Invirase är indicerat för behandling av HIV-1 infekterade vuxna patienter. Invirase ska enbart ges i kombination med ritonavir och andra antiretrovirala läkemedel (se avsnitt Dosering).

Invirase är kontraindicerat hos patienter med:

• överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll

• dekompenserad leversjukdom (se avsnitt Varningar och försiktighet)

• medfödd eller dokumenterad förvärvad QT-förlängning

• elektrolytstörningar, särskilt obehandlad hypokalemi

• kliniskt signifikant bradykardi

• kliniskt signifikant hjärtsvikt med reducerad vänsterkammarejektionsfraktion

• tidigare symtomatiska arytmier

• samtidig behandling med något av följande läkemedel, vilka kan interagera och resultera i potentiellt livshotande biverkningar (se avsnitt Varningar och försiktighet, Interaktioner och Biverkningar):

  • läkemedel som förlänger QT- och/eller PR-intervallet (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner)

  • midazolam administrerat peroralt (avseende försiktighet vid parenteralt administrerat midazolam, se avsnitt Interaktioner), triazolam (risk för förlängd eller ökad sedering, andningsdepression)

  • simvastatin, lovastatin (ökad risk för myopati inklusive rabdomyolys)

  • ergotaminderivat (t ex ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin och metylergonovin (risk för akut ergotförgiftning)

  • rifampicin (risk för allvarlig hepatocellulär toxicitet) (se avsnitt Varningar och försiktighet, Interaktioner och Biverkningar)

  • quetiapin (risk för koma, se avsnitt Interaktioner)

  • lurasidon (risk för allvarliga och/eller livshotande reaktioner, se avsnitt Interaktioner).

Dosering

Behandling med Invirase bör inledas av läkare med erfarenhet av behandling av HIV-infektion.

I kombination med ritonavir

Rekommenderad dosering av Invirase är 1000 mg (2 x 500 mg filmdragerade tabletter) två gånger dagligen med ritonavir 100 mg två gånger dagligen i kombination med andra antiretrovirala medel. Hos obehandlade patienter som börjar behandling med Invirase/ritonavir är den rekommenderade startdosen av Invirase 500 mg (1 x 500 mg filmdragerad tablett) två gånger dagligen med ritonavir 100 mg två gånger dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel under de första 7 dagarna av behandlingen. Efter 7 dagar är den rekommenderade dosen av Invirase 1000 mg två gånger dagligen med ritonavir 100 mg två gånger dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel. Patienter som byter direkt från behandling med en annan proteashämmare som tas med ritonavir eller från en behandlingsregim baserad på en icke-nukleosid RT-hämmare, förutom rilpivirin (se avsnitt Interaktioner), utan en wash-out period, bör emellertid börja och fortsätta behandlingen med Invirase med den rekommenderade standarddosen på 1000 mg två gånger dagligen med ritonavir 100 mg två gånger dagligen.

Nedsatt njurfunktion:

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion. Försiktighet bör iakttas för patienter med gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt leverfunktion:

Ingen dosjustering är nödvändig för HIV-infekterade patienter med mild leverfunktionsnedsättning. Ingen dosjustering verkar motiverad för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion, baserat på begränsade data. Noggrann uppföljning av säkerhet (inklusive tecken på hjärtarytmi) och virologiskt svar rekommenderas på grund av ökad variabilitet i exponering hos denna population. Invirase/ritonavir är kontraindicerat hos patienter med dekompenserad leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population:
Säkerhet och aktivitet av saquinavir boostrat med ritonavir hos HIV-infekterade patienter yngre än 2 år har inte fastställts. Inga dosrekommendationer för pediatriska patienter ≥ 2 års ålder kan fastställas som är både effektiva och under gränsvärden för risk för förlängda QT- och PR-intervall.

Vuxna över 60 år:
Erfarenheten av Invirase hos vuxna över 60 år är begränsad.

Administreringssätt

Invirase kapslar ska sväljas hela och tas samtidigt som ritonavir tillsammans med mat eller efter måltid (se avsnitt Farmakokinetik).

Övervägande vid behandlingsstart med Invirase: Invirase ska inte ges som enda proteashämmare. Invirase ska ges i kombination med ritonavir (se avsnitt Dosering).

Invirase rekommenderas inte att användas i kombination med kobicistat eftersom ingen doseringsrekommendation fastställts för denna kombination.

Patienterna bör informeras om att saquinavir ej är ett botemedel mot HIV infektion och att de kan förvärva sjukdomar associerade med framskriden HIV infektion, inklusive opportunistiska infektioner.

Patienterna bör också informeras om att de kan få biverkningar förknippade med samtidig behandling med andra läkemedel.

Störningar i hjärtats retledningssystem och repolarisering:

Dosberoende förlängningar av QT- och PR-intervall har observerats hos friska försökspersoner som fått ritonavir-boostrat Invirase (se avsnitt Farmakodynamik). Samtidig användning av ritonavir-boostrat Invirase och andra läkemedel som förlänger QT- och/eller PR-intervallet är därför kontraindicerade (se avsnitt Kontraindikationer).

Eftersom omfattningen av QT- och PR-förlängning ökar med ökande koncentrationer av saquinavir, bör den rekommenderade dosen av ritonavir-boostrat Invirase inte överskridas. Ritonavir-boostrat Invirase med en dos på 2000 mg en gång dagligen med ritonavir 100 mg en gång dagligen har inte studerats med avseende på risken för QT-förlängning och rekommenderas inte. Andra läkemedel som är kända att öka plasmakoncentrationerna av ritonavir-boostrat Invirase bör användas med försiktighet.

Kvinnor och äldre patienter kan vara mer mottagliga för läkemedelsassocierade effekter på QT- och/eller PR-intervallet.

Klinisk behandling

Man bör överväga att utföra elektrokardiogram innan behandlingen startar samt som uppföljning efter att behandlingen påbörjats, t ex hos patienter som samtidigt tar läkemedel som är kända att öka exponeringen av saquinavir (se avsnitt Interaktioner). Om tecken eller symtom som tyder på hjärtarytmi uppkommer bör kontinuerlig övervakning av EKG göras. Ritonavir-boostrat Invirase bör avbrytas om arytmi förekommer eller om förlängning av QT- eller PR-intervallet inträffar.

Patienter som startar behandling med ritonavir-boostrat Invirase:

• Ett EKG bör göras på alla patienter innan behandlingen startar: patienter med ett QT-intervall >450 msek bör inte använda ritonavir-boostrat Invirase. För patienter med ett QT-intervall < 450 msek rekommenderas ett EKG under behandling.

• För tidigare obehandlade patienter som börjar behandling med Invirase/ritonavir 500/100 mg två gånger dagligen under de första 7 dagarna följt av Invirase 1000 mg två gånger dagligen med ritonavir 100 mg två gånger dagligen efter 7 dagar och med ett QT-intervall < 450 msek innan behandling startar, föreslås ett EKG efter cirka 10 dagars behandling.

• Patienter som visar en senare ökning av QT-intervallet till >480 msek eller förlängning på >20 msek jämfört med värdet innan behandlingen inleddes bör avsluta ritonavir-boostrat Invirase.

Patienter stabila på ritonavir-boostrat Invirase och som behöver samtidig behandling med läkemedel som har potential att öka exponeringen för saquinavir eller patienter som behandlas med läkemedel som har potential att öka exponeringen för saquinavir och som behöver samtidig behandling med ritonavir-boostrat Invirase och där ingen alternativ behandling finns tillgänglig och fördelarna överväger riskerna:

• Ett EKG bör göras innan den samtidiga behandlingen startar: patienter med ett QT-intervall >450 msek bör inte starta den samtidiga behandlingen (se avsnitt Interaktioner).

• Hos patienter med ett QT-intervall <450 msek innan behandlingen startar bör ett EKG göras under pågående behandling. För patienter som visar en senare ökning av QT-intervall till >480 msek eller en ökning med >20 msek efter att den samtidiga behandlingen påbörjats, bör läkaren göra den bästa kliniska bedömningen att antingen avsluta ritonavir-boostrat Invirase eller den samtidiga behandlingen eller både och.

Viktig patientinformation

Förskrivare måste säkerställa att patienterna är fullständigt införstådda med följande information angående störningar i hjärtats retledningssystem och repolarisering:

• Patienter som startar behandling med ritonavir-boostrat Invirase bör varnas för arytmirisken som förknippas med QT- och PR-förlängning och uppmanas att rapportera tecken eller symtom på misstänkt hjärtarytmi (t ex hjärtklappning, synkope, presynkope) till sin läkare.

• Läkare bör fråga om det finns någon känd hereditet av plötslig död vid ung ålder eftersom det kan tyda på kongenital QT-förlängning.

• Patienter bör informeras om vikten av att inte överskrida den rekommenderade dosen.

• Varje patient (eller patients vårdgivare) bör påminnas om att läsa patientinformationen som finns i förpackningen med Invirase.

Leversjukdom: Säkerhet och effekt för saquinavir/ritonavir har inte visats för patienter med signifikant underliggande leversjukdom, och därför ska saquinavir/ritonavir användas med försiktighet hos denna patientpopulation. Invirase/ritonavir är kontraindicerat för patienter med dekompenserad leversjukdom (se avsnitt Kontraindikationer). Patienter med kronisk hepatit B eller C som får antiretroviral kombinationsbehandling löper en ökad risk för allvarliga och potentiellt livshotande leverbiverkningar. Vid samtidig antiviral behandling av hepatit B eller C, se även motsvarande produktinformation för dessa läkemedel.

Patienter med leverdysfunktion, inklusive kronisk aktiv hepatit, har en ökad frekvens av störningar i leverfunktionen vid antiretroviral kombinationsbehandling och dessa patienter bör övervakas enligt gällande praxis. Vid tecken på försämrad leversjukdom hos dessa patienter måste uppehåll eller utsättande av behandlingen övervägas.

Ingen dosjustering verkar motiverad för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion, baserat på begränsade data. Noggrann uppföljning av säkerhet (inklusive tecken på hjärtarytmi) och virologiskt svar rekommenderas på grund av ökad variabilitet i exponering hos denna population (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik). Det har förekommit rapporter om försämring av kronisk leverdysfunktion, inklusive portal hypertension, hos patienter med underliggande hepatit B eller C, cirros och andra underliggande leverabnormaliteter.

Nedsatt njurfunktion: Utsöndring via njurarna sker endast i ringa omfattning. Saquinavir elimineras huvudsakligen genom metabolism och utsöndring via levern. Därför behövs ej någon dosjustering för patienter med nedsatt njurfunktion. Patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion har ej studerats. Därför bör försiktighet iakttas vid behandling med saquinavir/ritonavir av denna population.

Patienter med kronisk diarré eller malabsorption: Information saknas om boostrat saquinavir och bara begränsad information finns avseende säkerhet och effekt av icke-boostrat saquinavir på patienter med kronisk diarré eller malabsorption. Det är okänt om dessa patienter får subterapeutiska saquinavirkoncentrationer.

Pediatrisk population: Säkerhet och aktivitet av saquinavir boostrat med ritonavir hos HIV-infekterade patienter yngre än 2 år har inte fastställts. Inga dosrekommendationer för pediatriska patienter ≥ 2 års ålder kan fastställas som är både effektiva och under gränsvärden för risk för förlängda QT- och PR-intervall. Därför rekommenderas inte användning hos denna population.

