100 mg Pulver till lösning för nebulisator

- Spara denna bipacksedel, du kan behöva läsa om den.

- Om du har ytterligare frågor vänd dig till din läkare eller farmaceut.

- Detta läkemedel har ordinerats åt dig personligen. Du bör inte ge det vidare till andra. Det kan skada dem, även om de uppvisar symptom som liknar dina.

I denna bipacksedel finner du information om:
1. Vad är Provocholine och vad används det för?
2. Innan du använder Provocholine
3. Hur du använder Provocholine
4. Eventuella biverkningar
5. Förvaring av Provocholine

Varje 20 ml injektionsflaska innehåller 100 mg metakolinklorid

ACIC Europe Limited Leontiou, 163 CLERIMOS BUILDING, 2nd floor3022 Limassol Cypern

MetaPharm Inc 81 Sinclair Blvd. Brantford Ontario N3S 7X6, Canada

Endast avsett för diagnostik.

Provocholine är avsett för vuxna och barn (5 år och äldre) kapabla att utföra reproducerbar spirometri för diagnos av icke-specifik bronkial hyperreaktivitet. Personerna behöver inte ha kliniskt uppenbar astma men en klinisk anamnes som tyder på tillståndet och med normal spirometri

Dosering ( Se FASS tekst for dosering)

Vuxna och barn (5 år och äldre): Provocholine administreras endast i lösning för inhalation. Baslinjesspirometri måste utföras innan ett provokationstest med Provocholine påbörjas. För att en patient ska kunna genomföra testet måste han/hon ha baslinje-FEV1 (forcerad exspiratorisk volym på en sekund) större än eller lika med 60 % av det förväntade värdet (hos vuxna och barn) och större än eller lika med 1,5 liter (hos vuxna).

I början av provokationstestet med Provocholine och före nebulisering med Provocholine ska FEV1 mätas efter exponering för det nebuliserade spädningsmedlet (FEV1 efter spädningsmedel).

Provokationstest med metakolin anses positivt om det sker en minskning av FEV1 på 20 % eller mer från FEV1 med det rekommenderade spädningsmedlet. Testet ska avbrytas vid denna tidpunkt. Minskningsvärdet måste beräknas och registreras före start av testet med Provocholine .

Läkemedlets utseende:

Pulver/Veske til nebulisering

Läkemedelsgrupp

V04C

Vad används Provocholine för?

Endast avsett för diagnostik av lungepatienter

Var särskilt försiktig med Provocholine:

Allmänt

För att säkerställa säker och effektiv användning av provokationstestning med Provocholine bör patienter informeras om symtom som kan inträffa som ett resultat av testningen och hur man hanterar dem.

Information om fullständig klinisk andningsanamnes ska inhämtas före provokationstestet med metakolin med tanke på förekomsten av falskt positiva testresultat med metakolin vid andra andningstillstånd, såsom efter influensa, infektioner i övre luftvägar eller immuniseringar, hos mycket unga eller mycket gamla

patienter eller hos patienter med kroniska lungsjukdomar (cystisk fibros, sarkoidos, tuberkulos, kronisk obstruktiv lungsjukdom). Provokationstestning kan vara positiv hos patienter med allergisk rinit utan astma, hos rökare eller hos patienter exponerade för luftföroreningar.

Det är nödvändigt att baslinjesspirometri är noggrann. Om baslinjesspirometrin inte utförs eller mäts noggrant och den initiala FEV1 är underuppskattad kommer kanske inte efterföljande minskningar efter inhalation av Provocholine-lösningar att detekteras, vilket resulterar i för höga doser och för stor bronkkonstriktion.

Oacceptabla manövrer av provokationstestet med metakolin kan resultera i falskt positiva resultat.

Administreringsväg

Provocholine ska endast administreras genom inhalation

Patienter

Administrering av Provocholine till patienter med epilepsi, kardiovaskulär sjukdom, vagotoni, magsår, sköldkörtelsjukdom, obstruktion i urinvägar eller andra tillstånd som kan påverkas negativt av ett kolinergt medel bör endast utföras om läkaren bedömer att nytta–riskförhållandet kan vara positivt för patienten.

