Viramune används i kombination med antiretrovirala medel för behandling av HIV-1-infek­tion hos vuxna, ungdomar och barn i alla åldrar (se avsnitt Dosering).

Den kliniska erfarenheten med Viramune härrör främst från kombinationsbehandling med omvända transkriptas-hämmare av nukleosidtyp. Valet av fortsatt behandling efter Viramune ska baseras på klinisk erfarenhet och resistenstestning (se avsnitt Farmakodynamik).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Återinsättning till patienter där behandlingen satts ut permanent p.g.a. svåra hudutslag, hudutslag med allmänpåverkan, överkänslighetsreaktioner eller klinisk hepatit orsakat av nevirapin.

Patienter med svår leversvikt (Child-Pugh C) eller utgångsvärde för ASAT eller ALAT > 5 gånger normalvärdet förrän utgångsvärdet för ASAT/ALAT stabiliserats vid < 5 gånger normalvärdet.

Återinsättning om förhöjda leverfunktionsprov snabbt uppträder hos patienter som under tidigare behandling med Viramune hade ASAT eller ALAT > 5 gånger normalvärdet, och där förändringen i leverfunktion återkommer (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Samtidig användning av (traditionellt) växtbaserade läkemedel som innehåller johannesört (Hypericum perforatum) på grund av risk för minskad plasmakoncentration och försämrad klinisk effekt av nevirapin (se avsnitt Interaktioner).

Viramune bör administreras av läkare med erfarenhet av behandling av HIV-infektioner.

Dosering 

Patienter 16 år och äldre

Den rekommenderade dosen av Viramune är en tablett à 200 mg per dag under de första 14 dagarna (denna insättningsperiod ska användas eftersom det har visat sig att den leder till lägre frekvens hudutslag) och därefter en tablett à 200 mg två gånger dagligen i kombination med minst två antiretrovirala läkemedel.

Vid glömd dos som upptäcks inom 8 timmar efter att dosen skulle ha tagits, ska den missade dosen tas så fort som möjligt. Om en dos glöms och det gått mer än 8 timmar, ska patienten ta nästa dos vid den ordinarie tidpunkten.

Överväganden vid dosering

För patienter som får hudutslag vid doseringen 200 mg/dag under insättningsperioden på 14 dagar, ska dosen inte ökas förrän utslagen försvunnit. Hudutslagen ska övervakas noggrant (se avsnitt Varningar och försiktighet). Doseringen 200 mg en gång dagligen ska inte fortsätta i mer än 28 dagar, då en alternativ behandling ska sättas in p.g.a. eventuell risk för underexponering och resistens.

Patienter som avbryter behandlingen med nevirapin under mer än 7 dagar, ska börja på nytt med den rekommenderade doseringen, efter en insättningsperiod på 2 veckor.

Viss toxicitet fordrar att Viramune-behandlingen avbryts (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Äldre

Nevirapin har inte undersökts hos patienter över 65 år.

Nedsatt njurfunktion

För patienter med nedsatt njurfunktion som kräver dialys rekommenderas en extra dos nevirapin 200 mg efter varje dialysbehandling. Patienter med kreatininclearance ≥ 20 ml/min behöver inte denna dosjustering, se avsnitt Farmakokinetik.

Nedsatt leverfunktion

Nevirapin ska inte användas till patienter med svår nedsättning av leverfunktionen (Child-Pugh C, se avsnitt Kontraindikationer). Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med milt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Viramune 200 mg tabletter kan användas enligt doseringsrekommendationen ovan även för större barn, särskilt ungdomar under 16 år, som väger mer än 50 kg och/eller med en kroppsyta större än 1,25 m² enligt Mostellers formel. För barn i denna åldersgrupp som väger under 50 kg eller med en kroppsyta mindre än 1,25 m² finns Viramune i form av oral suspension som doseras efter kroppsvikt eller kroppsyta (se produktresumén för Viramune oral suspension).

Barn under tre års ålder

För patienter yngre än 3 år och för övriga ålderskategorier finns en oralsuspension med direkt frisättning tillgänglig (se respektive produktresumé).

Administreringssätt

Tabletterna ska tas med vätska, och bör inte krossas eller tuggas. Viramune kan tas med eller utan föda.

Viramune ska endast användas i kombination med minst två andra antiretrovirala läkemedel (se avsnitt Farmakodynamik).

Viramune ska inte användas som det enda aktiva antiretrovirala läkemedlet, då det har visat sig att monoterapi med ett antiretroviralt läkemedel leder till virusresistens.

Hudreaktioner

Svåra och livshotande hudreaktioner, inklusive dödsfall, har förekommit hos patienter som behandlats med nevirapin, huvudsakligen under de första 6 veckornas behandling. Hudreaktionerna har inkluderat fall av Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys och överkänslighetsreaktioner karakteriserade av hudutslag, allmänpåverkan och påverkan på inre organ. Patienterna ska följas noggrant under de första 18 veckornas behandling. Patienterna ska även följas noga om isolerade hudutslag förekommer. Behandlingen med nevirapin måste avbrytas hos patienter som utvecklar svåra hudutslag eller hudutslag med allmänpåverkan som feber, hudblåsor, munsår, konjunktivit, ansiktsödem, muskelvärk, ledvärk eller allmän sjukdomskänsla, samt Stevens-Johnsons syndrom eller toxisk epidermal nekrolys. Nevirapin måste sättas ut och ska ej återinsättas hos patienter som uppvisar överkänslighetsreaktioner (karaktäriserade av hudutslag samt allmänpåverkan, samt visceralt engagemang som hepatit, eosinofili, granulocytopeni och njurpåverkan).

