överlevnadstiden var 56,1 månader i fludarabinfosfat gruppen och 55,1 månader i klorambucilgruppen. Performance-status skilde sig inte signifikant mellan grupperna. Andelen patienter med symtom på toxicitet var jämförbara i de bägge grupperna: 89,7 % i fludarabinfosfat-gruppen och 89,9 % i klorambucilgruppen. Även om skillnaden i total förekomst av hematologisk toxicitet inte var signifikant, uppvisade en signifikant större andel av patienterna i fludarabinfosfatgruppen toxicitet med avseende på antal vita blodkroppar (p=0,0054) och lymfocyter (p=0,0240) jämfört med klorambucilgruppen. Andelen patienter som upplevde illamående, kräkningar och diarré var signifikant lägre i fludarabinfosfatgruppen än i klorambucilgruppen (p<0,0001, p<0,0001 respektive p=0,0489). Det rapporterades signifikant färre fall av levertoxicitet (p=0,0487) hos patienter behandlade med fludarabinfosfat än med klorambucil.

Patienter som svarat på förstahandsbehandling med fludarabinfosfat kan svara på förnyad fludarabinfosfat monoterapi.

En randomiserad klinisk jämförande studie av fludarabinfosfat med cyklofosfamid, adriamycin och prednison (CAP) med 208 patienter med KLL Binet stadium B eller C visade följande resultat i en subgrupp av 103 tidigare behandlade patienter: Den totala och kompletta svarsfrekvensen var högre med fludarabinfosfat jämfört med CAP (45 % respektive 26 % och 13 % respektive 6 %). Behandlingssvaret och överlevnadstiden var densamma för fludarabinfosfat och CAP. Inom den stipulerade behandlingsperioden 6 månader var antalet dödsfall 9 (fludarabinfosfat) respektive 4 (CAP).

Post-hoc-analyser av data upp till 6 månaders behandling visade en skillnad mellan överlevnadskurvorna av fludarabinfosfat och CAP till fördel för CAP i subgruppen av tidigare behandlade patienter med Binet stadium C.

Farmakokinetik av fludarabin (2F-ara-A) i plasma och urin

Farmakokinetik av fludarabin (2F-ara-A) har undersökts vid intravenös administrering genom snabb bolusinjektion och korttidsinfusion såväl som kontinuerlig infusion av fludarabinfosfat (fludarabinfosfat, 2F-ara-AMP).

Ingen uppenbar korrelation har kunnat upptäckas mellan farmakokinetiken av 2F-ara-A och behandlingseffekten hos cancerpatienter.

Förekomsten av neutropeni och hematokritförändringar indikerar att cytotoxiciteten hos fludarabinfosfat avseende hematopoesen är dosberoende.

Distribution och metabolism

2F-ara-AMP är en vattenlöslig prodrug till fludarabin (2F-ara-A), som hos människa snabbt och kvantitativt defosforyleras till nukleosiden fludarabin (2F-ara-A).

En annan metabolit, 2F-ara-hypoxantin, som utgör huvudmetaboliten hos hund, har återfunnits hos människa endast i mindre utsträckning.

Efter avslutad 30 minuters infusion av 25 mg fludarabinfosfat/m² hos KLL-patienter, uppmättes den högsta plasmakoncentrationen av 2F-ara-A till i medelvärde 3,5–3,7 µM. Motsvarande koncentration av 2F-ara-A nivåer efter femte dosen visade på en moderat ackumulering med ett högsta medelvärde på 4,4 - 4,8 µM vid slutet av infusionen. Under en femdagars behandlingskur ökade plasmanivåerna av 2F-ara-A före nästa dos med en faktor av ca 2. Det skedde ingen ackumulering av 2F-ara-A under flera behandlingscykler. Postmaximal nivå avklingade trifasiskt med en initial halveringstid på ca 5 minuter, en intermediär halveringstid på 1-2 timmar och en terminal halveringstid på ca 20 timmar.

