Mayzent är avsett för behandling av vuxna patienter med sekundärprogressiv multipel skleros (SPMS) med aktiv sjukdom som visar sig genom skov eller bilddiagnostiska fynd på inflammatorisk aktivitet (se avsnitt Farmakodynamik).

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller för jordnötter, soja eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Immunbristsyndrom.

• Progressiv multifokal leukoencefalopati eller kryptokockmeningit i anamnesen.

• Aktiva maligniteter.

• Allvarligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh-klass C).

• Patienter som under de senaste 6 månaderna haft hjärtinfarkt, instabil angina pectoris, stroke/transitorisk ischemisk attack (TIA), dekompenserad hjärtsvikt (som kräver sjukhusvård) eller New York Heart Association (NYHA) klass III-/IV-hjärtsvikt (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Patienter med tidigare atrioventrikulärt block (AV-block) grad II/Mobitz typ II eller AV-block grad III eller sjuk sinusknuta (sick-sinus syndrome), om de inte har en pacemaker (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Patienter homozygota för genotyp CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3) (långsamma metaboliserare).

• Under graviditet och hos kvinnor i fertil ålder som inte använder en effektiv preventivmetod (se avsnitt Varningar och försiktighet och Graviditet).

Behandling med siponimod ska inledas och övervakas av läkare med erfarenhet av behandling av multipel skleros.

Innan behandlingen inleds måste patienterna genotypas för CYP2C9 för bestämning av CYP2C9-metaboliseringsstatus (se avsnitt Varningar och försiktighet, Interaktioner och Farmakokinetik).

Siponimod ska inte användas till patienter med CYP2C9*3*3-genotyp (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Dosering

Initiering av behandling

Behandlingen måste inledas med en upptrappningsförpackning som räcker i 5 dagar. Behandlingen påbörjas med 0,25 mg en gång dagligen dag 1 och 2, följt av en daglig dos om 0,5 mg dag 3; 0,75 mg dag 4 och 1,25 mg dag 5, tills patienten når den ordinerade underhållsdosen siponimod med början dag 6 (se tabell 1).

Under de 6 första behandlingsdagarna ska den rekommenderade dagliga dosen tas en gång dagligen på morgonen, med eller utan mat.

Tabell 1 Dostitrering för att uppnå underhållsdos

Underhållsbehandling

Till patienter med genotyp CYP2C9*2*3 eller *1*3 är den rekommenderade underhållsdosen 1 mg (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Rekommenderad underhållsdos av siponimod är 2 mg för alla övriga CYP2C9-genotyper.

Mayzent tas en gång dagligen.

Missad(e) dos(er) under initiering av behandling

Om en titreringsdos missas under de första 6 behandlingsdagarna måste behandlingen initieras på nytt med en ny upptrappningsförpackning.

Missad dos efter dag 6

Om patienten missar en dos ska den ordinerade dosen tas vid nästa planerade tidpunkt. Nästa dos ska inte dubbleras.

Återinsättning av underhållsbehandling efter behandlingsavbrott

Om underhållsbehandlingen avbryts i 4 eller fler dagar i följd måste siponimodbehandlingen initieras på nytt med en ny upptrappningsförpackning.

Särskilda populationer

Äldre

Siponimod har inte studerats hos patienter som är 65 år och äldre. Kliniska studier inkluderade patienter upp till 61 års ålder. Siponimod ska användas med försiktighet hos äldre på grund av otillräcklig information om säkerhet och effekt (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Baserat på kliniska läkemedelsstudier behöver dosen inte justeras till patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Siponimod får inte användas till patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh-klass C) (se avsnitt Kontraindikationer). Även om dosen inte behöver justeras till patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion, ska försiktighet iakttas vid insättning av behandling till dessa patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för siponimod hos barn och ungdomar i åldern 0 till 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Oral användning. Siponimod tas med eller utan mat.

De filmdragerade tabletterna ska sväljas hela med vatten.

Infektioner

Infektionsrisk

En av siponimods centrala farmakodynamiska effekter är en dosberoende minskning av antalet perifera lymfocyter till 20‑30 % av utgångsvärdet. Detta beror på den reversibla sekvestreringen av lymfocyter i lymfvävnad (se avsnitt Farmakodynamik).

Siponimods effekter på immunsystemet kan öka risken för infektioner (se avsnitt Biverkningar).

Innan behandling sätts in ska en nyligen genomförd (dvs. inom de senaste 6 månaderna eller efter utsättning av tidigare behandling) fullständig blodstatus (CBC) finnas tillgänglig. Analyser av CBC rekommenderas också 3 till 4 månader efter behandlingsstart och därefter minst årligen samt vid tecken på infektion. Ett bekräftat absolut lymfocyttal på <0,2 x 10⁹/l ska föranleda dosminskning till 1 mg eftersom siponimod i de kliniska studierna dosreducerades till patienter med absoluta lymfocyttal på <0,2 x 10⁹/l. Ett bekräftat absolut lymfocyttal på <0,2 x 10⁹/l hos en patient som redan får siponimod 1 mg ska föranleda uppehåll i siponimodbehandlingen tills värdet återgått till 0,6 x 10⁹/l, varvid återinsättning av siponimod kan övervägas.

Vid allvarlig aktiv infektion ska behandlingsstarten skjutas upp tills infektionen är hävd. Eftersom kvarstående farmakodynamiska effekter såsom minskning av perifera lymfocyter kan förekomma i upp till 3 till 4 veckor efter utsättning ska man vara vaksam på infektioner under denna period (se avsnittet ”Avbryta siponimodbehandling” nedan).

Patienterna ska instrueras att omedelbart rapportera symtom på infektion till läkaren. Effektiva diagnostiska och terapeutiska strategier ska användas till patienter med symtom på infektion under behandling. Vid en allvarlig infektion ska ett uppehåll i behandlingen övervägas.

Fall av kryptokockmeningit har rapporterats med siponimod. Patienter med symtom och tecken som överensstämmer med kryptokockmeningit ska utredas omgående. Ett uppehåll i siponimodbehandlingen ska göras tills kryptokockmeningit har uteslutits. Om kryptokockmeningit diagnostiseras ska lämplig behandling sättas in..

Fall av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) har rapporterats för S1P-receptormodulatorer, inklusive siponimod, och andra behandlingar av multipel skleros (se avsnitt Biverkningar). Läkare ska vara uppmärksamma på kliniska symtom eller fynd på magnetresonanstomografi (MRT) som kan tyda på PML. Om PML misstänks ska uppehåll göras i behandlingen med siponimod tills PML har uteslutits. Behandling med siponimod ska avslutas om PML har konstaterats.

Herpesvirusinfektion

Fall av herpesvirusinfektion (inklusive fall med av meningit eller meningoencefalit orsakade av varicella zoster-virus [VZV]) har inträffat med siponimod när som helst under behandlingen. Om herpesmeningit eller -meningoencefalit uppträder, ska behandling med siponimod avbrytas och lämplig behandling för respektive infektion ska ges. Patienter som inte har en av läkare bekräftad anamnes på varicella, eller inte har dokumentation på fullständig vaccination mot VZV, ska testas avseende antikroppar mot VZV innan behandling med siponimod inleds (se avsnittet ”Vaccination” nedan).

Vaccination

Ett komplett vaccinationsprogram med varicellavaccin rekommenderas till antikroppsnegativa patienter innan behandling med siponimod inleds. Behandlingsstarten ska skjutas upp i 1 månad så att vaccinet hinner få full effekt (se avsnitt Biverkningar).

Användning av levande försvagade vacciner ska undvikas under tiden patienterna tar siponimod och i 4 veckor efter avslutad behandling (se avsnitt Interaktioner).