Tillförsel av nevirapin i högre dos än rekommendationen ovan kan leda till mer frekventa och allvarligare hudreaktioner, t ex Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys.

Rabdomyolys har observerats hos patienter med hud- och/eller leverreaktioner i samband med användning av Viramune.

Samtidig tillförsel av prednison (40 mg/dag under de första 14 dagarnas Viramune behandling) har icke visats leda till minskad incidens nevirapin -relaterade hudutslag, och kan vara relaterat till en ökad incidens och allvarlighetsgrad av hudutslag under de första 6 veckornas behandling med nevirapin.

Vissa riskfaktorer för att utveckla allvarliga hudreaktioner har identifierats, bl a bristande följsamhet när det gäller den initiala doseringen med 200 mg dagligen under insättningsperioden och lång fördröjning mellan de första symtomen och kontakt med läkare. För kvinnor förefaller risken större än för män att utveckla hudutslag, vare sig de behandlas med nevirapin eller får behandling som inte innehåller nevirapin.

Patienten bör informeras om att en allvarlig biverkan av nevirapin är hudutslag. De bör rådas att snabbt ta kontakt med sin läkare om de får någon form av hudutslag och undvika dröjsmål mellan de första symtomen och kontakt med läkare. De flesta hudutslag som förekommer vid behandling med nevirapin uppträder under de första 6 veckornas behandling. Patienten ska därför noga följas beträffande förekomst av hudutslag under den perioden. Patienten bör informeras om att i de fall hudutslag förekommer under insättningsperioden på två veckor, ska dosen inte ökas förrän hudutslagen har försvunnit. Doseringen 200 mg en gång dagligen ska inte fortsätta i mer än 28 dagar, då en alternativ behandling ska sökas p.g.a. eventuell risk för underexponering och resistens.

Leverreaktioner

Svår eller livshotande leverskada, även fatal fulminant hepatit, har förekommit hos patienter som behandlats med nevirapin. De första 18 veckornas behandling är en kritisk period som kräver noggrann monitorering. Risken för leverbiverkningar är störst under de första 6 veckornas behandling. Risken kvarstår dock även efter denna period och monitorering ska därför genomföras med täta intervall under hela behandlingen.

Rabdomyolys har observerats hos patienter med hud- och/eller leverreaktioner i samband med användning av nevirapin.

Ökade nivåer av ASAT och ALAT > 2,5 gånger normalvärdet och/eller samtidig infektion med hepatit B och/eller C vid påbörjad antiretroviral behandling är generellt relaterat till ökad risk för leverbiverkningar under antiretroviral behandling, inklusive behandling som innefattar nevirapin.

Kvinnligt kön och förhöjt antal CD4-celler vid insättning av nevirapin till ej tidigare behandlade patienter är förknippat med större risk för leverbiverkningar. Kvinnor har tre gånger högre risk än män för symtomatiska leverbiverkningar, ofta associerade med hudutslag (5,8 % resp. 2,2 %). Ej tidigare behandlade patienter oavsett kön med detekterbart HIV-1 RNA i plasma och med höga CD4-värden när behandlingen med nevirapin påbörjades hade högre risk för symtomatiska leverbiverkningar med nevirapin. I en retrospektiv översikt över främst patienter med plasma HIV-1 virusmängd på 50 kopior/ml eller mer, hade kvinnor med CD4-värden > 250 celler/mm³ 12 gånger högre risk för symtomatiska leverbiverkningar jämfört med kvinnor med CD4-värden < 250 celler/mm³ (11,0 % resp. 0,9 %). En ökad risk observerades hos män med detekterbart HIV-1 RNA i plasma och med CD4-värden > 400 celler/mm³ (6,3 % jämfört med 1,2 % för män med CD4-värden < 400 celler/mm³). Denna ökade risk för toxicitet baserad på CD-4 nivå har inte setts hos patienter med ej detekterbar (dvs. < 50 kopior/ml) virusmängd i plasma.

Patienter ska informeras om att leverreaktioner är en av de allvarliga biverkningarna av nevirapin, vilket kräver noggrann kontroll under de första 18 veckorna. De ska informeras om att symtom som tyder på hepatit ska föranleda utsättning av nevirapin och att de omedelbart ska söka läkare bl a för kontroll av leverprover.

Levermonitorering

Laboratorieundersökningar inkl. leverfunktionsprov ska göras före behandling med nevirapin och med lämpliga intervall under behandlingen. Avvikande leverfunktionsvärden har rapporterats under behandling med nevirapin, vissa under de första veckornas behandling.

Asymtomatisk ökning av leverenzymer har ofta beskrivits och utgör inte nödvändigtvis en kontraindika­tion för användning av nevirapin. Asymtomatisk ökning av gamma-GT utgör inte någon kontraindikation för fortsatt behandling.

Kontroll av leverfunktionen ska ske varannan vecka under de första två månadernas behandling, efter 3 månaders behandling och därefter regelbundet. Kontroller bör genomföras om patienten har symtom som tyder på hepatit och/eller överkänslighet.

Om ASAT eller ALAT är ≥2,5 gånger normalvärdet före eller under behandlingen bör leverfunktionsvärdena undersökas med tätare intervall i samband med de ordinarie läkarbesöken. Nevirapin får inte ges till patienter med utgångsvärde för ASAT eller ALAT > 5 gånger normalvärdet förrän utgångsvärdet ASAT/ALAT har stabiliserats vid < 5 gånger normalvärdet (se avsnitt Kontraindikationer).

