Nelarabin är indicerat för behandling av patienter med akut lymfatisk leukemi av T-cellstyp (T-ALL) och T-cell lymfoblastlymfom (T-LBL), vars sjukdom inte svarat på eller recidiverat efter behandling med minst två kemoterapiregimer.

På grund av den lilla patientpopulationen med dessa sjukdomar är informationen som stöder dessa indikationer baserad på begränsade data.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Nelarabin får endast administreras i närvaro av läkare med erfarenhet av att använda cytotoxiska medel.

Dosering

Fullständig blodstatus inklusive trombocyter måste utföras regelbundet (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Vuxna och ungdomar (16 år och äldre)

Den rekommenderade dosen nelarabin för vuxna och ungdomar 16 år och äldre är 1500 mg/m² ges intravenöst under två timmar dag 1, 3 och 5, vilket upprepas var 21:a dag.

Barn och ungdomar (21 år och yngre)

Den rekommenderade dosen nelarabin för barn och ungdomar (21 år och yngre) är 650 mg/m² som ges intravenöst under en timme varje dag i 5 på varandra följande dagar, vilket upprepas var 21:a dag.

I kliniska studier har både 650 mg/m² och 1500 mg/m² använts hos patienter i åldersintervallet 16 till 21 år. Effekt och säkerhet var likvärdigt hos de båda behandlingarna. Förskrivande läkare ska överväga vilken behandling som är lämpligast när patienter i detta åldersintervall behandlas.

De kliniska farmakologiska data som finns att tillgå för patienter under 4 år är begränsade (se avsnitt Farmakokinetik).

Dosmodifiering

Nelarabin måste sättas ut vid första tecken på neurologiska händelser av grad 2 eller högre enligt National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Adverse Event (NCI CTCAE). Att vänta med efterföljande doser är ett alternativ vid annan toxicitet, inklusive hematologisk toxicitet.

Särskilda patientgrupper

Äldre

Otillräckligt antal patienter i åldern 65 år eller äldre har behandlats med nelarabin för att kunna avgöra om de svarat annorlunda än yngre patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Nelarabin har inte undersökts hos individer med nedsatt njurfunktion. Nelarabin och 9-β-D-arabino-furanosylguanin (ara-G) utsöndras delvis via njurarna (se avsnitt Farmakokinetik). Det finns inte tillräckligt med data somt stödjer en rekommendation om dosjustering hos patienter med kreatininclearance Cl_cr mindre än 50 ml/min. Patienter med nedsatt njurfunktion måste följas noggrant med avseende på toxicitet när de behandlas med nelarabin.

Nedsatt leverfunktion

Nelarabin har inte undersökts hos patienter med nedsatt leverfunktion. Dessa patienter ska behandlas med försiktighet.

Administreringssätt

Nelarabin är endast avsett för intravenös användning och får inte spädas före administrering. Lämplig dos av nelarbin måste överföras till en infusionspåse av polyvinylklorid (PVC) eller etylvinylacetat (EVA) eller en glasbehållare och administreras intravenöst som en två-timmars infusion till vuxna patienter och som en en-timmas infusion till pediatriska patienter.

Patienter som tidigare eller samtidigt behandlats med intratekal kemoterapi eller tidigare behandlats med kraniospinal strålning löper potentiellt en ökad risk för neurologiska biverkningar (se avsnitt Dosering - dosmodifiering) och därför rekommenderas inte samtidig intratekal kemoterapi och/eller kraniospinal strålning.

Immunisering med levande vaccin har en möjlighet att orsaka infektion hos immunsupprimerade patienter. Immunisering med levande vacciner är därför inte rekommenderat.

Leukopeni, trombocytopeni, anemi och neutropeni (inklusive febril neutropeni) har förknippats med nelarabinbehandling. Fullständig blodstatus inklusive trombocyter måste utföras regelbundet (se avsnitt Dosering och Biverkningar).

Patienter som får nelarabin rekommenderas att få intravenös hydrering enligt gängse medicinsk praxis för behandling av hyperurikemi hos patienter med risk för tumörlyssyndrom. För patienter med risk för hyperurikemi, ska användning av allopurinol beaktas.

Äldre

Kliniska studier med nelarabin har inte omfattat tillräckligt stort antal patienter i åldern 65 år eller äldre för att kunna avgöra om de svarar annorlunda jämfört med yngre patienter. I en undersökande analys, visade det sig att ökande ålder, speciellt 65 år och äldre, var förknippad med ökad förekomst av neurologiska biverkningar.