Andra typer av vacciner kan ha sämre effekt om de ges under siponimodbehandling (se avsnitt Interaktioner). Behandlingsavbrott 1 vecka före planerad vaccination och i 4 veckor efter vaccination rekommenderas. Om du avslutar siponimodbehandling för vaccinering, bör risken för möjlig återkomst av sjukdomsaktivitet övervägas (se nedan avsnitt ”Avbryta siponimodbehandling”).

Samtidig behandling med antineoplastiska, immunmodulerande eller immunhämmande läkemedel

Samtidig administrering av antineoplastiska, immunmodulerande eller immunhämmande läkemedel (inkl. kortikosteroider) ska ske med försiktighet på grund av risken för additiva effekter på immunsystemet vid sådan behandling (se avsnitt Interaktioner).

Makulaödem

Makulaödem med eller utan synsymtom rapporterades oftare med siponimod (1,8 %) än med placebo (0,2 %) i den kliniska fas III-studien (se avsnitt Biverkningar). Majoriteten av fallen inträffade under de första 3‑4 behandlingsmånaderna. En oftalmologisk undersökning rekommenderas därför 3‑4 månader efter behandlingsstarten. Eftersom fall av makulaödem även har förekommit vid långtidsbehandling, ska patienterna rapportera synstörningar som uppträder vid någon tidpunkt under siponimodbehandlingen och en undersökning av ögonbotten, inklusive makula, rekommenderas.

Siponimodbehandling ska inte inledas hos patienter med makulaödem förrän det upphört.

Siponimod ska användas med försiktighet till patienter med anamnes på diabetes mellitus, uveit eller underliggande/samtidig näthinnesjukdom på grund av den potentiellt högre risken för makulaödem (se avsnitt Biverkningar). I dessa fall rekommenderas oftalmologisk undersökning innan behandlingen sätts in och med jämna mellanrum under behandlingen med siponimod för upptäckt av makulaödem.

Fortsatt behandling med siponimod hos patienter med makulaödem har inte utvärderats. Det rekommenderas att siponimod sätts ut om en patient utvecklar makulaödem. Beslutet om huruvida behandlingen med siponimod ska sättas in på nytt eller inte måste fattas med hänsyn till de potentiella fördelarna och riskerna för den enskilda patienten.

Bradyarytmi

Insättning av siponimodbehandling resulterar i en övergående sänkning av hjärtfrekvensen och kan också vara förknippad med fördröjning av den atrioventrikulära överledningen (se avsnitt Biverkningar och Farmakodynamik). Ett titreringsschema för att uppnå underhållsdosen dag 6 används därför vid behandlingsstarten (se avsnitt Dosering).

Efter den första titreringsdosen börjar hjärtfrekvensen sjunka inom en timme och sänkningen dag 1 är som störst efter ca 3‑4 timmar. Under den fortsatta upptitreringen sjunker hjärtfrekvensen ytterligare de följande dagarna, med maximal sänkning från dag 1 (behandlingsstart) uppnådd dag 5 till 6. Den största dagliga sänkningen efter en dos läkemedel av absolut genomsnittlig hjärtfrekvens uppmätt varje timme ses dag 1, då pulsen sjunker med i genomsnitt 5 till 6 slag per minut. De följande dagarna är sänkningen efter läkemedelsdosen mindre uttalad. Vid fortsatt behandling börjar hjärtfrekvensen öka efter dag 6 och uppnår placebonivåer inom 10 dagar efter behandlingsstarten.

Hjärtfrekvenser under 40 slag per minut sågs sällan. Fördröjning av den atrioventrikulära överledningen yttrade sig i de flesta fall som första gradens atrioventrikulärt block (AV-block) (förlängt PR-intervall på EKG). I kliniska studier har andra gradens AV-block, oftast Mobitz typ I (Wenckebach), observerats hos mindre än 1,7 % av patienterna vid tidpunkten för behandlingsstarten.

De flesta bradyarytmiska händelser eller förseningar i atrioventrikulär överledning var asymtomatiska, övergående och försvann inom 24 timmar och krävde inte att behandlingen avbröts. Om symtom efter dosering uppstår (yrsel, icke-kardiell bröstsmärta och huvudvärk), bör lämplig klinisk behandling inledas och övervakning bör fortsätta tills symtomen har försvunnit. Om nödvändigt kan den minskning av hjärtfrekvensen som induceras av siponimod vändas med parenterala doser av atropin eller isoprenalin.

Rekommendation för behandlingsinsättning till patienter med vissa befintliga hjärtproblem

Som försiktighetsåtgärd ska patienter med följande hjärtproblem observeras avseende tecken och symtom på bradykardi under 6 timmar efter den första dosen siponimod (se även avsnitt Kontraindikationer):

• sinusbradykardi (hjärtfrekvens <55 slag per minut),

• tidigare första eller andra gradens [Mobitz typ 1] AV-block,

• tidigare hjärtinfarkt,

• tidigare hjärtsvikt (patienter med NYHA-klass I och II).

EKG rekommenderas före behandling av dessa patienter samt i slutet av observationsperioden. Om bradyarytmi eller överledningsrelaterade symtom uppkommer efter dosen eller om EKG 6 timmar efter dosen visar ett nytillkommet AV-block av andra graden eller högre, eller QTC ≥500 ms, ska lämplig behandling sättas in och observationen fortsätta tills symtomen/fynden har försvunnit. Om farmakologisk behandling krävs, ska övervakningen fortsätta över natten och 6-timmarsövervakningen ska upprepas efter den andra dosen.

På grund av risken för allvarliga rubbningar av hjärtrytmen eller signifikant bradykardi ska siponimod inte användas till patienter med:

• symtomatisk bradykardi eller återkommande synkope i anamnesen

• okontrollerad hypertoni

• allvarlig obehandlad sömnapné.

Siponimod ska endast övervägas till dessa patienter om den förväntade nyttan överväger de potentiella riskerna. Kardiolog ska konsulteras innan behandlingen sätts in för beslut om lämplig övervakningsstrategi.

En ingående QT-studie visade inte på någon signifikant direkt QT-förlängande effekt och siponimod associeras inte med någon arytmogen potential relaterad till QT-förlängning. Vid behandlingsstarten kan sänkt hjärtfrekvens och indirekt förlängning av QT-intervallet förekomma under titreringsfasen. Siponimod har inte studerats hos patienter med signifikant förlängt QT-intervall (QTc >500 ms) eller hos patienter som behandlas med läkemedel som förlänger QT-intervallet. Om behandling med siponimod övervägs till patienter som redan har signifikant förlängt QT-intervall eller redan tar QT-förlängande läkemedel med kända arytmogena egenskaper, ska kardiolog konsulteras före behandlingen för beslut om lämplig övervakningsstrategi under behandlingsstarten.

Siponimod har inte studerats hos patienter med arytmier som kräver behandling med antiarytmika av klass Ia (t.ex. kinidin, prokainamid) eller klass III (t.ex. amiodaron, sotalol). Antiarytmika av klass Ia och klass III har associerats med fall av torsades des pointes hos patienter med bradykardi. Eftersom siponimod orsakar sänkt hjärtfrekvens vid behandlingsinsättningen ska siponimod inte användas samtidigt med dessa läkemedel under behandlingsstarten.

Erfarenheterna är begränsade vad gäller patienter som samtidigt behandlas med kalciumkanalblockerare som sänker hjärtfrekvensen (t.ex. verapamil eller diltiazem) eller andra substanser som kan sänka hjärtfrekvensen (t.ex. ivabradin eller digoxin) eftersom dessa läkemedel inte studerades på patienter som fick siponimod i kliniska studier. Samtidig användning av dessa läkemedel under behandlingsstarten kan leda till allvarlig bradykardi och hjärtblock. På grund av den möjliga additiva effekten på hjärtfrekvensen ska siponimod generellt inte sättas in till patienter som redan behandlas med dessa substanser (se avsnitt Biverkningar). Hos dessa patienter bör behandling med siponimod endast övervägas om de förväntade fördelarna överväger de potentiella riskerna.

