Periodiska febersyndrom

Ilaris är indicerat för behandling av följande autoinflammatoriska, periodiska febersyndrom hos vuxna, ungdomar och barn i åldern 2 år och äldre:

­

Kryopyrinassocierade periodiska syndrom

Ilaris är indicerat för behandling av kryopyrinassocierade periodiska syndrom (CAPS), däribland:

• Muckle-Wells syndrom (MWS),

• systemisk inflammatorisk sjukdom med neonatal debut (NOMID)/kroniskt neurologiskt hud- och ledsyndrom hos barn (CINCA),

• svåra former av familjärt autoinflammatoriskt köldsyndrom (FCAS)/familjär köldurtikaria (FCU), som uppträder med ytterligare tecken och symtom än de som förekommer vid urtikaria framkallad av kyla.

Tumörnekrosfaktorreceptorassocierat periodiskt syndrom (TRAPS)

Ilaris är indicerat för behandling av tumörnekrosfaktor- (TNF-) receptorassocierat periodiskt syndrom (TRAPS).

Hyperimmunoglobulin D-syndrom (HIDS)/mevalonatkinasbrist (MKD)

Ilaris är indicerat för behandling av hyperimmunoglobulin D-syndrom (HIDS)/mevalonatkinasbrist (MKD).

Familjär medelhavsfeber (FMF)

Ilaris är indicerat för behandling av familjär medelhavsfeber (FMF). Ilaris ska ges i kombination med kolkicin, om det är lämpligt.

Ilaris är också indicerat för behandling av:

Stills sjukdom

Ilaris är indicerat för behandling av aktiv Stills sjukdom inklusive Stills sjukdom hos vuxna (AOSD) och systemisk juvenil idiopatisk artrit (sJIA) hos patienter som är 2 år eller äldre, som har haft ett otillräckligt svar på tidigare behandling med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) och systemiska kortikosteroider. Ilaris kan ges som monoterapi eller i kombination med metotrexat.

Giktartrit

Ilaris är indicerat för symtomatisk behandling av vuxna patienter med frekventa attacker av giktartrit (minst 3 attacker under de senaste 12 månaderna) hos vilka antiinflammatoriska icke-steroida läkemedel (NSAID) och kolkicin är kontraindicerade, inte tolereras, eller inte ger adekvat respons och hos vilka upprepade kurer med kortikosteroider inte är lämpliga (se avsnitt Farmakodynamik).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i Innehåll.

Aktiva, svåra infektioner (se Varningar och försiktighet).

För CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF och Stills sjukdom bör behandlingen initieras och övervakas av en specialistläkare med erfarenhet av diagnostisering och behandling av den aktuella indikationen.

För giktartrit bör läkaren ha erfarenhet av användning av biologiska läkemedel. Ilaris ska administreras av sjukvårdspersonal.

Dosering

CAPS: Vuxna, ungdomar och barn 2 år och äldre

Rekommenderad startdos av kanakinumab till CAPS-patienter är:

Vuxna, ungdomar och barn ≥4 år:

• 150 mg till patienter som väger >40 kg

• 2 mg/kg till patienter som väger ≥15 kg och ≤40 kg

• 4 mg/kg till patienter som väger ≥7,5 kg och <15 kg

Barn 2 till <4 år:

• 4 mg/kg till patienter som väger ≥7,5 kg

Dosen injiceras subkutant som en engångsdos var 8:e vecka.

Om tillfredsställande klinisk respons (resolution av hudutslag och andra allmänna inflammatoriska symtom) inte har uppnåtts 7 dagar efter behandlingsstart hos patienter som får startdosen 150 mg eller 2 mg/kg, kan en andra dos av kanakinumab om 150 mg eller 2 mg/kg övervägas. Om fullständigt behandlingssvar därefter uppnåtts, bör den stegrade dosregimen om 300 mg eller 4 mg/kg var 8:e vecka bibehållas. Om tillfredsställande klinisk respons inte har uppnåtts 7 dagar efter dosökningen kan en tredje dos av kanakinumab om 300 mg eller 4 mg/dag övervägas. Om fullständigt behandlingssvar därefter uppnåtts, bör ett bibehållande av den stegrade dosregimen om 600 mg eller 8 mg/kg var 8:e vecka övervägas, baserad på individuell klinisk bedömning.

Om tillfredsställande klinisk respons inte har uppnåtts 7 dagar efter behandlingsstart hos patienter som får startdosen 4 mg/kg, kan en andra dos av kanakinumab om 4 mg/kg övervägas. Om fullständigt behandlingssvar därefter uppnåtts, bör ett bibehållande av den stegrade dosregimen om 8 mg/kg var 8:e vecka övervägas, baserat på individuell klinisk bedömning.

Klinisk erfarenhet av kortare doseringsintervaller än 4 veckor eller av doser som överstiger 600 mg eller 8 mg/kg är begränsad.

TRAPS, HIDS/MKD och FMF: Vuxna, ungdomar och barn i åldern 2 år och äldre

Den rekommenderade startdosen av kanakinumab för patienter med TRAPS, HIDS/MKD och FMF är:

• 150 mg för patienter med kroppsvikt > 40 kg

• 2 mg/kg för patienter med kroppsvikt ≥ 7,5 kg och ≤ 40 kg

Detta ges var fjärde vecka som en singeldos via subkutan injektion.

Om ett tillfredsställande kliniskt svar inte har uppnåtts 7 dagar efter behandlingsstart, kan en andra dos av kanakinumab om 150 mg eller 2 mg/kg övervägas. Om ett fullständigt behandlingssvar därefter uppnås, bör den intensifierade doseringen om 300 mg (eller 4 mg/kg för patienter som väger ≤ 40 kg) var fjärde vecka bibehållas.

Fortsatt behandling med kanakinumab hos patienter utan klinisk förbättring bör omprövas av den behandlande läkaren.

Stills sjukdom (sJIA och AOSD)

Den rekommenderade dosen av kanakinumab hos patienter med Stills sjukdom (AOSD och sJIA) och med en kroppsvikt ≥7,5 kg är 4 mg/kg (upp till maximalt 300 mg) givet var fjärde vecka via subkutan injektion. Fortsatt behandling med kanakinumab hos patienter utan klinisk förbättring bör omprövas av den behandlande läkaren.

Giktartrit

Behandling av hyperurikemi med lämplig uratsänkande terapi (ULT) bör inledas eller optimeras. Kanakinumab ska användas som en behovsstyrd behandling för att behandla giktartritattacker.

Rekommenderad dos av kanakinumab till vuxna patienter med giktartrit är 150 mg administrerat subkutant som en engångsdos under en attack. Kanakinumab bör ges så snart som möjligt efter attackens inträdande för maximal effekt.

Patienter som inte svarar på den initiala behandlingen ska inte behandlas fler gånger med kanakinumab. När det gäller patienter som svarar på behandlingen och behöver upprepad behandling ska det gå minst 12 veckor innan en ny dos av kanakinumab administreras (se Farmakokinetik).

Särskilda patientgrupper

Pediatrisk population

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD och FMF

Säkerhet och effekt för kanakinumab hos patienter med CAPS, TRAPS, HIDS/MKD och FMF under 2 års ålder har inte fastställts. Tillgänglig information finns i Biverkningar, Farmakodynamik och Farmakokinetik, men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

sJIA

Säkerhet och effekt för kanakinumab hos patienter med sJIA under 2 års ålder har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Giktartrit

Det finns ingen relevant användning av kanakinumab för en pediatrisk population för indikationen giktartrit.

Äldre

Ingen dosjustering krävs.

Nedsatt leverfunktion

Inga studier har utförts med kanakinumab på patienter med nedsatt leverfunktion. Ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Nedsatt njurfunktion

Dosjustering är inte nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion. Den kliniska erfarenheten av dessa patienter är emellertid begränsad.

Administreringssätt

För subkutan användning

Följande är lämpliga injektionsställen: övre delen av låret, buken, överarmen eller skinkan. Ett nytt injektionsställe rekommenderas varje gång produkten injiceras, för att undvika ömhet. Skadad hud och områden med blåmärken eller utslag bör undvikas. Injektion i ärrvävnad bör undvikas eftersom detta kan leda till otillräcklig exponering för kanakinumab.

Varje injektionsflaska är för engångsbruk till en enda patient och för en enda dos.

Efter vederbörlig träning i korrekt injektionsteknik kan patienterna eller deras vårdgivare eventuellt injicera kanakinumab om läkaren bedömer att det är lämpligt, med medicinsk uppföljning vid behov (se Hållbarhet, förvaring och hantering).

Spårbarhet

För att förbättra spårbarheten för biologiska läkemedel ska produktnamnet och tillverkningssatsnumret för det administrerade läkemedlet tydligt dokumenteras.