Som ett resultat av administreringen av Provocholine kan svår bronkkonstriktion och en minskning av andningsfunktionen inträffa. Patienter med luftvägshyperreaktivitet kan uppleva bronkkonstriktion med dos er så låga som 0,031 mg/ml. Om svår bronkkonstriktion inträffar måste den omedelbart avhjälpas genom administrering av snabbverkande inhalerat bronkvidgande läkemedel (betaagonist).

Patienter som lider av astma är avsevärt känsligare för bronkkonstriktion inducerad av metakolin än friska personer. Försiktighet krävs för patienter med instabil astma.

Medicinsk personal

Provokationstestning för Provocholine får endast utföras under överinseende av en specialistläkare som är bekant med alla aspekter av provokationstestteknik med inhalation av metakolin, alla kontraindikationer, varningar och försiktighetsåtgärder samt hantering av andningssvikt. Läkaren som är ansvarig för testet måste gå att kontakta när testet utförs och vara tillgänglig omedelbart vid behov. Om läkaren utför

testningen själv måste en annan person finnas tillgänglig för att hjälpa till vid behov. Patienten får aldrig lämnas obevakad under testet. Nödutrustning och akutläkemedel måste finnas tillgängliga omedelbart för att behandla akut andningssvikt.

Laboratoriepersonal med astma eller allergier ska vara särskilt försiktiga och vidta nödvändiga åtgärder vid hantering av materialet eller om personalen utför testet på patienter, se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Pediatrisk population

Barn uppvisar troligen även positiva resultat på grund av icke-astmatisk ökad luftvägsresponsivitet. Därför är det viktigt för läkare att se till att andra möjliga andningstillstånd också beaktas i detta sammanhang.

Intag av Provocholine med mat och dryck:

Omfattningen av systemisk absorption av metakolin efter inhalation hos människa är inte känd på grund av brist på farmakokinetiska uppgifter.

Barn

Provocholine administreras endast genom inhalation. Vid oral administrering eller injektion kan

överdosering av metakolinklorid orsaka synkope med hjärtstillestånd och medvetandeförlust. Svåra toxiska

reaktioner ska behandlas med 0,5–1 mg atropinsulfat administrerat intramuskulärt eller intravenöst.

Barn uppvisar troligen även positiva resultat på grund av icke-astmatisk ökad luftvägsresponsivitet. Därför är det viktigt för läkare att se till att andra möjliga andningstillstånd också beaktas i detta sammanhang.

Graviditet

Inga djurstudier har utförts för att undersöka reproduktionstoxikologiska effekter av metakolinklorid. Det är okänt om metakolinklorid kan orsaka skada på fostret vid administrering till gravida kvinnor. En otillräcklig syrgastillförsel under graviditet kan vara skadlig för barnet. Provocholine får inte användas under graviditet.

Amning

Det är okänt om metakolinklorid utsöndras i bröstmjölk.

Körförmåga och användning av maskiner:

Provocholine har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Viktig information om något(ra) av hjälpämne(na) i Provocholine:

Det är okänt om metakolinklorid påverkar fertilitet.

Användning av andra läkemedel:

Följande läkemedel i tabell 2 för behandling av astma hämmar luftvägsresponsiviteten för Provocholine varvid behandlingen måste avbrytas före testet på grund av effektens varaktighet: betaagonister, antimuskariner och teofyllin (se nedanstående tabell för mer information). Effekter av mer aktuella läkemedel har inte undersökts, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Provokationstest med metakolin ska endast övervägas för patienter som tar astmaläkemedel regelbundet om diagnosens noggrannhet är tveksam. Provokationstest med metakolin ska utföras efter överinsett avbrytande av astmaläkemedel och förutsatt att normal spirometri föreligger. Risken för en rekyl av

luftvägshyperresponsivitet efter avbrytande av astmaläkemedel ska också beaktas vid tolkning av testresultat.

