Beovu är avsett till vuxna för behandling av

• neovaskulär (våt) åldersrelaterad makuladegeneration (AMD) (se avsnitt Farmakodynamik),

• nedsatt syn på grund av diabetiska makulaödem (DME) (se avsnitt Farmakodynamik).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Patienter med aktiva eller misstänkta infektioner i eller runt ögat.

Patienter med aktiv intraokulär inflammation.

Beovu måste administreras av utbildad ögonläkare med erfarenhet av intravitreala injektioner.

Dosering

Våt AMD

Behandlingsstart- laddningsdoser

Den rekommenderade dosen är 6 mg brolucizumab (0,05 ml lösning), administrerad som en intravitreal injektion var fjärde vecka (en gång i månaden) för de första 3 doserna. Bedömning av sjukdomsaktivitet föreslås 16 veckor (4 månader) efter behandlingsstart.

Alternativt kan 6 mg brolucizumab (0,05 ml lösning) administreras var 6:e vecka under de första 2 doserna. En bedömning av sjukdomsaktiviteten föreslås 12 veckor (3 månader) efter behandlingsstart. En tredje dos kan administreras baserat på sjukdomsaktivitet bedömd utifrån synskärpa och/eller anatomiska parametrar vid vecka 12.

Underhållsbehandling

Efter den sista laddningsdosen kan läkaren bestämma lämpliga behandlingsintervall baserat på sjukdomsaktivitet bedömd utifrån patientens synskärpa och/eller anatomiska parametrar. Hos patienter utan sjukdomsaktivitet bör behandling var 12:e vecka (var 3:e månad) övervägas. Hos patienter med sjukdomsaktivitet bör behandling var 8:e vecka (varannan månad) övervägas (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Om visuella och anatomiska parametrar indikerar att patienten inte drar nytta av fortsatt behandling bör behandling med Beovu avbrytas.

DME

Den rekommenderade dosen är 6 mg brolucizumab (0,05 ml lösning), administrerad som en intravitreal injektion var sjätte vecka för de första 5 doserna.

Därefter kan läkaren bestämma lämpliga behandlingsintervall baserat på sjukdomsaktivitet bedömd utifrån patientens synskärpa och/eller anatomiska parametrar. Hos patienter utan sjukdomsaktivitet bör behandling var 12:e vecka (var 3:e månad) övervägas. Hos patienter med sjukdomsaktivitet bör behandling var 8:e vecka (varannan månad) övervägas. Efter 12 månaders behandling kan, hos patienter utan sjukdomsaktivitet, behandlingsintervaller på upp till 16 veckor (4 månader) övervägas (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Om visuella och anatomiska parametrar indikerar att patienten inte drar nytta av fortsatt behandling bör behandling med Beovu avbrytas.

Särskilda patientgrupper

Äldre

Ingen dosjustering behövs för patienter över 65 år (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Brolucizumab har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Ingen dosjustering behövs för patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Brolucizumab hos barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Beovu är endast avsett för intravitreal användning.

Injektionslösningen skall granskas visuellt före administrering (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).

Den intravitreala injektionsproceduren ska utföras under aseptiska förhållanden, vilket innefattar användning av kirurgisk handdesinfektion, sterila handskar, en steril duk och ett sterilt spekulum (eller motsvarande). Det ska finnas tillgång till utrustning för steril paracentes som försiktighetsåtgärd. Patientens anamnes vad gäller överkänslighetsreaktioner ska utvärderas noga innan det intravitreala ingreppet påbörjas (se avsnitt Kontraindikationer). Adekvat anestetikum och en lokal bredspektrummikrobicid till desinficering av huden runt ögat samt ögonlocket och ögats yta ska administreras före injektionen.

Injektionskanylen ska stickas in 3,5 till 4,0 mm posteriort om limbus in i glaskroppsrummet med riktning mot ögonglobens centrum. Undvik att rikta nålen längs den horisontella meridianen. Därefter injiceras injektionsvolymen på 0,05 ml långsamt. Ett annat skleralt injektionsställe ska användas vid påföljande injektioner.

Omedelbart efter den intravitreala injektionen ska patienten kontrolleras avseende förhöjning av det intraokulära trycket. Lämplig metod kan bestå av en kontroll av perfusion av synnervspapillen eller tonometri. Vid behov ska steril utrustning för paracentes finnas tillgänglig.

Efter intravitreal injektion ska patienten instrueras att omedelbart rapportera alla symtom som tyder på endoftalmit (t.ex. ögonsmärta, ögonrodnad, fotofobi, dimsyn).

Förfylld spruta

Den förfyllda sprutan är endast avsedd för engångsbruk. Varje förfylld spruta ska bara användas för behandling av ett öga.

Eftersom volymen i den förfyllda sprutan (0,165 ml) är större än den rekommenderade dosen (0,05 ml), ska en del av volymen i den förfyllda sprutan kasseras före administrering.

Att injicera hela volymen av den förfyllda sprutan kan leda till överdosering. För att avlägsna luftbubblor tillsammans med överskott av läkemedel bör kolven sakta tryckas ned tills kanten under gummiproppens välvda del hamnar i nivå med 0,05 ml-dosmarkeringen (motsvarande 50 µl, dvs 6 mg brolucizumab).

Injektionsflaska

Injektionsflaskan är endast avsedd för engångsbruk. Varje injektionsflaska ska bara användas för behandling av ett öga.

Eftersom volymen i injektionsflaskan (0,23 ml) är större än den rekommenderade dosen (0,05 ml), ska en del av volymen i injektionsflaskan kasseras före administrering.