Infektioner

Kanakinumab är förenat med en ökad incidens av allvarliga infektioner. Därför bör patienterna övervakas noga för tecken och symtom på infektioner under och efter behandling med kanakinumab. Läkaren ska iaktta försiktighet vid administrering av kanakinumab till patienter med infektioner, återkommande infektioner i anamnesen eller bakomliggande tillstånd, som kan predisponera dem för infektioner.

Behandling av CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF och Stills sjukdom (sJIA och AOSD)

Behandling med kanakinumab ska inte initieras eller fortsätta hos patienter under en pågående infektion som kräver läkarvård.

Behandling av giktartrit

Kanakinumab ska inte administreras under pågående infektion.

Samtidig användning av kanakinumab och TNF-hämmare (tumörnekrosfaktorhämmare) rekommenderas inte, eftersom detta kan öka risken för allvarliga infektioner (se Interaktioner).

Enstaka fall av ovanliga eller opportunistiska infektioner (inklusive aspergillos, atypiska mykobakteriella infektioner, herpes zoster) har rapporterats under behandling med kanakinumab. Orsakssambandet mellan kanakinumab och dessa händelser kan inte uteslutas.

Tuberkulosundersökning

Hos cirka 12 % av CAPS-patienterna som genomgick PPD-test (hudtest med renat proteinderivat) i kliniska prövningar visades ett positivt resultat vid uppföljningstest under behandling med kanakinumab, utan kliniska belägg för latent eller aktiv tuberkulosinfektion.

Det är inte känt om användning av interleukin 1-hämmare (IL 1-hämmare) som t.ex. kanakinumab ökar risken för reaktivering av tuberkulos. Före insättande av behandling, ska alla patienter utvärderas med avseende på både aktiv och latent tuberkulosinfektion. Särskilt hos vuxna patienter, bör denna utvärdering inkludera en detaljerad anamnes. Lämpliga screeningtester (t.ex. tuberkulintest, IGRA-test (Interferon-Gamma Release Assay) eller lungröntgen) ska göras på alla patienter (följ eventuella lokala rekommendationer). Patienterna måste övervakas noga för tecken och symtom på tuberkulos, under och efter behandling med kanakinumab. Alla patienter ska uppmanas att söka vård vid tecken eller symtom som kan tyda på tuberkulos (t.ex. ihållande hosta, viktnedgång, subfebrilitet) under behandlingen med kanakinumab. I händelse av övergång från negativt till positivt PPD-test, särskilt hos högriskpatienter, ska alternativa vägar övervägas för screening för tuberkulosinfektion.

Neutropeni och leukopeni

Neutropeni (absolut antal neutrofila granulocyter [ANC] <1,5 x 10⁹/l) och leukopeni har observerats med läkemedel som hämmar IL-1, däribland kanakinumab. Behandling med kanakinumab bör inte påbörjas hos patienter med neutropeni och leukopeni. Det rekommenderas att antalet vita blodkroppar (WBC), inklusive antalet neutrofila granulocyter bedöms innan man inleder behandling och igen efter 1 till 2 månader. För kronisk eller upprepad behandling rekommenderas det också att bedöma antalet vita blodkroppar periodiskt under behandlingen. Om en patient blir neutropen eller leukopen, bör antalet vita blodkroppar övervakas noga och utsättande av behandlingen bör övervägas.

Maligniteter

Maligniteter har rapporterats hos patienter som behandlades med kanakinumab. Risken för utveckling av malignitet vid behandling med anti-interleukin (IL)-1 är okänd.

Överkänslighetsreaktioner

Överkänslighetsreaktioner mot kanakinumab har rapporterats. Majoriteten av dessa biverkningar var milda i svårighetsgrad. Under den kliniska utvecklingen av kanakinumab, då över 2 600 patienter deltog, rapporterades inga anafylaktoida eller anafylaktiska reaktioner som kan tillskrivas behandling med kanakinumab. Risken för svåra överkänslighetsreaktioner, vilket inte är ovanligt för injicerbara proteiner, kan emellertid inte uteslutas (se Kontraindikationer).

Leverfunktion

Övergående och asymtomatiska fall av förhöjda värden av serumtransaminaser eller bilirubin har rapporterats i kliniska prövningar (se Biverkningar).

Vaccinationer

Det finns inga uppgifter om risken för sekundär överföring av infektion genom levande (försvagade) vacciner hos patienter som ges kanakinumab. Därför ska inte levande vacciner ges samtidigt som kanakinumab om inte fördelarna klart överväger riskerna (se Interaktioner).

Före inledandet av behandling med kanakinumab rekommenderas att vuxna och barn vid behov får alla vaccinationer, inklusive pneumokockvaccin och inaktiverat influensavaccin (se Interaktioner).

Mutation i NLRP3-genen hos CAPS-patienter

Klinisk erfarenhet av patienter med CAPS utan bekräftad mutation i NLRP3-genen är begränsad.

Makrofagaktiveringssyndrom hos patienter med Stills sjukdom (sJIA och AOSD)

Makrofagaktiveringssyndrom (MAS) är en känd, livshotande sjukdom som kan utvecklas hos patienter med reumatiska sjukdomar, särskilt Stills sjukdom. Om MAS inträffar, eller misstänks, bör utredning och behandling påbörjas så tidigt som möjligt. Läkare bör vara uppmärksamma på symtom på infektion eller försämring av Stills sjukdom, eftersom dessa är kända utlösande faktorer för MAS. Baserat på erfarenheten från kliniska prövningar, verkar kanakinumab inte att öka förekomsten av MAS hos patienter med Stills sjukdom, men ingen definitiv slutsats kan göras.

Läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS)

Läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS) har i sällsynta fall rapporterats hos patienter som behandlas med Ilaris, framför allt hos patienter med systemisk juvenil idiopatisk artrit (sJIA). Patienter med DRESS kan behöva sjukhusvård eftersom tillståndet kan vara livshotande. Om patienten uppvisar tecken och symtom på DRESS och en alternativ etiologi inte kan fastställas, bör Ilaris inte ges på nytt och annan behandling övervägas.

Inga formella studier av interaktioner mellan kanakinumab och andra läkemedel har genomförts.

En ökad incidens av allvarliga infektioner har setts i samband med administrering av en annan IL 1-blockerare i kombination med TNF-hämmare. Samtidig användning av kanakinumab och TNF-hämmare rekommenderas inte, eftersom detta kan öka risken för allvarliga infektioner.

Uttrycket av hepatiska CYP450-enzymer kan hämmas av de cytokiner som stimulerar kronisk inflammation, såsom interleukin 1-beta (IL 1-beta). CYP450-uttryck kan således gå tillbaka när potent, cytokinhämmande behandling, såsom kanakinumab, införs. Detta är kliniskt relevant för CYP450-substrat med smalt terapeutiskt index där dosen är individuellt anpassad. Vid inledande av behandling med kanakinumab hos patienter som behandlas med denna typ av läkemedel, bör terapeutisk övervakning av effekten eller av den aktiva substanskoncentrationen utföras och den enskilda dosen av läkemedlet anpassas efter behov.

Inga data finns tillgängliga om varken effekterna av levande vacciner eller sekundär överföring av infektion via levande vacciner hos patienter som behandlas med kanakinumab. Levande vacciner bör därför inte ges samtidigt med kanakinumab om inte fördelarna klart överväger riskerna. Om vaccination med levande vacciner är indicerat efter påbörjande av behandling med kanakinumab, är rekommendationen att vänta i minst 3 månader efter den sista injektionen kanakinumab och innan nästa (se Varningar och försiktighet).

Resultaten från en studie på friska vuxna individer visade att en engångsdos av kanakinumab 300 mg inte påverkade induktionen av och beståendet av ett antikroppssvar efter vaccination med influensa- eller glykosylerade proteinbaserade meningokockvaccin.

Resultaten av en 56-veckors öppen studie hos CAPS-patienter som var under 4 år visade att alla patienter, som vaccinerades med icke-levande vaccin enligt vaccinationsprogram för barn, utvecklade skyddande antikroppsnivåer.

Kvinnor i fertil ålder/Preventivmedel hos män och kvinnor

Kvinnor ska använda effektiva preventivmedel under behandling med kanakinumab och upp till 3 månader efter den sista dosen.

Graviditet

Data från behandling av gravida kvinnor med kanakinumab är begränsade. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller reproduktionstoxicitet (se Prekliniska uppgifter). Risken för fostret/modern är okänd. Kvinnor som är gravida eller som önskar bli gravida bör därför behandlas först efter en grundlig nytta/riskbedömning.

Djurstudier tyder på att kanakinumab passerar placenta och kan detekteras i fostret. Inga data från människa finns tillgängliga, men eftersom kanakinumab är ett immunglobulin av G-klass (lgG1), är transplacental överföring från människa förväntad. Den kliniska betydelsen av detta är okänd. Emellertid rekommenderas inte administrering av levande vacciner till nyfödda barn, som utsätts för kanakinumab in utero, under 16 veckor efter moderns sista dos av kanakinumab före förlossningen. Kvinnor som fått kanakinumab under graviditeten bör instrueras att informera barnets sjukvårdspersonal innan några vaccinationer ges till det nyfödda barnet.