I en jämförelse mellan studier av farmakokinetik hos 2F-ara-A observerades ett medelvärde för plasmaclearance (CL) på 79 + 40 ml/min/m² (2,2 + 1,2 ml/min/kg) och ett medelvärde för distributionsvolymen (V_ss) på 83 + 55 l/m² (2,4 + 1,6 l/kg). Data visade en hög interindividuell variation. Plasmanivåer av 2F-ara-A och ytan under plasma nivå/tidskurvorna ökade linjärt med dosen, medan halveringstiderna, plasmaclearance och distributionsvolymen förblev konstanta, oberoende av dosen, vilket indikerar ett doslinjärt förlopp.

Eliminering

2F-ara-A elimineras till stor del genom utsöndring via njurarna. 40-60 % av den intravenöst administrerade dosen utsöndras i urinen. Massbalansstudier på laboratoriedjur med 3H-2F-ara-AMP visade en fullständig återvinning av radioaktivt märkta substanser i urinen.

Egenskaper hos patienter

Individer med nedsatt njurfunktion visar en minskad total clearance, vilket indikerar att dosen måste reduceras. In vitro-undersökningar med humana plasmaproteiner visade ingen uttalad tendens till proteinbindning av 2F-ara-A.

Cellulär farmakokinetik av fludarabintrifosfat

2F-ara-A transporteras aktivt in i leukemiska celler, varvid det refosforyleras till monofosfat och därefter till di- och trifosfat. Det trifosfatiska 2F-ara-ATP är den huvudsakliga intracellulära metaboliten, och den enda metaboliten som är känd för att ha cytotoxisk aktivitet. Maximala 2F-ara-ATP-nivåer i leukemiska lymfocyter hos KLL-patienter uppmättes till 4 timmar (medianvärde) och visade betydande variationer med en högsta koncentration på ca 20 µM. 2F-ara ATP-nivåer i leukemiska celler var alltid avsevärt högre än de högsta koncentrationerna i plasma av 2F-ara-A, vilket indikerar ackumulation vid målorganen. In vitro observerades hos leukemiska lymfocyter ett linjärt samband mellan extracellulär 2F-ara-A-exposition (produkten av koncentrationen av 2F-ara-A och längden av inkubationstiden) och ansamlingen intracellulärt av 2F-ara-ATP. Elimination från målceller av 2F-ara-ATP visade en halveringstid mellan 15 och 23 timmar (medianvärde).

Systemisk toxicitet

I studier på akut toxicitet har engångsdos av fludarabinfosfat lett till allvarliga symtom på intoxikation eller död vid dubbel terapeutisk dos. Som förväntats av en cytotoxisk substans, har toxiska effekter på benmärg, lymfoida organ, magtarmslemhinna, njurar och testiklar observerats. Hos patienter observerades allvarliga biverkningar nära den rekommenderade terapeutiska dosen (faktor 3 och 4) och inkluderade allvarlig neurotoxicitet med delvis dödlig utgång (se avsnitt Överdosering).

Systemiska toxicitetsstudier med upprepad administrering av fludarabinfosfat, högre än tröskelvärdet, visade också, de förväntade effekterna på snabbt växande vävnad. Svårighetsgraden av de morfologiska förändringarna ökade med dosnivåerna och doseringstiden och bedömdes i allmänhet vara reversibla. I princip pekar erfarenheten av den terapeutiska användningen av fludarabinfosfat på en jämförbar toxikologisk profil hos människa, även om ytterligare biverkningar som neurotoxicitet har observerats hos patienter (se avsnitt Biverkningar).

Embryotoxicitet

Embryotoxiska djurstudier på råttor och kaniner visar på embryonal dödlighet och teratogena effekter av fludarabinfosfat manifesterad i i skeletala missbildningar, viktförlust hos fostret och förlust av fostret efter implantation. Med hänsyn till den låga säkerhetsmarginalen mellan teratogena doser hos djur och den terapeutiska dosen hos människa och i analogi med andra antimetaboliter, som antas interferera med differentieringsprocessen, är den terapeutiska användningen av fludarabinfosfat förenad med en relevant risk för teratogena effekter hos människa (se avsnitt Graviditet.)