Att injicera hela volymen av injektionsflaskan kan leda till överdosering. För att avlägsna luftbubblor tillsammans med överskott av läkemedel ska luften försiktigt avlägsnas från sprutan och dosen justeras till 0,05 ml-dosmarkeringen (motsvarande 50 µl, dvs 6 mg brolucizumab).

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningsnummer dokumenteras.

Endoftalmit, intraokulär inflammation, traumatisk katarakt, näthinneavlossning, näthinneruptur, näthinnevaskulit och/eller retinal vaskulär ocklusion

Intravitreala injektioner, däribland injektioner med Beovu, har förknippats med endoftalmit, intraokulär inflammation, traumatisk katarakt, näthinneavlossning och näthinneruptur (se avsnitt Biverkningar). Korrekt aseptisk injektionsteknik måste alltid användas vid administrering av Beovu.

Patienter bör instrueras att omedelbart rapportera alla symptom som tyder på ovan nämnda händelser.

Intraokulär inflammation inklusive näthinnevaskulit och/eller retinal vaskulär ocklusion

Intraokulär inflammation inklusive näthinnevaskulit och/eller retinal vaskulär ocklusion har rapporterats vid användning av Beovu (se avsnitt Kontraindikationer och Biverkningar). Ett större antal biverkningar med intraokulär inflammation observerades bland patienter med behandlingsrelaterade antikroppar. Efter vidare undersökning visade sig näthinnevaskulit och/eller retinal vaskulär ocklusion vara immunorsakade företeelser. Intraokulär inflammation inklusive näthinnevaskulit och retinal vaskulär ocklusion kan inträffa efter den första intravitreala injektionen och vid vilken tidpunkt av behandlingen som helst. Biverkningarna observerades oftare i början av behandlingen.

Baserat på kliniska studier var dessa händelser vanligare hos kvinnliga patienter som behandlats med Beovu än manliga patienter (t.ex. 5,3% kvinnor jämfört med 3,2 % män i HAWK och HARRIER) och hos japanska patienter.

Hos patienter som utvecklar dessa biverkningar med Beovu skall behandlingen avslutas och biverkningarna omedelbart hanteras och behandlas. Patienter behandlade med Beovu med en medicinsk historik av intraokulär inflammation och/eller retinal vaskulär ocklusion (inom 12 månader före den första brolucizumabinjektionen) bör övervakas noggrant, eftersom de löper ökad risk att utveckla näthinnevaskulit och/eller retinal vaskulär ocklusion.

Vid underhållsbehandling bör inte intervallet mellan två Beovu-doser vara kortare än 8 veckor med tanke på att en högre förekomst av intraokulär inflammation (inklusive näthinnevaskulit) och retinal vaskulär ocklusion rapporterades hos patienter med nAMD som fick underhållsdosering av Beovu var fjärde vecka i en klinisk studie jämfört med patienter som fick underhållsdosering av Beovu var 8: e eller 12: e vecka i de pivotala kliniska fas III -studierna.

Ökning av intraokulärt tryck

Övergående ökning av det intraokulära trycket har observerats inom 30 minuter efter intravitreal injektion av hämmare av vaskulära endoteliala tillväxtfaktorer (VEGF), inklusive brolucizumab (se avsnitt Biverkningar). Särskild försiktighet krävs för patienter med dåligt kontrollerat glaukom (injicera inte Beovu när det intraokulära trycket är

≥30 mmHg). Både det intraokulära trycket och perfusionen av synnervshuvudet måste övervakas och hanteras på lämpligt sätt.

Bilateral behandling

Säkerhet och effekt av brolucizumab administrerat i båda ögonen samtidigt har inte undersökts. 

Immunogenicitet

Eftersom detta är ett terapeutiskt protein finns en risk för immunogenicitet med brolucizumab (se avsnitt Biverkningar). Patienterna bör instrueras att informera sin läkare om de utvecklar symtom som ögonsmärta eller ökat obehag, förvärrad rodnad i ögat, dimsyn eller försämrad syn, ökat antal småpartiklar i synfältet eller ökad ljuskänslighet (se avsnitt Biverkningar).

Samtidig användning av andra anti-VEGF

Inga data finns tillgängliga om samtidig användning av Beovu och andra anti-VEGF-läkemedel i samma öga. Brolucizumab ska inte ges samtidigt med andra anti-VEGF-läkemedel (systemiska eller okulära).

Uppehåll i behandlingen

Vid intravitreala anti-VEGF-behandlingar gäller att doserna inte ska ges och behandlingen inte ska återupptas tidigare än nästa planerade behandling om något av följande inträffar:

• en minskning av synskärpan med bästa korrektion (BCVA) med ≥30 bokstäver jämfört med den senaste bedömningen av synskärpan,

• en bristning i retina,

• en subretinal blödning som innefattar foveas centrum, eller om blödningens storlek är ≥50 % av det totala lesionsområdet,

• utförd eller planerad intraokulär operation inom de föregående eller kommande 28 dagarna.

Ruptur av näthinnepigmentepitel

Riskfaktorer associerade med utveckling av ruptur av det retinala pigmentepitelet efter behandling med anti-VEGF-terapi mot våt AMD är en stor och/eller hög pigmentepitelavlossning. När brolucizumabterapin påbörjas bör försiktighet iakttas hos patienter med dessa riskfaktorer för utveckling av ruptur av det retinala pigmentepitelet.

Regmatogen näthinneavlossning eller hål i makula

Avbryt behandlingen på patienter med regmatogen näthinneavlossning eller makulahål i stadium 3 eller 4.