Vuxna över 60 år: Erfarenheten av Invirase för vuxna över 60 år är begränsad. Äldre patienter kan vara mer känsliga för läkemedelsassocierade effekter på QT- och/eller PR-intervall

Laktosintolerans: Invirase 500 mg filmdragerade tabletter innehåller laktos. Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption ska inte ta detta läkemedel.

Patienter med hemofili: Fall av spontan eller ökad blödningsbenägenhet, inklusive spontana hematom och hemartroser har rapporterats hos patienter med hemofili typ A och B som behandlats med proteashämmare. Hos vissa av dessa patienter gavs ytterligare faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsattes behandlingen med proteashämmare eller återinsattes om behandlingen avbrutits. Ett orsakssamband mellan behandling av proteashämmare och de ovan beskrivna symtomen har inte säkert visats. Blödarsjuka patienter skall dock göras uppmärksamma på möjligheten av en ökad blödningsbenägenhet.

Vikt och metabola parametrar: Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för HIV-behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.

Osteonekros: Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid-användning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros rapporteras, främst hos patienter med framskriden HIV-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.

Immunreaktiveringssyndrom: Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symptom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av antiretroviral kombinationsterapi. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis carinii pneumoni. Varje symptom på inflammation skall utredas och behandling påbörjas vid behov.

Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats vid immunreaktivering; dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart.

CYP3A4-interaktioner: Saquinavir kan interagera och ändra farmakokinetiken för andra läkemedel som är substrat till CYP3A4 och/eller P-gp och ska användas med försiktighet. Omvänt kan andra läkemedel som inducerar CYP3A4 även reducera plasmakoncentrationerna av saquinavir. Saquinavirs plasmanivåer kan behöva följas upp. Se i tabell 1, avsnitt Interaktioner vilka läkemedel som är kända för och/eller riskerar att interagera med saquinavir samt specifika rekommendationer.

Interaktion med ritonavir: Den rekommenderade dosen av Invirase och ritonavir är 1000 mg Invirase plus 100 mg ritonavir två gånger dagligen. Högre doser av ritonavir har visat sig vara associerade med en ökad incidens av biverkningar. Samtidig administrering av saquinavir och ritonavir har givit allvarliga biverkningar, huvudsakligen diabetisk ketoacidos och leverstörningar särskilt hos patienter med tidigare leversjukdom.

Interaktion med tipranavir: Samtidig användning av boostrat saquinavir och tipranavir givet tillsammans med låg dos ritonavir i en dubbelboostrad behandling resulterade i en signifikant minskning av plasmakoncentrationerna för saquinavir (se avsnitt Interaktioner). Därför rekommenderas inte samtidig användning av boostrat saquinavir och tipranavir givet tillsammans med låg dos ritonavir.

Interaktion med HMG-CoA reduktashämmare: Försiktighet ska iakttas om Invirase/ritonavir används tillsammans med atorvastatin som inte är lika beroende av CYP3A4 för sin metabolism. I detta fall bör en reducerad dos av atorvastatin övervägas. Om behandling med en HMG-CoA reduktashämmare är indicerad, rekommenderas pravastatin eller fluvastatin med noggrann uppföljning (se avsnitt Interaktioner).

Perorala antikonceptionsmedel: Eftersom koncentrationen av etinylöstradiol kan minska vid samtidig administrering med Invirase/ritonavir ska alternativa eller kompletterande antikonceptionsmedel användas då östrogenbaserade perorala antikonceptionsmedel ges samtidigt (se avsnitt Interaktioner).

Glukokortikoider: Samtidig användning av boostrat saquinavir och flutikason eller andra glukokortikoider som metaboliseras via CYP3A4 rekommenderas inte såvida inte nyttan av behandlingen uppväger riskerna för systemeffekter av kortikosteroider, inklusive Cushing's syndrom och binjurebarksuppression (se avsnitt Interaktioner).

Interaktion med efavirenz: Kombinationen av saquinavir och ritonavir med efavirenz har visats vara förknippad med en ökad risk för levertoxicitet. Leverfunktionen bör kontrolleras då saquinavir och ritonavir ges samtidigt med efavirenz. Ingen kliniskt relevant förändring varken av saquinavirkoncentrationen eller av efavirenzkoncentrationen sågs i studier på friska försökpersoner eller på HIV-infekterade patienter (se avsnitt Interaktioner).

De flesta läkemedelsinteraktionsstudier med saquinavir har utförts med icke-boostrat Invirase eller icke-boostrat saquinavir mjuka kapslar. Ett begränsat antal studier har avslutats med ritonavir-boostrat Invirase eller ritonavir-boostrat saquinavir mjuka kapslar.

Observationer från interaktionsstudier som utförts med icke-boostrat saquinavir behöver inte vara representativa för effekterna som ses vid behandling med saquinavir/ritonavir. Dessutom behöver resultaten från saquinavir mjuka kapslar inte förutsäga graden av interaktion för Invirase/ritonavir.

Saquinavir metaboliseras delvis via cytokrom P450 med det specifika isoenzymet CYP3A4 som svarar för 90 % av levermetabolismen. Likaså har in vitro studier visat att saquinavir är ett substrat och en hämmare av P-glykoprotein (P-gp). Därför kan läkemedel som antingen utnyttjar denna metabolismväg eller modifierar aktiviteten av CYP3A4 och/eller P-pg (se ”Övriga potentiella interaktioner”), ändra farmakokinetiken för saquinavir. På samma sätt kan saquinavir ändra farmakokinetiken för andra läkemedel som är substrat till CYP3A4 eller P-gp.

Ritonavir kan påverka farmakokinetiken för andra läkemedel eftersom det är en potent hämmare av CYP3A4 och P-gp. Då saquinavir ges tillsammans med ritonavir ska därför ritonavirs möjliga effekter på andra läkemedel övervägas (se produktresumén för Norvir).

Baserat på fynden av dosberoende förlängningar av QT- och PR-intervall hos friska försökspersoner som fått Invirase/ritonavir (se avsnitt Kontraindikationer,Varningar och försiktighet och Farmakodynamik), kan additiva effekter på QT- och PR-intervallförlängning förekomma. Därför är samtidig behandling med ritonavir-boostrat Invirase och andra läkemedel som förlänger QT- och/eller PR-intervallet kontraindicerat. Kombinationen av Invirase/ritonavir och läkemedel som är kända att öka exponeringen av saquinavir rekommenderas inte och bör undvikas när andra behandlingsalternativ finns tillgängliga. Om samtidig behandling bedöms nödvändig på grund av att den potentiella nyttan för patienten överväger risken, är särskild försiktighet befogat (se avsnitt Varningar och försiktighet; för information om de enskilda läkemedlen, se tabell 1).