Leversjukdomar

Säkerhet och effekt för Viramune har inte fastställts hos patienter med signifikant underliggande leversjukdom. Viramune är kontraindicerat hos patienter med svår leversvikt (Child-Pugh C, se avsnitt Kontraindikationer). Farmakokinetiska studier tyder på att försiktighet bör iakttagas när nevirapin ges till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B). Patienter med kronisk hepatit B eller C, som behandlas med kombinerad antiretroviral terapi har förhöjd risk för svåra eller potentiellt fatala leverbiverkningar. Vid samtidig antiviral terapi mot hepatit B eller C, se relevant produktinformation för dessa läkemedel.

Patienter med befintlig nedsättning av leverfunktionen, inklusive kronisk aktiv hepatit, har ökad frekvens leverfunktionsstörningar under antiretroviral kombinationsbehandling och ska monitoreras enligt gällande praxis. Om det finns tecken på försämrad leversjukdom hos dessa patienter, bör man överväga att avbryta eller sätta ut behandlingen.

Andra varningar

Postexpositionsprofylax: Svår levertoxicitet, såsom transplantationskrävande leverinsufficiens, har rapporterats hos personer utan HIV-infektion, som fått upprepade Viramune-doser som postexpositionsprofylax (PEP), en ej godkänd indikation. Användning av Viramune för PEP har inte utvärderats i någon specifik studie, detta gäller särskilt frågan om behandlingens duration. Från denna användning avrådes därför bestämt.

Kombinationsbehandling med nevirapin botar inte HIV-1-infektionen. Patienten kan fortsätta uppleva sjukdomssymtom som är förbundna med avancerad HIV-1-infektion, även opportunistiska infektioner.

Hormonella antikonceptionsmedel, frånsett Depot-medroxipro­gesteron­acetat (DMPA), ska inte användas som enda antikonceptionsmetod av kvinnor som behandlas med Viramune, eftersom nevirapin kan sänka plasmakoncentrationen av dessa läkemedel. Av detta skäl rekommenderas barriärantikonception (t ex kondom). I de fall postmenopausal hormonbehandling används under behandling med nevirapin, bör dess terapeutiska effekt följas.

Vikt och metabola parametrar:

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för HIV‑behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.

I kliniska studier har Viramune förknippats med ökat HDL-kolesterol och en genomgående förbättring av kvoten total kolesterol och HDL-kolesterol. Eftersom specifika studier saknas är dock den kliniska betydelsen av detta okänd. Dock har Viramune inte visats orsaka glukosstörningar.

Osteonekros: Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid-användning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros rapporteras, främst hos patienter med framskriden HIV-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.

Immunreaktiveringssyndrom: Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av antiretroviral kombinationsterapi. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis jirovecii pneumoni. Varje symtom på inflammation skall utredas och behandling påbörjas vid behov. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats vid immunreaktivering; dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart.

Tillgängliga farmakokinetiska data tyder på att samtidig behandling med rifampicin och nevirapin bör undvikas. Dessutom ska följande kombinationer med Viramune undvikas; efavirenz, ketokonazol, etravirin, rilpivirin, elvitegravir (i kombination med kobicistat), atazanavir (i kombination med ritonavir), fosamprenavir (om inte samtidig behandling med lågdos ritonavir) (se avsnitt Interaktioner).

Granulocytopeni är vanligen associerad med zidovudin. Patienter som får nevirapin och zidovudin samtidigt och särskilt pediatriska patienter och patienter som får högre doser zidovudin eller patienter med dålig benmärgsreserv, i synnerhet de med framskriden HIV, har en ökad risk för granulocytopeni. Hos dessa patienter bör hematologiska parametrar följas noggrant.

Laktos: Viramune tabletter innehåller 636 mg laktos per maximal rekommenderad daglig dos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Nevirapin är en inducerare av CYP3A och potentiellt av CYP2B6, med maximal induktion inom 2-4 veckor efter att behandlingen med flera doser per dag påbörjats.

Hos substanser som metaboliseras på detta sätt kan plasmakoncentrationen minska vid samtidig tillförsel av nevirapin. Därför rekommenderas noggrann monitorering av den terapeutiska effekten när läkemedel som metaboliseras av P450 används tillsammans med nevirapin.

Absorptionen av nevirapin påverkas inte av föda, antacida eller läkemedel som innehåller alkaliska buffertsystem.

Interaktionsdata presenteras som geometriskt medelvärde med 90 % konfidensintervall, när dessa data fanns tillgängliga. EF = ej fastställd ↑ = ökning, ↓ = minskning, ↔ = ingen ändring

Annan information:

Nevirapin-metaboliter: Studier av humana levermikrosomer visar att bildningen av hydroxylerade metaboliter av nevirapin ej påverkas av dapson, rifabutin, rifampicin och trimetoprim/sulfametoxazol. Ketokonazol och erytromycin leder till en signifikant minskning av hydroxylerade nevirapin­metaboliter.