Om samtidig behandling med en av ovan nämnda substanser övervägs under behandlingsstarten med siponimod ska kardiolog konsulteras vad gäller byte till läkemedel som inte sänker hjärtfrekvensen eller lämplig övervakning under behandlingsstarten.

Bradyarytmin är mer uttalad när siponimod ges till patienter som behandlas med betablockerare. Innan behandling sätts in ska vilopulsen beaktas hos patienter som står på stabil dos betablockerare. Om vilopulsen är >50 slag per minut under långtidsbehandling med betablockerare kan siponimod sättas in. Om vilopulsen är ≤50 slag per minut ska behandling med betablockerare avbrytas tills utgångsvärdet är >50 slag per minut. Siponimod kan då sättas in och behandlingen med betablockerare kan återupptas när siponimod har titrerats upp till underhållsdosen (se avsnitt Interaktioner).

Leverfunktion

Aktuella (inom de senaste 6 månaderna) transaminas- och bilirubinvärden ska finnas innan behandling med siponimod sätts in.

I den kliniska fas III-studien sågs alaninaminotransferas (ALAT) eller aspartataminotransferas (ASAT) som var tre gånger högre än det övre normalvärdet (ULN) hos 5,6 % av patienterna som fick siponimod 2 mg och hos 1,5 % av patienterna som fick placebo (se avsnitt Biverkningar). I kliniska studier avbröts behandlingen om ökningen var mer än 3-faldig och patienten hade symtom som tydde på leverpåverkan eller om höjningen överskred en femfaldig ökning. I den kliniska fas III-studien uppfyllde 1 % av alla avbrott ett av dessa kriterier.

Leverenzymer ska kontrolleras hos patienter som får symtom som tyder på leverdysfunktion. Siponimod ska sättas ut om signifikant leverskada bekräftas. Huruvida det är möjligt att återuppta behandlingen beror på om en annan orsak till leverskadan kan fastställas eller ej, och på vilken nytta återupptagen behandling innebär för patienten jämfört med risken för att leverdysfunktionen återkommer.

Även om det inte finns några data som visar att patienter med befintlig leversjukdom löper ökad risk för förhöjda leverfunktionsvärden när de tar siponimod, ska försiktighet iakttas för patienter med anamnes på signifikant leversjukdom.

Kutana neoplasier

Basalcellscancer (BCC) och andra kutana neoplasier, inklusive skivepitelcancer (SCC), har rapporterats hos patienter som får siponimod, särskilt hos patienter med längre behandlingstid (se avsnitt Biverkningar).

Hudundersökning rekommenderas för alla patienter vid behandlingsstart och därefter var 6:e till 12:e månad med beaktande av klinisk bedömning. Noggranna hudundersökningar bör bibehållas med längre behandlingstid. Patienter ska uppmanas att omedelbart rapportera misstänkta hudförändringar till sin läkare. Patienter som behandlas med siponimod ska uppmanas att vara försiktiga med solexponering utan solskydd. Dessa patienter ska inte samtidigt behandlas med ljusterapi med UVB-strålning eller PUVA-fotokemoterapi.

Oväntade neurologiska eller psykiatriska symtom/tecken

Sällsynta fall av posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES) har rapporterats när andra modulatorer av sfingosin 1‑fosfat‑(S1P)-receptorn används. Sådana händelser har inte rapporterats för siponimod under utvecklingsprogrammet. Skulle en patient som står på siponimod emellertid få några oväntade neurologiska eller psykiatriska symtom/tecken (t.ex. kognitiva nedsättningar, beteendeförändringar, kortikala synrubbningar eller andra neurologiska kortikala symtom/tecken, eller symtom/tecken som tyder på ökat intrakraniellt tryck) eller accelererad neurologisk nedsättning, ska en fullständig fysisk och neurologisk undersökning utföras snarast och MRT övervägas.

Tidigare behandling med immunsuppressiva eller immunmodulerande läkemedel

Vid byte från annan sjukdomsmodifierande behandling måste halveringstiden och verkningsmekanismen för den andra behandlingen beaktas för att undvika en additiv effekt på immunsystemet och samtidigt minimera risken för reaktivering av sjukdomen. Analys av perifera lymfocyter (CBC) rekommenderas innan siponimod sätts in för att kontrollera att den tidigare behandlingens inverkan på immunsystemet (dvs. cytopeni) har avklingat.

Insättning av siponimod efter alemtuzumab rekommenderas inte på grund av egenskaperna och varaktigheten för alemtuzumabs immunsuppressiva effekter (se beskrivning i läkemedlets produktinformation).

Siponimod kan oftast inledas direkt efter utsättning av betainterferon eller glatirameracetat.

Effekter på blodtrycket

Patienter med hypertoni som inte kunde kontrolleras med läkemedel uteslöts från kliniska studier. Särskild försiktighet krävs om patienter med okontrollerad hypertoni behandlas med siponimod.

Hypertoni var vanligare hos patienter som fick siponimod (12,6 %) än hos patienter som fick placebo (9,0 %) i den kliniska fas III-studien på patienter med sekundärprogressiv multipel skleros. Behandling med siponimod ökade det systoliska och diastoliska blodtrycket redan tidigt efter behandlingsstarten, nådde maximal effekt efter ca 6 månaders behandling (systoliskt 3 mmHg, diastoliskt 1,2 mmHg) och var därefter stabilt. Effekten kvarstod vid fortsatt behandling.

Blodtrycket ska kontrolleras regelbundet under behandling med siponimod.

CYP2C9-genotyp

Innan behandling med siponimod inleds måste patienterna genotypas för CYP2C9 för bestämning av CYP2C9-metaboliseringsstatus (se avsnitt Dosering). Patienter som är homozygota för CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3-genotyp: cirka 0,3 till 0,4 % av befolkningen) ska inte behandlas med siponimod. När siponimod används till dessa patienter leder det till betydligt högre plasmakoncentrationer av siponimod. Rekommenderad underhållsdos är 1 mg dagligen till patienter med CYP2C9*2*3-genotyp (1,4‑1,7 % av befolkningen) och till patienter med *1*3-genotyp (9‑12 % av befolkningen) för att undvika högre exponering för siponimod (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Kvinnor i fertil ålder

På grund av risken för fostret är siponimod kontraindicerat under graviditet och hos kvinnor i fertil ålder som inte använder en effektiv preventivmetod. Innan behandlingen påbörjas måste kvinnor i fertil ålder informeras om denna risk för fostret, de måste ha ett negativt graviditetstest och de måste använda en effektiv preventivmetod under behandlingen och i minst 10 dagar efter avslutad behandling (se avsnitt Kontraindikationer och Graviditet).

Avbryta siponimodbehandling

Sällsynta fall med svåra skov, såsom förnyad sjukdomsaktivitet (rebound), har rapporterats efter utsättning av annan S1P-receptormodulator. Risken för svåra sjukdomsskov efter avbruten behandling med siponimod ska beaktas. Patienterna ska observeras avseende relevanta tecken på vad som kan vara svåra skov eller återfall i högaktiv sjukdom när siponimod sätts ut. Lämplig behandling ska sättas in efter behov.

Efter avbruten behandling med siponimod finns siponimod kvar i blodet i upp till 10 dagar. Om andra läkemedel sätts in under denna tid exponeras patienten samtidigt för siponimod.