Tabell 1: Interaktioner och dosrekommendationer med andra läkemedel

Läkemedel enligt terapiområde (dos av Invirase som använts i studie)	Interaktion	Rekommendationer angående samtidig administrering
Antiretrovirala medel Nukleosidanaloger (NRTI)
- Zalcitabin och/eller zidovudin	- Inga farmakokinetiska interaktionsstudier har slutförts. - Användning av oboostrat saquinavir med zalcitabin och/eller zidovudin har studerats hos vuxna. Absorption, distribution och eliminering av dessa läkemedel är oförändrat när de används tillsammans. - Interaktion med zalcitabin är osannolik på grund av olika vägar för metabolism och utsöndring. För zidovudin (200 mg var 8:e tim) rapporterades en 25%-ig minskning av AUC när det kombinerades med ritonavir (300 mg var 6:e tim). Farmakokinetiken för ritonavir förblev oförändrad.	- Ingen dosjustering krävs.
Didanosin 400 mg singel-dos (saquinavir/ritonavir 1600/100 mg dagligen)	Saquinavir AUC ↓ 30 % Saquinavir Cmax ↓ 25 % Saquinavir Cmin ↔	Ingen dosjustering krävs.
Tenofovir disoproxilfumarat 300 mg dagligen (saquinavir/ ritonavir 1000/100 mg två gånger/dag)	Saquinavir AUC ↓ 1 % Saquinavir Cmax ↓ 7 % Saquinavir Cmin ↔	Ingen dosjustering krävs.
Icke-nukleosid RT-hämmare (NNRTI)
- Delavirdin (saquinavir/ritonavir)	- Interaktion med Invirase/ritonavir är inte studerad.
- Delavirdin (oboostrat saquinavir)	- Saquinavir AUC ↑ 348 %. Det finns begränsade säkerhetsdata och inga effektdata tillgängliga vid användning av denna kombination. I en liten, preliminär studie inträffade hepatocellulära enzymstegringar hos 13 % av personerna under de första veckorna av kombinationen delavirdin och saquinavir (6 % grad 3 eller 4).	- Hepatocellulära förändringar ska undersökas ofta om denna kombination förskrivs.
Efavirenz 600 mg dagligen (saquinavir/ritonavir 1600/200 mg dagligen, eller saquinavir/ritonavir 1000/100 mg två gånger/dag, eller saquinavir/ritonavir 1200/100 mg dagligen)	Saquinavir ↔ Efavirenz ↔	Ingen dosjustering krävs. Leverfunktionen bör övervakas (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Rilpivirin		Byte direkt från behandling med rilpivirin till Invirase/ritonavir är kontraindicerat liksom samtidig behandling pga risken för livshotande hjärtarytmi (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet)
- Nevirapin (saquinavir/ritonavir)	- Interaktion med Invirase/ritonavir är inte studerad.
- Nevirapin (oboostrat saquinavir)	- Saquinavir AUC ↓ 24% Nevirapin AUC ↔	- Ingen dosjustering krävs.
HIV proteashämmare (PI)
Atazanavir 300 mg dagligen (saquinavir/ritonavir 1600/100 mg dagligen)	Saquinavir AUC ↑ 60 % Saquinavir Cmax ↑ 42 % Ritonavir AUC ↑ 41 % Ritonavir Cmax ↑ 34 % Atazanavir ↔ Inga kliniska data finns tillgängliga för kombinationen av saquinavir/ritonavir 1000/100 mg två gånger dagligen och atazanavir.	Kontraindicerat i kombination med Invirase/ritonavir på grund av risken för livshotande hjärtarytmi (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).
Fosamprenavir 700 mg två gånger/dag (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg två gånger/dag)	Saquinavir AUC ↓ 15 % Saquinavir Cmax ↓ 9 % Saquinavir Cmin ↓ 24 % (låg kvar över gränsvärdet för effektiv behandling.)	Ingen dosjustering krävs för Invirase/ritonavir.
- Indinavir (saquinavir/ritonavir)	- Låg dos ritonavir ökar koncentrationen av indinavir.	Ökade koncentrationer av indinavir kan leda till njurstenssjukdom.
- Indinavir 800 mg tre gånger/dag (saquinavir 600-1200 mg singeldos)	- Saquinavir AUC ↑ 4,6–7,2-faldigt Indinavir ↔ Inga säkerhet- och effektdata finns tillgängliga för denna kombination. Lämpliga doser av kombinationen har inte fastställts.
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg två gånger/dag (saquinavir 1000 mg två gånger/dag i kombination med 2 eller 3 NRTI)	Saquinavir ↔ Ritonavir ↓ (effektivitet som boostrande medel modifieras inte). Lopinavir ↔ (baserat på historiska jämförelser med oboostrat lopinavir).	Kontraindicerat i kombination med Invirase/ritonavir på grund av risken för livshotande hjärtarytmi (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).
- Nelfinavir 1250 mg två gånger/dag (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg två gånger/dag)	- Saquinavir AUC ↑ 13 % (90 % konfidensintervall (KI): 27↓ - 74↑) Saquinavir Cmax ↑ 9 % (90 % KI: 27↓ - 61↑ ) Nelfinavir AUC ↓ 6 % (90 % KI: 28↓ - 22↑) Nelfinavir Cmax ↓ 5 % (90 % KI: 23↓ - 16↑)	- Kombinationen rekommenderas inte.
Ritonavir 100 mg två gånger/dag (saquinavir 1000 mg två gånger/dag)	Saquinavir ↑ Ritonavir ↔ Hos HIV-infekterade patienter gav Invirase eller saquinavir mjuka kapslar i kombination med ritonavir vid doserna 1000/100 mg två gånger dagligen en systemexponering av saquinavir under en 24-timmarsperiod som motsvarande eller överskred den som erhölls med saquinavir mjuka kapslar 1200 mg tre gånger dagligen (se avsnitt Farmakokinetik).	Detta är den godkända kombinationsbehandlingen. Ingen dosjustering rekommenderas.
Tipranavir/ritonavir (saquinavir/ritonavir)	Saquinavir Cmin ↓ 78 % Dubbelboostrad kombinationsbehandling med proteashämmare hos HIV-positiva vuxna med erfarenhet av multipla behandlingar.	Samtidig användning av tipranavir givet tillsammans med låg dos ritonavir, med saquinavir/ritonavir, rekommenderas inte. Om kombinationen anses nödvändig rekommenderas starkt en uppföljning av saquinavirs plasmanivåer (se avsnitt Varningar och försiktighet).
HIV fusionshämmare
Enfuvirtid (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg två gånger/dag)	Saquinavir ↔ Enfuvirtid ↔ Ingen kliniskt relevant interaktion sågs.	Ingen dosjustering krävs.
HIV CCR5- antagonister
Maravirok 100 mg två gånger/dag (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg två gånger/dag)	Maravirok AUC12 ↑ 8,77 Maravirok Cmax: ↑ 3,78 Koncentrationerna för saquinavir/ritonavir har ej uppmätts, ingen effekt förväntas.	Ingen dosjustering av saquinavir/ritonavir krävs. Dosen av maravirok bör sänkas till 150 mg två gånger/dag med monitorering.
Kobicistat-innehållande läkemedel
Kobicistat	Interaktion med Invirase/ritonavir är inte studerat. Kobicistat rekommenderas inte att användas i kombination med behandlingar som innehåller ritonavir på grund av liknande effekter av kobicistat och ritonavir på CYP3A4.	Det rekommenderas inte att använda Invirase/ritonavir tillsammans med produkter som innehåller kobicistat (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Andra läkemedel Alfa-1 adrenoreceptorantagonister
Alfuzosin	Samtidig användning av alfuzosin och saquinavir/ritonavir förväntas öka plasmanivåerna av alfuzosin.	Kontraindicerat i kombination med Invirase/ritonavir på grund av potentiell ökning av alfuzosinkoncentrationer som kan resultera i hypotension och risk för livshotande hjärtarytmi.
Antiarytmika
Bepridil Lidokain (systemiskt) Kinidin Hydrokinidin (saquinavir/ritonavir)	Koncentrationer av bepridil, systemiskt lidokain, kinidin eller hydrokinidin kan öka då de ges tillsammans med Invirase/ritonavir.	Kontraindicerat i kombination med Invirase/ritonavir på grund av risk för livshotande hjärtarytmi (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).
Amiodaron Flekainid Propafenon (saquinavir/ritonavir)	Koncentrationerna av amiodaron, flekainid och propafenon kan öka då de ges tillsammans med Invirase/ritonavir.	Kontraindicerat i kombination med saquinavir/ritonavir på grund av potentiellt livshotande hjärtarrytmi (se avsnitt Kontraindikationer).
Dofetilid (saquinavir/ritonavir)	Även om specifika studier inte har genomförts, kan samtidig administrering av Invirase/ritonavir och läkemedel som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A4 resultera i förhöjda plasmakoncentrationer av dessa läkemedel.	Kontraindicerat i kombination med Invirase/ritonavir på grund av risk för livshotande hjärtarytmi (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).
Ibutilid Sotalol (saquinavir/ritonavir)		Kontraindicerat i kombination med Invirase/ritonavir på grund av risken för livshotande hjärtarytmi (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).
Antikoagulantia
Warfarin (saquinavir/ritonavir)	Koncentrationerna av warfarin kan påverkas vid samtidig administrering av Invirase/ritonavir.	Det rekommenderas att INR (internationellt normaliserat ratio) följs.
Antikonvulsiva medel
- Karbamazepin Fenobarbital Fenytoin (saquinavir/ritonavir)	- Interaktion med Invirase/ritonavir har inte studerats. Dessa läkemedel kommer att inducera CYP3A4 och kan därför minska saquinavirkoncentrationen.	Används med försiktighet. Uppföljning av saquinavirs plasmanivåer rekommenderas (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Antidepressiva medel
Tricykliska antidepressiva (t ex amitriptylin, imipramin, klomipramin) (saquinavir/ritonavir)	Invirase/ritonavir kan öka koncentrationerna av tricykliska antidepressiva.	Kontraindicerat i kombination med Invirase/ritonavir på grund av risk för livshotande hjärtarytmi (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).
Maprotilin	Maprotilins metabolism tycks involvera cytokrom P450-isoenzymerna CYP2D6 och CYP 1A2, förenat med en förlängning av QTc-intervallen.	Kontraindicerat i kombination med Invirase/ritonavir på grund av risk för livshotande hjärtarytmi (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).
- Nefazodon (saquinavir/ritonavir)	- Interaktion med saquinavir/ ritonavir har inte utvärderats. - Nefazodon hämmar CYP3A4. Saquinavirkoncentrationerna kan öka	Kombinationen rekommenderas inte. Används med försiktighet på grund av risk för hjärtarytmi. Uppföljning av saquinavirs toxicitet rekommenderas (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Trazodon (saquinavir/ritonavir)	Plasmakoncentrationer av trazodon kan öka. Biverkningar som illamående, yrsel, hypotension och synkope har observerats efter samtidig administrering av trazodon och ritonavir.	Kontraindicerat i kombination med Invirase/ritonavir på grund av risk för livshotande hjärtarytmi (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).
Giktmedel
Kolkicin	Samtidig användning av kolkicin och saquinavir/ritonavir förväntas öka plasmanivåerna av kolkicin till följd av P-gp-hämning och/eller CYP3A4-hämning orsakad av proteashämmaren.	På grund av potentiell ökning av kolkicinrelaterad toxicitet (neuromuskulära händelser inklusive rabdomyolys), så är samtidig användning med saquinavir/ritonavir inte rekommenderad, särskilt vid nedsatt njur- eller leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Antihistaminer
Terfenadin Astemizol (saquinavir/ritonavir)	Terfenadin AUC ↑, förenat med en förlängning av QTc-intervallen. En liknande interaktion med astemizol är trolig.	Kontraindicerat i kombination med Invirase/ritonavir på grund av risken för livshotande hjärtarytmi (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).
Mizolastin (saquinavir/ritonavir)		Kontraindicerat i kombination med Invirase/ritonavir på grund av risken för livshotande hjärtarytmi (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).
Antibakteriella medel
- Klaritromycin (saquinavir/ritonavir)	- Interaktion med Invirase/ritonavir är inte studerad. Klaritromyzin är ett CYP3A4-substrat och är förenat med QT-förlängning.	Kontraindicerat i kombination med Invirase/ritonavir på grund av risken för livshotande hjärtarytmi (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).
- Klaritromycin 500 mg två gånger/dag (oboostrat saquinavir 1200 mg tre gånger/dag)	- Saquinavir AUC ↑ 177 % Saquinavir Cmax ↑ 187 % Klaritromycin AUC ↑ 40 % Klaritromycin Cmax ↑ 40 %	- Kontraindicerat i kombination med Invirase/ritonavir på grund av risken för livshotande hjärtarytmi (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).
- Erytromycin (saquinavir/ritonavir)	- Interaktion med Invirase/ritonavir är inte studerad. Erytromycin är ett CYP3A4-substrat och är förenat med QT-förlängning.är	- Kontraindicerat i kombination med Invirase/ritonavir på grund av risken för livshotande hjärtarytmi (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).
- Erytromycin 250 mg fyra gånger/dag (oboostrat saquinavir 1200 mg tre gånger/dag)	- Saquinavir AUC ↑ 99 % Saquinavir Cmax ↑ 106 %	- Kontraindicerat i kombination med Invirase/ritonavir på grund av risken för livshotande hjärtarytmi (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).
Fusidinsyra (saquinavir/ritonavir)	- Inte studerat. Samtidig administrering av fusidinsyra och Invirase/ritonavir kan orsaka förhöjda plasmakoncentrationer av både fusidinsyra och saquinavir/ritonavir.
- Streptograminanti-biotika (saquinavir/ritonavir)	- Interaktion med Invirase/ritonavir är inte studerad. - Streptograminantibiotika såsom kinopristin/dalfopristin hämmar CYP3A4. Saquinavirkoncentra-tionerna kan öka.	Används med försiktighet på grund av risk för hjärtarytmi. Uppföljning av saquinavirs toxicitet rekommenderas (se avsnitt Varningar och försiktighet).
- Halofantrin Pentamidin Sparfloxacin (saquinavir/ritonavir)		- Kontraindicerat i kombination med Invirase/ritonavir på grund av risken för livshotande hjärtarytmi (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).
Svampmedel
Ketokonazol 200 mg dagligen (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg två gånger/dag)	Saquinavir AUC ↔ Saquinavir Cmax ↔ Ritonavir AUC ↔ Ritonavir Cmax ↔ Ketokonazol AUC ↑ 168 % (90 % KI 146 % - 193 %) Ketokonazol Cmax ↑ 45 % (90 % KI 32 % - 59 %)	Ingen dosjutering krävs när saquinavir/ritonavir kombineras med ≤ 200 mg/dag ketokonazol. Höga doser av ketokonazol (> 200 mg/dag) rekommenderas inte.
- Itrakonazol (saquinavir/ritonavir)	- Interaktion med Invirase/ritonavir är inte studerad.
	- Itrakonazol är en måttligt potent hämmare av CYP3A4. En interaktion är möjlig.	Används med försiktighet på grund av risk för hjärtarytmi. Uppföljning av saquinavirs toxicitet rekommenderas (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Flukonazol/mikonazol (saquinavir/ritonavir)	Interaktion med Invirase/ritonavir är inte studerad. Båda läkemedlen är CYP3A4-hämmare och kan förhöja plasmakoncentrationen av saquinavir.	Används med försiktighet på grund av risk för hjärtarytmi. Uppföljning av saquinavirs toxicitet rekommenderas (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Medel mot mykobakterier
Rifampicin 600 mg dagligen (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg två gånger/dag)	I en klinisk studie utvecklade 11 av 17 (65 %) friska försökspersoner allvarlig hepatocellulär toxicitet med transaminasstegringar upp till >20 gånger det övre normalvärdet efter 1 till 5 dagars samtidig administrering.	Rifampicin är kontraindicerad i kombination med Invirase/ritonavir (se avsnitt Kontraindikationer).