Genotoxisk potential, tumorgenes

Fludarabinfosfat har visats orsakat DNA-skada i ett ”sister chromatid exchange test“,inducera kromosomförändringar i ett cytogenicitetstest in vitro, samt öka graden av mikrokärnor i ett in vivo-test avseende mus, men visade sig vara negativt i genmutationstest och i ett dominant letalt test på hanmöss. Den mutagena potentialen påvisades för somatiska celler, men kunde inte påvisas för könsceller.

Den kända aktiviteten hos fludarabinfosfat på DNA-nivå och resultaten från mutagenicitetstester ligger till grund för misstanke om tumörinducerande förmåga. Inga djurstudier i syfte att studera detta finns utförda, eftersom en misstanke om ökad risk för sekundära tumörer orsakad av fludarabinfosfatterapi endast kan verifieras genom epidemiologiska data.

Lokal tolerans

Baserat på resultat från djurexperiment med intravenös administrering av fludarabinfosfat, förväntas ingen anmärkningsvärd lokalirritation vid injektionsstället. Inte heller vid felaktigt given injektion har någon betydande lokalirritation observerats efter paravenös, intraarteriell eller intramuskulär administrering av en vattenlösning som innehöll 7,5 mg fludarabinfosfat/ml.

Likheten i karaktären av observerade lesionerna i mag-tarmkanalen efter intravenös eller intragastrisk dosering i djurförsök stöder antagandet att fludarabinfosfat-inducerade enterit är en systemisk effekt.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

1 ml av koncentrat till injektions- eller infusionsvätska, lösning innehåller 25 mg fludarabinfosfat

Varje 2 ml injektionsflaska innehåller 50 mg fludarabinfosfat

Förteckning över hjälpämnen

Dinatriumfosfatdihydrat

Vatten för injektionsvätskor

Natriumhydroxid (för att justera pH)

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Miljöinformationen för fludarabinfosfat är framtagen av företaget Sanofi AB för Fludara®

Miljörisk: Risk för miljöpåverkan av fludarabinfosfat kan inte uteslutas då ekotoxikologiska data saknas.
Nedbrytning: Det kan inte uteslutas att fludarabinfosfat är persistent, då data saknas.
Bioackumulering: Fludarabinfosfat har låg potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska:

3 år

Efter rekonstituering:

Fludarabin Actavis spädd i 0,9 % natriumklorid är stabil under minst 28 dagar i PVC och PE-påsar vid 2 ºC-8 ºC och vid 25 °C i skydd för ljus. Ur ett mikrobiologiskt perspektiv, skall produkten användas direkt efter öppnandet. Om den inte används omedelbart, så ligger ansvaret för hållbarhetstider och förvaring, före användning, på användaren. Denna förvaring ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2 ºC-8 °C såvida inte blandningen har utförts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 ºC-8 ºC).

Särskilda anvisningar för destruktion

Utspädning

Den erforderliga dosen (beräknad utifrån patientens kroppsyta) dras upp i en spruta.

Vid intravenös bolusinjektion ska denna dos ytterligare spädas i 10 ml 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid. Alternativt kan, vid infusion, erforderlig dos spädas i 100 ml 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid och infunderas under ca 30 minuter (se avsnitt Dosering).

Inspektion före användning

Endast klar, färglös till gulaktig lösning utan partiklar skall användas. Fludarabin Actavis ska inte användas om behållaren är defekt.

Hantering och destruktion

Fludarabin Actavis ska inte hanteras av gravid personal. Rutiner för lämplig hantering ska följas i enlighet med de lokala riktlinjer som gäller för hantering av cytostatika. Försiktighet ska iakttas vid hantering och beredning av Fludarabin Actavis lösning. Användning av skyddshandskar och skyddsglasögon rekommenderas för att undvika exponering om injektionsflaskan går sönder eller lösningen spills ut av misstag.

Om lösningen kommer i kontakt med hud eller slemhinnor, skall området noga sköljas med tvål och vatten. Vid kontakt med ögonen, skölj noga med stora mängder rinnande vatten. Inandning ska undvikas.

Läkemedlet är endast avsett för engångsbruk. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar för cytostatika.

Koncentrat till injektions- eller infusionsvätska, lösning

Klar, färglös eller nästan färglös lösning, pH 7,3-7,7.