Det är okänt huruvida kanakinumab utsöndras i human bröstmjölk. Beslut om amning under behandling med kanakinumab bör därför tas först efter en grundlig nytta/riskbedömning.

Djurstudier har visat att en murin antikropp mot murint IL 1-beta inte hade några negativa effekter på utvecklingen hos diande musungar och att antikroppen överfördes till dem (se Prekliniska uppgifter).

Inga formella studier av den eventuella effekten av kanakinumab på fertiliteten hos människa har genomförts. Kanakinumab hade ingen effekt på fertilitetsparametrarna hos vit silkesapshane (C. jacchus). En murin antikropp mot murint IL 1-beta visade inga negativa effekter på fertiliteten hos han- eller honmus (se Prekliniska uppgifter).

Ilaris har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Behandling med Ilaris kan resultera i yrsel/vertigo eller asteni (se Biverkningar). Patienter som upplever sådana symtom under behandling med Ilaris bör vänta på att denna går över helt innan de kör bil eller använder maskiner.

Översikt över säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna var infektioner, huvudsakligen i de övre luftvägarna. Vid långtidsbehandling sågs ingen inverkan på biverkningarnas typ eller frekvens.

Överkänslighetsreaktioner har rapporterats hos patienter som behandlades med kanakinumab (se Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Opportunistiska infektioner har rapporterats hos patienter som behandlats med kanakinumab (se Varningar och försiktighet).

Tabell över biverkningar

Biverkningarna anges med MedDRA organsystemklassificering. Inom varje organsystem är biverkningarna klassificerade efter frekvens, med de vanligaste först. Frekvens definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1 Tabell över biverkningar

MedDRA organsystem-klassificering	Indikationer: CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, sJIA och giktartrit
Infektioner och infestationer
Mycket vanliga	Luftvägsinfektioner (inklusive lunginflammation, bronkit, influensa, virusinfektion, sinuit, rinit, faryngit, tonsillit, nasofaryngit, infektion i övre luftvägarna) Öroninfektion Cellulit Gastroenterit Urinvägsinfektion
Vanliga	Vulvovaginal candidiasis
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga	Yrsel/vertigo
Magtarmkanalen
Mycket vanliga	Buksmärta (övre)1
Mindre vanliga	Gastroesofageal refluxsjukdom2
Hud och subkutan vävnad
Mycket vanliga	Reaktion på injektionsstället
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mycket vanliga	Artralgi1
Vanliga	Muskuloskeletal smärta1 Ryggvärk2
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Vanliga	Trötthet/asteni2
Undersökningar
Mycket vanliga	Minskat kreatininclearance1,3 Proteinuri1,4 Leukopeni1,5
Vanliga	Neutropeni5
Mindre vanliga	Minskat trombocytantal5
1 Vid sJIA 2 Vid giktartrit 3 Baserat på beräknat kreatininclearance och var i de flesta fallen övergående 4 I de flesta fall övergående spår till 1+ positiv för protein i urinen, mätt med mätsticka 5 Se ytterligare information nedan

Stills sjukdom (sJIA och AOSD)

sJIA (poolad analys) och AOSD

Totalt 445 sJIA-patienter i åldern 2 till <20 år fick kanakinumab i kliniska studier, inklusive 321 patienter i åldern 2 till <12 år, 88 patienter i åldern 12 till <16 år och 36 patienter i åldern 16 till <20 år. En poolad säkerhetsanalys av alla sJIA-patienter visade att i en undergrupp av unga vuxna sJIA-patienter i åldrarna 16 till <20 år, överensstämde säkerhetsprofilen för kanakinumab med vad som observerades hos sJIA-patienter yngre än 16 år. Säkerhetsprofilen för kanakinumab hos AOSD-patienter i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie (GDE01T) hos 36 vuxna patienter (i åldrarna 22 till 70 år) var liknande den som observerades hos sJIA-patienter.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Långtidsdata och avvikande laboratorievärden hos patienter med CAPS

Under kliniska prövningar med kanakinumab på CAPS-patienter ökade medelvärdena för hemoglobin medan medelvärdena för vita blodkroppar, neutrofila granulocyter och trombocyter minskade.

Förhöjda transaminasvärden har observerats i sällsynta fall hos CAPS-patienter.

Asymtomatiska och lätta förhöjningar av serumbilirubin har observerats hos CAPS-patienter som behandlats med Ilaris, utan samtidiga förhöjningar av transaminasvärdena.

I öppna långtidsstudier med dosökning rapporterades flera fall av infektioner (gastroenterit, luftvägsinfektion, övre luftvägsinfektion), kräkningar och yrsel i de grupper som fick 600 mg eller 8 mg/kg än i övriga dosgrupper.

Laboratorieavvikelser hos TRAPS-, HIDS-/MKD- och FMF-patienter

Neutrofiler

Även om minskningar i neutrofilantal av ≥ grad 2 inträffade hos 6,5 % av patienterna (vanliga) och minskningar av grad 1 inträffade hos 9,5 % av patienterna, var minskningarna i allmänhet övergående och neutropenirelaterade infektioner har inte identifierats som en biverkning.

Trombocyter

Även om minskning av trombocyter (≥ grad 2) inträffade hos 0,6 % av patienterna, har blödning inte identifierats som en biverkning. Lätt och övergående minskning av grad 1 i trombocytantal inträffade hos 15,9 % av patienterna utan några associerade blödningsbiverkningar.

Avvikande laboratorievärden hos patienter med sJIA

Hematologi

I det övergripande sJIA- programmet, rapporterades övergående, minskat antal vita blodkroppar (WBC) ≤0,8x LLN hos 33 patienter (16,5 %).

I den totala sJIA-programmet, rapporterades övergående minskningar i absolut antal neutrofila granulocyter (ANC) till mindre än 1 x 10⁹/l hos 12 patienter (6,0 %).

I det övergripande sJIA-programmet, observerades övergående minskningar av trombocytantalet (<LLN) hos 19 patienter (9,5 %).

ALAT/ASAT

I det övergripande sJIA-programmet, rapporterades högt ALAT och/eller ASAT >3x övre gränsen för normalvärdet (ULN) hos 19 patienter (9,5 %).

Avvikande laboratorievärden hos patienter med giktartrit

Hematologi

Sänkt antal leukocyter ≤0,8x undre gränsen för normalvärdet (LLN) rapporterades hos 6,7 % av de patienter som behandlades med kanakinumab jämfört med hos 1,4 % av dem som behandlades med triamcinolonacetonid. Sänkt absolut antal neutrofiler (ANC) till under 1 x 10⁹/l rapporterades hos 2 % av patienterna i de jämförande prövningarna. Enstaka fall med ANC <0,5 x 10⁹/l observerades även (se Varningar och försiktighet).

Lätt (<LLN och >75 x 10⁹/l) och övergående sänkning av antalet trombocyter observerades med högre incidens (12,7 %) för kanakinumab i de aktivt kontrollerade kliniska studierna jämfört med för jämförelseläkemedlet (7,7 %) hos patienter med giktartrit.

Urinsyra

Övergående ökningar av urinsyranivån (0,7 mg/dl vid 12 veckor och 0,5 mg/dl vid 24 veckor) observerades efter behandling med kanakinumab i jämförande prövningar vid giktartrit. I en annan studie sågs inga ökningar av urinsyrahalten hos patienter som började med uratsänkande behandling (ULT). Inga urinsyraökningar sågs i populationen utan giktartrit vid de kliniska prövningarna (se Farmakodynamik).

ALAT/ASAT

Ökningar av genomsnitts- och medianvärden för alanintransaminas (ALAT) om 3,0 U/l respektive 2,0 U/l och i aspartattransaminas (ASAT) om 2,7 U/l respektive 2,0 U/l från baslinjen till studiens slut sågs i de grupper som behandlades med kanakinumab i jämförelse med de grupper som behandlades med triamcinolonacetonid. Incidensen av kliniskt signifikanta förändringar (≥3x övre normalgränsen) var större för de patienter som behandlades med triamcinolonacetonid (2,5 % för både ASAT och ALAT) jämfört med för de patienter som behandlades med kanakinumab (1,6 % för ALAT och 0,8 % för ASAT).

Triglycerider

I aktivt kontrollerade prövningar av giktartrit sågs en genomsnittlig ökning av triglyceridvärdet på 33,5 mg/dl hos patienterna som behandlades med kanakinumab, jämfört med en blygsam sänkning på -3,1 mg/dl vid triamcinolonacetonid-behandling. Incidensen av patienter med förhöjda triglycerider som låg >5x övre gränsen för normalvärdet (ULN) var 2,4 % med kanakinumab och 0,7 % med triamcinolonacetonid. Den kliniska signifikansen av denna observation är oklar.