Systemiska effekter efter intravitreal användning

Systemiska biverkningar, inklusive icke-okulära blödningar och arteriella tromboemboliska händelser, har rapporterats efter intravitreal injektion av VEGF-hämmare och det finns en teoretisk risk att dessa kan vara relaterade till VEGF-hämning. Det finns begränsade data gällande säkerhet vid behandling av patienter med AMD och DME med en anamnes av stroke eller transitorisk ischemisk attack eller hjärtinfarkt de senaste 3 månaderna. Försiktighet ska iakttas vid behandling av sådana patienter.

Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s är näst intill ”natriumfritt”.

Populationer med begränsade data

Det finns begränsad erfarenhet av behandling med Beovu hos diabetespatienter med HbA1c över 10 % eller med proliferativ diabetesretinopati. Det finns heller ingen erfarenhet av behandling med Beovu hos diabetespatienter med okontrollerad hypertoni. Denna brist på information bör beaktas av läkaren vid behandling av sådana patienter.

Inga interaktionsstudier har utförts.

Kvinnor i fertil ålder

Fertila kvinnor bör använda effektiv preventivmetod under behandling med brolucizumab och i minst en månad efter den sista dosen brolucizumab.

Graviditet

Det finns inga eller begränsade data från användning av brolucizumab hos gravida kvinnor. En studie på cynomolgusapor tyder inte på skadliga effekter avseende reproduktionstoxicitet. Djurstudier är ofullständiga vad gäller reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Även om den systemiska exponeringen efter okulär administrering är mycket låg så finns det på grund av dess verkningsmekanism en potentiell risk för den embryofetala utvecklingen. Därför bör brolucizumab inte användas under graviditet, såvida inte den förväntade nyttan uppväger den potentiella risken för fostret.

Det är inte känt om brolucizumab utsöndras i bröstmjölk hos människa. I en reproduktionstoxicitetsstudie detekterades inte brolucizumab i modersmjölk eller i serum hos nyfödda cynomolgusapor (se avsnitt Prekliniska uppgifter). En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Brolucizumab rekommenderas inte under amning, och amning bör inte påbörjas förrän minst en månad efter den sista dosen av behandlingen med brolucizumab. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med brolucizumab, efter beaktande av fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Inga reproduktions- eller fertilitetsstudier har gjorts. VEGF-hämning har visats påverka follikelutveckling, gulkroppsfunktion och fertilitet. Baserat på VEGF-hämmares verkningsmekanism finns en potentiell risk för reproduktionen hos kvinnor.

Beovu har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner pga möjliga temporära synstörningar efter intravitreal injektion och ögonundersökningen som görs i samband med injektionen. Patienterna skall inte framföra fordon eller använda maskiner tills synfunktionen har återställts tillräckligt.

Summering av säkerhetsprofilen

Våt AMD

För våt AMD utgjorde totalt 1 088 patienter behandlade med brolucizumab säkerhetspopulationen i två fas III-studier. Av dessa behandlades 730 patienter med den rekommenderade dosen på 6 mg.

De biverkningar som oftast rapporterades var nedsatt synskärpa (7,3 %), katarakt (7,0 %), konjunktival blödning (6,3 %) och grumlingar i glaskroppen (5,1 %).

De mest allvarliga biverkningarna var blindhet (0,8 %), endoftalmit (0,7 %), ocklusion av retinalartär (0,8 %) och näthinneavlossning (0,7 %).

DME

För DME utgjorde totalt 558 patienter behandlade med brolucizumab säkerhetspopulationen i två fas III-studier. Av dessa behandlades 368 patienter med den rekommenderade dosen på 6 mg.

De biverkningar som oftast rapporterades var katarakt (9,0 %), konjunktival blödning (6,5 %) och ökat intraokulärt tryck (5,4 %).

De mest allvarliga biverkningarna var katarakt (9,0 %), retinal vaskulär ocklusion (1,1 %), ocklusion av retinalartär (0,8 %) och endoftalmit (0,5 %).

Tabell över biverkningar

De biverkningar som upplevts efter administrering av Beovu i kliniska studier sammanfattas i tabell 1 nedan.

Biverkningarna (tabell 1) är angivna enligt MedDRAs klassificering av organsystem. Inom varje organsystem rangordnas biverkningarna efter frekvens med den oftast förekommande biverkningen först. Frekvenskategorierna för varje biverkning bygger på följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta

(<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1 Frekvenser för biverkningar i kliniska studier

MedDRA Systemorganklass	Frekvenskategori*
Immunsystemet
Överkänslighet (inklusive urtikaria, utslag, klåda, erytem)	Vanliga
Ögon
Nedsatt synskärpa	Vanliga
Retinalblödning	Vanliga
Uveit	Vanliga
Iridocyklit	Vanliga
Irit	Vanliga
Retinal vaskulär ocklusion	Vanliga
Blödning i glaskroppen	Vanliga
Glaskroppsavlossning	Vanliga
Näthinneruptur	Vanliga
Katarakt	Vanliga
Konjunktival blödning	Vanliga
Grumlingar i glaskroppen	Vanliga
Värk i ögat	Vanliga
Ökning av intraokulärt tryck	Vanliga
Konjunktivit	Vanliga
Ruptur av näthinnepigmentepitel	Vanliga
Dimsyn	Vanliga
Kornealt skrapsår	Vanliga
Punktuell keratit	Vanliga
Blindhet	Mindre vanliga
Endoftalmit	Mindre vanliga
Näthinneavlossning	Mindre vanliga
Konjunktival hyperemi	Mindre vanliga
Ökad tårproduktion	Mindre vanliga
Onormal känsla i ögat	Mindre vanliga
Pigmentepitelavlossning	Mindre vanliga
Vitrit	Mindre vanliga
Inflammation i främre kammaren	Mindre vanliga
”Flare” i främre kammaren	Mindre vanliga
Hornhinneödem	Mindre vanliga
Näthinnevaskulit	Mindre vanliga
*Frekvenskategorin för varje biverkning baseras på den mest konservativa incidensen från antingen poolade nAMD- eller poolade DME fas III-studier.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Immunogenicitet

Det finns en potentiell risk för immunsvar hos patienter som behandlas med Beovu.