Fertila kvinnor/Graviditetsprevention för män och kvinnor

Kvinnor i fertil ålder bör inte använda orala antikonceptionsmedel som enda preventivmedel, eftersom nevirapin kan reducera plasmakoncentrationen av dessa läkemedel, (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Graviditet

Tillgängliga data från gravida kvinnor indikerar inte någon missbildande toxicitet eller fetal/neonatal toxicitet. I dagsläget finns inga ytterligare epidemiologiska data. Inga teratogena effekter har noterats i reproduktionsstudier med dräktiga råttor och kaniner (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Det finns inga välkontrollerade studier på gravida kvinnor. Förskrivning av nevirapin till gravida kvinnor ska ske med försiktighet (se avsnitt Varningar och försiktighet). Då hepatotoxicitet är vanligare hos kvinnor med mer än 250 CD4-celler/mm³ med detekterbart HIV-1 RNA i plasma (50 eller fler kopior), ska detta tas med i övervägandet vid beslut om terapi (se avsnitt Varningar och försiktighet). Det finns inte tillräckligt med evidens för att bekräfta att ökad risk för toxicitet inte föreligger för gravida kvinnor vid icke detekterbar virusmängd (mindre än 50 HIV-1 kopior i plasma) och mer än 250 CD4-celler/mm³ vilket har observerats för tidigare behandlade kvinnor som sätts in på nevirapin. Alla randomiserade studier som har studerat detta exkluderade specifikt gravida kvinnor och gravida kvinnor var underrepresenterade i både kohortstudier och metaanalyser.

För att undvika överföring av hiv rekommenderas att kvinnor som lever med hiv inte ammar sina spädbarn.

Nedsatt fertilitet har observerats i råtta i reproduktionstoxikologiska studier.

Det finns inga specifika studier om förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Dock, skall patienterna informeras om att de kan få biverkningar som trötthet under behandlingen med Viramune. Därför bör man uppmana till försiktighet vid bilkörning eller användning av maskiner. Om patienten upplever trötthet de bör undvika potentiellt riskfyllda uppgifter som att köra bil eller använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De biverkningar som oftast rapporterats med Viramune, i alla kliniska studier, är hudutslag, allergiska reaktioner, hepatit, onormala leverfunktionsvärden, illamående, kräkningar, diarré, buksmärtor, trötthet, feber, huvudvärk och myalgi.

Sammanfattning av biverkningar i tabellform

Följande biverkningar, som kan vara kausalt relaterade till administrering av Viramune, har rapporterats. Frekvenserna har estimerats baserat på poolade data från kliniska studier för biverkningar som bedömts vara relaterade till Viramune-behandling.

Biverkningsfrekvensen definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta <1/10 000).

Beskrivning av vissa biverkningar

I studie 1100.1090 från vilken huvuddelen av de relaterade biverkningarna (n=28) rapporterades, hade patienterna som erhöll placebo högre incidens av granulocytopeni (3,3 %) än patienterna som erhöll nevirapin (2,5 %).

Anafylaktisk reaktion har identifierats via uppföljning efter marknadsintroduktion men har inte observerats i randomiserade, kontrollerade kliniska studier. Frekvensen uppskattades via statistisk beräkning baserat på totala antalet patienter exponerade för nevirapin i randomiserade kliniska studier (n=2718).

Minskat fosfor i blodet och ökat blodtryck observerades i kliniska studier med samtidig administrering med tenofovir/emtricitabin.

Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Följande biverkningar har också rapporterats när nevirapin har använts i kombination med andra antiretrovirala medel: pankreatit, perifer neuropati och trombocytopeni. Dessa biverkningar är vanligt förekommande vid behandling med andra antiretrovirala medel och kan förväntas förekomma när nevirapin E används i kombination med andra medel. Det är dock osannolikt att dessa biverkningar beror på nevirapin -behandlingen. Hepato-renalt syndrom har rapporterats i sällsynta fall.

Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat, och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden HIV-sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Hud och subkutan vävnad

Den vanligaste biverkan av nevirapin är hudutslag. Viramune medförde hudutslag hos 12,5% av patienterna på kombinationsbehandling i kontrollerade studier.

Hudutslagen är vanligen milda till måttliga, makulopapulära erytematösa huderuptioner, med eller utan pruritus, lokaliserade till bålen, ansiktet och extremiteterna. Överkänslighetsreaktioner (anafylaktisk reaktion, angioödem och urtikaria) har rapporterats. Hudutslag förekommer enbart eller i samband med läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom, karakteriserad av hudutslag och samtidig allmänpåverkan som feber, artralgi, myalgi och lymfadenopati, visceralt engagemang som hepatit, eosinofili, granulocytopeni och njurpåverkan.

Svåra och livshotande hudreaktioner har förekommit hos patienter som behandlats med nevirapin, t ex Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och toxisk epidermal nekrolys (TEN). Fatala fall av SJS, TEN och läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom har rapporterats. Huvuddelen av de svåra hudreaktionerna inträffade under de första 6 veckornas behandling. Några patienter krävde inläggning på sjukhus och en av dem måste opereras (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Lever och gallvägar

De avvikelser som oftast sågs i laboratorietester var förhöjda leverfunktionsprover, inklusive ASAT, ALAT, gamma-GT, totalbilirubin och alkaliska fosfataser. Asymtomatiska förhöjningar av gamma-GT-nivåer var de oftast förekommande. Fall av gulsot har rapporterats. Fall av hepatit (svår och livshotande leverskada, även fatal fulminant hepatit) har förekommit hos patienter som behandlats med nevirapin. Den bästa prediktorn för en allvarlig leverpåverkan var förhöjda leverfunktionsprover före behandling. De första 18 veckornas behandling är en kritisk period som kräver noggrann uppföljning (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Baserat på kliniska studier med 361 pediatriska patienter, varav huvuddelen fick kombinationsbehandling med zidovudin och/eller didanosin, var de vanligen rapporterade biverkningarna, som var relaterade till nevirapin, desamma som för vuxna. Granulocytopeni var vanligare hos barn. I en öppen klinisk studie (ACTG 180) bedömdes granulocytopeni som läkemedelsrelaterat hos 5/37 (13,5%) av patienterna. I ACTG 245, en dubbel-blind placebokontrollerad studie, var frekvensen allvarlig läkemedelsrelaterad granulocytopeni 5/305 (1,6 %). Enstaka fall av Stevens-Johnsons syndrom eller Stevens-Johnsons/toxisk epidermal nekrolys syndrom har rapporterats i denna patientgrupp.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns inte någon känd antidot som kan användas vid överdosering med nevirapin. Fall av överdosering med nevirapin har rapporterats i doser från 800 till 6000 mg per dag i upp till 15 dagar. Patienter har drabbats av ödem, erythema nodosum, trötthet, feber, huvudvärk, sömnlöshet, illamående, lunginfiltrat, hudutslag, yrsel, kräkningar, förhöjda transaminaser och viktnedgång. Alla dessa effekter avtog när behandling med nevirapin avbröts.