Långtidsdata från observationsstudie

Totalt 243 CAPS-patienter (85 pediatriska patienter i åldern ≥2 till ≤17 år och 158 vuxna patienter i åldern ≥18 år) behandlades med kanakinumab i rutinmässig, klinisk praxis i en långsiktig registerstudie (medelvärde 3,8 år av behandling med kanakinumab). Säkerhetsprofilen för kanakinumab som observerades efter långtidsbehandling under denna förutsättning, överensstämde med vad som observerats i interventionsstudier med CAPS-patienter.

Pediatrisk population

Interventionsstudierna omfattade 80 barn (2–17 år gamla) med CAPS, som fick kanakinumab. Totalt sågs inga kliniskt betydelsefulla skillnader i säkerhets- och tolerabilitetsprofilen för kanakinumab hos pediatriska patienter, jämfört med hos den totala CAPS-populationen (bestående av vuxna och barn, N=211), inräknat total frekvens av och svårighetsgrad hos infektiösa episoder. Infektion i övre luftvägarna var den oftast rapporterade infektionen.

Dessutom utvärderades 6 barn som var under 2 år i en liten, öppen klinisk studie. Säkerhetsprofilen för kanakinumab verkade jämförbar med den hos patienter i åldrarna 2 år och äldre.

Etthundratvå patienter med TRAPS, HIDS/MKD och FMF (2‑17 års ålder) fick kanakinumab i en 16-veckors studie. Sammantaget fanns det inga kliniskt betydelsefulla skillnader i säkerhet och tolerabilitet av kanakinumab hos barn jämfört med den totala populationen.

Äldre population

Ingen signifikant skillnad i säkerhetsprofilen har observerats hos patienter ≥65 år.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Rapporterad erfarenhet av överdosering är begränsad. I tidiga kliniska studier, fick patienter och friska försökspersoner doser ända upp till 10 mg/kg, intravenöst eller subkutant, utan tecken på toxicitet.

I fall av överdosering rekommenderas att patienten övervakas för eventuella tecken eller symtom på biverkningar och lämplig symtomatisk behandling inleds omedelbart.

Verkningsmekanism

Kanakinumab är en human monoklonal antikropp mot humant interleukin 1-beta (IL 1-beta) av IgG1/κ-isotyp. Kanakinumab binds med hög affinitet specifikt till humant IL 1-beta och neutraliserar bioaktiviteten av humant IL 1-beta genom blockering av dess interaktion med IL 1-receptorer. Därigenom förhindras IL 1-betainducerad genaktivering och produktion av inflammatoriska mediatorer.

Farmakodynamisk effekt

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD och FMF

I kliniska studier har CAPS-, TRAPS-, HIDS-/MKD- och FMF-patienter med okontrollerad överproduktion av IL 1-beta visat en snabb och ihållande respons på behandlingen med kanakinumab, dvs. laboratorieparametrar såsom högt C-reaktivt protein (CRP) och serumamyloid A (SAA), högt neutrofil- och trombocytvärde, och leukocytos återgick snabbt till normala nivåer.

Stills sjukdom (sJIA och AOSD)

Stills sjukdom hos vuxna och systemisk juvenil idiopatisk artrit är allvarliga autoinflammatoriska sjukdomar, som drivs av medfödd immunitet via pro-inflammatoriska cytokiner, varav en viktig är IL 1-beta.

Gemensamt för sJIA och AOSD är feber, hudutslag, hepatosplenomegali, lymfadenopati, polyserosit och artrit. Behandling med kanakinumab resulterade i en snabb och bestående förbättring av såväl de artikulära som de systemiska egenskaperna hos sJIA, med en betydande minskning av antalet inflammerade leder, snabb vikande feber och minskning av akutfasreaktanter i flertalet av patienterna (se Klinisk effekt och säkerhet).

Giktartrit

En giktartritattack orsakas av uratkristaller (mononatriumuratmonohydrat) i leder och omgivande vävnad, som utlöser residenta makrofager att producera IL 1-beta via ”NALP3-inflammasom”-komplexet. Aktivering av makrofager och samtidig överproduktion av IL 1-beta resulterar i en akut smärtsam inflammatorisk reaktion. Andra aktivatorer av det naturliga immunsystemet, som t.ex. endogena agonister till toll-liknande receptorer, kan bidra till IL 1-beta-genens transaktivering och initiera en giktartritattack. Efter behandling med kanakinumab går inflammationsmarkörerna CRP och SAA och tecknen på akut inflammation (smärta, svullnad, rodnad) snabbt tillbaka i den drabbade leden.

Klinisk effekt och säkerhet

CAPS

Kanakinumabs effekt och säkerhet har visats hos totalt 211 vuxna och pediatriska patienter med varierande svårighetsgrad av sjukdomen och olika CAPS-fenotyper (inklusive FCAS/FCU, MWS och NOMID/CINCA). Endast patienter med bekräftad NLRP3-mutation ingick i den pivotala studien.

I fas I/II-studien inträdde effekten av kanakinumab snabbt, och symtomen försvann eller förbättrades kliniskt signifikant inom en dag efter doseringen. Laboratorieparametrarna, såsom högt CRP och SAA, höga neutrofil- och trombocytvärden, normaliserades snabbt inom några dagar efter injiceringen av kanakinumab.

Den pivotala studien bestod av en 48-veckors, multicenterstudie i tre delar, dvs. en 8-veckors, öppen period (Del I), en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad utsättningsperiod om 24 veckor (Del II) samt därefter en 16-veckors, öppen period (Del III). Syftet med studien var att bedöma kanakinumabs effekt, säkerhet och tolerabilitet (150 mg eller 2 mg/kg var 8:e vecka) hos patienter med CAPS.

• Del I: En komplett klinisk respons på kanakinumab och respons på biomarkörer (definierat som en kombination av läkarens globala bedömning av den autoinflammatoriska aktiviteten och hudsjukdomen som ≤ minimal och CRP- eller SAA-värden om <10 mg/l) sågs hos 97 % av patienterna inom 7 dagar efter insättande av behandlingen. Signifikanta förbättringar sågs enligt läkarens kliniska bedömning av den autoinflammatoriska sjukdomsaktiviteten: global bedömning av den autoinflammatoriska sjukdomsaktiviteten, bedömning av hudsjukdomen (urtikariautslag), artralgi, myalgi, huvudvärk/migrän, konjunktivit, trötthet/sjukdomskänsla, bedömning av andra relaterade symtom samt patientens bedömning av symtomen.

• Del II: Under utsättningsperioden i den pivotala studien definierades primär effektvariabel som andelen patienter med återfall/uppblossande av sjukdomen. Inga (0 %) av de patienter som randomiserades till kanakinumab upplevde att sjukdomen blossade upp igen, jämfört med 81 % av dem som randomiserades till placebo.

• Del III: De patienter som fick placebo under Del II och som upplevde att sjukdomen blossade upp igen återfick och bibehöll klinisk och serologisk respons efter inträdet i den öppna, utvidgade delen med kanakinumab.

Tabell 2 Översiktstabell över effekten i fas III-prövning, den pivotala placebokontrollerade utsättningsperioden (Del II)

Fas III-prövning, den pivotala placebokontrollerade utsättningsperioden (Del II)
	Kanakinumab N=15 n(%)	Placebo N=16 n(%)	p-värde
Primär effektvariabel (uppblossande av sjukdomen)
Andel patienter med uppblossande sjukdom i Del II	0 (0 %)	13 (81 %)	< 0,001
Inflammatoriska markörer*
C-reaktivt protein, mg/l	1,10 (0,40)	19,93 (10,50)	< 0,001
Serumamyloid A, mg/l	2,27 ( –0,20)	71,09 (14,35)	0,002
* Medelförändring (medianförändring) från start av Del II

Två öppna okontrollerade långtidsstudier i fas III har utförts. Den ena studien omfattade säkerhet, tolerabilitet och effekt av kanakinumab hos patienter med CAPS. Total behandlingslängd varierade från 6 månader till 2 år. Den andra var en öppen studie av kanakinumab för att undersöka effekt och säkerhet hos japanska CAPS-patienter under 24 veckor, med en förlängning upp till 48 veckor. Det primära syftet var att bedöma andelen patienter som var recidivfria vecka 24, även omfattande de patienter vars dos hade höjts.

I den sammanslagna effektanalysen för dessa två studier uppnådde 65,6 % av de patienter som inte tidigare hade behandlats med kanakinumab komplett respons på 150 mg eller 2 mg/kg, medan 85,2 % av patienterna uppnådde komplett respons oavsett dos. Av de patienter som behandlades med 600 mg eller 8 mg/kg (eller ännu högre) uppnådde 43,8 % komplett respons. Färre patienter i åldersgruppen 2 till <4 år uppnådde komplett respons (57,1 %) än äldre pediatriska och vuxna patienter. Hos 89,3 % av patienterna med komplett respons kvarstod denna utan återfall.