Hos majoriteten (90 %) av patienterna med SPMS återgår lymfocyttalet till normalvärdena inom 10 dagar efter avbruten behandling. Det kan dock finnas kvarstående farmakodynamiska effekter, såsom sänkt antal perifera lymfocyter, i upp till 3‑4 veckor efter den sista dosen. Om immunsuppressiva medel sätts in under denna tid kan det leda till en additiv effekt på immunsystemet och försiktighet ska därför iakttas i 3 till 4 veckor efter den sista dosen.

Interferens med hematologiska tester

Eftersom siponimod minskar antalet lymfocyter i blodet genom omfördelning i sekundära lymfoida organ, kan inte lymfocyttalet i perifert blod användas för att bedöma status för lymfocytundergrupper hos patienter som behandlas med siponimod. Vid laboratorietester som använder cirkulerande mononukleära celler krävs större blodvolymer på grund av det minskade antalet cirkulerande lymfocyter.

Hjälpämnen

Tabletterna innehåller sojalecitin. Patienter som är överkänsliga för jordnötter eller soja ska inte ta siponimod (se avsnitt Kontraindikationer).

Tabletterna innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos‑galaktosmalabsorption.

Antineoplastiska, immunmodulerande eller immunsuppressiva läkemedel

Siponimod har inte studerats i kombination med antineoplastiska, immunmodulerande eller immunsuppressiva läkemedel. Försiktighet ska iakttas vid samtidig administrering på grund av risken för additiva effekter på immunsystemet under sådan behandling och de närmaste veckorna efter att behandling med något av dessa läkemedel har avbrutits (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Insättning av siponimod efter alemtuzumab rekommenderas inte på grund av egenskaperna och varaktigheten för alemtuzumabs immunsuppressiva effekter (se beskrivning i läkemedlets produktinformation), såvida inte fördelarna med behandlingen överväger riskerna för den enskilda patienten (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Antiarytmika, QT-förlängande läkemedel, läkemedel som kan minska hjärtfrekvensen

Under behandlingsstarten ska siponimod inte ges samtidigt som antiarytmika av klass Ia (t.ex. kinidin eller prokainamid) eller klass III (t.ex. amiodaron eller sotalol), QT-förlängande läkemedel med kända arytmogena egenskaper, kalciumkanalblockerare som minskar hjärtfrekvensen (t.ex. verapamil eller diltiazem) eller andra substanser som kan minska hjärtfrekvensen (t.ex. ivabradin eller digoxin) på grund av den potentiella additiva effekten på hjärtfrekvensen (se avsnitt Varningar och försiktighet). Inga data finns tillgängliga för samtidig användning av dessa läkemedel med siponimod. Samtidig användning av dessa substanser under behandlingsstart kan vara förknippad med svår bradykardi och hjärtblock. På grund av den potentiella additiva effekten på hjärtfrekvensen bör behandling med siponimod i allmänhet inte påbörjas hos patienter som samtidigt behandlas med dessa substanser (se avsnitt Varningar och försiktighet). Om behandling med siponimod övervägs ska kardiolog konsulteras vad gäller byte till läkemedel som inte sänker hjärtfrekvensen eller lämplig övervakning under behandlingsstarten.

Betablockerare

På grund av de additiva hjärtfrekvenssänkande effekterna ska försiktighet iakttas när siponimod sätts in till patienter som får betablockerare (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Betablockerare kan sättas in till patienter som står på stabil dos siponimod.

Den negativa kronotropa effekten av samtidig administrering av siponimod och propranolol har undersökts i en dedikerad studie av farmakodynamik/säkerhet. Om propranolol läggs till när siponimod har uppnått farmakokinetisk/farmakodynamisk steady state blir de negativa kronotropa effekterna mindre uttalade (mindre än additiv effekt) än om siponimod läggs till när propranolol har uppnått farmakokinetisk/farmakodynamisk steady state (additiv effekt på hjärtfrekvensen).

Vaccination

Användning av levande försvagade vacciner kan medföra risk för infektioner och ska därför undvikas under behandling med siponimod och i upp till 4 veckor efter behandlingen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Vaccination kan vara mindre effektiv under behandling och i upp till 4 veckor efter behandling med siponimod. Vaccinationens effekt anses inte bli försvagad om ett uppehåll görs i siponimodbehandlingen 1 vecka före vaccinationen till 4 veckor efter vaccinationen. I en dedikerad fas I-studie av friska frivilliga visade samtidig behandling med siponimod med influensavaccin eller kortare behandlingsuppehåll (från 10 dagar före till 14 dagar efter vaccination) sämre svarsfrekvens (cirka 15 % till 30 % lägre) jämfört med placebo, medan effekten av en PPV 23-vaccination inte äventyras av samtidig behandling med siponimod (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Andra läkemedels potential att påverka siponimods farmakokinetik

Siponimod metaboliseras främst av cytokrom P450 2C9 (CYP2C9) (79,3 %) och i mindre utsträckning av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) (18,5 %). CYP2C9 är ett polymorft enzym och effekten av läkemedelsinteraktioner i närvaro av CYP3A- eller CYP2C9-hämmare eller -inducerare antas vara beroende av CYP2C9-genotypen.

CYP2C9-/CYP3A4-hämmare

På grund av en signifikant ökning av exponeringen för siponimod, rekommenderas inte samtidig användning av siponimod och läkemedel som orsakar måttlig CYP2C9- och måttlig eller stark CYP3A4-hämning. Denna samtidiga läkemedelsbehandling kan bestå av en måttlig CYP2C9-/CYP3A4-dubbelhämmare (t.ex. flukonazol) eller en måttlig CYP2C9-hämmare i kombination med en separat måttlig eller stark CYP3A4-hämmare.

Samtidig administrering av flukonazol (måttlig dubbel CYP2C9-/ CYP3A4-hämmare) 200 mg dagligen vid steady state och en engångsdos av siponimod 4 mg till friska frivilliga med CYP2C9*1*1-genotyp ledde till en fördubbling av arean under kurvan (AUC) för siponimod. Enligt en utvärdering av risken för läkemedelsinteraktioner, utförd med användning av fysiologiskt baserad farmakokinetisk (PBPK) modellering, förväntas som mest en fördubbling av AUC för siponimod för de olika genotyperna med någon typ av CYP3A4- och CYP2C9-hämmare, förutom för patienter med CYP2C9*2*2-genotyp. Patienter med CYP2C9*2*2 kan förväntas få en 2,7‑faldig ökning av AUC för siponimod i närvaro av måttliga CYP2C9-/CYP3A4-hämmare.

CYP2C9- och CYP3A4-inducerare

Siponimod kan kombineras med de flesta typer av CYP2C9- och CYP3A4-inducerare. På grund av den förväntade minskningen av siponimodexponeringen ska dock lämpligheten och den möjliga nyttan av behandlingen övervägas när siponimod kombineras med

• starka CYP3A4-/måttliga CYP2C9- dubbla inducerare (t.ex. karbamazepin) eller en måttlig CYP2C9-inducerare i kombination med en separat stark CYP3A4-inducerare hos alla patienter, oavsett genotyp,

• måttliga CYP3A4-inducerare (t.ex. modafinil) eller starka CYP3A4-inducerare hos patienter med genotyp CYP2C9*1*3 eller *2*3.

En signifikant minskad exponering av siponimod (med upp till 76 % respektive 51 %) förväntas under dessa förhållanden enligt bedömning av risken för läkemedelsinteraktion utförd med PBPK-modellering. Samtidig administrering av siponimod 2 mg dagligen under behandling med dagliga doser rifampicin 600 mg (en stark CYP3A4- och måttlig CYP2C9-inducerare) minskade AUC_tau,ss och C_max,ss för siponimod med 57 % respektive 45 % hos personer med CY2C9*1*1.

Orala preventivmedel

Vid administrering samtidigt med siponimod sågs inga kliniskt relevanta effekter på farmakokinetik eller farmakodynamik för ett kombinationspreparat med etinylestradiol och levonorgestrel. Effekten av det studerade orala preventivmedlet kvarstod därmed under siponimodbehandling.