Pediatrisk population

Ett fall av massiv överdos av misstag till nyfödd har rapporterats. Den intagna dosen var 40 gånger den rekommenderade dosen 2 mg/kg/dag. Mild neutropeni och hyperlaktatemi observerades. Dessa symtom försvann av sig själva inom en vecka utan några kliniska komplikationer. Ett år efter händelsen var barnets utveckling fortsatt normal.

Verkningsmekanism

Nevirapin är en NNRTI av HIV-1. Nevirapin är en icke-kompetetiv hämmare av HIV-1 omvänt transkriptas, men har inte någon biologiskt signifikant hämmande effekt på HIV-2 omvänt transkriptas eller på eukaryota DNA polymeras α, β, γ eller δ.

Antiviral aktivitet in vitro

Nevirapin har ett EC₅₀-värde (median, 50 % hämmande koncentration) på 63 nM mot ett antal grupp M HIV-1 isolat från clade A, B, C, D, F, G och H och cirkulerande rekombinanta former (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG och CRF12_BF som replikerade i humana embryonala njur 293 celler. I ett urval av 2923 kliniska isolat, huvudsakligen av subtyp B HIV-1, var medelvärdet för EC₅₀ 90 nM. Liknande EC₅₀-värden uppnåddes när den antivirala aktiviteten av nevirapin mättes i mononukleära celler i perifert blod, makrofager som härstammar från monocyter eller lymfoblastoida cellinjer. Nevirapin har ingen antiviral aktivitet i cellkultur gentemot grupp O HIV-1 isolat eller HIV-2 isolat.

Nevirapin i kombination med efavirenz uppvisade en starkt antagonistisk anti-HIV-1-aktivitet in vitro (se avsnitt Interaktioner) och hade additiv effekt till antagonismen av proteashämmaren ritonavir eller fusionshämmaren enfuvirtid. Nevirapin uppvisade additiv till synergistisk anti-HIV-1 aktivitet i kombination med proteashämmarna amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir och tipranavir och NRTI abakavir, didanosin, emtricitabin, lamivudin, stavudin, tenofovir och zidovudin. Anti-HIV-1-aktiviteten av nevirapin motverkades av anti-HBV-läkemedlet adefovir och anti-HCV-läkemedlet ribavirin in vitro.

Resistens

Isolerade HIV-1-celler med minskad mottaglighet (100 - 250 gånger) för nevirapin utvecklas i cellkultur. Genotypiska analyser visade mutationer i HIV-1 RT-genen Y18C och/eller V106A beroende på vilken virusstam och cellinje som användes. Tiden till framträdande av nevirapinresistens i cellkulturen ändrades inte när urvalet inkluderade nevirapin i kombination med flera andra NNRTI.

Vid genotypisk analys av isolat från antiretroviralt naiva patienter med virologisk svikt (n=71) som fick nevirapin en gång dagligen (n=25) eller två gånger dagligen (n=46) i kombination med lamivudin och stavudin under 48 veckor uppvisade isolaten från 8/25 resp. 23/46 patienter, en eller flera av följande NNRTI resistens-associerade substitutioner:

Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L och M230L.

Korsresistens

Snabb utveckling av HIV-stammar som är korsresistenta mot NNRTI har observerats in vitro. Korsresistens mot efavirenz kan väntas efter virologisk svikt med nevirapin.

Beroende på resultaten av resistenstestningen, kan en etravirin-innehållande behandling användas därefter. Korsresistens mellan nevirapin och antingen HIV proteashämmare, HIV integras­hämmare eller HIV inträdeshämmare är osannolik eftersom målenzymen är olika. På samma sätt är potentialen för korsresistens mellan nevirapin och NRTI låg då molekylerna har olika bindningsställen på det omvända transkriptaset.

Kliniska resultat

Behandling med Viramune har utvärderats både hos behandlingsnaiva patienter och hos patienter med tidigare behandlingserfarenhet.

Studier av behandlingsnaiva patienter

2NN studien

Den dubbla studien av icke nukleosidanaloger 2 NN var en randomiserad, öppen, multicenter, prospektiv studie som jämförde NNRTI Viramune, efavirenz och båda läkemedlen tillsammans.

1216 antiretroviralt behandlingsnaiva patienter med plasma HIV-1 RNA > 5000 kopior/ml vid baseline fördelades på Viramune 400 mg en gång dagligen, Viramune 200 mg två gånger dagligen, efavirenz 600 mg en gång dagligen eller Viramune (400 mg) och efavirenz (800 mg) en gång dagligen, plus stavudin och lamivudin under 48 veckor.

Primär endpoint, terapisvikt, definierades som mindre än 1 log₁₀ minskning av plasma HIV-1 RNA under de första 12 veckorna, eller två på varandra följande mätningar av mer än 50 kopior/ ml från och med vecka 24, eller sjukdomsprogression.