Rifabutin 150 mg en gång var tredje dag (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg två gånger/dag) hos friska frivilliga	Saquinavir AUC0-12 ↓ 13 % (90 % KI: 31↓ - 9↑) Saquinavir Cmax ↓ 15 %(90 % KI: 32↓ - 7↑) Ritonavir AUC0-12 ↔ (90 % KI: 10↓ - 9↑) Ritonavir Cmax ↔ (90 % KI: 8↓ - 7↑) Rifabutin aktiv form* AUC0-72 ↑ 134 % (90 % KI 109 % - 162 %) Rifabutin aktiv form* Cmax ↑ 130 % (90 % KI 98 % -167 %) Rifabutin AUC0-72 ↑ 53 % (90 % KI 36 %-73 %) Rifabutin Cmax ↑ 86 % (90 % KI 57 % -119 %) * Summan av rifabutin + 25-O-desacetyl-rifabutinmetabolit	För att förhindra möjlig utveckling av rifabutinresistens hos patienter med samtidig tuberkulos- och HIV-infektion, är den rekommenderade dosen rifabutin 150 mg varannan dag eller tre gånger i veckan, med oförändrad dos av saquinavir/ritonavir (1000/100 mg två gånger/dag). Uppföljning av neutropeni och leverenzymnivåer rekommenderas på grund av en förväntad ökning i exponering av rifabutin.
Antipsykotiska medel
Lurasidon	På grund av saquinavir/ritonavirs hämning av CYP3A, förväntas koncentrationerna av lurasidon öka.	Samtidig administrering av Invirase och lurasidon är kontraindicerat eftersom det kan öka lurasidon-relaterad toxicitet (se avsnitt Kontraindikationer).
Quetiapin	På grund av saquinavir/ritonavirs hämning av CYP3A, förväntas koncentrationerna av quetiapin öka.	Samtidig administrering av Invirase och quetiapin är kontraindicerat eftersom det kan öka quetiapin-relaterad toxicitet. Ökade plasmakoncentrationer av quetiapin kan leda till koma (se avsnitt Kontraindikationer).
Pimozid (saquinavir/ritonavir)	Koncentrationerna av pimozid kan öka då det ges tillsammans med Invirase/ritonavir. Pimozid är ett CYP3A4-substrat och är förenat med QT-förlängning.	Kontraindicerat i kombination med Invirase/ritonavir på grund av risken för livshotande hjärtarytmi (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).
Klozapin Haloperidol Klorpromazin Mesoridazin Fenotiaziner Sertindol Sultoprid Tioridazin Ziprasidon (saquinavir/ritonavir)		Kontraindicerat i kombination med Invirase/ritonavir på grund av risken för livshotande hjärtarytmi (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).
Bensodiazepiner
Midazolam 7,5 mg singeldos (oralt) (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg två gånger/dag)	Midazolam AUC ↑ 12,4-faldigt Midazolam Cmax ↑ 4,3-faldigt Midazolam t1/2 ↑ från 4,7 tim till 14,9 tim Inga data finns tillgängliga avseende samtidig användning av ritonavirboostrat saquinavir och intravenöst midazolam. Studier av andra CYP3A-modulerare och i.v. midazolam tyder på en möjlig 3-4-faldig ökning av midazolams plasmakoncentrationer.	Samtidig behandling av Invirase/ritonavir och midazolam givet peroralt är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer). Försiktighet ska iakttas vid samtidig administrering av Invirase och parenteralt midazolam. Om Invirase ges samtidigt som parenteralt midazolam ska det göras på en intensivvårdsavdelning eller annan likvärdig avdelning, för att säkerställa noggrann klinisk övervakning och lämpligt medicinskt omhändertagande vid fall av respiratorisk depression och/eller förlängd sedering. Dosjustering ska övervägas, särskilt om mer än en singeldos av midazolam ska administreras.
Alprazolam Klorazepat Diazepam Flurazepam (saquinavir/ritonavir)	Koncentrationerna av dessa läkemedel kan öka vid samtidig administrering av Invirase/ritonavir.	Noggrann uppföljning av patienterna med avseende på sedativa effekter är motiverat. En sänkning av bensodiazepindosen kan krävas.
Triazolam (saquinavir/ritonavir)	Koncentrationerna av triazolam kan öka vid samtidig behandling med Invirase/ritonavir.	Kontraindicerat i kombination med saquinavir/ritonavir på grund av risken för förlängd eller ökad sedering och andningsdepression (se avsnitt Kontraindikationer).
Kalciumkanalblockerare
Felodipin, nifedipin, nikardipin, diltiazem, nimodipin, verapamil, amlodipin, nisoldipin, isradipin (saquinavir/ritonavir)	Koncentrationerna av dessa läkemedel kan öka då de ges tillsammans med Invirase/ritonavir.	Försiktighet är motiverat och klinisk uppföljning av patienterna rekommenderas.
Kortikosteroider
- Dexametason (saquinavir/ritonavir)	- Interaktion med Invirase/ritonavir är inte studerad. - Dexametason inducerar CYP3A4 och kan minska saquinavirkoncentrationerna.	Används med försiktighet. Uppföljning av saquinavirs plasmanivåer rekommenderas (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Flutikasonpropionat 50 mikrogram fyra gånger/dag, intranasalt (ritonavir 100 mg två gånger/dag)	Flutikasonpropionat ↑ Eget kortisol ↓ 86 % (90 % KI 82% - 89 %) Större effekter kan förväntas när flutikasonpropionat inhaleras. Systemeffekter av kortikosteroider, inklusive Cushings syndrom och binjurebarksuppression har rapporterats hos patienter som fått ritonavir samtidigt med inhalerat eller intranasalt administrerat flutikasonpropionat; detta kan också inträffa med andra kortikosteroider som metaboliseras via cytokrom P450 3A, t ex budesonid. Hur plasmanivån av ritonavir påverkas av en hög systemisk flutikasonexponering är ännu inte känt.	Samtidig administrering av boostrat saquinavir och flutikasonpropionat och andra kortikosteroider som metaboliseras via cytokrom P450 3A (t ex budesonid) rekommenderas inte, såvida inte nyttan av behandlingen överväger riskerna för systemeffekter av kortikosteroiderna (se avsnitt Varningar och försiktighet). Dosreducering av glukokortikoiden skall övervägas med noggrann övervakning av lokal- och systemeffekter eller byte till en glukokortikoid, vilken inte är ett substat för CYP3A4 (t ex beklometason). Om utsättning av glukokortikoider ska ske, kan det behöva ske successivt under en längre period.
Endotelinreceptorantagonister
Bosentan	Inte studerad. Samtidig användning av bosentan och saquinavir/ritonavir kan öka plasmanivåerna av bosentan och minska plasmanivåerna av saquinavir/ritonavir.	Dosjustering av bosentan kan krävas. När bosentan administreras samtidigt med saquinavir/ritonavir ska patientens tolerabilitet för bosentan övervakas. Monitorering av patientens HIV-behandling rekommenderas också.
Läkemedel som är substrat till P-glykoprotein Digitalisglykosider
Digoxin 0,5 mg singeldos (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg två gånger/dag)	Digoxin AUC0-72 ↑ 49 % Digoxin Cmax ↑ 27 % Digoxinnivåerna kan skilja över tiden. Stora ökningar av digoxin kan förväntas när saquinavir/ritonavir introduceras till patienter som redan behandlas med digoxin.	Försiktighet bör iakttas då Invirase/ritonavir och digoxin ges samtidigt. Serumkoncentrationen av digoxin ska följas och en dosreduktion av digoxin ska övervägas om det anses nödvändigt.
Histamin H2-receptorantagonister
- Ranitidin (saquinavir/ritonavir)	- Interaktion med Invirase/ritonavir är inte studerad.
- Ranitidin (oboostrat saquinavir)	- Saquinavir AUC ↑ 67 %	- Ökning som inte bedöms ha klinisk relevans. Dosjustering av saquinavir rekommenderas inte.
HMG-CoA reduktashämmare
Pravastatin Fluvastatin (saquinavir/ritonavir)	Interaktion är inte studerad. Metabolism av pravastatin och fluvastatin är inte beroende av CYP3A4. Interaktion via påverkan på transportproteiner kan inte uteslutas.	Interaktion okänd. Om ingen alternativ behandling finns tillgänglig rekomenderas noggrann uppföljning av patienten vid användning (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Simvastatin Lovastatin (saquinavir/ritonavir)	Simvastatin ↑↑ Lovastatin ↑↑ Plasmakoncentrationerna är i hög grad beroende av CYP3A4-metabolism.	Ökade koncentrationer av simvastatin och lovastatin har associerats med rabdomyolys. Dessa läkemedel är kontraindicerade för användning med Invirase/ritonavir (se avsnitt Kontraindikationer).
Atorvastatin (saquinavir/ritonavir)	Atorvastatin är inte lika beroende av CYP3A4 för metabolism.	När det används tillsammans med Invirase/ritonavir bör lägsta möjliga dos av atorvastatin administreras och patienten ska noggrant följas upp med avseende på tecken/symtom på myopati (muskelsvaghet, muskelsmärta, ökande plasmakreatininkinas, se avsnitt Varningar och försiktighet).
Immunsuppressiva medel
Takrolimus	Takrolimus är ett substrat till CYP3A4 och P-glycoprotein. Samtidig användning av takrolimus och saquinavir/ritonavir förväntas öka plasmanivåerna av takrolimus. Takrolimus kan vara associerat med torsades de pointes.	Kontraindicerat i kombination med Invirase/ritonavir på grund av risken för livshotande hjärtarytmi (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).
Ciklosporin Rapamycin (saquinavir/ritonavir)	Koncentrationerna av dessa läkemedel ökar flerfaldigt vid samtidig administrering av Invirase/ritonavir.	Noggranna läkemedelsuppföljningar är nödvändiga för dessa immunsuppressiva medel vid samtidig administrering av Invirase/ritonavir.
Långverkande beta-2-agonister
Salmeterol	Samtidig användning av salmeterol och saquinavir/ritonavir förväntas öka plasmanivåerna av salmeterol.	Kombinationen rekommenderas inte eftersom den kan medföra en ökad risk för kardiovaskulära biverkningar associerade med salmeterol, inklusive QT-förlängning, hjärtklappning och sinustakykardi (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Narkotiska analgetika
Metadon 60-120 mg dagligen (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg två gånger/dag)	Metadon AUC ↓ 19 % (90 % KI 9 % till 29 %) Ingen av de 12 patienterna upplevde utsättningssymtom.	Kontraindicerat i kombination med Invirase/ritonavir på grund av risken för livshotande hjärtarytmi (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).
Perorala antikonceptionsmedel
Etinylöstradiol (saquinavir/ritonavir)	Koncentrationen av etinylöstradiol kan minska vid samtidig administrering med Invirase/ritonavir.	Alternativa eller kompletterande antikonceptionsmedel ska användas då östrogenbaserade perorala antikonceptionsmedel ges samtidigt (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Fosfodiesteras-typ-5-hämmare (PDE5)
- Sildenafil (saquinavir/ritonavir)	- Interaktion med Invirase/ritonavir är inte studerad.
- Sildenafil 100 mg (singeldos) (oboostrat saquinavir 1200 mg tre gånger/dag)	- Saquinavir ↔ Sildenafil Cmax ↑ 140 % Sildenafil AUC ↑ 210 % - Sildenafil är ett substrat till CYP3A4.	- Kontraindicerat i kombination med Invirase/ritonavir på grund av risken för livshotande hjärtarytmi (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).
Vardenafil (saquinavir/ritonavir)	Koncentrationer av vardenafil kan öka vid samtidig administrering av Invirase/ritonavir.	Kontraindicerat i kombination med Invirase/ritonavir på grund av risken för livshotande hjärtarytmi (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).
Tadalafil (saquinavir/ritonavir)	Koncentrationer av tadalafil kan öka vid samtidig administrering av Invirase/ritonavir.	Kontraindicerat i kombination med Invirase/ritonavir på grund av risken för livshotande hjärtarytmi (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).
Protonpumpshämmare
Omeprazol 40 mg dagligen (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg två gånger/dag)	Saquinavir AUC ↑ 82 % (90 % KI 44-131 %) Saquinavir Cmax ↑ 75 % (90 % KI 38-123 %) Ritonavir ↔	Kombinationen rekommenderas inte.
Övriga protonpumpshämmare (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg två gånger/dag)	Inga data finns tillgängliga avseende samtidig administrering av Invirase/ritonavir och övriga protonpumpshämmare.	Kombinationen rekommenderas inte.
Tyrosinkinashämmare
Alla tyrosinkinashämmare med en risk för QT-förlängning som t ex dasatinib, sunitinib	Interaktion med Invirase/ritonavir är inte studerad.	Kontraindicerat i kombination med Invirase/ritonavir på grund av risken för livshotande hjärtarytmi (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).
Övriga
Ergotaminderivat (t ex ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin och metylergonovin) (saquinavir/ritonavir)	Invirase/ritonavir kan öka exponeringen av ergotaminderivat och därigenom öka risken för akut ergotförgiftning.	Samtidig användning av Invirase/ritonavir och ergotaminderivat är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).
- Grapefuktjuice (saquinavir/ritonavir)	- Interaktion med Invirase/ritonavir är inte studerad.
- Grapefruktjuice (singeldos) (oboostrat saquinavir)	- Saquinavir ↑ 50 % (normalt utspädd grapefruktjuice) - Saquinavir ↑ 100 % (dubbla koncentrationen av grapefruktjuice)	- Ökningen bedöms inte ha någon klinisk relevans. Ingen dosjustering krävs.
- Vitlökskapslar (saquinavir/ritonavir)	- Interaktion med Invirase/ritonavir är inte studerad.
- Vitlökskapslar (dos som motsvarar två vitlöksklyftor på vardera 4 g dagligen) (oboostrat saquinavir 1200 mg tre gånger/dag)	- Saquinavir AUC ↓ 51 % Saquinavir Cdalvärde ↓ 49 % (8 timmar efter dosering) Saquinavir Cmax ↓ 54 %.	- Patienter som behandlas med saquinavir får inte ta vitlökskapslar på grund av risken för minskade plasmakoncentrationer och förlust av virologiskt svar samt möjlig resistens mot en eller fler komponenter av den antiretrovirala behandlingen.
Johannesört (saquinavir/ritonavir)	- Interaktion med Invirase/ritonavir är inte studerad.
Johannesört (oboostrat saquinavir)	- Plasmanivåer av oboostrat saquinavir kan reduceras vid samtidig användning av naturläkemedlet johannesört (Hypericum perforatum). Detta beror på att johannesört inducerar läkemedelsmetaboliserande enzymer och/eller transportproteiner.	- Naturmedel innehållande johannesört skall inte användas tillsammans med Invirase. Om en patient redan tar johannesört, avsluta johannesört, kontrollera virusnivåer och om möjligt saquinavirnivåer. Nivåerna av saquinavir kan öka vid utsättande av johannesört, och dosen av saquinavir kan behöva justeras. Den inducerande effekten av johannesört kan bestå minst 2 veckor efter utsättandet av behandlingen.
Andra möjliga interaktioner Läkemedel som är substrat för CYP3A4
T ex dapson, disopyramid, kinin, fentanyl och alfentanyl	Även om specifika studier inte har gjorts kan samtidig behandling med Invirase/ritonavir och läkemedel som huvudsakligen metaboliseras av CYP3A4 systemet förväntas ge förhöjda plasmakoncentrationer av dessa läkemedel.	Kontraindicerat i kombination med Invirase/ritonavir på grund av risk för livshotande hjärtarytmi (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).
Mage-tarmläkemedel
Metoklopramid	Det är okänt huruvida läkemedel som minskar tiden för passage genom magtarmkanalen kan medföra lägre plasmakoncentrationer av saquinavir.
Cisaprid (saquinavir/ritonavir)	Även om specifika studier inte har genomförts, kan samtidig administrering med Invirase/ritonavir och läkemedel som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A4 resultera i förhöjda plasmakoncentrationer av dessa läkemedel.	Kontraindicerat i kombination med Invirase/ritonavir på grund av risk för livshotande hjärtarytmi (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).
Difemanil (saquinavir/ritonavir)		Kontraindicerat i kombination med Invirase/ritonavir på grund av risk för livshotande hjärtarytmi (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).
Vasodilaterande (perifera)
Vinkamin i.v.		Kontraindicerat i kombination med Invirase/ritonavir på grund av risken för livshotande hjärtarytmi (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Förklaring: ↓ minskning, ↑ ökning, ↔ oförändrad, ↑↑ markant ökning