Erfarenheter från enskilda patienter som uppnådde komplett respons efter dosökning till 600 mg (8 mg/kg) var 8:e vecka tyder på att högre dos kan vara en fördel för patienter som inte uppnår komplett respons eller inte bibehåller komplett respons med de rekommenderade doserna (150 mg eller 2 mg/kg för patienter ≥15 kg och ≤40 kg). Dosökning användes oftare till patienter i åldern 2 till <4 år och till patienter med symtom på NOMID/CINCA än till patienter med FCAS eller MWS.

En registerstudie genomfördes under 6 år för att ge uppgifter om den långsiktiga säkerheten och effekten av behandling med kanakinumab hos pediatriska och vuxna CAPS-patienter i rutinmässig, klinisk praxis. I studien ingick 243 CAPS-patienter (inklusive 85 patienter yngre än 18 år). Sjukdomsaktivitet bedömdes som frånvarande eller mild/måttlig hos mer än 90 % av patienterna vid alla tidpunkter efter studiestart och medianvärdet av serologiska markörer för inflammation (CRP och SAA) var normalt (<10 mg/liter) vid alla tidpunkter efter studiestart. Även om cirka 22 % av patienterna som fick kanakinumab krävde en dosjustering, avbröt endast en liten andel av patienterna (1,2 %) behandling med kanakinumab på grund av brist på terapeutisk effekt.

Pediatrisk population

I CAPS-prövningarna med kanakinumab deltog totalt 80 barn i åldrarna 2–17 år (cirka hälften av dem behandlades på basis av mg/kg). Totalt sett sågs inga kliniskt betydelsefulla skillnader i kanakinumabs effekt-, säkerhets- och tolerabilitetsprofil hos pediatriska patienter jämfört med hos den totala CAPS-populationen. Hos majoriteten av de pediatriska patienterna uppnåddes förbättring av kliniska symtom och objektiva inflammationsmarkörer (t.ex. SAA och CRP).

En 56-veckors, öppen studie genomfördes för att utvärdera effekt, säkerhet och tolerabilitet av kanakinumab hos pediatriska CAPS-patienter ≤4 år. Sjutton patienter (varav 6 patienter yngre än 2 år) utvärderades med hjälp av viktbaserade startdoser av 2‑8 mg/kg. Studien utvärderade också effekten av kanakinumab på utvecklingen av antikroppar mot vanliga barnvacciner. Inga skillnader i säkerhet och effekt observerades hos patienter under 2 år jämfört med patienter i åldern 2 år och äldre. Alla patienter som fick icke-levande vaccin enligt vaccinationsprogram för barn (N=7) utvecklade skyddande antikroppsnivåer.

TRAPS, HIDS/MKD och FMF

Effekten och säkerheten av kanakinumab för behandling av TRAPS, HIDS/MKD och FMF har visats i en enda, pivotal, fas III-studie i fyra delar (N2301), som består av tre separata sjukdomsgrupper.

• Del I: Patienter i varje sjukdomsgrupp i åldern 2 år och äldre, gick in i en 12-

  veckors screeningperiod under vilken de utvärderades för uppkomsten av sjukdomsskov.

  • Del II: Patienter med debuterande uppblossning (”flare”) randomiserades till en 16-veckors dubbelblind, placebokontrollerad behandlingsperiod under vilken de fick antingen 150 mg kanakinumab (2 mg/kg för patienter med kroppsvikt ≤40 kg) subkutant eller placebo var fjärde vecka. Patienter >28 dagar men <2 år tilläts gå med i studien direkt i en öppen arm i del II, som icke-randomiserade patienter (och uteslöts från den primära effektanalysen).

• Del III: Patienter som avslutade 16 veckors behandling och klassificerades som att de svarade på behandlingen, randomiserades om till en 24-veckors, dubbelblind utsättningsperiod under vilken de fick kanakinumab 150 mg (2 mg/kg för patienter ≤40 kg) subkutant eller placebo var åttonde vecka.

• Del IV: Alla patienter i del III som behandlats med kanakinumab var kvalificerade att inleda en förlängningsfas med en 72-veckors öppen behandling.

  
  

Totalt 185 patienter i åldern 28 dagar och äldre inkluderades och totalt 181 patienter i åldern 2 år och äldre randomiserades i del II av studien.

Det primära effektmåttet i den randomiserade behandlingsperioden (del II), var andelen som svarade på behandlingen inom varje grupp, som hade utläkning av deras initiala sjukdomsskov vid dag 15 och som inte hade en ny uppblossning under resten av den 16-veckor långa behandlingsperioden (definierad som fullständigt svar). Utläkning av initialt sjukdomsskov (sjukdomsskov vid tidpunkten för randomisering) definierades som att ha ett värde på sjukdomsaktivitet, Physician Global Assessment (PGA), <2 ("minimal eller ingen sjukdom") och CRP inom normalområdet (≤10 mg/l) eller minskning ≥70 % från behandlingsstart. En ny uppblossning definierades som ett PGA-värde ≥2 ("mild, måttlig eller svår sjukdom") och CRP ≥30 mg/l. I sekundära effektmått, alla baserade på resultat efter vecka 16 (slutet av del II), ingick andelen patienter som uppnådde ett PGA-värde <2, andelen patienter med serologisk remission (definierat som CRP ≤10 mg/l) och andelen patienter med en normaliserad SAA-nivå (definierat som SAA ≤10 mg/l).

För det primära effektmåttet var kanakinumab bättre än placebo för alla tre sjukdomsgrupperna. Kanakinumab visade också bättre effekt jämfört med placebo för det sekundära effektmåttet med PGA-värde <2 och CRP ≤10 mg/l i alla tre grupperna. Högre andelar av patienterna hade normaliserat SAA (≤10 mg/l) vid vecka 16 med behandling med kanakinumab jämfört med placebo i alla tre grupperna, med en statistiskt signifikant skillnad observerad hos TRAPS-patienter (se tabell 3 med studieresultat nedan).

Tabell 3 Översiktstabell över effekten i fas III-studien; den pivotala, randomiserade, placebokontrollerade behandlingsperioden (del II)

Fas III-studien; den pivotala, randomiserade, placebokontrollerade behandlingsperioden (del II)
	Kanakinumab n/N (%)	Placebo n/N (%)	p-värde
Primärt effektmått (sjukdomsskov) – Andel av patienter som hade tecken på utläkning av sjukdomsskov på dag 15 och inte hade en ny uppblossning under resten av den 16-veckor långa behandlingsperioden
FMF	19/31 (61,29)	2/32 (6.25)	<0.0001*
HIDS/MKD	13/37 (35,14)	2/35 (5.71)	0.0020*
TRAPS	10/22 (45,45)	2/24 (8.33)	0.0050*
Sekundära effektmått (sjukdoms- och inflammatoriska markörer)
Physician Global Assessment <2
FMF	20/31 (64,52)	3/32 (9,38)	<0,0001**
HIDS/MKD	17/37 (45,95)	2/35 (5,71)	0,0006**
TRAPS	10/22 (45,45)	1/24 (4,17)	0,0028**
C-reaktivt protein ≤10 mg/l
FMF	21/31 (67,74)	2/32 (6,25)	<0,0001**
HIDS/MKD	15/37 (40,54)	2/35 (5,71)	0,0010**
TRAPS	8/22 (36,36)	2/24 (8,33)	0,0149**
Serumamyloid A ≤10 mg/l
FMF	8/31 (25,81)	0/32 (0,00)	0,0286
HIDS/MKD	5/37 (13,51)	1/35 (2,86)	0,0778
TRAPS	6/22 (27,27)	0/24 (0,00)	0,0235**
n=antal som svarar på behandlingen; N=antal utvärderbara patienter * Indikerar statistisk signifikans (ensidig) på 0,025-nivån, baserad på Fishers exakta test ** Indikerar statistisk signifikans (ensidig) på 0,025-nivån, baserad på logistisk regressionsmodell med PGA, CRP respektive SAA i behandlingsgrupp och vid behandlingsstart, som förklaringsvariabler för varje grupp

Upptitrering

I del II av studien fick patienter som behandlats med kanakinumab och som hade ihållande sjukdomsaktivitet, ytterligare en dos på 150 mg (eller 2 mg/kg för patienter ≤40 kg) inom den första månaden. Denna ytterligare dos kunde tillhandahållas så tidigt som 7 dagar efter den första behandlingsdosen. Alla upptitrerade patienter stod kvar på en ökad dos på 300 mg (eller 4 mg/kg för patienter ≤40 kg) var fjärde vecka.