Inga interaktionsstudier har utförts med orala preventivmedel som innehåller andra progestagener. Siponimod förväntas dock inte påverka effekten av orala preventivmedel.

Fertila kvinnor/Födelsekontroll hos kvinnor

Siponimod är kontraindicerat hos kvinnor i fertil ålder som inte använder en effektiv preventivmetod (se avsnitt Kontraindikationer). Därför måste ett negativt graviditetstest finnas tillgängligt innan behandling påbörjas hos kvinnor i fertil ålder och information ska ges om den allvarliga risk för fostret som läkemedlet kan utgöra. Kvinnor i fertil ålder måste använda en effektiv preventivmetod under behandlingen och i minst tio dagar efter den sista dosen av siponimod (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Specifika åtgärder ingår också i informationspaketet för läkare. Dessa åtgärder måste genomföras innan siponimod ordineras till kvinnliga patienter och under behandling.

Vid stopp av siponimodbehandling för planering av graviditet bör eventuell återkomst av sjukdomsaktivitet tas i beaktande (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data från användning av siponimod till gravida kvinnor. Djurstudier har visat siponimodinducerad embryotoxicitet och fostertoxicitet hos råtta och kanin samt teratogenicitet hos råtta, såsom embryofetal död och skeletala eller viscerala missbildningar vid exponeringsnivåer som är jämförbara med människors exponering vid den dagliga dosen på 2 mg (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Dessutom indikerade klinisk erfarenhet av en annan sfingosin 1-fosfatreceptormodulator en tvåfaldigt högre risk för större medfödda missbildningar vid administrering under graviditet jämfört med den observerade frekvensen i den allmänna befolkningen.

Följaktligen är siponimod kontraindicerat under graviditet (se avsnitt Kontraindikationer). Behandling med siponimod ska avbrytas 10 dagar före en planerad graviditet (se avsnitt Varningar och försiktighet). Om en kvinna blir gravid under behandlingen måste siponimod sättas ut. Medicinsk rådgivning bör ges om risken för skadliga effekter på fostret i samband med behandling, och ultraljudsundersökningar ska utföras.

Det är okänt om siponimod eller dess viktigaste metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Siponimod och dess metaboliter utsöndras i mjölken hos råttor. Siponimod ska inte användas under amning.

Siponimods effekt på fertiliteten hos människa har inte undersökts. Siponimod hade ingen effekt på hanråttors eller apors könsorgan eller på fertilitetsparametrar hos råtta.

Siponimod har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel kan dock ibland förekomma i början av siponimodbehandlingen. Därför bör patienterna inte framföra fordon eller använda maskiner under den första dagen av behandlingsstart med siponimod (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna är huvudvärk (15 %) och hypertoni (12,6 %).

Tabell över biverkningar

Inom varje organsystem rangordnas biverkningarna efter frekvens med den vanligaste biverkningen först. Frekvenskategorin för varje biverkning baseras på följande princip: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000) och mycket sällsynta (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 2 Tabell över biverkningar

Beskrivning av ett urval biverkningar

Infektioner

I den kliniska fas III-studien på patienter med SPMS var den totala infektionsfrekvensen jämförbar mellan patienter som fick siponimod och patienter som fick placebo (49 % respektive 49,1 %). En ökad frekvens av herpes zoster-infektioner rapporterades dock med siponimod (2,5 %) jämfört med placebo (0,7 %).

Fall av meningit eller meningoencefalit orsakad av varicella zoster-virus har inträffat med siponimod när som helst under behandlingen. Fall av kryptokockmeningit (CM) har också rapporterats för siponimod (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Makulaödem

Makulaödem rapporterades oftare hos patienter som fick siponimod (1,8 %) än hos patienter som fick placebo (0,2 %). De flesta fallen inträffade inom 3 till 4 månader efter behandlingsstarten med siponimod, men fall rapporterades även hos patienter som behandlats med siponimod i mer än 6 månader (se avsnitt Varningar och försiktighet). Några patienter fick dimsyn eller försämrad synskärpa men andra var asymtomatiska och diagnostiserades vid rutinmässig oftalmologisk undersökning. Oftast förbättrades makulaödemet eller gick spontant tillbaka när behandlingen avbröts. Risken för återfall om behandlingen sätts in på nytt har inte utvärderats.

Bradyarytmi

Insättning av siponimod leder till en övergående sänkning av hjärtfrekvensen och kan även vara förenad med fördröjd atrioventrikulär överledning (se avsnitt Varningar och försiktighet). Bradykardi rapporterades hos 6,2 % av patienterna som behandlades med siponimod jämfört med hos 3,1 % på placebo. AV-block inträffade hos 1,7 % av patienterna som behandlades med siponimod och hos 0,7 % på placebo (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Den största sänkningen av hjärtfrekvensen ses inom de första 6 timmarna efter dosen.

En övergående dosberoende minskning av hjärtfrekvensen observerades i början av behandlingen med en platå vid doser ≥5 mg. Bradyarytmi (AV-block och sinusarrest) sågs med högre incidens under siponimodbehandling än med placebo.

De flesta fall av AV-block och sinusarrest inträffade vid högre dos än den terapeutiska på 2 mg, med betydligt högre incidens utan dostitrering än med dostitrering.

Den sänkning av hjärtfrekvensen som induceras av siponimod kan reverseras med atropin eller isoprenalin.

Leverfunktionsprover

Förhöjda leverenzymer (oftast ALAT-ökning) har rapporterats hos MS-patienter som behandlas med siponimod. I fas III-studier på patienter med SPMS sågs höjda leverfunktionsvärden oftare hos patienter som fick siponimod (11,3 %) än hos patienter som fick placebo (3,1 %), oftast i form av förhöjda levertransaminaser (ALAT/ASAT), och GGT. De flesta ökningarna inträffade inom 6 månader efter behandlingsstarten. ALAT-värdena återgick till de normala inom cirka 1 månad efter utsättning av siponimod (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Blodtryck

Hypertoni var vanligare hos de patienter som fick siponimod (12,6 %) än hos dem som fick placebo (9,0 %) i den kliniska fas III-studien på patienter med SPMS. Behandling med siponimod ökade det systoliska och diastoliska blodtrycket redan tidigt efter behandlingsstarten, nådde maximal effekt efter ca 6 månaders behandling (systoliskt 3 mmHg, diastoliskt 1,2 mmHg) och var därefter stabilt. Effekten kvarstod vid fortsatt behandling.

Krampanfall

Krampanfall rapporterades hos 1,7 % av patienterna som fick siponimod och hos 0,4 % av dem som fick placebo i den kliniska fas III-studien på patienter med SPMS.

Effekter på andningsvägarna

Mindre sänkningar av forcerad exspiratorisk volym under 1 sekund (FEV₁) och av lungdiffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO) observerades med siponimodbehandling. Efter 3 och 6 månaders behandling i den kliniska fas III-studien på patienter med SPMS var den genomsnittliga förändringen från behandlingsstart i FEV₁ i siponimodgruppen ‑0,1 l vid varje tidpunkt, medan ingen förändring observerades i placebogruppen. Dessa observationer var något högre (ungefär 0,15 l genomsnittlig förändring från behandlingsstart i FEV₁) hos patienter med andningsstörningar såsom kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) eller astma som behandlades med siponimod. Denna minskning ledde inte till några kliniskt signifikanta biverkningar vid långtidsbehandling och var inte förenad med fler rapporter om hosta eller dyspné (se avsnitt Farmakodynamik).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Hos friska försökspersoner var den högsta tolererade engångsdosen 25 mg baserat på uppkomsten av symtomatisk bradykardi efter engångsdoser om 75 mg. Ett fåtal försökspersoner fick av misstag doser på upp till 200 mg dagligen i 3 till 4 dagar vilket ledde till asymtomatiska, lätta till måttliga och övergående ökningar av leverfunktionsvärdena.