Tabell 2: Läkemedel som kan minska luftvägshyperresponsivitet och avbrottstid

Läkemedel	Min. tidsintervall från den sista dosen till provokationstestet (tim.)
Korttidsverkande β-agonister vid konventionella inhalerade doser (t.ex. Salbutamol 200 μg)	6
Långtidsverkande β-agonister (t.ex. salmeterol)	36
Ultralångtidsverkande β-agonister (t.ex. indakaterol, vilanterol, olodaterol)	48
Ipratropium (Atrovent 40 μg)	12
Långtidsverkande antimuskariner	≥ 168
Oralt teofyllin	12-48

Kromoner, inhalerade kortikosteroider och leukotrienmodifierare har liten eller ingen effekt i enkeldos och måste inte avbrytas före testet, såvida inte avsikten är att avlasta en antiinflammatorisk effekt. Effektens varaktighet efter regelbunden användning är osäker men en avbrottstid på 4–8 veckor är rimlig.

Normala kostintag av koffein och koffeinrelaterade produkter (t.ex. choklad) har ingen effekt på klinisk signifikans. Tobaksrökning bör undvikas en timme före testet.

Doseringsanvisning

Observera: Inhalera inte pulvret. Hantera inte läkemedlet om du lider av astma eller allergier. Alla spädningar måste ske med 0,9 % natriumkloridlösning för injektion i tomma sterila injektionsflaskor av borosilikatglas av typ I. Skaka varje injektionsflaska efter tillsättning av natriumkloridlösningen tills du

erhåller en klar lösning.

Förberedelse av seriespädningar

Se tabell 1A och tabell 1B för förberedelse av seriespädningar av Provocholine för fördubblade koncentrationer/doser respektive fyrdubblade koncentrationer/doser.

Tabell 1A: Förberedelse av seriespädningar med användning av en enstaka injektionsflaska med Provocholine -pulver (100 mg) till lösning för nebulisator (metakolinklorid) – fördubblade koncentrationer eller doser

Ta	TILLSÄTT 0,9 % NATRIUMKLORID	Provocholine -koncentration	Provocholine -dos*
100 mg Provocholine	6,25 ml	16 mg/ml (A)	380 mikrogram
3 ml spädning A	3 ml	8 mg/ml (B)	190 mikrogram
3 ml spädning B	3 ml	4 mg/ml (C)	95 mikrogram
3 ml spädning C	3 ml	2 mg/ml (D)	47,5 mikrogram
3 ml spädning D	3 ml	1 mg/ml (E)	23,75 mikrogram
3 ml spädning E	3 ml	0,5 mg/ml (F)	11,875 mikrogram
3 ml spädning G	3 ml	0,125 mg/ml (H)	2,969 mikrogram
3 ml spädning H	3 ml	0,0625 mg/ml (I)	1,484 mikrogram
3 ml spädning I	3 ml	0,0312 mg/ml (J)	0,742 mikrogram

*Provocholine -dosen motsvarande varje Provocholine -koncentration fastställdes baserat på dosen som tillförs från English Wright-nebulisatorn i två (2) minuters nebulisering med användning av torr tryckluft för att driva nebulisatorn med en tryckregulator inställd på 3,4 bar för att ge utgångsvärde inom 10 % av 0,13

ml.min−1 (eller g.min−1) (mätt gravimetriskt). English Wright-nebulisatorn genererar aerosol med partiklar mellan 1,0 och 1,5 μm aerodynamisk diameter (mass median diameter, MMD). Nebulisatorer med MMD mellan 1,0 och 3,6 μm påverkar inte responsen. Andra lämpliga nebulisatorer kan användas så länge som enhetens utgångsvärde och partikelstorlek är karakteriserad (eller nebulisatorn är känd för att tillföra aerosol med MMD mellan 1,0 och 3,6 μm) och dosen beräknas (se Administreringssätt).