I en undersökande analys av det primära effektmåttet konstaterades att patienter med ett otillräckligt svar efter den första dosen, som fick en upptitrering inom den första månaden till en dos på 300 mg (eller 4 mg/kg) var fjärde vecka, hade en ytterligare förbättring av kontrollen av uppblossning, minskad sjukdomsaktivitet och normalisering av CRP- och SAA-nivåer.

Pediatriska patienter:

Två icke-randomiserade HIDS-/MKD-patienter i åldern >28 dagar, men <2 år inkluderades i studien och fick kanakinumab. En patient hade utläkning av initialt sjukdomsskov dag 15 efter att ha fått en enda dos av kanakinumab 2 mg/kg, men avbröt behandlingen efter den första dosen på grund av allvarliga biverkningar (pancytopeni och leversvikt). Denna patient företeddes vid studiestart med en anamnes av immunologisk trombocytopen purpura och en aktiv sjukdom med onormal leverfunktion. Den andra patienten fick en startdos av kanakinumab 2 mg/kg och en tilläggsdos av 2 mg/kg vid vecka 3 och titrerades upp vid vecka 5 för att få en dos om 4 mg/kg, givet var fjärde vecka tills i slutet av del II av studien. Utläkning av skov uppnåddes vid vecka 5 och patienten hade inte upplevt någon ny uppblossning i slutet av del II av studien (vecka 16).

Stills sjukdom (sJIA och AOSD)

sJIA

Effekten av kanakinumab för behandling av aktiv sJIA bedömdes i två pivotala fas III-studier (G2305 och G2301). De rekryterade patienterna var i åldern 2 till <20 år (medelålder 8,5 år och genomsnittlig sjukdomsperiod på 3,5 år vid baslinje) och hade aktiv sjukdom definierad som ≥2 leder med aktiv artrit, feber och förhöjt CRP.

Studie G2305

Studie G2305 var en randomiserad, dubbelblind, placebo-kontrollerad, 4-veckors studie för att bedöma den kortsiktiga effekten av kanakinumab hos 84 patienter, randomiserade till behandling med en singeldos 4 mg/kg (upp till 300 mg) kanakinumab eller placebo. Det primära målet var andelen patienter vid dag 15 som uppnådde minst 30 % förbättring i det pediatriska, American College of Rheumatology (ACR) responskriteriet anpassat för att inkludera frånvaro av feber. Behandling med kanakinumab förbättrade alla pediatriska ACR-poäng jämfört med placebo på dag 15 och 29 (tabell 4).

Tabell 4 Pediatrisk ACR-respons och sjukdomsstatus på dagarna 15 och 29

	Dag 15		Dag 29
	Kanakinumab	Placebo	Kanakinumab	Placebo
	N=43	N=41	N=43	N=41
ACR30	84 %	10 %	81 %	10 %
ACR50	67 %	5 %	79 %	5 %
ACR70	61 %	2 %	67%	2 %
ACR90	42 %	0 %	47 %	2 %
ACR100	33 %	0 %	33 %	2 %
Inaktiv sjukdom	33 %	0 %	30 %	0 %
Behandlingsskillnaden för alla ACR-poäng var signifikant (p ≤ 0,0001)

Resultat för de delar av det anpassade, pediatriska ACR som inkluderade systematiska och artroskomponenter, överensstämde med de övergripande ACR-resultaten. På dag 15, var medianförändringen från baslinje av antalet leder med aktiv artrit och begränsat rörelseomfång 67 % respektive 73 % för kanakinumab (N=43), jämfört med en medianförändring på 0 % respektive 0 % för placebo (N=41). Den genomsnittliga förändringen i patientens smärtpoäng (0‑100 mm visuell analog skala) vid dag 15 var 50,0 mm för kanakinumab (N=43), jämfört med 4,5 mm för placebo (N=25). Den genomsnittliga förändringen av smärtan hos patienter behandlade med kanakinumab var på samma nivå dag 29.

Studie G2301

Studie G2301 var en randomiserad, dubbelblind, placebo-kontrollerad utsättningsstudie av skovförebyggande med kanakinumab. Studien bestod av två delar med två oberoende primära effektmått (lyckad steroidnedtrappning och tid till skov). I del I (öppen) inkluderades 177 patienter som fick 4 mg/kg (upp till 300 mg) kanakinumab givet var 4:e vecka i upp till 32 veckor. Patienter i del II (dubbelblind) fick antingen kanakinumab 4 mg/kg eller placebo var 4:e vecka tills 37 skov inträffat.

Nedtrappning av kortikosteroidanvändning:

Av de totalt 128 patienter som deltog i del I och tar kortikosteroider, försökte 92 nedtrappning av kortikosteroiddosen. Femtiosju (62 %) av de 92 patienter som försökte nedtrappning lyckades med nedtrappning av deras kortikosteroiddos och 42 (46 %) slutade med kortikosteroider.

Tid för att få skov:

Av de patienter som tar kanakinumab i del II hade en 64 % minskad risk för ett skov jämfört med placebogruppen (hazard ratio på 0,36, 95 % CI: 0,17 till 0,75, p=0,0032). Sextiotre av de 100 patienter som deltog i del II, oavsett om de tilldelats placebo eller kanakinumab, fick inget skov under observationsperioden (upp till maximalt 80 veckor).

Hälsorelaterat utfall och livskvalitetsmått i studierna G2305 och G2301

Behandling med kanakinumab gav kliniskt relevanta förbättringar i patienternas fysiska funktion och livskvalitet. I studien G2305, var förbättringen i poäng enligt Childhood Health Assessment Questionnaire (C-HAQ) enligt minstakvadratmetoden 0,69 för kanakinumab jämfört med placebo. Detta motsvarar 3,6 gånger den minsta kliniskt betydelsefulla skillnaden på 0,19 (p=0,0002). Medianförbättringen från baslinje till slutet av del I av studien G2301 var 0,88 (79 %). Statistiskt signifikanta förbättringar i poäng enligt frågeformuläret Child Health Questionnaire-PF50, rapporterades för kanakinumab jämfört med placebo i studien G2305 (fysiskt välbefinnande p=0,0012; psykosocialt välbefinnande p=0,0017).

Analys av poolade effektdata

Data från de första 12 veckorna av behandling med kanakinumab från studier G2305, G2301 och förlängningsstudien slogs samman för att bedöma bibehållen effekt. Dessa data visade liknande förbättringar från baslinje till vecka 12 i de anpassade pediatriska ACR-svaren och dess delar till dem som observerats i placebokontrollerade studien (G2305). Vid vecka 12, var de anpassade pediatriska svaren ACR30, 50, 70, 90 och 100: 70 %, 69 %, 61 %, 49 % respektive 30 %, och 28 % av patienterna hade inaktiv sjukdom (N=178).

Även om det hittills endast finns begränsade data från kliniska studier, tyder dessa på att patienter som inte svarat på tocilizumab eller anakinra kan svara på behandling med kanakinumab.

Studie G2301E1

Effekten som observerades i studierna G2305 och G2301 bibehölls i den öppna förlängningsstudien G2301E1. Av de 270 sJIA-patienterna i studien hade 147 patienter fått behandling med kanakinumab i studierna G2305 eller G2301 (kohort I) och 123 patienter var kanakinumabnaiva patienter (kohort II). Patienter i kohort I behandlades under en medianperiod på 3,2 år (upp till 5,2 år) och patienter i kohort II behandlades under en medianperiod på 1,8 år (upp till 2,8 år). I förlängningsstudien fick alla patienter kanakinumab 4 mg/kg (upp till maximalt 300 mg) var fjärde vecka. I båda kohorterna tilläts patienter som var välkontrollerade responders (i efterhand definierat som anpassat, pediatriskt ACR ≥90) och som inte behövde en samtidig behandling med en kortikosteroid, att reducera sin kanakinumabdos till 2 mg/kg var fjärde vecka (62/270; 23 %).

Studie G2306

Studie G2306 var en öppen studie för att bedöma bibehållande av behandlingssvaret med dosreduktion (2 mg/kg var 4:e vecka) av kanakinumab eller förlängning av dosintervallet (4 mg/kg var 8:e vecka) hos sJIA-patienter som fick kanakinumab 4 mg/kg var 4:e vecka. Sjuttiofem patienter i åldrarna 2 till 22 år som bibehöll inaktiv sjukdomsstatus under minst 6 månader i följd (klinisk remission) med kanakinumab som monoterapi, inklusive patienter som kunde bibehålla inaktiv sjukdomsstatus vid avbrytande av samtidig behandling med kortikosteroid och/eller metotrexat i minst 4 veckor, randomiserades för att få kanakinumab 2 mg/kg var 4:e vecka (N=38) eller kanakinumab 4 mg/kg var 8:e vecka (N=37). Efter 24 veckor kunde 71 % (27/38) av patienterna, som fick den reducerade dosen (2 mg/kg var 4:e vecka) och 84 % (31/37) av patienterna som fick det långvariga doseringsintervallet (4 mg/kg var 8:e vecka) bibehålla inaktiv sjukdomsstatus i 6 månader. Av patienterna i klinisk remission som fortsatte med ytterligare dosreduktion (1 mg/kg var 4:e vecka) eller förlängning av dosintervallet (4 mg/kg var 12:e vecka), kunde 93 % (26/28) respektive 91 % (30/33) av patienterna bibehålla inaktiv sjukdomsstatus i 6 månader. Patienter som bibehöll inaktiv sjukdomsstatus i ytterligare 6 månader vid denna lägsta dosbehandling fick sluta med kanakinumab. Sammantaget kunde 33 % (25/75) av patienterna som randomiserades till armen för dosreduktion eller förlängt dosintervall, avbryta behandlingen med kanakinumab och bibehålla inaktiv sjukdomsstatus i 6 månader. Graden av biverkningar i båda behandlingsarmarna var liknande den som sågs hos patienter behandlade med kanakinumab 4 mg/kg var 4:e vecka.