Våt AMD

Efter dosering med Beovu i 88 veckor detekterades behandlingsrelaterade anti‑brolucizumab-antikroppar hos 23‑25 % av patienterna.

DME

Efter dosering med Beovu i 96 veckor detekterades behandlingsrelaterade anti‑brolucizumab-antikroppar hos 16‑23 % av patienterna.

Bland AMD och DME- patienterna med behandlingsrelaterade antikroppar observerades ett större antal biverkningar i form av intraokulär inflammation. Efter vidare undersökning har näthinnevaskulit och/eller retinal vaskulär ocklusion, vanligtvis i närvaro av intraokulär inflammation, visats sig vara immunorsakade biverkningar relaterade till exponering av Beovu (se avsnitt Varningar och försiktighet) Anti-brolucizumab-antikroppar var inte förknippade med någon inverkan på den kliniska effekten.

Klassrelaterade biverkningar

Det finns en teoretisk risk för arteriella tromboemboliska händelser, inklusive stroke och hjärtinfarkt, efter intravitreal användning av VEGF-hämmare. En låg incidens av arteriella tromboemboliska händelser observerades i de kliniska studierna av brolucizumab hos patienter med AMD och DME. Inga större skillnader noterades mellan grupperna som behandlats med brolucizumab respektive jämförelsepreparat.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering med större injektionsvolymer än de rekommenderade kan öka det intraokulära trycket. Om en överdos skulle inträffa ska det intraokulära trycket därför övervakas och behandlas, om den behandlande läkaren bedömer att det är nödvändigt.

Verkningsmekanism

Brolucizumab är ett humaniserat monoklonalt enkelkedjigt Fv-antikroppsfragment (scFv) med en molekylvikt på ca 26 kDa.

Ökade signaleringsnivåer genom signalbanan för vaskulär endotelial tillväxtfaktor A (VEGF‑A) är förknippade med patologisk okulär angiogenes och näthinneödem. Brolucizumab binder med hög affinitet till isoformer av VEGF‑A (t.ex. VEGF₁₁₀, VEGF₁₂₁ och VEGF₁₆₅) och hindrar därigenom VEGF‑A från att binda till sina receptorer VEGFR‑1 och VEGFR‑2. Genom att hämma VEGF‑A-bindningen motverkar brolucizumab endotelcellernas proliferation och reducerar därmed den patologiska nybildningen av kärl och minskar kärlpermeabiliteten.

Farmakodynamisk effekt

Våt AMD

I HAWK- och HARRIER-studierna inkluderades anatomiska parametrar relaterade till läckage av blod och vätska som kännetecknar koroidal neovaskularisering (CNV) vid de bedömningar av sjukdomsaktiviteten som låg till grund för behandlingsbesluten. Reduktioner av central retinal tjocklek- CST (Central Subfield thickness) i närvaro av intraretinal/subretinal vätska (IRF/SRF) eller vätska i det subretinala pigmentepitelet (sub‑RPE) observerades hos patienter som behandlades med Beovu redan 4 veckor efter att behandlingen påbörjats och fram till vecka 48 och vecka 96.

Vid vecka 16 var minskningen av CST statistiskt signifikant för Beovu jämfört med aflibercept i båda studierna (HAWK: 161 mot 134 mikron; HARRIER: 174 mot 134  mikron). Denna minskning i CST från baslinjen var också statistiskt signifikant vid vecka 48 (HAWK: 173 mot 144 mikron; HARRIER: 194 mot 144 mikron) och upprätthölls till slutet av varje studie vid vecka 96 (HAWK: 175 mot 149 mikron; HARRIER: 198 mot 155 mikron).

Vid vecka 16 var den procentuella skillnaden i patienter med IRF och / eller SRF-vätska statistiskt signifikant för Beovu kontra aflibercept i båda studierna (HAWK: 34 % mot 52 %; HARRIER: 29 % mot 45 %). Denna skillnad var också statistiskt signifikant vid vecka 48 (HAWK: 31 % mot 45 %; HARRIER: 26 % mot 44 %) och upprätthölls till slutet av varje studie vid vecka 96 (HAWK: 24 % mot 37 %; HARRIER: 24 % mot 39 %).

Vid vecka 16 var den procentuella skillnaden i patienter med sub RPE-vätska statistiskt signifikant för Beovu jämfört med aflibercept i båda studierna (HAWK: 19 % mot 27 %; HARRIER: 16 % mot 24 %). Denna skillnad var också statistiskt signifikant vid vecka 48 (HAWK: 14 % mot 22 %; HARRIER: 13 % mot 22 %) och upprätthölls till slutet av varje studie vid vecka 96 (HAWK: 11 % mot 15 %; HARRIER: 17 % mot 22 %).