Medianåldern var 34 år och ca 64 % av patienterna var män, medianvärde av antalet CD4 celler var 170 och 190 celler per mm³ i gruppen Viramune två gånger dagligen respektive efavirenz-gruppen. Det var inga signifikanta skillnader i demografiska eller utgångskarakteristika mellan behandlingsgrupperna.

Den på förhand bestämda primära effektjämförelsen gjordes mellan behandlingsgrupperna Viramune två gånger dagligen och efavirenz.

Behandling med nevirapin två gånger dagligen och behandling med efavirenz skilde sig inte signifikant (p=0,091) beträffande effekt mätt som behandlingssvikt, eller någon anledning till terapisvikt inklusive virologisk svikt.

Samtidig användning av nevirapin (400 mg) plus efavirenz (800 mg) var associerat med den högsta frekvensen kliniska biverkningar och den högsta andelen behandlingssvikt (53,1 %). Eftersom behandlingsgruppen med nevirapin plus efavirenz inte gav ytterligare effekt och förorsakade fler biverkningar än varje läkemedel givet var för sig, rekommenderas inte denna behandling.

Tjugo procent av patienterna som fördelats till nevirapin två gånger dagligen och 18 % av patienterna som fördelats till efavirenz hade minst en grad 3 eller 4 klinisk biverkning. Klinisk hepatit rapporterades som en klinisk biverkning hos 10 (2,6 %) och 2 (0,5 %) av patienterna i gruppen nevirapin två gånger dagligen respektive efavirenz-gruppen. Andelen patienter med minst en grad 3 eller 4 lever-associerad toxisk-laboratorieavvikelse var 8,3 % i gruppen nevirapin två gånger dagligen och 4,5 % i gruppen efavirenz. Av patienterna med en grad 3 eller 4 lever-associerad toxisk laboratorieavvikelse var andelen patienter med samtidig infektion med hepatit B eller hepatit C-virus 6,7 % respektive 20,0 % i gruppen nevirapin två gånger dagligen samt 5,6 % respektive 11,1 % i efavirenz-gruppen.

2NN Tre-års-uppföljning

Detta är en retrospektiv multicenter-studie som jämför den antivirala effekten under 3 år av Viramune och efavirenz i kombination med stavudin och lamivudin hos 2NN patienter från vecka 49 till vecka 144. Patienter som deltog i 2NN studien och fortfarande deltog i aktiv uppföljning vid vecka 48, när studien stängdes och fortfarande behandlades av studiekliniken, tillfrågades om de ville delta i denna studie. Primär endpoint i studien (procent patienter med terapisvikt) och sekundära endpoint liksom underhålls­behandlingen var lik den ursprungliga 2NN-studien.

Ett svar på Viramune som varade minst 3 år dokumenterades i denna studie, och ekvivalens inom ett intervall av 10 % demonstrerades mellan Viramune 200 mg två gånger dagligen och efavirenz med avseende på terapisvikt. Varken primär (p = 0,92) eller sekundära endpoint visade någon statistiskt signifikant skillnad mellan efavirenz och Viramune 200 mg två gånger dagligen.

Studier av patienter med behandlingserfarenhet

NEFA-studien

NEFA-studien är en kontrollerad prospektiv randomiserad studie som utvärderade behandlingsalternativen för patienter som byter från behandling med proteashämmare utan detekterbar virusmängd till antingen Viramune, efavirenz eller abakavir. I studien randomiserades 460 vuxna som behandlades med två nukleosida omvända transkriptashämmare och minst en proteashämmare och vars plasmanivåer av HIV-1 RNA hade varit mindre än 200 kopior/ml under åtminstone de senaste 6 månaderna, till att byta från proteashämmare till Viramune (155 patienter), efavirenz (156) eller abakavir (149). Primär endpoint var död, progression till förvärvat immunbristsyndrom (AIDS) eller ökade HIV-1 RNA nivåer till 200 kopior eller mer per ml.

Vid 12 månader var Kaplan-Meiers estimat av sannolikheten för att uppnå endpoint, 10 % i Viramune -gruppen, 6 % i efavirenz-gruppen och 13 % i abakavir-gruppen (p=0,10 enligt intention-to-treat analys).

Den totala incidensen av biverkningar var signifikant lägre (61 patienter, eller 41 %) i abakavir-gruppen än i nevirapingruppen (83 patienter, eller 54 %) eller i efavirenzgruppen (89 patienter, eller 57 %). Signifikant färre patienter i abakavir-gruppen (9 patienter, eller 6 %) än i nevirapin-gruppen (26 patienter, eller 17 %) eller i efavirenz-gruppen (27 patienter, eller 17 %) avbröt medicineringen på grund av biverkningar.

Perinatal Transmission

Ett flertal studier har utförts som undersöker användningen av Viramune med hänsyn till perinatal transmission, i synnerhet HIVNET 012. Denna studie visade en signifikant minskning av transmissionen vid behandling med engångsdos av nevirapin (13,1 % (n=310) i Viramune gruppen, kontra 25,1 % (n=308) i den ultrakorta zidovudin-gruppen (p=0,00063)). Monoterapi med Viramune har associerats med utveckling av NNRTI-resistens. En engångsdos nevirapin i mödrar eller spädbarn kan leda till minskad effekt om en HIV behandlingsregim med nevirapin senare inleds i dessa patienter inom 6 månader eller mindre. Kombination av andra antiretrovirala medel med en engångsdos nevirapin dämpar uppkomsten av nevirapinresistens. När andra antiretrovirala läkemedel finns tillgängliga bör en engångsdosregim med Viramune kombineras med andra effektiva antiretrovirala läkemedel (som rekommenderas i internationellt erkända riktlinjer).