AOSD

Effekten av kanakinumab 4 mg/kg (upp till maximalt 300 mg) administrerad var fjärde vecka hos AOSD-patienter i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie hos 36 patienter (22 till 70 år) var jämförbar med den som observerades hos sJIA-patienter. I studie GDE01T visade en högre andel patienter (12/18; 66,7 %) i kanakinumabgruppen än i placebogruppen (7/17; 41,2 %) en förbättring från behandlingsstart i Disease Activity Score 28 Erythrocyte Sedimentation Rate (DAS28- ESR) på >1,2 vid vecka 12, vilket inte nådde statistisk signifikans (oddskvot 2,86;behandlingsskillnad [%] 25,49 [95 % CI: 9,43; 55,80]). Vid vecka 4 hade 7 av 18 patienter (38,9 %) som behandlats med kanakinumab redan uppnått DAS28-ESR-remission jämfört med 2 av 17 patienter (11,8 %) på placebo. Dessa data överensstämmer med resultaten från en poolad effektanalys på 418 sJIA-patienter som visade att effekten av kanakinumab hos en undergrupp av sJIA-patienter i åldrarna 16 till <20 år (n=34) var förenlig med effekten som observerades hos patienter yngre än 16 år (n=384).

Giktartrit

Effekten av kanakinumab för behandling av giktartritattacker har visats i två randomiserade, dubbelblinda, aktivt kontrollerade multicenterstudier av patienter med frekventa attacker av giktartrit (≥3 attacker under de senaste 12 månaderna) som inte kunde använda NSAID eller kolkicin (på grund av kontraindikationer, intolerans eller dålig effekt). Studierna pågick under 12 veckor med en dubbelblind förlängning om 12 veckor. Totalt 225 patienter behandlades med kanakinumab 150 mg subkutant och 229 patienter behandlades med triamcinolonacetonid (TA) 40 mg intramuskulärt vid studiestarten och därefter vid nya attacker. Det genomsnittliga antalet giktartritattacker under de senaste 12 månaderna uppgick till 6,5. Över 85 % av patienterna hade samsjuklighet, inklusive högt blodtryck (60 %), diabetes (15 %), ischemisk hjärtsjukdom (12 %), och kronisk njursjukdom, steg ≥3 (25 %). Ungefär en tredjedel av patienterna inkluderade (76 [33,8 %] i kanakinumabgruppen och 84 [36,7 %] i triamcinolonacetonidgruppen) hade dokumenterad oförmåga (intolerans, kontraindikation eller bristande respons) att använda både NSAID och kolkicin. Samtidig behandling med uratsänkande terapi (ULT) rapporterades av 42 % av patienterna vid påbörjan av studien.

Övriga primära effektvariabler var: (i) giktartritens smärtintensitet (visuell analog skala, VAS) 72 timmar efter dosen, och (ii) tid till första nästa giktartritattack.

För den totala studiepopulationen, var smärtans intensitet statistiskt signifikant lägre med kanakinumab 150 mg än med triamcinolonacetonid vid 72 timmar. Kanakinumab minskade också risken för efterföljande attacker (se tabell 5).

Effektresultaten hos patienter som inte kunde använda varken NSAID eller kolkicin och som stod på ULT, sviktade på ULT eller hade en kontraindikation mot ULT (N=101) stämde överens med resultaten för den totala studiepopulationen med en statistiskt signifikant skillnad jämfört med triamcinolonacetonid i smärtintensitet vid 72 timmar (10,2 mm, p=0,0208) och i minskad risk för efterföljande attacker (riskkvot (hazard ratio) 0,39, p=0,0047 vid 24 veckor).

Effektdata för en mer långtgående undergrupp begränsad till nuvarande användare av ULT (N=62) presenteras i tabell 5. Behandling med kanakinumab inducerade en minskning av smärta och minskade risken för efterföljande attacker hos patienter, som använder ULT och inte kan använda både NSAID och kolkicin. Detta även om den observerade behandlingsskillnaden jämfört med triamcinolonacetonid var mindre uttalad än hos den totala studiepopulationen.

Tabell 5 Effekt för den totala studiepopulationen och i en undergrupp av patienter som för närvarande använder ULT och inte kan använda både NSAID och kolkicin

Effektmått	Total studiepopulation; N=454	Oförmögen att använda både NSAID och kolkicin; behandlas med ULT N=62
Behandling av giktartritattacker, mätt med smärtintensitet (VAS) vid 72 timmar
Uppskattad skillnad mot triamcinolonacetonid (minsta kvadratmetoden) CI p-värde, 1-sidig	‑10,7 (‑15,4; ‑6,0) p<0,0001*	‑3,8 (‑16,7; 9,1) p=0,2798
Riskreduktion av efterföljande giktartritattacker, mätt som tid till första nya uppblossning (flare) (24 veckor)
Riskkvot (hazard ratio) till triamcinolonacetonid CI p-värde, 1-sidig	0,44 (0,32; 0,60) p<0,0001*	0,71 (0,29; 1,77) p=0,2337
* Anger signifikant p-värde ≤0,025

Säkerhetsresultaten visade en ökad incidens av biverkningar för kanakinumab jämfört med triamcinolonacetonid, där 66 % jämfört med 53 % av patienterna rapporterar eventuella biverkningar och 20 % jämfört med 10 % av patienterna rapporterar en infektion som biverkning under 24 veckor.

Äldre population

Totalt sett var effekt, säkerhet och tolerabilitet för kanakinumab hos äldre patienter ≥65 år jämförbara med för patienter <65 år.

Patienter som står på uratsänkande behandling (ULT)

Kanakinumab har utan risk administrerats tillsammans med ULT i kliniska prövningar. I den totala studiepopulationen hade patienterna på ULT en mindre uttalad behandlingsskillnad i både smärtlindring och minskning av risken för senare giktartritattacker attacker, jämfört med patienter som inte får ULT.

Immunogenicitet

Antikroppar mot kanakinumab observerades hos omkring 1,5 %, 3 % och 2 % av CAPS-, sJIA- respektive giktartritpatienterna som behandlades med kanakinumab. Inga neutraliserande antikroppar upptäcktes. Ingen uppenbar korrelation mellan antikroppsproduktion och kliniskt svar eller biverkningar observerades.

Inga antikroppar mot kanakinumab har observerats hos TRAPS-, HIDS-/MKD- och FMF-patienter, som behandlats med doser på 150 mg och 300 mg under 16 veckors behandling.

Pediatrisk population

Innehavaren av godkännandet för försäljning har genomfört fyra pediatriska prövningsprogram för kanakinumab (för CAPS, sJIA, FMF – HIDS/MKD respektive TRAPS). Denna produktinformation har uppdaterats för att inkludera resultat från studier med kanakinumab i den pediatriska populationen.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för kanakinumab, för alla grupper av den pediatriska populationen för giktartrit (information om pediatrisk användning finns i Dosering).

CAPS

Absorption

Maximal serumkoncentration (C_max) av kanakinumab uppnåddes cirka 7 dagar efter en subkutan engångsadministrering av 150 mg hos vuxna CAPS-patienter. Den genomsnittliga, terminala halveringstiden var 26 dagar. Genomsnittsvärden för C_max och AUC_inf efter en subkutan engångsdos om 150 mg till en typisk vuxen CAPS-patient (70 kg) var 15,9 mikrog/ml och 708 mikrog*d/ml. Den absoluta biotillgängligheten av kanakinumab vid subkutan administrering beräknades till 66 %. Exponeringsparametrarna (såsom AUC och C_max) ökade i proportion till dosen tvärs över dosområdet 0,30–10,0 mg/kg, givet som intravenös infusion eller från 150 mg till 600 mg som subkutan injektion. Förväntade exponeringsvärden vid steady state (C_min,ss, C_max,ss, AUC_,ss,8w) efter 150 mg subkutan administrering (respektive 2 mg/kg) var 8:e vecka var något högre i viktgruppen 40–70 kg (6,6 mikrog/ml, 24,3 mikrog/ml, 767 mikrog*d/ml) än i grupperna <40 kg (4,0 mikrog/ml, 19,9 mikrog/ml, 566 mikrog*d/ml) respektive >70 kg (4,6 mikrog/ml, 17,8 mikrog/ml, 545 mikrog*d/ml). Den förväntade ackumulationskvoten var 1,3- efter 6 månaders subkutan administrering av 150 mg kanakinumab var 8:e vecka.