För patienter i dessa studier som behandlades med Beovu observerades reduktioner av CNV-lesionsstorlek redan vid 12 veckor, och vid veckorna 48 och 96 efter att behandlingen påbörjats.

DME

I KESTREL och KITE-studierna inkluderades anatomiska parametrar vid de bedömningar av sjukdomsaktiviteten som låg till grund för behandlingsbesluten. Hos patienter som behandlades med Beovu observerades reduktion av CST i närvaro av IRF/SRF redan 4 veckor efter att behandlingen påbörjats och fram till vecka 52.

Dessa sänkningar bibehölls upp till vecka 100.

Klinisk effekt och säkerhet

Våt AMD

Beovus effekt och säkerhet bedömdes i två randomiserade, dubbelmaskerade multicenterstudier i fas III med aktiv kontroll (HAWK och HARRIER) hos patienter med neovaskulär (våt) AMD. Totalt 1817 patienter behandlades i dessa studier i två år (1088 med Beovu och 729 med jämförelsepreparatet aflibercept). Patienterna var i ålder från 50 till 97 år, med en medelålder på 76 år.

I båda studierna gällde efter de tre första månatliga doserna (veckorna 0, 4 och 8) att brolucizumabpatienterna behandlades var 12:e vecka, med valet att ändra doseringsintervallet till var 8:e vecka baserat på sjukdomsaktiviteten. Sjukdomsaktiviteten bedömdes av en läkare under det första 12‑veckorsintervallet (veckorna 16 och 20) och vid varje påföljande bokade behandlingsbesök var 12:e vecka. För patienter som visade sjukdomsaktivitet (t.ex. försämrad synskärpa, ökning av CST och/eller närvaro av IRF/SRF eller sub-RPE- vätska vid något av dessa besök ändrades behandlingsintervallet till var 8:e vecka. Jämförelsepreparatet aflibercept administrerades var 8:e vecka efter de första 3 månatliga doserna.

Resultat

Studiernas primära effektmått var förändringen från baslinjen av BCVA (best corrected visual acuity) till vecka 48, mätt med bokstavspoängen från ETDRS (early treatment diabetic retinopathy study), där det primära målet var att visa non‑inferiority för Beovu jämfört med aflibercept. I båda studierna visade Beovu (administrerat var 12:e eller 8:e vecka) non‑inferiority avseende effekt jämfört med aflibercept 2 mg (administrerat var 8:e vecka). Den förbättring av synskärpan som observerades under det första året kvarstod under det andra året.

Detaljerade resultat från båda studierna visas i tabell 2 och i figur 1 nedan.

Tabell 2 Utfall avseende synskärpa vid veckorna 48 och 96 i fas III‑studierna HAWK och HARRIER

		HAWK			HARRIER
Effektresultat	Vecka	Beovu (n=360)	Aflibercept 2 mg (n=360)	Skillnad (95 % CI) brolucizumab – aflibercept	Beovu (n=370)	Aflibercept 2 mg (n=369)	Skillnad (95 % CI) brolucizumab – aflibercept
Medelvärde för förändring från baslinjen av BCVA (mätt med ETDRS-bokstavspoäng)	48	6,6 (SE=0,71)	6,8 (SE=0,71)	‑0,2 (‑2,1, 1,8) P<0,0001 a)	6,9 (SE=0,61)	7,6 (SE=0,61)	‑0,7 (‑2,4, 1,0) P<0,0001 a)
	36–48 b)	6,7 (SE=0,68)	6,7 (SE=0,68)	0,0 (‑1,9, 1,9) P<0,0001 a)	6,5 (SE=0,58)	7,7 (SE=0,58)	‑1,2 (‑2,8, 0,4) P<0,0003 a)
	96	5,9 (SE=0,78)	5,3 (SE=0,78)	0,5 (‑1,6, 2,7)	6,1 (SE=0,73)	6,6 (SE=0,73)	‑0,4 (‑2,5, 1,6)
% av patienterna som fick förbättrad syn med en utökning på minst 15 bokstäver	48	33,6	25,4	8,2 (2,2, 15,0)	29,3	29,9	‑0,6 (‑7,1, 5,8)
	96	34,2	27,0	7,2 (1,4, 13,8)	29,1	31,5	‑2,4 (‑8,8, 4,1)
% patienter vars syn försämrades (%) (BCVA-förlust på ≥15 bokstäver)	48	6,4	5,5	0,9 (‑2,7, 4,3)	3,8	4,8	‑1,0 (‑3,9, 2,2)
	96	8,1	7,4	0,7 (‑3,6, 4,6)	7,1	7,5	‑0,4 (‑3,8, 3,3)
BCVA: Synskärpan med bästa korrektion (best corrected visual acuity), data som saknas har imputerats med LOCF-metoden (last observation carried forward) ETDRS: early treatment diabetic retinopathy study SE:Standardfel a) P-värde hänvisar till non-inferiority-hypotesen med en non-inferiority-marginal på 4,0 bokstäver. b) Huvudsakligt sekundärt effektmått, med hänsyn tagen till skillnader i tid mellan behandlingarna med Beovu och aflibercept.

Figur 1 Genomsnittlig förändring av synskärpan från baslinjen till vecka 96 i HAWK- och HARRIER-studierna

HAWK

HARRIER

Dessa förbättringar av synskärpan uppnåddes hos 56 % respektive 51 % av patienterna som behandlades med Beovu med ett 12‑veckors doseringsintervall vecka 48 och av 45 % respektive 39 % av patienterna vecka 96 i HAWK- respektive HARRIER-studien. Bland patienter som identifierades som lämpliga för 12‑veckorsregimen under det första 12‑veckorsintervallet kvarstod 85 % respektive 82 % på en dosering var 12:e vecka fram till vecka 48. Bland patienter som behandlades med 12‑veckorsregimen vecka 48 kvarstod 82 % respektive 75 % på en dosering var 12:e vecka fram till vecka 96.