Den kliniska relevansen av dessa data för europeiska populationer har ej fastställts. Dessutom kan risken för hepatotoxicitet hos mor och barn inte uteslutas i de fall Viramune används i engångsdos för att förhindra vertikal överföring av HIV-1-infektion.

Pediatrisk population

Resultatet av 48-veckorsanalysen av den Sydafrikanska studien BI 1100.1368 bekräftade att dosgrupperna 4/7 mg/kg och 150 mg/m² nevirapin tolererades väl och var effektiva vid behandling av barn utan tidigare antiretroviral behandling. En tydlig förbättring av procent CD4+-celler observerades fram till vecka 48 för båda dosgrupperna. Båda doseringarna reducerade därmed virusbelastningen effektivt. I denna 48-veckors-studie fann man inga oväntade säkerhetsfynd i någondera dosgruppen.

Viramune tabletter och oral suspension har visats vara bioekvivalenta och är utbytbara vid doser upp till 200 mg.

Absorption

Nevirapin absorberas till mer än 90 % efter oral tillförsel till friska försökspersoner och vuxna med HIV-1-infektion. Den absoluta biotillgängligheten hos 12 friska vuxna efter engångsdosering var 93 ± 9 % (medelvärde ± SD) efter intag av 50 mg i tablettform och 91 ± 8 % efter oral tillförsel av en lösning. Maximal plasmakoncentration, 2 ± 0,4 µg/ml (7,5 µM), uppnåddes 4 timmar efter intag av 200 mg som engångsdos. Efter upprepad tillförsel av nevirapin ökade den maximala koncentrationen linjärt i dosintervallet 200-400 mg/dag. Enligt litteraturdata från 20 HIV-infekterade patienter anges steady state, C_max 5,74 µg/ml (5,00 - 7,44) och C_min 3,73 µg/ml (3,20 - 5,08) med AUC 109,0 h_*µg/ml (96,0-143,5) hos patienter som fick 200 mg nevirapin två gånger dagligen. Andra publikationer stöder dessa slutsatser. Effektiviteten vid långtidsbehandling förefaller vara mest sannolik hos patienter med minimikoncentration av nevirapin som överstiger 3,5 µg/ml.

Distribution

Nevirapin är en lipofil substans och förekommer huvudsakligen i icke joniserad form vid fysiologiskt pH. Efter intravenös tillförsel till friska vuxna, var distributionsvolymen (Vdss) 1,21 ± 0,09 l/kg, vilket tyder på att nevirapin har en omfattande distribution hos människa. Nevirapin passerar till placenta och återfinns i bröstmjölk. Proteinbindningen är 60 % vid en plasmakoncentration av 1-10 µg/ml. Koncentrationen av nevira­pin i human cerebrospinalvätska (n = 6) var 45 ± 5 % av koncentrationen i plasma, vilket motsvarar den fraktion som inte binds till plasmaproteiner.

Metabolism och eliminering

In vivo-studier hos människa och in vitro-studier av humana levermikrosomer har visat att nevirapin genomgår en omfattande biotransformation via cytokrom P450-katalyserad (oxidativ) metabolism till flera hydroxylerade metaboliter. In vitro-studier av humana levermikrosomer visar att den oxidativa metabo­lismen av nevirapin främst medieras av cytokrom P450 isoenzymer från CYP3A-familjen, även om andra isoenzymer kan spela en mindre roll. I en massbalans/utsöndringsstudie med 8 friska manliga försöks­personer gavs 200 mg nevirapin 2 gånger dagligen tills steady state upp­nåtts och därefter 50 mg 14C-nevirapin i engångsdos. Av den radioaktivt märkta dosen återfanns 91,4 ± 10,5%, varav huvuddelen återfanns i urin (81,3 ± 11,3%), vilket är den främsta utsöndringsvägen jämfört med faeces (10,1 ± 1,5 %). Mer än 80 % av radioaktiviteten i urin härrörde från glukuronidkonjugat av hydroxylerade metabo­liter. De främsta vägarna för metabolisering och utsöndring hos människa är således cytokrom P450-metabolism, glukuronidkonjugering och utsöndring av glukuroniderade metaboliter i urinen. Endast en liten fraktion, < 5 %, av radioaktiviteten i urinen bestod av moder­substansen motsvarande < 3 % av totaldosen, vilket visar att renal utsöndring av modersubstansen spelar en obetydlig roll för eliminationen.

Nevirapin har visats kunna inducera de metabola cytokrom P450-enzymerna i levern. Farmakokinetiska karaktäristika för autoinduktionen är en ökning på ca 1,5-2 gånger av "apparent oral clearance" av nevirapin vid jämförelse mellan engångsdosering och 2-4 veckors behandling med 200-400 mg dagligen. Autoinduktion leder också till motsvarande minskning av den terminala plasmahalveringstiden av nevirapin från ca 45 timmar efter en engångsdos till ca 25-30 timmar efter upprepad dosering med 200-400 mg per dag.

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för nevirapin efter engångsdos har jämförts hos 23 patienter med antingen lätt (50 ≤ CLcr < 80 ml/min), måttlig (30 ≤ CLcr ≤ 50 ml/min) eller kraftigt nedsatt njurfunktion (CLcr < 30 ml/min), njurinsufficiens eller terminal njursjukdom (ESRD) som kräver dialys samt 8 patienter med normal njurfunktion (CLcr > 80 ml/min). Nedsatt njurfunktion (lätt, måttligt och kraftigt) ledde inte till någon signifikant ändring av farmakokinetiken för nevirapin. Hos patienterna med dialyskrävande ESRD fann man AUC för nevirapin reducerat med 43,5% under en veckas administrering. Dessutom sågs ackumulering av nevirapins hydroximetaboliter i plasma. Resultatet antyder att nevirapin -doseringen kan ökas med ytterligare 200 mg VIRAMUNE för varje dialysbehandling för att kompensera för effekterna på clearance av nevirapin. För patienter med CLcr ≥ 20 mg/min behövs ingen justering av nevirapin -dosen.