En patient (med depression i anamnesen) som tog 84 mg siponimod fick lätt förhöjda levertransaminaser.

Om överdosen är den första exponeringen för siponimod eller om den inträffar under titreringsfasen är det viktigt att observera patienten avseende tecken och symtom på bradykardi, eventuellt med observation över natten. Regelbunden mätning av puls och blodtryck krävs och EKG ska tas (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Det finns ingen specifik antidot mot siponimod. Varken dialys eller plasmabyte skulle leda till en meningsfull eliminering av siponimod från kroppen.

Verkningsmekanism

Siponimod är en modulator av sfingosin 1‑fosfat‑(S1P)-receptorn. Siponimod binder selektivt till två av fem G‑proteinkopplade receptorer (GPCR) för S1P, kallade S1P1 och S1P5. Genom att verka som en funktionell antagonist på S1P1-receptorer på lymfocyter förhindrar siponimod utträdet från lymfkörtlarna. Detta minskar återcirkulationen av T-celler till centrala nervsystemet (CNS) och begränsar central inflammation.

Farmakodynamisk effekt

Minskat antal lymfocyter i perifert blod

Siponimod inducerar en dosberoende minskning av antalet lymfocyter i perifert blod inom 6 timmar efter den första dosen på grund av reversibel sekvestrering av lymfocyter i lymfoid vävnad.

Vid fortsatt daglig dosering fortsätter antalet lymfocyter att minska och når ett lägsta medianvärde (90 % CI) på cirka 0,560 (0,271‑1,08) celler/nl hos en typisk CYP2C9*1*1 eller *1*2 icke‑japansk SPMS-patient, vilket motsvarar 20‑30 % av utgångsvärdet. De låga lymfocyttalen kvarstår vid daglig dosering.

Hos den övervägande majoriteten (90 %) av patienterna med SPMS återgår lymfocyttalet till normalvärdena inom 10 dagar efter avbruten behandling. Efter avbruten siponimodbehandling kan en minskande effekt på antalet perifera lymfocyter kvarstå i upp till 3‑4 veckor efter den sista dosen.

Hjärtfrekvens och hjärtrytm

Siponimod orsakar en övergående sänkning av hjärtfrekvens och atrioventrikulär överledning vid behandlingsstarten (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar). Mekanismen är kopplad till aktivering av G‑proteinkopplade inåtriktade kaliumkanaler (GIRK) via S1P1-receptorstimulering som leder till cellulär hyperpolarisering och minskad excitabilitet. På grund av dess funktionella antagonism vid S1P1-receptorerna minskar den initiala titreringen av siponimod successivt GIRK-kanalernas känslighet tills underhållsdosen har uppnåtts.

QT-förlängande potential

Effekterna av terapeutiska (2 mg) och supraterapeutiska (10 mg) doser siponimod på hjärtats repolarisering har undersökts i en ingående QT-studie. Resultaten tyder inte på att siponimod har någon arytmogen potential kopplad till QT-förlängning. Siponimod ökade placebokorrigerad, utgångsjusterad QTcF (ΔΔQTcF) med mer än 5 ms, med en högsta genomsnittlig effekt på 7,8 ms (2 mg) respektive 7,2 ms (10 mg) 3 timmar efter dosen. Det övre gränsvärdet för ensidigt 95 % CI för ΔΔQTcF vid samtliga tidpunkter låg hela tiden under 10 ms. Kategorisk analys visade inte på några behandlingsorsakade QTc-värden över 480 ms, inga QTc-ökningar från behandlingsstart på mer än 60 ms och inget korrigerat eller ej korrigerat QT/QTc-värde som översteg 500 ms.

Lungfunktion

Behandling med siponimod i engångsdoser eller multipla doser i 28 dagar är inte förenat med kliniskt relevanta ökningar av luftvägsmotståndet uppmätt som forcerad exspiratorisk volym under 1 sekund (FEV₁) och forcerat exspiratoriskt flöde (FEF) under utandning av 25 till 75 % av forcerad vitalkapacitet (FEF_{25‑75 %}). En lätt trend mot reducerad FEV₁ sågs vid icke‑terapeutiska engångsdoser (>10 mg). Multipla doser siponimod var förenat med lätta till måttliga förändringar av FEV₁ och FEF_{25‑75 %}, som var oberoende av dos och tidpunkt på dygnet och inte kopplade till kliniska tecken på ökat luftvägsmotstånd.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av siponimod har undersökts i en fas III-studie där patienter med SPMS fick dagliga engångsdoser om 2 mg.

Studie A2304 (EXPAND) vid SPMS

Studie A2304 var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad händelse- och uppföljningsstyrd fas III-studie på patienter med SPMS, som hade dokumenterad evidens på progression under de senaste 2 åren utan skov eller oberoende av skov, ingen evidens på skov under 3 månader närmast före inskrivning i studien och vars medianpoäng på Expanded Disability Status Scale (EDSS) var 3,0 till 6,5 vid inträdet i studien. Medianpoäng på EDSS var 6,0 vid studiestart. Patienter över 61 års ålder ingick inte. Avseende sjukdomsaktivitet kan fynd som är kännetecknande för inflammatorisk aktivitet, även vid SPMS, vara skov- eller bilddiagnostikrelaterade (dvs. kontrastladdade T1-lesioner och/eller aktiva [nya eller förstorade] T2-lesioner).

Patienterna randomiserades 2:1 till dagliga engångsdoser av antingen siponimod 2 mg eller placebo. Kliniska utvärderingar utfördes vid screening, var 3:e månad och när ett skov inträffade. MRT utfördes vid screening och var 12:e månad.

Primärt effektmått i studien var tid till 3 månaders bekräftad progression av funktionsnedsättning (CDP), fastställt som en ökning av EDSS från behandlingsstart på minst 1 poäng (0,5 poäng för patienter vars EDSS vid behandlingsstart var 5,5 eller mer), som kvarstod i 3 månader. Sekundära huvudeffektmått var tid till 3 månaders bekräftad försämring på minst 20 % från behandlingsstart avseende 25‑fots gångtest (T25W) och förändring från behandlingsstart av volymen T2-lesioner. Andra sekundära effektmått var tid till 6 månaders bekräftad progression av funktionsnedsättning (CDP), procentuell förändring av hjärnvolymen samt mått på inflammatorisk sjukdomsaktivitet (annualiserad skovfrekvens, MRT-lesioner). Förändring av kognitiv bearbetningshastighet på Symbol Digit Modality Test var ett explorativt effektmått.

Studiens längd varierade mellan patienterna (mediantiden var 21 månader, intervall: 1 dag till 37 månader).

I studien randomiserades 1 651 patienter till antingen siponimod 2 mg (N=1 105) eller placebo (N=546). 82 % av patienterna som fick siponimod och 78 % av patienterna som fick placebo genomförde hela studien. Medianåldern var 49 år, mediantid för sjukdomsduration var 16 år och medianvärde för EDSS-poäng vid studiestarten var 6,0. 64 % av patienterna hade inte haft några skov under 2 år närmast före studiestarten och 76 % hade inga gadolinium-(Gd-)förstärkta lesioner på MRT utförd vid behandlingsstart. 78 % av patienterna hade tidigare fått behandling för sin MS.

Tid till debut för 3 månaders och 6 månaders bekräftad progression av funktionsnedsättning, CDP var signifikant längre med siponimod. Risken för 3 månaders CDP var 21 % lägre med Mayzent än med placebo (riskkvot [HR] 0,79; p=0,0134) och risken för 6 månaders CDP med Mayzent var 26 % lägre än med placebo (HR 0,74; p=0,0058).