Tabell 1B: Förberedelse av seriespädningar med användning av en enstaka injektionsflaska med Provocholine -pulver (100 mg) till lösning för nebulisator (metakolinklorid) – fyrdubblade koncentrationer eller doser

Ta	TILLSÄTT 0,9 % NATRIUM- KLORID	Provocholine-koncentratio n	Provocholine -dos*
100 mg Provocholine	6,25 ml	16 mg/ml (A)	380 mikrogram
3 ml spädning A	9 ml	4 mg/ml (B)	95 mikrogram
3 ml spädning B	9 ml	1 mg/ml (C)	23,75 mikrogram
3 ml spädning C	9 ml	0,25 mg/ml (D)	5,938 mikrogram
3 ml spädning D	9 ml	0,0625 mg/ml (E)	1,484 mikrogram

* Provocholine -dosen motsvarande varje Provocholine -koncentration fastställdes baserat på dosen som tillförs från English Wright-nebulisatorn i två (2) minuters nebulisering med användning av torr tryckluft för att driva nebulisatorn med en tryckregulator inställd på 3,4 bar för att ge utgångsvärde inom 10 % av 0,13 ml.min−1 (eller g.min−1) (mätt gravimetriskt). English Wright-nebulisatorn genererar aerosol med partiklar mellan 1,0 och 1,5 μm aerodynamisk diameter (mass median diameter, MMD). Nebulisatorer med MMD mellan 1,0 och 3,6 μm påverkar inte responsen. Andra lämpliga nebulisatorer kan användas så länge som enhetens utgångsvärde och partikelstorlek är karakteriserad (eller nebulisatorn är känd för att tillföra aerosol med MMD mellan 1,0 och 3,6 μm) och dosen beräknas (se Administreringssätt).

Använd ett sterilt hydrofilt bakterieretentionsfilter med en porstorlek på 0,22 μm (Millex GV 0,22 μm) vid överföring av lösningen från varje injektionsflaska (minst 2 ml) till nebulisatorn.

Administreringssätt

Testet bör endast utföras under överinseende av en specialistläkare som är bekant med alla aspekter av provokationstest med metakolin, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Dosering

Fyrdubblade ökningar rekommenderas för klinisk testning men fördubblade doser ger exaktare PD20-värden om provokationstestet med metakolin används för att fastställa förändringar av luftvägsreaktivitet efter behandling hos patienter som har känd astma.

Tidalt andningssätt:

För kliniska studier utförda med Provocholine med tidalt andningssätt användes den nyligen föråldrade English Wright-nebulisatorn med torr tryckluft för att driva nebulisatorn med en tryckregulator inställd på 3,4 bar för att ge utgångsvärde inom 10 % av 0,13 ml.min−1 (eller g.min−1) (mätt gravimetriskt) och en nebuliseringstid på två (2) minuter. English Wright-nebulisatorn genererar aerosol med partiklar mellan 1,0 och 1,5 μm aerodynamisk diameter (mass median diameter, MMD). MMD mellan 1,0 och 3,6 μm är godtagbar.

Följande tidalt användningssätt baseras på användningen av den aktuella Hudson RCI MicroMist -småvolymsnebulisatorn med användning av torr tryckluft för att driva nebulisatorn med en tryckregulator inställd på 3,4 bar och flödeskontrollenheten inställd på en flödeshastighet på 4,5 liter per minut med en nebuliseringstid på en (1) minut.

Under dessa förhållanden var enhetens utgångsvärde inom 10 % av 0,13 ml.min−1 (eller g.min−1) (mätt gravimetriskt) liknande den för förhållanden med English Wright-nebulisatorn som användes i kliniska studier.

Mätt MMD befanns vara 3,4 μm, dvs. inom det godtagbara intervallet för MMD på 1,0– 3,6 μm.

Den tillförda dosen av den andningsbara andelen för Provocholine -lösningen 16 mg/ml med HudsonRCI MicroMist-småvolymsnebulisatorn var cirka 380 mikrogram, samma som visas i tabell 1A och tabell 1B.