Nedsatt leverfunktion

I en steady state-studie jämfördes 46 patienter med:

mild (n=17: Ishak score 1-2),

måttlig (n=20; Ishak score 3-4),

eller svår (n=9; Ishak score 5-6, Child-Pugh A hos 8 patienter, för 1 patient användes inte Child-Pugh score)

leverfibros användes som mått på nedsatt leverfunktion.

Patienterna i studien fick antiretroviral behandling med Viramune 200 mg två gånger dagligen under minst 6 veckor före provtagning för den farmakokinetiska studien. Mediantiden för behandlingen var 3,4 år. I denna studie ändrades inte dispositionskinetiken av nevirapin eller dess fem oxidativa metaboliter vid upprepad dosering.

Ungefär 15 % av dessa patienter med leverfibros uppvisade minimikoncentrationer av nevirapin på mer än 9 000 ng/ml (fördubbling av normal C_min koncentration). Patienter med nedsatt leverfunktion bör monitoreras noga beträffande läkemedelsinducerad toxicitet.

I en farmakokinetisk endosstudie (200 mg) av HIV-negativa patienter med milt till måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A, n=6; Child-Pugh B, n=4), observerades en signifikant ökning av AUC för nevirapin hos en patient med Child-Pugh B och ascites, vilket tyder på att patienter med försämrad leverfunktion och ascites kan löpa risk att ackumulera nevirapin i systemcirkulationen. Eftersom nevirapin inducerar sin egen metabolism vid upprepad dosering, kan denna endos-studie inte visa inverkan av nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken vid upprepad dosering (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Kön och äldre

I den multinationella 2NN-studien, genomfördes en populationsfarmakokinetisk substudie med 1077 patienter varav 391 kvinnor. De kvinnliga patienterna uppvisade 13,8% lägre clearance av nevirapin än de manliga patienterna. Denna skillnad anses inte vara kliniskt relevant. Eftersom varken kroppsvikt eller kroppsmasseindex (BMI) påverkar clearance av nevirapin, kan könsskillnaden inte förklaras med kroppsstorlek. Farmakokinetiken för nevirapin hos HIV-infekterade vuxna förefaller inte att påverkas av ålder (19-68 år) eller etnicitet (färgade, latinamerikaner, vita). Nevirapin har inte specifikt undersökts hos patienter över 65 år.

Pediatrisk population

Information beträffande farmakokinetiken för nevirapin har huvudsakligen hämtats från två källor: en studie på barn i Sydafrika under 48 veckor (BI 1100.1368) som inkluderade 123 HIV-1-positiva barn, utan tidigare antiretroviral behandling, i åldrarna 3 månader - 16 år; samt en sammanvägd analys av fem studier av PACTG (Paediatric AIDS Clinical Trials Group) som inkluderade 495 patienter i åldrarna 14 dagar till 19 år.

Farmakokinetiska data från 33 patienter (åldersintervall 0,77 – 13,7 år) i den grupp som genomgick intensiv provtagning, visade att clearance för nevirapin ökade med ökande ålder på ett sätt som överensstämde med ökande kroppsyta. Dosering av nevirapin 150 mg/m² två gånger per dag (efter två veckors tillvänjning med 150 mg/m² en gång per dag) ledde till geometriska medelvärden eller genomsnittlig minimikoncentration av nevirapin mellan 4 och 6 mikrog/ml (målvärde enligt data från vuxna). Dessutom var de observerade minimikoncentrationerna av nevirapin jämförbara vid analys enligt två metoder.

Den sammanvägda analysen av PACTG (Paediatric AIDS Clinical Trials Group), studie 245, 356, 366, 377 och 403 möjliggjorde utvärdering av barn under 3 månaders ålder (n=17) som inkluderats i dessa PACTG-studier. Koncentrationen av nevirapin i plasma befanns vara inom de gränser som observerats hos vuxna och övriga undersökta barn, men de varierade mera mellan patienterna, särskilt under den andra levnadsmånaden.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa, som inte observerats i kliniska studier. I karcinogenicitetsstudier framkallade nevirapin levertumörer hos råttor och möss. Dessa fynd är troligen relaterade till att nevirapin är en stark inducerare av leverenzymer, däremot ej resultatet av gentoxiska effekter.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje tablett innehåller 200 mg nevirapin (vattenfritt).

Hjälpämnen med känd effekt:

Varje tablett innehåller 318 mg laktos (som monohydrat).

Varje tablett innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium, d.v.s. är näst intill "natriumfritt".

Förteckning över hjälpämnen

Mikrokristallin cellulosa

Laktos (som monohydrat)

Povidon K 25

Natriumstärkelseglykolat

Kolloidal kiseldioxid

Magnesiumstearat

Ej relevant.

Nevirapin (vattenfritt)

Miljörisk: Användning av nevirapin har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Nevirapin är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Nevirapin har låg potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

3 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Tablett

Vita, ovala, bikonvexa tabletter. Ena sidan är präglad med koden ”54 193” avdelad som ”54” och ”193”. Andra sidan är märkt med företagets symbol. Skåran är inte avsedd för delning av tabletten.