Figur 1 Patienter med 3 och 6 månaders CDP baserat på Kaplan‑Meier-kurvor för EDSS (full analysis set, studie A2304)

Tabell 3 Kliniska resultat och MRT-resultat i studie A2304

Resultaten från studien visade på en varierande men konsekvent förekommande riskminskning vad gäller tiden till 3 månaders och 6 månaders CDP med siponimod i jämförelse med placebo i undergrupper baserade på kön, ålder, skov före studien, sjukdomsaktivitet på MRT vid behandlingsstart, sjukdomens varaktighet och funktionsnedsättning vid behandlingsstart.

I undergruppen av patienter (n=779) med aktiv sjukdom (definierad som patienter med skov under de två åren före studien och/eller närvaron av Gd-förstärkande T1-lesioner vid studiestart) var karakteristiken vid studiestart lik den totala populationen. Medianåldern var 47 år, mediantid för sjukdomsduration var 15 år och medianvärde för EDSS-poäng vid studiestarten var 6,0.

Tid till debut för 3 månaders och 6 månaders CDP var signifikant längre hos siponimodbehandlade patienter med aktiv sjukdom, med 31 % jämfört med placebo (riskkvot [HR] 0,69; 95 % CI: 0,53; 0,91) respektive med 37 % jämfört med placebo (HR 0,63; 95 % CI: 0,47; 0,86). Annualiserade skovfrekvensen (ARR) minskade med 46 % (ARR-förhållande 0,54; 95 % CI: 0,39; 0,77) jämfört med placebo. Den relativa riskminskningen av det kumulativa antalet Gd-förbättrade T1-viktade lesioner under 24 månader var 85 % (riskförhållande 0,155; 95% CI: 0,104; 0,231) jämfört med placebo. Skillnaderna i T2-lesionsvolymförändring och i procent av hjärnvolymförändring (medelvärde under månaderna 12 och 24) jämfört med placebo var ‑1 163 mm³ (95 % CI: ‑1 484; ‑843 mm³) respektive 0,141 % (95% CI: 0,020; 0,261 % ).

Figur 2 Patienter med 3 och 6 månaders CDP baserat på Kaplan‑Meier-kurvor för EDSS – Undergrupp med aktiv SPMS (full analysis set, studie A2304)

I undergruppen av patienter (n=827) utan tecken och symtom på sjukdomsaktivitet (definierad som patienter med skov under de två åren före studien och/eller närvaron av Gd-förstärkande T1-lesioner vid studiestart), var effekterna på 3-månaders och 6-månaders CDP små (riskminskningen var 7 % respektive 13 %).

En post-hoc-analys av studie A2304 (EXPAND) visade att siponimod fördröjde progressionen till EDSS ≥7,0 (upprätthålls till slutet av studien, dvs. tid till rullstol), vilket resulterade i en riskreduktion på 38 % (HR från Cox-modell 0,62; 95 % Cl: 0,41; 0,92). Kaplan-Meiers uppskattning av procentandelen patienter som utvecklades till EDSS ≥7,0 vid månad 24 var 6,97 % i siponimodgruppen och 8,72 % i placebogruppen. I subgruppen av patienter med aktiv SPMS var riskreduktionen 51 % (HR 0,49; 95 % CI: 0,27; 0,90) och Kaplan-Meier-uppskattningarna vid månad 24 var 6,51 % i siponimodgruppen och 8,69 % i placebogruppen. Eftersom dessa resultat var av utforskande karaktär bör de tolkas med försiktighet.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för siponimod för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av multipel skleros (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption

Tid (T_max) för att nå maximal plasmakoncentration (C_max) efter multipla perorala administrering av siponimod är cirka 4 timmar (intervall: 2 till 12 timmar). Siponimod absorberas i hög utsträckning (≥70 %, baserat på mängden radioaktivitet utsöndrad i urinen och mängden metaboliter i feces extrapolerat till oändligheten). Absolut oral biotillgänglighet för siponimod är cirka 84 %. När 2 mg siponimod gavs en gång dagligen i 10 dagar sågs en genomsnittlig C_max på 30,4 ng/ml och genomsnittlig AUC_tau på 558 ng*tim/ml på dag 10. Steady state uppnåddes efter cirka 6 dagar med multipla dagliga engångsdoser av siponimod.

Trots en fördröjning av T_max till 8 timmar efter en engångsdos, påverkade inte födointag den systemiska exponeringen för siponimod (C_max och AUC). Siponimod kan därför tas utan hänsyn till måltider (se avsnitt Dosering).

Distribution

Siponimod distribueras till kroppens vävnader med en måttlig genomsnittlig distributionsvolym på 124 liter. Siponimodfraktionen i plasma hos människa är 68 %. Siponimod passerar snabbt blod-hjärnbarriären. Proteinbindningsgraden för siponimod är >99,9 % hos friska försökspersoner och hos patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion.

Metabolism

Siponimod genomgår omfattande metabolisering, främst av cytokrom P450 2C9 (CYP2C9) (79,3 %) och i mindre utsträckning av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4 ) (18,5 %).

Den farmakologiska aktiviteten hos de viktigaste metaboliterna M3 och M17 förväntas inte bidra till den kliniska effekten eller säkerheten med siponimod hos människa.

In vitro-studier tyder på att siponimod och dess viktigare systemiska metaboliter M3 och M17 inte orsakar några kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner i den terapeutiska dosen om 2 mg en gång dagligen för alla de CYP-enzymer och transportproteiner som studerats, och att någon klinisk utredning inte behöver göras.

CYP2C9 är polymorft och genotypen påverkar i vilken omfattning respektive oxidativ metaboliseringsväg svarar för den totala elimineringen. PBPK-modellering visar på en differentiell CYP2C9-genotypsberoende hämning och induktion av CYP3A4-vägarna. Med minskad metabol CYP2C9-aktivitet hos respektive genotyp förväntas en större effekt på exponeringen av siponimod av läkemedel som påverkar CYP3A4 (se avsnitt Interaktioner).

Eliminering

En skenbar systemisk clearance (CL/F) på 3,11 l/h har beräknats hos MS-patienter. Den skenbara halveringstiden i elimineringsfasen för siponimod är cirka 30 timmar.

Siponimod elimineras från systemcirkulationen främst genom metabolism och efterföljande utsöndring via galla och feces. Oförändrat siponimod återfanns inte i urin.

Linjäritet

Siponimodkoncentrationen ökar på ett skenbart dosberoende sätt efter multipla dagliga engångsdoser siponimod på 0,3 mg till 20 mg.

Plasmakoncentrationer vid steady state uppnås efter cirka 6 dagar med dagliga engångsdoser. Steady state‑nivåerna är cirka 2 till 3 gånger högre än efter den initiala dosen. Upptitrering används för att nå den kliniskt terapeutiska dosen på 2 mg siponimod efter 6 dagar. Ytterligare 4 dagar med behandling behövs för att nå steady state‑plasmakoncentrationer.

Karaktäristika i specifika grupper eller speciella populationer

CYP2C9-genotyp

CYP2C9-genotypen påverkar CL/F för siponimod. Två populationsfarmakokinetiska analyser visade att personer med CYP2C9*1*1 eller *1*2 är ultrasnabba metaboliserare, personer med *2*2 och *1*3 är snabba metaboliserare och personer med *2*3 och *3*3 är långsamma metaboliserare. Jämfört med personer med CYP2C9*1*1 har individer med genotyperna CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 och *3*3 20 %, 35‑38 %, 45‑48 % respektive 74 % lägre CL/F-värden. Exponeringen av siponimod är därför cirka 25 %, 61 %, 91 % respektive 284 % högre hos personer med CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 respektive *3*3, jämfört med hos personer med *1*1 (se tabell 4) (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Det finns andra mindre frekventa förekommande polymorfismer för CYP2C9. Farmakokinetiken för siponimod har inte utvärderats hos sådana patienter. Vissa polymorfismer såsom *5, *6, *8 och *11 är associerade med minskad eller förlust av enzymfunktion. Det uppskattas att CYP2C9 *5, *6, *8 och *11-alleler har en kombinerad frekvens på ungefär 10 % i populationer med afrikanska anor, 2 % hos latinamerikaner och <0,4 % hos kaukasier och asiater.