I experimentella djurstudier har man ej kunnat påvisa direkta eller indirekta skadliga effekter på utvecklingen av embryo eller foster, under dräktighetsperioden och på peri-postnatal utveckling. Klinisk erfarenhet hos gravida är begränsad. Kongenitala missbildningar, förlossningsskador och andra rubbningar (förutom kongenitalamissbildningar) har rapporterats i sällsynta fall när gravida kvinnor fått saquinavir i kombination med andra antiretrovirala medel. Däremot är för närvarande tillgängliga data otillräckliga och identifierar ingen specifik risk för det ofödda barnet. Saquinavir bör bara användas vid graviditet om de potentiella fördelarna överväger riskerna för fostret (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Djur och humanstudier som kan belysa huruvida saquinavir passerar över i modersmjölk saknas. Risken för biverkningar från saquinavir på ammande barn kan ej bedömas, och därför instrueras mödrar att sluta amma under saquinavirbehandling. Det rekommenderas att kvinnor som lever med HIV inte ammar sina spädbarn för att undvika överföring av HIV.

Invirase kan ha en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel, trötthet och synnedsättning har rapporterats vid behandling med Invirase. Inga studier har utförts.

a.Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Begränsade data finns tillgängliga från två studier där säkerheten för saquinavir mjuka kapslar (1000 mg två gånger dagligen) givet i kombination med låg dos ritonavir (100 mg två gånger dagligen) studerades hos 311 patienter under minst 48 veckor.

Följande biverkningar med ett åtminstone möjligt samband till ritonavirboostrat saquinavir var vanligast rapporterade: illamående, diarré, trötthet, kräkningar, flatulens och buksmärta.

Följande rapporterade biverkningar hade högst allvarlighetsgrad (grad 3 och 4) var: anemi, diabetes mellitus, diarre, illamående, kräkning och trötthet.

För utförliga dosjusteringsrekommendationer och biverkningar för ritonavir och andra läkemedel som används vid kombinationsbehandling med saquinavir hänvisas förskrivarna till produktresuméerna för respektive läkemedel.

b.Biverkningstabell

Biverkningar från två pivotala studier med saquinavir mjuka kapslar (1000 mg två gånger dagligen) givet i kombination med låg dos ritonavir (100 mg två gånger dagligen) under minst 48 veckor sammanfattas i tabell 2. Dessutom inkluderades allvarliga och icke allvarliga biverkningar från spontanrapporter efter marknadsintroduktionen för vilka ett möjligt samband med saquinavir inte kan uteslutas.
Biverkningarna presenteras enligt MedDRA-databasen om klassificering av organsystem. Frekvensgrupperingen enligt MedDRAkonventionen är: Mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, <1/1,000); mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 2: Förekomst av biverkningar och påtagliga avvikelser i laboratorievärden

Organsystem Biverkningsfrekvens	Biverkningar
Blodet och lymfsystemet
Mycket vanliga	Sänkning av antal trombocyter
Vanliga	Anemi, sänkt hemoglobin, sänkning av antal lymfocyter, sänkning av antal vita blodkroppar
Mindre vanliga	Neutropeni
Ögon
Mindre vanliga	Synnedsättning
Immunsystemet
Vanliga	Överkänslighet
Metabolism och nutrition
Mycket vanliga	Förhöjt blodkolesterol, förhöjda blodtriglycerider
Vanliga	Diabetes mellitus, anorexi, ökad aptit
Minder vanliga	Minskad aptit
Psykiska störningar
Vanliga	Minskad libido, sömnstörningar
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga	Parestesi, perifer neuropati, yrsel, dysgeusi, huvudvärk
Mindre vanliga	Somnolens, konvulsioner
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Vanliga	Dyspné
Magtarmkanalen
Mycket vanliga	Diarré, illamående
Vanliga	Kräkningar, utspänd buk, buksmärta, övre buksmärta, förstoppning, muntorrhet, dyspepsi, eruktation, flatulens, torra läppar, lös avföring
Mindre vanliga	Pancreatit
Lever och gallvägar
Mycket vanliga	Förhöjt alaninaminotransferas, förhöjt aspartataminotransferas, förhöjt LDL-kolesterol
Vanliga	Förhöjt blodkolesterol, förhöjt blodamylas
Mindre vanliga	Hepatit, gulsot
Njurar och urinvägar
Vanliga	Förhöjt blodkreatinin
Mindre vanliga	Nedsatt njurfunktion
Hud och subkutan vävnad
Vanliga	Alopeci, torr hud, eksem, lipoatrofi, klåda, utslag
Mindre vanliga	Stevens Johnson syndrom, bullös dermatit
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Vanliga	Muskelspasmer
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Vanliga	Asteni, trötthet, ökad fettvävnad, sjukdomskänsla
Mindre vanliga	Slemhinneulceration

c.Beskrivning av utvalda biverkningar

Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Fall av ökad blödningsbenägenhet, inklusive spontana hematom och hemartroser på huden, har rapporterats hos patienter med hemofili typ A och B som behandlats med proteashämmare (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Ökat CK, myalgi, myosit och sällsynta fall av rabdomyolys har rapporterats med proteashämmare, särskilt i kombination med nukleosidanaloger.

Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden HIV-sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat, och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt Varningar och försiktighet).

d.Pediatrisk population

Begränsade säkerhetsdata finns tillgängliga från en pediatrisk studie (NV20911, n=18) i vilken säkerheten av saquinavir hårda kapslar (50 mg/kg två gånger dagligen, ej över 1000 mg två gånger dagligen) använt i kombination med låg dos ritonavir oral lösning (3 mg/kg två gånger dagligen för kroppsvikt från 5 till <15 kg, 2,5 mg/kg två gånger dagligen för kroppsvikt från 15 till 40 kg och 100 mg två gånger dagligen för kroppsvikt >40 kg) har studerats på pediatriska patienter i åldern 4 månader till 6 år.