Distribution

Kanakinumab binder till IL 1-beta i serum. Kanakinumabs distributionsvolym (V_ss) varierade beroende in kroppsvikt. Den beräknades till 6,2 liter hos en typisk CAPS-patient med en kroppsvikt om 70 kg.

Metabolism

Synbar clearance (CL/F) för kanakinumab ökar med kroppsvikten. Det uppskattades till 0,17 liter/d i en CAPS-patient med kroppsvikt 70 kg och 0,11 liter/d i en sJIA-patient med kroppsvikt 33 kg. Med hänsyn till skillnader i kroppsvikt sågs inga kliniskt signifikanta skillnader i de farmakokinetiska egenskaperna för kanakinumab mellan CAPS- och sJIA-patienter.

Det fanns ingen indikation på accelererat clearance eller tidsberoende förändring i kanakinumabs farmakokinetiska egenskaper efter upprepad administrering. Inga köns- eller åldersrelaterade farmakokinetiska skillnader sågs efter korrigering för kroppsvikten.

TRAPS, HIDS/MKD och FMF

Biotillgängligheten hos TRAPS-, HIDS-/MKD- och FMF-patienter har inte fastställts oberoende av varandra. Synbar clearance hos TRAPS-, HIDS-/MKD- och FMF-populationen med kroppsvikt 55 kg (0,14 liter/d) var jämförbar med CAPS- populationen med kroppsvikt 70 kg (0,17 liter/d). Den synbara distributionsvolymen (V/F) var 4,96 liter med kroppsvikt 55 kg.

Efter upprepad subkutan administrering av 150 mg var fjärde vecka, uppskattades kanakinumabs minimikoncentration vid vecka 16 (C_min) till 15,4 ± 6,6 mikrog/ml. Den uppskattade steady state AUC_tau var 636,7 ± 260,2 mikrog*d/ml.

Stills sjukdom (sJIA och AOSD)

Oberoende biotillgänglighet i sJIA-patienter har inte fastställts. Synbar clearance per kg kroppsvikt (CL/F per kg) var jämförbar mellan sJIA- och CAPS-populationen. Den synbara distributionsvolymen per kg (V/F per kg) var 0,14 liter/kg (0,004 l/d per kg). Sparsamma farmakokinetikdata hos AOSD-patienter tyder på liknande farmakokinetik av kanakinumab jämfört med sJIA- och andra patientpopulationer.

Efter upprepad administrering av 4 mg/kg var 4:e vecka var ackumuleringsförhållandet av kanakinumab 1,6-faldigt hos sJIA patienter. Steady state uppnåddes efter 110 dagar. Det totala förväntade medelvärdet (±SD) för C_min,ss, C_max,ss och AUC_,ss4w var 14,7±8,8 mikrog/ml, 36,5±14,9 mikrog/ml respektive 696,1±326,5 mikrog*d/ml.

AUC_ss i varje åldersgrupp var 692, 615, 707 respektive 742 mikrog*d/ml för 2‑3, 4‑5, 6‑11 respektive 12‑19 års ålder. När man stratifierat efter vikt, observerades en lägre (30‑40 %) medianexponering för C_min,ss (11,4 mot 19 mikrog/ml) och AUC_ss (594 mot 880 mikrog*d/ml) för den lägre kroppsviktskategorin (≤ 40 kg) mot den högre kroppsviktskategorin (> 40 kg).

Baserat på farmakokinetisk modelleringanalys, liknade farmakokinetiken för kanakinumab hos unga vuxna sJIA-patienter i åldrarna 16 till 20 år den hos patienter yngre än 16 år. Förutspådda exponeringar av kanakinumab vid steady-state vid en dos av 4 mg/kg (max 300 mg) hos patienter äldre än 20 år var jämförbara med de hos sJIA-patienter yngre än 20 år.

Giktartrit

Ingen oberoende bedömning av biotillgängligheten hos patienter med giktartrit har genomförts. Synbar clearance per kg kroppsvikt (CL/F per kg) var jämförbara hos gikt- och CAPS-populationerna (0,004 l/d/kg). Genomsnittlig exponering hos en typisk giktartritpatient (93 kg) efter subkutan engångsadministrering av 150 mg (C_max: 10,8 mikrog/ml och AUC_inf: 495 mikrog*d/ml) var lägre än hos en typisk CAPS-patient på 70 kg (15,9 mikrog/ml och 708 mikrog*d/ml). Detta stämmer överens med ökningen av CL/F vid ökad kroppsvikt.

Den förväntade ackumulationskvoten var 1,1- efter 6 månaders subkutan administrering av 150 mg kanakinumab var 12:e vecka.

Pediatrisk population

Maximala koncentrationer av kanakinumab uppnåddes 2–7 dagar (T_max) efter en subkutan engångsadministrering av kanakinumab om 150 mg eller 2 mg/kg hos barn 4 år och äldre. Den terminala halveringstiden varierade mellan 22,9 och 25,7 dagar, likartat de farmakokinetiska egenskaper som setts hos vuxna. Baserat på den populationsfarmakokinetiska modellanalysen var kanakinumabs farmakokinetik hos barn i åldern 2 till <4 år jämförbar med den hos patienter som var 4 år och äldre. Subkutan absorption beräknas minska med åldern och verkade vara snabbast hos de yngsta patienterna. Följaktligen var T_max kortare (3,6 dagar) hos yngre sJIA-patienter (2-3 år) jämfört med äldre sJIA-patienter (12-19 år; T_max 6 dagar). Biotillgänglighet (AUC_ss) påverkades inte.

En ytterligare farmakokinetisk analys visade att farmakokinetiken för kanakinumab hos 6 pediatriska CAPS-patienter som var under 2 år, liknade farmakokinetiken hos pediatriska patienter i åldern 2-4 år. Baserat på farmakokinetisk modelleringsanalys var den förväntade exponeringen efter en dos av 2 mg/kg jämförbar hos de CAPS-pediatriska åldersgrupperna, men var ungefär 40 % lägre hos pediatriska patienter med mycket låg kroppsvikt (t.ex. 10 kg) än hos vuxna patienter (150 mg dos). Detta överensstämmer med observationer av högre exponering i grupper av CAPS-patienter med högre kroppsvikt.

Exponeringsparametrar (dalkoncentrationer) vid TRAPS, HIDS/MKD och FMF var jämförbara i alla åldersgrupper från 2 till <20 års ålder efter subkutan administrering av kanakinumab 2 mg/kg var fjärde vecka.

Farmakokinetiska egenskaper är likartade i pediatriska CAPS-, TRAPS-, HIDS-/MKD- FMF- och sJIA-populationer.

Äldre population

Ingen skillnad i de farmakokinetiska parametrarna baserat på clearance eller distributionsvolym observerades mellan äldre patienter och vuxna patienter <65 år.

Gängse studier avseende korsreaktivitet, toxicitet vid upprepad dosering, immuntoxicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.

Inga formella karcinogenicitetsstudier har genomförts med kanakinumab.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En injektionsflaska innehåller 150 mg kanakinumab*.

Varje ml lösning innehåller 150 mg kanakinumab.

* human monoklonal antikropp, framställd i musmyelomceller (Sp2/0-celler) genom rekombinant DNA-teknologi

Förteckning över hjälpämnen

Mannitol

Histidin

Histidinhydrokloridmonohydrat

Polysorbat 80

Vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Kanakinumab

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

3 år.

Ur mikrobiologisk synpunkt ska produkten användas omedelbart efter öppnandet.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).

Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ilaris 150 mg/ml injektionsvätska, lösning, levereras i en injektionsflaska för engångsbruk för användning till en patient.

Instruktioner för administrering

Låt injektionsflaskan värmas till rumstemperatur före injektion. Lösningen ska vara praktiskt taget fri från synliga partiklar och klar till opalskimrande. Lösningen bör vara färglös eller kan ha lätt brunaktig-gul nyans. Med användning av en 18 G eller 21 G x 2-tums (50 mm) kanyl (eller liknande som finns på marknaden) och en 1 ml-spruta, dra försiktigt upp önskad volym beroende på vilken dos som ska administreras. När önskad volym dragits upp, sätt på skyddshatten, ta bort uppdragskanylen från sprutan och fäst en 27 G x 0,5-tums (13 mm) kanyl (eller liknande som finns på marknaden) för att omedelbart injicera lösningen subkutant.

Destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.