Behandlingseffekten i utvärderingsbara subgrupper (t.ex. ålder, kön, ras, synskärpa vid baslinjen, näthinnetjocklek vid baslinjen, lesionstyp, lesionsstorlek, vätskestatus) i varje studie överensstämde generellt med resultaten för hela studiepopulationerna.

Sjukdomsaktiviteten bedömdes baserat på förändringar av synskärpa och/eller anatomiska parametrar, inklusive CST och/eller närvaro av IRF/SRF eller sub‑RPE-vätska. Sjukdomsaktiviteten bedömdes fortsatt under studierna. Sjukdomsaktiviteten bedömd utifrån de anatomiska parametrarna minskade vecka 48 och vecka 96 för Beovu jämfört med aflibercept (se ”Farmakodynamisk effekt”).

Den procentuella skillnaden i patienter med sjukdomsaktivitet vid vecka 16 var statistiskt signifikant för Beovu kontra aflibercept (24 % mot 35 % i HAWK, p=0,0013; 23 % mot 32 % i HARRIER, p=0,0021).

I båda studierna visade Beovu kliniskt relevanta ökningar från baslinjen av det i förväg specificerade sekundära effektmåttet patientrapporterade utfall, rapporterade med frågeformuläret för synfunktion NEI VFQ‑25 (National Eye Institute Visual Function Questionnaire). Förändringarnas omfattning överensstämde med rapporteringen i publicerade studier, dvs. en förbättring av BCVA med 15 bokstäver. Det patientrapporterade utfallet kvarstod under det andra året.

Inga kliniskt relevanta skillnader påvisades mellan Beovu och aflibercept när det gällde förändringar från baslinjen till vecka 48 av totalpoängen i NEI VFQ‑25 och dess underordnade skalor (allmän syn, ögonsmärta, aktiviteter på nära avstånd, aktiviteter på långt avstånd, social funktion, psykisk hälsa, rollsvårigheter, beroende, körning, färgseende och perifert seende).

Resultaten från Beovu-armarna i HAWK- och HARRIER-studierna, där Beovu administrerades var 4:e vecka (månadsvis) under de första 3 doserna (laddningsdoser) följt av underhållsdosering var 12:e eller 8:e vecka, replikerades i en populationsfarmakokinetisk/farmakodynamisk simuleringsstudie där Beovu administrerades var 6:e vecka under de första 2 eller 3 doserna (laddningsdoser) följt av underhållsdosering var 12:e eller 8:e vecka.

DME

Beovus effekt och säkerhet bedömdes i två randomiserade, dubbelmaskerade multicenterstudier i fas III med aktiv kontroll (KESTREL och KITE) hos patienter med synnedsättning p.g.a diabetisk makuladegeneration. Totalt 926 patienter behandlades i dessa studier i två år (558 med brolucizumab och 368 med aflibercept 2 mg). Patienterna var i åldern 23 till 87 år, med en medelålder på 63 år.

I båda studierna gällde efter de fem första doserna (veckorna 0, 6,12,18 och 24) att brolucizumabpatienterna behandlades var 12:e vecka, med valet att ändra doseringsintervallet till var 8:e vecka baserat på sjukdomsaktiviteten. Sjukdomsaktiviteten bedömdes av en läkare under det första 12‑veckorsintervallet (veckorna 32 och 36) och vid varje påföljande bokade behandlingsbesök. För patienter som visade sjukdomsaktivitet (t.ex. försämrad synskärpa, ökning av CST) vid något av dessa besök ändrades behandlingsintervallet till var 8:e vecka. Under år 2 av KITE-studien kunde patienter som inte visade någon sjukdomsaktivitet få behandlingsintervallet förlängt till 16 veckor. Jämförelsepreparatet aflibercept administrerades var 8:e vecka efter de första 5 månatliga doserna.

Resultat

Studiernas primära effektmått var förändringen från baslinjen av BCVA till vecka 52, mätt med bokstavspoängen från ETDRS, där det primära målet var att visa non‑inferiority för Beovu jämfört med aflibercept 2 mg. I båda studierna visade Beovu (administrerat var 12:e eller 8:e vecka) non‑inferiority avseende effekt jämfört med aflibercept 2 mg (administrerat var 8:e vecka).

Resultatet av KESTREL och KITE visade också non-inferiority för Beovu jämfört med aflibercept 2 mg för det huvudsakliga sekundära effektmåttet (genomsnittlig förändring från baslinjen i BVCA under perioden vecka 40 till vecka 52).

Den förbättring av synskärpan som observerades under det första året kvarstod under det andra året.

Detaljerade resultat från båda studierna visas i tabell 3 och i figur 2 nedan.