Administrering

1. Använd Hudson RCI MicroMist-småvolymsnebulisatorn och torr tryckluft för att driva nebulisatorn.

2. Dra upp 2–3 ml spädningsmedel (0,9 % natriumklorid) med en 3 ml spruta och nål och överför det till injektionsflaskan för nebulisatorn. Anslut nebulisatorn och nödvändig slang till källan för torr tryckluft.

3. Vid denna tidpunkt ska patienten informeras om att aerosolerna kan ge upphov till lindrig hosta, tryck över bröstet eller andnöd. Tala om för patienten att om dessa symtom blir obehagliga kan han/hon ta bort ansiktsmasken eller munstycket och omedelbart sluta att andas in aerosolen. Försök

   att undvika att säga att dessa symtom definitivt kommer att inträffa eftersom bara informationen om det kan minska FEV1. Kom ihåg att känslan av trånga

   luftvägar kan variera avsevärt mellan personer vilket gör att man ska vara uppmärksam på andra tecken såsom väsande andning och förändrat andningsmönster. Anvisningar för att avbryta inandning av aerosolen om symtom blir besvärliga bör upprepas före varje dos.

4. Uppmana patienten att slappna av och andas in aerosolen lugnt (tidal andning) i en minut.

5. Placera ansiktsmasken löst över patientens näsa och mun eller munstycket i munnen (med en näsklämma). Nebulisatorn ska hållas lodrät. Patienten bör hålla nebulisatorn på så sätt att lösningen inte värms upp och sedan förändrar utgångsvärdet.

6. Ställ in tryckregulatorn på 3,4 bar och starta nebulisatorn genom att ställa in

   flödeskontrollenheten på en flödeshastighet på 4,5 liter per minut. Starta tidtagaruret omedelbart.

7. Stäng av nebulisatorn och flödesmätaren efter exakt en minut, ta bort ansiktsmasken eller munstycket från patienten och kassera överbliven lösning i nebulisatorn. Mät FEV1 30 och 90 sekunder efter inhalationen. Dessa värden kan lämnas vid mättad omgivningstemperatur och -tryck (spirometer) (ATPS). Ge inte vidare inhalationer om FEV1 efter spädningsmedlet minskar med 20 % eller mer från genomsnittlig baslinje-FEV1 och fortsätt med steg 10. Fortsätt med steg 8 om FEV1 efter spädningsmedlet minskar med mindre än 20 %.

8. Dosen/koncentrationen för den första aerosolen av Provocholine för provokationstestet med metakolin är antingen 1,484 mikrogram/0,0626 mg/ml (för fyrdubbel dosering) eller 0,742 mikrogram/0,0312 mg/ml (för fördubblad dosering). Efterföljande doser ges med 5 minuters intervall

   i fördubblade/fyrdubblade doser/koncentrationer enligt dosökningar som

   beskrivs i tabell 1 A eller tabell 1B.

9. Upprepa steg 1 till och med 8 med varje ökande dos/koncentration av Provocholine tills FEV1 har minskat med 20 % eller mer från FEV1 efter spädningsmedel eller den högsta dosen/koncentrationen i tabell 1A eller tabell 1B har getts. Vid denna tidpunkt ska inte mer aerosoler av Provocholine ges. Anteckna den sista och den näst sista dosen av Provocholine innan inhalationerna avbryts.

10. Ge patienten två doser av en ß-agonist när testet slutförts. Vänta 10 minuter och mät FEV1 och VC (vitalkapacitet). Patienter får inte lämna laboratoriet förrän FEV1 har återgått till inom 90 % av baslinjevärdet. En ß-agonist kan administreras efter testet med Provocholine för att skynda på återkomst till

    baslinjevärdet för FEV1 och för att lindra eventuellt obehag för patienten. De flesta patienter får normal lungfunktion inom 5 minuter efter administrering av en bronkdilaterare eller 30–45 minuter utan en bronkdilaterare.