Fyra patienter i studien upplevde fem biverkningar som ansågs relaterade till studiebehandlingen. Biverkningarna var kräkning (3 patienter), buksmärta (1 patient) och diarré (1 patient). Inga oväntade biverkningar observerades i denna studie.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns begränsad erfarenhet av överdosering med saquinavir. Medan akut eller kronisk överdosering av enbart saquinavir inte medförde några större komplikationer, har vid kombination av andra proteashämmare tecken och symtom på överdosering observerats såsom allmän svaghet, trötthet, diarré, illamående, kräkningar, håravfall, muntorrhet, hyponatremi, viktnedgång och ortostatisk hypotension. Det finns ingen specifik antidot mot överdosering av saquinavir. Behandling vid överdosering av saquinavir ska bestå av allmänt stödjande åtgärder som omfattar övervakning av vitala tecken och EKG samt observation av patientens kliniska status. Prevention av ytterligare absorption kan övervägas om det behövs. Eftersom saquinavir är höggradigt proteinbundet är det inte troligt att dialys är användbart i någon större utsträckning för avlägsnande av aktiv substans.

Verkningsmekanism: HIV-proteas är ett essentiellt virusenzym som krävs för den specifika klyvningen av virus-gag och gag-pol polyproteiner. Saquinavir hämmar HIV-proteaset selektivt och förhindrar därigenom bildandet av mogna infektiösa viruspartiklar.

QT- och PR-förlängning på elektrokardiogram: Effekterna av terapeutiska (1000 mg/100 mg två gånger dagligen) och supra-terapeutiska (1500/100 mg två gånger dagligen) doser av Invirase/ritonavir på QT-intervallet utvärderades i en 4-vägs crossover, dubbelblind, placebo- och aktivt kontrollerad (moxifloxacin 400 mg) studie med friska manliga och kvinnliga försökspersoner i åldern 18 – 55 år (n=59). På dag 3 med dosering gjordes EKG-mätningar under en period av 20 timmar. Tidpunkten vid dag 3 valdes eftersom den farmakokinetiska exponeringen var högst den dagen i en tidigare 14-dagars farmakokinetisk studie med upprepad dosering. På dag 3 var medelvärdet för C_max cirka 3 gånger högre med den terapeutiska dosen respektive 4 gånger högre med den supra-terapeutiska dosen, i förhållande till medelvärdet för C_max som observerats vid steady state med den terapeutiska dosen som administrerats till HIV-patienter. På dag 3 var det övre ensidiga 95% konfidensintervallet av den maximala genomsnittliga skillnaden i predos baseline-korrigerad QTcS (studiespecifik hjärtfrekvenskorrigerat QT) mellan gruppen med aktivt läkemedel och placebogruppen >10 msek för de två behandlingsgrupperna med ritonavir-boostrat Invirase (se resultaten i tabell 3). Medan den supra-terapeutiska dosen av Invirase/ritonavir tycktes ha en större effekt på QT-intervallet än den terapeutiska dosen av Invirase/ritonavir, är det inte säkert att maximala effekten för båda doserna har observerats. 11 % av försökspersonerna i den terapeutiska gruppen respektive 18% av försökspersonerna i den supra-terapeutiska gruppen hade QTcS mellan 450 till 480 msek. Det förekom ingen QT-förlängning >500 mesk och ingen torsade de pointes i studien (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Tabell 3: Högsta medelvärde av ddQTcSV­ (msek) på dag 3 vid terapeutisk dos av Invirase/ritonavir, supra-terapeutisk dos av Invirase/ritonavir och aktiv kontroll moxifloxacin hos friska försökspersoner i Thourough QT (TQT)-studien

Behandling	Tidpunkt efter dosering	Medelvärde ddQTcS	Standardfel	Övre 95%-KI för ddQTcs
Invirase/ritonavir 1000/100 mg två gånger dagligen	12 timmar	18,86	1,91	22,01
Invirase/ritonavir 1500/100 mg två gånger dagligen	20 timmar	30,22	1,91	33,36
Moxifloxacin^	4 timmar	12,18	1,93	15,36

†Skillnad härrörande från predos baseline-korrigerad QTcS mellan grupperna med aktiv behandling och placebo

^400 mg administrerades endast på dag 3

Observera: QTcS i den här studien var QT/RR^0,319 för män och QT/RR^0,337 för kvinnor, vilket är likvärdigt med Fridericias korrigering (QTcF=QT/RR^0,333).

I den här studien observerades också PR-intervall på >200 msek hos 40% av försökspersonerna som fick Invirase/ritonavir 1000/100 mg två gånger dagligen respektive 47% av försökspersonerna som fick Invirase/ritonavir 1500/100 mg två gånger dagligen på dag 3. PR-intervaller på >200 msek sågs hos 3 % av försökspersonerna i den aktiva kontrollgruppen (moxifloxacin) och hos 5 % i placebogruppen. Maximala medelvärdet för förändringar i PR-intervall jämfört med ursprungsvärdet före behandling var 25 msek och 34 msek i de två behandlingsgrupperna med ritonavir-boostrat Invirase, 1000/100 mg två gånger dagligen respektive 1500/100 mg två gånger dagligen (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Händelser med synkope/presynkope förekom i en högre omfattning än väntat och sågs oftare vid behandling med saquinavir (11 av 13). Den kliniska relevansen av fynden från denna studie hos friska försökspersoner till användningen av Invirase/ritonavir till HIV-infekterade patienter är oklar, men doser överskridande Invirase/ritonavir 1000/100 mg två gånger dagligen bör undvikas.

Effekten av att inleda behandling med en dosering av Invirase/ritonavir 500/100 mg två gånger dagligen i kombination med 2 NRTI under behandlingens första 7 dagar följt av av Invirase/ritonavir 1000/100 mg två gånger dagligen i kombination med 2 NRTI under de efterföljande 7 dagarna avseende QTc-intervall, farmakokinetik och virusmängd utvärderades i en öppen 2-veckors observationsstudie hos 23 HIV 1 infekterade, tidigare obehandlade patienter. EKG och farmakokinetiska mätningar samlades in på behandlingsdag 3, 4, 7, 10 och 14 av den modifierade Invirase/ritonavir-behandlingen. Den primära studievariabeln var maximal förändring i medelvärdet av tre tidpunkter dag 1 före behandlingen inleds (dense predos baseline) QTcF (ΔQTcF_dense). Den modifierade Invirase/ritonavir-behandlingen reducerade medelvärdet för maximal ΔQTcF_dense under den första behandlingsveckan jämfört med samma värde hos friska försökspersoner som fick standarddosering av Invirase/ritonavir i TQT-studien på dag 3, (tabell 4) baserat på en korsvis jämförelse av studier hos en annan population. Enbart 2/21 (9%) patienter hade under alla studiedagar en maximal QTcF-förändring från dense predos baseline ≥ 30 ms efter administrering av den modifierade Invirase/ritonavir-doseringen i den tidigare obehandlade HIV-1 infekterade populationen; och den maximala genomsnittliga förändringen från dense predos baseline i QTcF var < 10 ms under alla studiedagar. Dessa resultat tyder på att QTc-belastningen minskar med den modifierade Invirase/ritonavir-doseringen, baserat på en korsvis jämförelse av studier hos en annan population (tabell 4). Andelen patienter med en rapporterad förlängning av PR-intervall > 200 ms i denna studie varierade från 3/22 (14%) (dag 3) till 8/21 (38 %) (dag 14).

Efter den modifierade Invirase/ritonavir-doseringen nådde saquinavirexponeringen under den första veckan sitt maxium på dag 3 och sjönk till den lägsta exponeringen på dag 7 med ritonavirinducerande effekter, medan farmakokinetiska parametrar för saquinavir på dag 14 (efter full dos Invirase/ritonavir under den andra veckan) närmade sig intervallet för historiska genomsnittliga saquinavir steady-state värden i HIV-1-infekterade patienter (tabell 9). Genomsnittlig C_max för Invirase med den modifierade Invirase/ritonavir-doseringen var cirka 53-83 % lägre över studiedagarna hos de HIV-1 infekterade patienterna jämfört med det genomsnittliga C_max som uppnåddes hos friska försökspersoner i TQT-studien på dag 3. Kontinuerlig minskning av HIV-RNA observerades hos alla tidigare obehandlade patienter som fick den modifierade Invirase/ritonavir-doseringen under den 2 veckor långa behandlingsperioden, vilket tyder på HIV-virushämning under tiden för studien. Ingen långtidseffekt utvärderades med den modifierade doseringen.

Tabell 4: Sammanfattning av EKG-parametrar efter administrering av den modifierade Invirase/ritonavir-doseringen hos tidigare obehandlade HIV-infekterade patienter som inledde behandling med Invirase/ritonavir

Parameter	Dag 3 500/100 mg (n = 22)	Dag 4 500/100 mg (n = 21)	Dag 7 500/100 mg (n = 21)	Dag 10 1000/100 mg (n = 21)	Dag 14 1000/100 mg (n = 21)	TQT-studien Dag 3* (n=57)
Genomsnittlig maximal ΔQTcFdense ms (SD)	3,26 ± 7,01	0,52 ± 9,25	7,13 ± 7,36	11,97 ± 11,55	7,48 ± 8,46	32,2 ± 13,4
Patienter med maximal ΔQTcFdense ≥ 30 ms (%)	0	0	0	2/21 (9 %)	0	29/57 (51%)

*Historiska data från thorough QT-studien som utfördes hos friska försökspersoner

Antiviral aktivitet in vitro: Saquinavir uppvisar antiviral aktivitet mot en panel av laboratoriestammar och kliniska isolat av HIV-1 med typiska värden för EC₅₀ och EC₉₀ i intervallet 1-10 nM respektive 5-50 nM, utan någon tydlig skillnad mellan subtyp B och subtyp non-B. Motsvarande justerade EC₅₀-värdet för serum (50 % humanserum) fanns i intervallet 25-250 nM. Kliniska HIV-2-isolat uppvisade EC₅₀-värden i intervallet 0,3-2,4 nM.

Resistens

Antiviral aktivitet enligt ursprungsvärden för genotyp och fenotyp:

Genotypiska och fenotypiska kliniska brytpunkter som predikterar den kliniska effekten av ritonavirboostrat saquinavir har etablerats efter retrospektiva analyser av de kliniska studierna RESIST 1 och 2 och analys av en stor sjukhusgrupp (Marcelin et al 2007).

Ursprungsvärdet för saquinavirs fenotyp (ändrad känslighet mot referensen, PhenoSense Assay) visades vara en prediktiv faktor för virologiskt resultat. Virologiskt svar minskade först när man såg en 2,3-faldig förändring, medan virologisk nytta inte sågs när det översteg en 12-faldig förändring.