Tabell 3 Utfall avseende synskärpa vid vecka 52 och 100 i fas III‑studierna KESTREL and KITE

			KESTREL			KITE
Effektresultat	Vecka		Beovu (n=189)	Aflibercept 2 mg (n=187)	Skilnad (95 % CI) brolucizumab – aflibercept	Beovu (n=179)	Aflibercept 2 mg (n=181)	Skillnad (95 % CI) brolucizumab– aflibercept
Förändring från baslinjen av BCVA (mätt med ETDRS-bokstavspoäng) - LS mean (SE)	52		9,2 (0,57)	10,5 (0,57)	‑1,3 (‑2,9, 0,3) P <0,001a	10,6 (0,66)	9,4 0,66)	1,2 (‑0,6, 3,1) P <0,001a
	40‑52		9,0 (0,53)	10,5 (0,53)	‑1,5 (‑3,0, 0,0) P <0,001a	10,3 (0,62)	9,4 (0,62)	0,9 (‑0,9, 2,6) P <0,001a
	100		8,8 (0,75)	10,6 (0,75)	-1,7 (-3,8; 0,4)	10,9 (0,85)	8,4 (0,85)	2,6 (0,2; 4,9)
Ökning av minst 15 bokstäver i BCVA från baslinjen eller BCVA ≥84 bokstäver (%)	52		36,0	40,1	‑4,1 (‑13,3, 5,9)	46,8	37,2	9,6 (‑0,4, 20,2)
		100	39,2	42,2	-0,3 (-12,5; 6,3)	50,4	36,9	13,6 (3,3; 23,5)
BCVA: Synskärpan med bästa korrektion (best corrected visual acuity); BCVA-bedömningar efter start av alternativ DME-behandling i studieögat censurerades och ersattes med det sista värdet före start av denna alternativa behandling. ETDRS: early treatment diabetic retinopathy study LS mean: minsta kvadratmedelvärde SE: standardfel a)                          P-värde hänvisar till non-inferiority-hypotesen med en non-inferiority-marginal på 4,0 bokstäver.

Figure 2 Genomsnittlig förändring av synskärpan från baslinjen till vecka 100 i KESTREL and KITE- studierna

Dessa förbättringar av synskärpan uppnåddes hos 55 % respektive 50 % av patienterna som behandlades med Beovu med ett 12-veckors doseringsintervall vid vecka 52 och 44 % och 37 % av patienterna som behandlades med Beovu med ett 12 veckors eller 12 veckors/16 veckors doseringsintervall vid vecka 100 i KESTREL respektive KITE. Bland patienter som identifierats som lämpliga för 12-veckorsregimen under det första 12-veckorsintervallet, kvarstod ungefär 70 % på minst en dosering var 12:e vecka vid vecka 100 i båda studierna. I KITE behandlades 25 % av patienterna med Beovu med ett 16-veckors doseringsintervall vid vecka 100.

Behandlingseffekter i utvärderingsbara subgrupper (t.ex. ålder, kön, HbA1c och synskärpa vid baslinjen, CST vid baslinjen, DME lesionstyp, varaktighet av DME sedan diagnos, retinal vätskestatus) i varje studie överensstämde generellt med resultaten för hela studiepopulationen.

I KESTREL och KITE bedömdes sjukdomsaktiviteten igenom hela studierna baserat på förändringar av synskärpa och/eller anatomiska parametrar, inklusive CST och/eller närvaro av IRF/SRF. Minskningen av CST från baslinjen bibehölls upp till vecka 100. Vid vecka 100 var andelen patienter med IRF/SRF lägre hos patienter som behandlades med Beovu (42 % KESTREL och 41 % KITE) jämfört med patienter som behandlades med aflibercept 2 mg ( 54 % KESTREL och 57 % KITE).

Diabetic retinopathy severity score (DRSS) utvärderades i KESTREL- och KITE-studierna. Vid baslinjen hade 98,1 % av patienterna i både KESTREL och KITE graderbara DRSS-poäng. Baserat på den sammanslagna analysen visade Beovu non-inferiority till aflibercept 2 mg i andelen patienter med minst en 2-stegs förbättring från baslinjen i DRSS vid vecka 52, med en non-inferioritetsmarginal på 10 %. Uppskattad andel var 28,9 % och 24,9 % i Beovu respektive aflibercept 2 mg, vilket resulterade i en skillnad i behandling på 4,0 % (95 % KI: [-0,6, 8,6]). Vid vecka 100 var andelen patienter med en ≥ 2-stegs förbättring i DRSS-poäng från baslinjen till vecka 100 32,8 % med Beovu och 29,3 % med aflibercept 2 mg i KESTREL och 35,8 % med Beovu och 31,1 % med aflibercept 2 mg i KITE.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Beovu för alla grupper av den pediatriska populationen för neovaskulär AMD and DME (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Beovu administreras direkt i glaskroppsrummet för att ha lokal verkan i ögat.

Absorption och distribution

Efter intravitreal administrering av 6 mg brolucizumab per öga till patienter med nAMD var det geometriska medelvärdet för C_max för fritt brolucizumab i plasma 49,0 ng/ml (intervall: 8,97 till 548 ng/ml) och uppnåddes på 1 dag.

Metabolism och eliminering

Brolucizumab är ett monoklonalt antikroppsfragment och inga studier av metabolism har genomförts. Eftersom fritt brolucizumab är ett enkelkedjigt antikroppsfragment kan man förvänta sig att det elimineras både målmedierat genom bindning till fritt endogent VEGF, passivt via njurarna och genom metabolism via proteolys.

Efter intravitreala injektioner eliminerades brolucizumab med en synbar systemisk halveringstid på 4,3 ± 1,9 dagar. Hos de flesta patienter låg koncentrationerna generellt nära eller under kvantifieringsgränsen (<0,5 ng/ml) ungefär 4 veckor efter dosering. brolucizumab ackumuleras inte i serum vid intravitreal administrering var 4:e vecka.

Särskilda populationer

Äldre

Det förelåg inga relevanta skillnader i systemisk farmakokinetik efter intravitreal injektion i en studie med 22 patienter i åldern 65 till 74 år, 18 patienter i åldern 75 till 84 år och 3 patienter i åldern ≥85 år.