Teknisk standard från European Respiratory Society (ERS) för bronkial provokationstestning anger att andra lämpliga nebulisatorer kan användas så länge som enhetens utgångsvärden och partikelstorlek har karakteriserats för att möjliggöra dosberäkningen. Kunskap om enheten relaterad till enhetens

utgångshastighet per minut, distributionen av partikelstorlek, tid för tidal andning och kvoten mellan inspirationstid och total andningstid kommer att möjliggöra beräkningen av Provocholine -dosen. Byte av nebulisatorer med olika egenskaper (utgångshastighet och distribution av partikelstorlek) förväntas leda till tillförsel av en annan metakolindos vid samma lösningskoncentration. Det är viktigt att rapportera aerosolmängd/luftvägsrespons för metakolin med avseende på dos/PD20 och

inte koncentration/PC20 i händelse av byte av nebulisator och för att förbättra teststandardisering.

Beräkning och tolkning av resultat:

Antingen provokationsdosen eller provokationskoncentrationen som orsakar en 20 % minskning av FEV1 (PD20 eller PC20) kan beräknas enligt beskrivningen nedan:

1. Beräkning av PD20
   Beräkna PD20 enligt följande
   
   där:
   R2 = % minskning av FEV1 efter D2
   R1 = % minskning av FEV1 efter D1
   D2 = sista Provocholine-dos (> 20 % minskning av FEV1)
   D1 = näst sista Provocholine-dos (> 20 % minskning av FEV1)
   
   

2. Beräkning av PC20

   Luftvägsrespons med tidalt andningssätt kan uttryckas som den koncentration av Provocholine som provocerar en minskning av FEV1 på 20% (PC20). Procentandelen för minskning av FEV1 kan beräknas med användning av den genomsnittliga baslinje-FEV1 som visas nedan:

% minskning av FEV1 plottas sedan mot den ökande koncentrationen av Provocholine (logskala). PC20erhålls genom linjär interpolering mellan de sista två punkterna enligt figur 1 nedan.

koncentrationen av Provocholine

Figur 1: Beräkning av PC20

Alternativt kan PC20 beräknas enligt följande: där:

C1 = näst sista koncentration (< 20 % minskning av FEV1)

C2 = sista koncentration (> 20 % miskning av FEV1)

R1 = % minskning av FEV1 efter C1

R2 = % minskning av FEV1 efter C2

3. Tolkning av resultat

Ett negativt (normalt) provokationstest med metakolin definieras som en minskning av FEV1 på mindre än 20 % efter att alla doserna har administrerats (den tekniska standarden från ERS för bronkial provokationstestning definierar också ett negativt provokationstest med metakolin som PD20 > 380 mikrogram, PC20 > 16 mg/ml).

Om du använder mera Provocholine än du borde:

Provocholine administreras endast genom inhalation. Vid oral administrering eller injektion kan överdosering av metakolinklorid orsaka synkope med hjärtstillestånd och medvetandeförlust. Svåra toxiska reaktioner ska behandlas med 0,5–1 mg atropinsulfat administrerat intramuskulärt eller intravenöst.

Om du glömt att ta Provocholine:

Ej relevant.

Biverkningar klassificeras enligt organsystem och frekvens definierad enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000),mycket sällsynta (<1/10 000) eller ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).Biverkningar förknippades med 153 inhalerade provokationstester med metakolinklorid.

Centrala och perifera nervsystemet

Ingen känd frekvens: huvudvärk, yrsel

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Ingen känd frekvens: halsirritation

Ingen känd frekvens: bronkkonstriktion

Ingen känd frekvens: bronkspasm, tryck över bröstet, hosta, väsande andning

Hud och subkutan vävnad

Ingen känd frekvens: klåda

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala. Webbplats:www.lakemedelsverket.se

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedels säkerhet. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Injektionsflaskor som inte beretts (pulver): inga särskilda förvaringsanvisningar.

Injektionsflaskor som beretts: beredda och spädda lösningar av läkemedlet ska användas omedelbart, kassera överblivet innehåll .

2020-06-08