Marcelin et al (2007) identifierade nio proteaskodoner (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M) som var förknippade med minskat virologiskt svar med saquinavir/ritonavir (1000/100 mg två gånger dagligen) hos 138 patienter som inte behandlats med saquinavir. Närvaron av 3 eller fler mutationer förknippades med reducerat svar på saquinavir/ritonavir. Sambandet mellan antalet av dessa resistensmutationer associerade med saquinavir och virologiskt svar bekräftades i en oberoende klinisk studie (RESIST 1 och 2) som involverade en patientgrupp med erfarenhet av tyngre behandling, inkluderande 54% som fått saquinavir tidigare (p=0,0133, se tabell 5). G48V-mutationen, som tidigare identifierats in vitro som ett tecken för saquinavirmutation, kunde uppvisas vid ursprungsvärdet i virus från tre patienter. Ingen av patienterna svarade på behandling.

Tabell 5: Virologiskt svar med saquinavir/ritonavir uppdelat enligt antal resistensmutationer associerade med saquinavir vid ursprungsvärdet

Antal resistensmutationerassocierade medsaquinavir vid ursprungsvärdet*	Marcelin et al (2007) Saquinavir obehandlad population		RESIST 1 & 2 Saquinavir obehandlad/tidigare behandlad population
	N=138	Förändring i ursprungsvärdet Plasma HIV-1 RNA vid vecka 12-20	N=114	Förändring i ursprungsvärdet Plasma HIV-1 RNA vid vecka 4
0	35	-2,24	2	-2,04
1	29	-1,88	3	-1,69
2	24	-1,43	14	-1,57
3	30	-0,52	28	-1,41
4	9	-0,18	40	-0,75
5	6	-0,11	17	-0,44
6	5	-0,30	9	0,08
7	0	-	1	0,24

*Saquinavir Mutation Score Mutations: L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M

Kliniska resultat från studier med obehandlade och tidigare behandlade patienter

I MaxCmin 1-studien (> 300 patienter inkluderade, både obehandlade och tidigare behandlade med proteashämmare) jämfördes säkerhet och effekt för saquinavir mjuka kapslar/ritonavir 1000/100 mg två gånger dagligen plus 2 NRTI/icke-nukleosid RT-hämmare (NNRTI) med indinavir/ritonavir 800/100 mg två gånger dagligen plus 2 NRTI/NNRTI. Kombinationen av saquinavir och ritonavir uppvisade en överlägsen virologisk aktivitet jämfört med behandlingsgruppen med indinavir och ritonavir då byte från den tilldelade behandlingen räknades som virologisk behandlingssvikt.

I MaxCmin2-studien jämfördes säkerheten och effekten av saquinavir mjuka kapslar/ritonavir 1000/100 mg två gånger dagligen plus 2 NRTI/NNRTI med lopinavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen plus 2 NRTI/NNRTI hos 324 (både obehandlade och tidigare behandlade med proteashämmare) patienter. Ingen av patienterna i behandlingsgruppen med lopinavir/ritonavir hade exponerats för lopinavir innan randomisering, medan 16 av patienterna i behandlingsgruppen med saquinavir/ritonavir tidigare hade exponerats för saquinavir.

Tabell 6: Demografiska data för försökspersonerna i MaxCmin1 and MaxCmin2^†

	MaxCmin 1		MaxCmin2
	saquinavir/ ritonavir n=148	indinavir/ ritonavir n=158	saquinavir/ ritonavir n=161	lopinavir/ ritonavir n=163
Kön Män	82 %	74 %	81 %	76 %
Ras (vita/svarta/asiater) %	86/9/1	82/12/4	75/19/1	74/19/2
Ålder, median, år	39	40	40	40
CDC kategori C (%)	32 %	28 %	32 %	31 %
Ej tidigare behandlade med antiretrovirala (%)	28 %	22 %	31 %	34 %
Ej tidigare behandlade med PI (%)	41%	38 %	48 %	48 %
Median av ursprungsvärdet för HIV-1 RNA, log10 kopior/ml (ICR)	4,0 (1,7-5,1)	3,9 (1,7-5,2)	4,4 (3,1-5,1)	4,6 (3,5-5,3)
Median av urprungsvärdet för antal CD4+ celler, celler/mm3 (intervall)	272 (135-420)	280 (139-453)	241 (86-400)	239 (95-420)

^† data från klinisk studierapport

Tabell 7: Utfall vid vecka 48 i studierna MaxCmin1 och MaxCmin2^­

Resultat	MaxCmin1		MaxCmin2
	saquinavir/ ritonavir	indinavir/ ritonavir	saquinavir/ ritonavir	lopinavir/ ritonavir
Påbörjade tilldelad behandling, n (%)	148 (94 %)	158 (99 %)	161 (94 %)	163 (98 %)
Avbröt tilldelad behandling, n (%)	40 (27 %)	64 (41 %)	48 (30 %)	23 (14 %)
	P=0,01		P=0,001
Virologisk svikt (=VF) ITT/e*#	36/148 ( 24 %)	41/158 (26 %)	53/161 (33 %)	29/163 (18 %)
	P=0,76		P=0,002
Andel med VL (viral load=virusmängd) < 50 kopior/ml vid vecka 48, ITT/e#	97/144 (67 %)	106/154 (69 %)	90/158 (57 %)	106/162 (65 %)
	P >0,05‡		P=0,12
Andel med VL < 50 kopior/ml vid vecka 48, under behandling	82/104 (79 %)	73/93 (78 %)	84/113 (74 %)	97/138 (70 %)
	P>0,05‡		P=0,48
Median ökning av antal CD4 celler vid vecka 48 (celler/mm3)	85	73	110	106

^*För båda studierna: För patienter som går in i studien med VL(= viral load = virusmängd) < 200 kopior/ml definieras VF (virological failure = virologisk svikt) som > 200 kopior/ml. MaxCmin1: För de som går in med VL > 200 kopior/ml definieras VF som någon ökning > 0,5 log och/eller VL > 50000 kopior/ml vid vecka 4, > 5000 kopior/ml vid vecka 12, eller > 200 kopior/ml vid vecka 24 eller senare. MaxCmin2: någon ökning > 0,5 log vid ett specifikt besök; < 0,5 log reduktion om VL > 200 kopior/ml vid vecka 4; < 1,0 log reduktion från ursprungsvärdet omVL > 200 kopior/ml vid vecka 12; och ett VL > 200 kopior/ml vid vecka 24.

^#ITT/e = Intent-to-treat/exponerad

^†Data från klinisk studierapport

^‡Data från MaxCmin1 publikation

Kliniska resultat från pediatriska studier

Farmakokinetiken, säkerheten och aktiviteten av saquinavir har utvärderats i en öppen multicenterstudie på 18 barn i åldern 4 månader till yngre än 6 år i vilken saquinavir (50 mg/kg två gånger dagligen upp till dosen för vuxna på 1000 mg två gånger dagligen) administrerades i kombination med ritonavir oral lösning (3 mg/kg två gånger dagligen för kroppsvikt från 5 till <15 kg, 2,5 mg/kg två gånger dagligen för kroppsvikt från 15 till 40 kg och 100 mg två gånger dagligen för kroppsvikt >40 kg) plus ≥2 antiretrovirala läkemedel som bakgrundsbehandling. Spädbarnen och de yngre barnen indelades i 2 grupper: Grupp A ”yngre gruppen” 4 månader till yngre än 2 år (n=5) och Grupp B ”äldre gruppen” barn 2 år till yngre än 6 år (n=13).

I ”äldre gruppen”, var antalet patienter med en virusmängd <400 kopior/ml vid vecka 48 11 av 13. Antalet patienter med virusmängd <50 kopior/ml var 9 av 13 för samma period. Antal CD4 lymfocyter (uttryckt som medelvärde av CD4 i procent) ökade i genomsnitt med 2,97 % under samma 48-veckosperiod. Storleken på studien var för liten för att kunna dra slutsatser om den kliniska nyttan.

Saquinavir metaboliseras väsentligen fullständigt via CYP3A4. Ritonavir hämmar metabolismen av saquinavir och ökar (boostrar) därigenom plasmanivåerna av saquinavir.

Absorption: Hos vuxna HIV-infekterade patienter gav Invirase i kombination med ritonavir vid doserna 1000/100 mg två gånger dagligen systemiska exponeringar av saquinavir under en 24-timmarsperiod som motsvarade eller överskred den som erhölls med saquinavir mjuka kapslar 1200 mg tre gånger dagligen (se tabell 8). Farmakokinetiken för saquinavir är stabil under långtidsbehandling.

Tabell 8: Medelvärde (%CV) AUC, C_max och C_min för saquinavir hos patienter efter upprepad dosering av Invirase, Fortovase, Invirase/ritonavir och Fortovase/ritonavir:

Behandling	n	AUCτ (ng·tim/ml)	AUC0-24 (ng·tim/ml)†	Cmax (ng/ml)	Cmin (ng/ml)
Invirase (hårda kapslar) 600 mg x 3	10	866 (62)	2 598	197 (75)	75 (82)
Fortovase (mjuka kapslar) 1200 mg x 3	31	7 249 (85)	21 747	2 181 (74)	216 (84)
Invirase (tablett) 1000 mg x 2 plus ritonavir 100 mg x 2* (fastande)	22	10 320 (2 530-30 327)	20 640	1 509 (355-4 101)	313 (70-1 725) ††
Invirase (tablett) 1000 mg x 2 plus ritonavir 100 mg x 2* (fettrik måltid)	22	34 926 (11 826- 105 992)	69 852	5 208 (1 536- 14 369)	1 179 (334-5 176) ††

τ = doseringsintervall, alltså 8 timmar för dosering 3 gånger dagligen (x 3) och 12 timmar för dosering två gånger dagligen (x 2)

C_min = den observerade plasmakoncentrationen vid slutet av doseringsintervallet

x 2= två gånger dagligen

x 3= tre gånger dagligen

* resultaten är geometriska medelvärden (min - max)

^† erhållet från doseringschemat tre gånger dagligen eller två gånger dagligen

^†† dalvärden (C_trough)

Absoluta biotillgängligheten var i genomsnitt 4 % (CV 73 %, spridning mellan 1 % och 9 %) hos 8 friska frivilliga försökspersoner som erhöll en singeldos 600 mg (3 x 200 mg hårda kapslar) Invirase efter en kraftig frukost. Orsaken till den låga biotillgängligheten bedöms vara en kombination av ofullständig absorption och uttalad första passage metabolism. Den stora ökningen av biotillgängligheten som uppkommer vid samtidig administrering med föda kan endast delvis förklaras av förändrat pH i magsäcken. Den absoluta biotillgängligheten av saquinavir administrerat tillsammans med ritonavir har inte fastställts hos människa.

I kombination med ritonavir visades bioekvivalens mellan Invirase hårda kapslar och filmdragerade tabletter med föda.

För att erhålla en effektiv behandling av tidigare obehandlade patienter bör C_min vara cirka 50 ng/ml och AUC_0-24 ungefär 20 000 ng·tim/ml. För en effektiv behandling hos patienter som har behandlats tidigare bör C_min vara cirka 100 ng/ml och AUC_0-24 ungefär 20 000 ng·tim/ml.

Hos tidigare obehandlade HIV-1 infekterade patienter som inledde behandling med Invirase/ritonavir med en modifierad Invirase/ritonavir-dosering av Invirase 500 mg två gånger dagligen med ritonavir 100 mg två gånger dagligen under de första 7 dagarnas behandling för att sedan öka Invirasedosen till 1000 mg två gånger dagligen med ritonavir 100 mg två gånger dagligen under de efterföljande 7 dagarna, närmade sig, eller överskred, generellt den systemiska exponeringen av saquinavir det historiska intervallet av steady-state-värden för standarddoseringen av Invirase/ritonavir 1000 mg/100 mg två gånger dagligen under studiens alla dagar (se tabell 8 och 9).