Tabell 4 Effekten av CYP2C9-genotyp på CL/F och systemisk exponering för siponimod

Äldre

Resultat av populationsfarmakokinetiska studier tyder på att dosen inte behöver justeras för äldre patienter (65 år och äldre). Inga patienter över 61 års ålder deltog i kliniska studier. Siponimod ska användas med försiktighet hos äldre patienter (se avsnitt Dosering).

Kön

Resultat från populationsfarmakokinetik antyder att könsbaserad dosjustering inte är nödvändig.

Ras/etnicitet

De farmakokinetiska parametrarna vid engångsdosering skilde sig inte åt mellan japanska och kaukasiska friska försökspersoner, vilket tyder på att etnicitet inte påverkar siponimods farmakokinetik.

Nedsatt njurfunktion

Siponimoddosen behöver inte justeras till patienter med lätt, måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion. Genomsnittlig halveringstid och C_max för siponimod (totalt och obundet) var jämförbar mellan försökspersoner med gravt nedsatt njurfunktion och friska försökspersoner. AUC-värdena för totalt och obundet läkemedel var endast lätt förhöjda (med 23 till 33 %) jämfört med hos friska försökspersoner. Effekterna av terminal njursjukdom eller hemodialys på siponimods farmakokinetik har inte studerats. På grund av siponimods höga plasmaproteinbindning (>99,9 %) förväntas inte hemodialys förändra koncentrationen av totalt och obundet siponimod och inga dosjusteringar förväntas vara nödvändiga på grund av detta.

Nedsatt leverfunktion

Siponimod får inte användas till patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer). Siponimoddosen behöver inte justeras till patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. AUC för farmakokinetiken för obundet siponimod är 15 % respektive 50 % högre hos personer med måttligt respektive gravt nedsatt leverfunktion i jämförelse med hos friska personer, för den studerade dosen på 0,25 mg. Genomsnittlig halveringstid för siponimod var oförändrad vid nedsatt leverfunktion.

I toxicitetsstudier vid upprepad dos på mus, råtta och apa påverkade siponimod markant lymfsystemet (lymfopeni, lymfoid atrofi och reducerat antikroppssvar), vilket överensstämmer med dess primära farmakologiska aktivitet vid S1P1-receptorer (se avsnitt Farmakodynamik).

Dosbegränsande toxicitet hos djurarterna var nefrotoxicitet hos mus, viktutveckling hos råtta samt CNS- och gastrointestinala effekter hos apa. De viktigaste organen med biverkningar på gnagare, var lungor, lever, sköldkörtel, njure och uterus/vagina. Hos apa sågs effekter på muskulatur och hud dessutom. Dessa toxiciteter utvecklades vid mer än 30 gånger högre systemiska siponimodnivåer än den AUC-baserade exponeringen för människor vid underhållsdosen 2 mg/dag.

Siponimod utövade ingen fototoxisk eller beroendepotential, och var inte gentoxiskt in vitro och in vivo.

Karcinogenicitet

I karcinogenicitetsundersökningar inducerade siponimod lymfom, hemangiom och hemangiosarkom hos mus, medan follikulärt adenom och karcinom i sköldkörteln identifierades hos hanråtta. Dessa tumörfynd betraktades antingen som musspecifika eller kan hänföras till metabola leveranpassningar hos de särskilt känsliga råttarterna och är av tvivelaktig relevans för människa.

Fertilitet och reproduktionstoxicitet

Siponimod hade ingen effekt på han- eller hondjurs fertilitet hos råtta upp till den högsta testade dosen, vilket motsvarar en ca 19-faldig säkerhetsmarginal i förhållande till den systemiska exponeringen hos människa (AUC) vid en daglig dos om 2 mg.

Det är känt att receptorn som påverkas av siponimod (sfingosin 1-fosfatreceptor) är involverad i vaskulärbildning under embryogenes.

I studier av embryofetal utveckling som utförts i råtta och kanin, inducerade siponimod embryotoxiska effekter i frånvaro av toxicitet hos modern. Hos båda arterna ökade prenatal dödlighet. Detta medan det hos råtta observerades ett större antal foster med yttre, skelett- och viscerala missbildningar (t.ex. kluven gom och missformade nyckelben, hjärtförstoring och ödem) observerades hos kaninfoster övervägande skelett- och viscerala variationer.

I den prenatala och postnatala utvecklingsstudien som utfördes på råtta var det ett ökat antal döda (dödfödda eller hittade döda före postnatal dag 4) och missbildade foster (hanfoster med urogenitala missbildningar och/eller minskat anogenitalt avstånd; foster av båda könen med ödem, svullet mjukt kranium eller böjda bakben).

Exponeringsnivåerna (AUC) vid respektive NOAEL för embryofetal (råtta och kanin) och pre- och postnatal (råtta) utveckling var under den humana systemiska exponeringen (AUC) vid en daglig dos på 2 mg och följaktligen finns ingen säkerhetsmarginal.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Mayzent 0,25 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller siponimodfumarat motsvarande 0,25 mg siponimod.

Hjälpämne med känd effekt

Varje tablett innehåller 59,1 mg laktos (som monohydrat) och 0,092 mg sojalecitin.

Mayzent 1 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller siponimodfumarat motsvarande 1 mg siponimod.

Hjälpämne med känd effekt

Varje tablett innehåller 58,3 mg laktos (som monohydrat) och 0,092 mg sojalecitin.

Mayzent 2 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller siponimodfumarat motsvarande 2 mg siponimod.

Hjälpämne med känd effekt

Varje tablett innehåller 57,3 mg laktos (som monohydrat) och 0,092 mg sojalecitin.

Förteckning över hjälpämnen

Mayzent 0,25 mg filmdragerade tabletter

Tablettkärna

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa

Krospovidon

Glyceroldibehenat

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Tablettdragering

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Röd järnoxid (E172)

Svart järnoxid (E172)

Talk

Sojalecitin

Xantangummi

Mayzent 1 mg filmdragerade tabletter

Tablettkärna

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa

Krospovidon

Glyceroldibehenat

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Tablettdragering

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Röd järnoxid (E172)

Svart järnoxid (E172)

Talk

Sojalecitin

Xantangummi

Mayzent 2 mg filmdragerade tabletter

Tablettkärna

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa

Krospovidon

Glyceroldibehenat

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Tablettdragering

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Talk

Sojalecitin

Xantangummi

Ej relevant.

Siponimod

Miljörisk: Användning av siponimod har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Siponimod är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Siponimod har låg potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

2 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 °C.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Filmdragerad tablett

Mayzent 0,25 mg filmdragerade tabletter

Ljusröda, runda, bikonvexa, filmdragerade tabletter med avfasade kanter, cirka 6,1 mm i diameter, med företagets logotyp på ena sidan och ”T” på den andra.

Mayzent 1 mg filmdragerade tabletter

Violett-vita, runda, bikonvexa, filmdragerade tabletter med avfasade kanter, cirka 6,1 mm i diameter, med företagets logotyp på ena sidan och "L" på den andra.

Mayzent 2 mg filmdragerade tabletter

Ljusgula, runda, bikonvexa, filmdragerade tabletter med avfasade kanter, cirka 6,1 mm i diameter, med företagets logotyp på ena sidan och ”II” på den andra