Nedsatt njurfunktion

Den systemiska farmakokinetiken för brolucizumab utvärderades hos nAMD-patienter med normal njurfunktion (>90 ml/min [n=21]) med lindrigt (60 till <90 ml/min [n=22]) eller måttligt (30 till <60 ml/min [n=7]) nedsatt njurfunktion. Medan de genomsnittliga systemiska clearancevärdena för patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion i allmänhet var lägre än hos patienter med normal njurfunktion, observerades ingen signifikant påverkan av mild och måttligt nedsatt njurfunktion på den totala systemiska exponeringen för brolucizumab. Inga patienter med kraftigt nedsatt (<30 ml/min) njurfunktion undersöktes.

Nedsatt leverfunktion

Brolucizumab har inte undersökts hos patienter med nedsatt leverfunktion. Lindrigt till kraftigt nedsatt leverfunktion bör inte ha någon inverkan på den systemiska exponeringen för brolucizumab eftersom metabolismen sker via proteolys och inte är beroende av leverfunktionen.

Det har inte gjorts några studier av brolucizumabs cancerframkallande eller mutagena potential.

Brolucizumab administrerades en gång var 4:e vecka till dräktiga cynomolgusapor genom intravitreal injektion i dosnivåer som gav maximal systemisk exponering 6 gånger högre än hos människa vid den maximala rekommenderade dosen (baserat på serum C_max). Det fanns ingen påverkan på embryofetal utveckling, graviditet eller förlossning, eller på överlevnad, tillväxt eller postnatal utveckling av avkomma. Men baserat på dess farmakologiska effekt bör brolucizumab betraktas som potentiellt teratogent och embryo-fetotoxiskt.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En ml injektionsvätska, lösning, innehåller 120 mg brolucizumab*.

* Brolucizumab är ett humaniserat monoklonalt enkelkedjigt Fv‑antikroppsfragment (scFv) som framställs i Escherichia coli-celler med rekombinant DNA-teknik.

Beovu 120 mg/ml injektionsvätska, lösning i förfylld spruta

Varje förfylld spruta innehåller 19,8 mg brolucizumab i 0,165 ml lösning. Detta motsvarar en brukbar mängd tillräcklig för att administrera en enskild dos på 0,05 ml lösning innehållande 6 mg brolucizumab.

Beovu 120 mg/ml injektionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska innehåller 27,6 mg brolucizumab i 0,23 ml lösning. Detta motsvarar en brukbar mängd tillräcklig för att administrera en enskild dos på 0,05 ml lösning innehållande 6 mg brolucizumab.

Förteckning över hjälpämnen

Natriumcitrat

Sackaros

Polysorbat 80

Vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Brolucizumab

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

Förfylld spruta: 2 år

Injektionsflaska: 2 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Förfylld spruta

Förvaras i kylskåp (2 °C‑8 °C).

Får ej frysas.

Förvara den förfyllda sprutan i det förseglade blistret och i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Före användning kan det oöppnade blistret förvaras vid rumstemperatur (under 25 ° C) i upp till 24 timmar.

Injektionsflaska

Förvaras i kylskåp (2 °C‑8 °C).

Får ej frysas.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Före användning kan den oöppnade injektionsflaskan förvaras vid rumstemperatur (under 25 °C) i upp till 24 timmar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Förfylld spruta

Den förfyllda sprutan innehåller mer än den rekommenderade dosen på 6 mg. Hela volymen i sprutan (0,165 ml) ska inte användas. Överskottet ska tryckas ut före injektionen. Om hela dosen i den förfyllda sprutan injiceras kan det innebära en överdosering. För att avlägsna såväl luftbubblor som överflödigt läkemedel, tryck försiktigt på kolven tills kanten under gummiproppens välvda del ligger i linje med den svarta doseringslinjen på sprutan (dvs. 0,05 ml, motsvarande 6 mg brolucizumab).

Lösningen ska inspekteras visuellt när den tas ut ur kylskåpet och före administrering. Om partiklar eller grumlighet syns får den förfyllda sprutan inte användas och lämpliga åtgärder för byte av spruta ska vidtas.

Den förfyllda sprutan är steril och är endast avsedd för engångsbruk. Används inte om förpackningen eller den förfyllda sprutan är skadade eller om utgångsdatum har passerats. Detaljerade anvisningar om administrering återfinns i bipacksedeln.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Injektionsflaska

Injektionsflaskan innehåller mer än den rekommenderade dosen på 6 mg. Hela volymen i injektionsflaskan (0,23 ml) ska inte användas. Överskottet ska tryckas ut före injektionen. Om hela dosen i injektionsflaskan injiceras kan det innebära en överdosering. Injektionsdosen måste ställas in på 0,05 ml-dosmarkeringen, dvs 6 mg brolucizumab.

Lösningen ska inspekteras visuellt när den tas ut ur kylskåpet och före administrering. Om partiklar eller grumlighet syns får injektionsflaskan inte användas och lämpliga åtgärder för byte av injektionsflaska måste vidtas.

Innehållet i injektionsflaskan och filterkanylen är sterilt och endast för engångsbruk. Används inte om förpackningen, injektionsflaskan och/eller filterkanylen är skadade eller om utgångsdatum har passerats. Detaljerade anvisningar om administrering återfinns i bipacksedeln.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Injektionsvätska, lösning (injektionsvätska).

Klar till opalskimrande, färglös till svagt brungul vattenlösning.