Tabell 9: Medelvärden (CV %) för farmakokinetiska parametrar efter administrering av den modifierade Invirase/ritonavir-doseringen hos tidigare obehandlade HIV-1 infekterade patienter som inledde behandling med Invirase/ritonavir

Parameter	Dag 3 500/100 mg (n = 22)	Dag 4 500/100 mg (n = 21)	Dag 7 500/100 mg (n = 21)	Dag 10 1000/100 mg (n = 21)	Dag 14 1000/100 mg (n = 21)
AUC0-12 (ng*hr/ml)	27100 (35,7)	20300 (39,9)	12600 (54,5)	34200 (48,4)	31100 (49,6)
Cmax (ng/ml)	4030 (29,1)	2960 (40,2)	1960 (53,3)	5300 (36,0)	4860 (46,8)
C12(ng/ml)	899 (64,9)	782 (62,4)	416 (98,5)	1220 (91,6)	1120 (80,9)

In vitro-studier har visat att saquinavir är ett substrat för P-glukoprotein (P-gp).

Effekt av föda: I en cross-over studie med 22 HIV-infekterade patienter som behandlades med Invirase/ritonavir 1000 mg/100 mg två gånger dagligen och som fick tre efterföljande doser under fastande betingelser eller efter en måltid som innehöll en hög andel fett och kalorier (46 g fett, 1 091 Kcal) var AUC_0-12 , C_max och C_trough för saquinavir ungefär 70 % lägre vid fasta jämfört med vid en måltid med hög andel fett. Alla utom en patient fick dalvärden (C_trough) för saquinavir över det terapeutiska tröskelvärdet (100 ng/ml) vid fasta. Det var ingen kliniskt signifikant skillnad i den farmakokinetiska profilen för ritonavir vid fastande respektive med föda, men ritonavirs dalvärden (geometriskt medelvärde 245 jämfört med 348 ng/ml) var lägre vid fastande jämfört med vid administrering med måltid. Invirase/ritonavir ska ges tillsammans med mat eller efter måltid.

Distribution hos vuxna: Saquinavir fördelar sig i stor omfattning till vävnader. Medelvärdet för distributionsvolymen vid steady-state efter intravenös administrering av en 12 mg dos saquinavir var 700 l (CV 39 %). Det har visats att saquinavir är till ca 97 % bundet till plasmaproteiner upp till 30 μg/ml. Koncentrationen av saquinavir i cerebrospinalvätskan från 2 patienter som behandlats med Invirase 600 mg tre gånger dagligen var negligerbar jämfört med motsvarande plasmakoncentrationer.

Metabolism och eliminering hos vuxna: In vitro studier med humana levermikrosomer har visat att metabolismen av saquinavir är P450-medierad via det specifika isoenzymet, CYP3A4, som ansvarar för mer än 90 % av den hepatiska metabolismen. In vitro studier har visat att saquinavir metaboliseras snabbt till en rad mono- och dihydroxylerade inaktiva ämnen. I en studie med radioaktivt märkt saquinavir (n = 8) återfanns 88 % resp 1 % av en oral 600 mg dos av ¹⁴C-saquinavir i faeces resp urin inom 4 dygn efter dosintag. I en annan studie gavs 10,5 mg ¹⁴C-saquinavir intravenöst (n = 4), 81 % resp 3 % av given radioaktivitet återfanns i faeces resp urin inom 4 dygn efter dosintag. 13 % av saquinavir förelåg i plasma i oförändrad form efter oral administrering och resten som metaboliter. Efter intravenös administrering återfanns 66 % av saquinavir i plasma i oförändrad form och resten som metaboliter, vilket indikerar att saquinavir genomgår en omfattande första passage metabolism. In vitro försök har visat att den hepatiska metabolismen av saquinavir mättas vid koncentrationer överstigande 2 μg/ml.

Systemiskt clearance är högt, 1,14 l/h/kg (CV 12 %), bara något mer än hepatiskt plasmaflöde, och konstant efter intravenösa doser på 6, 36 och 72 mg. “Mean residence time” för saquinavir är 7 timmar (n = 8).

Särskilda populationer

Könseffekter vid behandling med Invirase/ritonavir: En könsskillnad sågs för saquinavir i bioekvivalensstudien som jämförde Invirase 500 mg filmdragerade tabletter med Invirase 200 mg hårda kapslar, båda i kombination med ritonavir. Kvinnor uppvisade högre saquinavirexponering än män (AUC i medeltal 56 % högre, C_max i medeltal 26 % högre). Varken ålder eller kroppsvikt kunde förklara könsskillnaden i denna studie. Begränsade data från kontrollerade kliniska prövningar med godkänd dosering tyder inte på någon större skillnad för effekt- och säkerhetsprofilen mellan män och kvinnor.

Patienter med leverfunktionsnedsättning: Effekten av leverfunktionsnedsättning på steady state farmakokinetiken av saquinavir/ritonavir (1000 mg/100 mg två gånger dagligen i 14 dagar) har studerats hos 7 HIV-infekterade patienter med måttlig leverfunktionsnedsättning (Child Pugh Grade B score 7 till 9). Studien inkluderade en kontrollgrupp bestående av 7 HIV-infekterade patienter med normal leverfunktion matchade mot patienterna med leverfunktionsnedsättning avseende ålder, kön, vikt och användning av tobak. Medelvärdena (% variationskoefficient inom parentes) för saquinavir AUC_0-12 och C_max var 24,3 (10 2%) µg•tim/ml respektive 3,6 (83 %) µg/ml för HIV-infekterade patienter med måttlig leverfunktionsnedsättning. Motsvarande värden hos kontrollgruppen var 28,5 (71 %) µg•tim/ml respektive 4,3 (68%) µg/ml. Den geometriska medelvärdeskvoten (kvoten av farmakokinetiska parametrar hos patienter med nedsatt leverfunktion mot patienter med normal leverfunktion) (90 % konfidensintervall) var 0,7 (0,3 till 1,6) för både AUC_0-12 och C_max, vilket tyder på en cirka 30% reduktion av den farmakokinetiska exponeringen hos patienter med måttlig leverfunktionsnedsättning. Resultaten är baserade på totala koncentrationer (proteinbundet och obundet). Koncentrationerna för obundet vid steady state bedömdes inte. Ingen dosjustering verkar motiverad för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion, baserat på begränsade data. Noggrann uppföljning av säkerhet (inklusive tecken på hjärtarytmi) och virologiskt svar rekommenderas på grund av ökad variabilitet i exponering hos denna population (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Pediatriska patienter: Information om farmakokinetiken vid steady state finns tillgänglig från HIV-infekterade pediatriska patienter från studien NV20911. I denna studie var 5 patienter <2 år och 13 patienter mellan 2 till <6 år och fick 50 mg/kg saquinavir två gånger dagligen (ej över 1000 mg två gånger dagligen) boostrat med ritonavir 3 mg/kg för patienter med en kroppsvikt varierande från 5 till <15 kg eller 2,5 mg/kg för patienter med en kroppsvikt varierande från 15 till 40 kg (ej över 100 mg två gånger dagligen). Sexton av 18 barn kunde inte svälja Invirase hårda kapslar och fick medicinen genom att kapslarna öppnades och innehållet blandades med olika vehiklar. Parametrarna för den farmakokinetiska exponeringen för den ”äldre gruppen” är listade i tabell 10 nedan. Resultaten för den ”yngre gruppen” visas inte eftersom data är begränsade på grund av att gruppstorleken var så liten.

Tabell 10: Farmakokinetiska parametrar av saquinavir vid steady state hos HIV-infekterade pediatriska patienter.

			Medelvärde ± SD (% CV) Saquinavir Farmakokinetiska Parametrar*
Studie	Åldersgrupp	n	AUC0–12h (ng·tim/ml)	Cthrough ng/ml	Cmax (ng/ml)
NV20911	2 till < 6 år	13	38000 ± 18100 48 %	1860 ± 1060 57 %	5570 ±2780 50 %

*Alla parametrar normaliserades till en dos på 50 mg/kg

Saquinavir-exponeringar vid steady state som observerades i pediatriska studier var betydligt högre än historiska data hos vuxna då dos- och exponeringsberoende QTc- och PR-förlängningar observerades (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Akut och kronisk toxicitet: Saquinavir tolererades väl i akuta och kroniska toxicitetsstudier på mus, råtta, hund och silkesapa.

Mutagenicitet: Mutagenicitets- och genotoxicitetsstudier, med eller utan metabolisk aktivering när det varit tillämpbart, har visat att saquinavir saknar mutagen aktivitet in vitro i såväl bakterier (Ames test) som mammalieceller (kinesisk hamsterlunga V79/HPRT test). Saquinavir inducerar inte kromosomskada in vivo i mikrokärntest på mus eller in vitro i humana perifera lymfocyter i blod och inducerar inte primär DNA-skada in vitro i oprogrammerad DNA-syntestest.

Karcinogenicitet: Det finns inga bevis på karcinogenicitet efter administrering av saquinavirmesilat i 96-104 veckor till råttor och möss. Plasmaexponeringen (AUC-värden) hos råttor (maxdos 1000 mg/kg/dag) och hos möss (maxdos 2500 mg/kg/dag) var lägre än de förväntade plasmaexponeringarna som uppmätts hos människa vid rekommenderade kliniska doser av ritonavirboostrat Invirase.

Reproduktionstoxicitet: Fertilitet, peri- och postnatal utveckling påverkades inte och embryotoxiska / teratogena effekter observerades inte hos råttor eller hos kaniner vid plasmaexponeringar som var lägre än de nivåer som uppnåddes hos människa vid rekommenderade kliniska doser av ritonavirboostrat Invirase. Distributionsstudier på dessa arter visade att överföringen via placentan är låg (mindre än 5 % av moderns plasmakoncentration).

Säkerhetsfarmakologi: Flödet i klonade humana hjärtkaliumkanaler (hERG) hämmades in vitro med 75 % vid en koncentration av 30 µM saquinavir. Saquinavir hämmade hERG-flödet med en IC50 på 4,7 µM och flödet i Ca++-kanaler av L-typ med en IC50 på 6,3 µM. I en distributionsstudie på hjärtmuskel hos råtta observerades ungefär en tvåfaldig ackumulation av saquinavir i hjärtat jämfört med plasma efter samtidig administrering av saquinavir och ritonavir. Den kliniska relevansen av dessa prekliniska resultat är okänd men avvikelser i hjärtats överledning och repolarisering har observerats hos människa vid kombinationsterapi av saquinavir och ritonavir (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En filmdragerad tablett innehåller 500 mg saquinavir som saquinavirmesilat.

Hjälpämne med känd effekt: Laktos (vattenfri): 38,5 mg.

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Mikrokristallin cellulosa,

Kroskaramellosnatrium,

Povidon,

Laktos (monohydrat),

Magnesiumstearat.

Tablettöverdrag:

Hypromellos,

Titandioxid (E171),

Talk,

Glyceroltriacetat,

Gul och röd järnoxid (E172).

Ej relevant.

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.