Karcinogenicitet och mutagenicitet

Tester av den karcinogena potentialen hos nelarabin har inte genomförts. Nelarabin är emellertid känt för att vara genotoxiskt för däggdjursceller (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Natriumvarning

Detta läkemedel innehåller 88,51 mg (3,85 mmol) natrium per injektionsflaska (50 ml), motsvarande 4,4% av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

Nelarabin och ara-G hämmade inte på ett signifikant sätt aktiviteterna hos de huvudsakliga levercytokrom P450 (CYP) isoenzymerna CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, eller CYP3A4 in vitro.

Samtidig administrering av nelarabin i kombination med adenosindeaminashämmare till exempel pentostatin, rekommenderas inte. Samtidig administrering kan minska effekten av nelarabin och/eller förändra biverkningsprofilen hos de båda aktiva substanserna.

Det finns ingen eller begränsad mängd data från behandling av gravida kvinnor med nelarabin.

Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Risken för människa är okänd, emellertid kommer exponering under graviditet troligtvis leda till anomalier och missbildningar av fostret.

Nelarabin ska användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt. Om en patient blir gravid under behandling med nelarabin ska hon informeras om den möjliga risken för fostret.

Födelsekontroll hos män och kvinnor

Både sexuellt aktiva män och kvinnor ska använda effektiva preventivmetoder under behandlingen med nelarabin. Män med en partner som är gravid eller som kan bli gravid ska använda kondom under behandling med nelarabin och i minst tre månader efter avslutad behandling.

Det är inte känt huruvida nelarabin eller dess metaboliter utsöndras i modersmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling med Atriance.

Effekten av nelarabin på fertiliteten hos människa är okänd. På grundval av substansens farmakologiska verkan är oönskade effekter på fertiliteten möjliga. Familjeplanering ska vid behov diskuteras med patienterna.

Atriance har påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Patienter som behandlas med nelarabin löper en potentiell risk att drabbas av somnolens under, och i flera dagar efter behandlingen. Patienter måste varnas för att somnolens kan påverka förmågan att utföra kvalificerade uppgifter, till exempel att köra bil.

Summering av säkerhetsprofilen

Säkerhetsprofilen från pivotala kliniska prövningar vid de rekommenderade doserna av nelarabin hos vuxna (1500 mg/m²) och barn (650 mg/m²) är baserad på data från 103 vuxna respektive 84 pediatriska patienter. De vanligast förekommande biverkningarna var trötthet, störningar i magtarmkanalen, hematologiska störningar, störningar i andningsvägarna, störningar i nervsystemet (sömnighet, perifera neurologiska störningar [sensoriska och motoriska], yrsel, hypoestesi, parestesi, huvudvärk) och pyrexi. Den dosbegränsande toxiciteten i samband med nelarabinbehandling är neurotoxicitet (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Tabell över biverkningar

Följande indelning har använts för klassificering av frekvens: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10000 till < 1/1000), mycket sällsynta (< 1/10000), och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Beskrivning av vissa biverkningar

Infektioner och infestationer

Det fanns en ytterligare biopsirapport som bekräftade progressiv multifokal leukoencefalopati i den vuxna populationen.

Det har förekommit rapporter om ibland fatala opportunistiska infektioner hos patienter som fått behandling med nelarabin.

Centrala och perifera nervsystemet

Det har även förekommit rapporter om händelser som är förknippade med demyelinisering och ascenderande perifera neuropatier som liknar framträdandet vid Guillain-Barrés syndrom.

Två patienter i barngruppen drabbades av fatala neurologiska händelser.

Data från NCI-studier/"compassionate use"-program och fas I-studier.

Förutom de biverkningar som sågs i de pivotala kliniska prövningarna, föreligger även data från 875 patienter från NCI-studier/"compassionate use"-program (694 patienter) och fas I-studier (181 patienter) med nelarabin. Följande ytterligare biverkningar förekom där:

Benigna och maligna neoplasier och ospecificerad

Tumörlyssyndrom - 7 fall (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Data efter marknadsgodkännandet

Rabdomyolys och ökning av kreatinfosfokinas i blodet har identifierats vid användning av nelarabin efter marknadsgodkännandet. Detta inkluderar såväl spontana fallrapporter som allvarliga biverkningar från pågående studier.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Inga fall av överdosering har rapporterats.

Nelarabin har administrerats i kliniska prövningar upp till en dos om 75 mg/kg (cirka 2250 mg/m²) dagligen i 5 dagar till en barnpatient, upp till en dos om 60 mg/kg (cirka 2400 mg/m²) dagligen i 5 dagar till 5 vuxna patienter och upp till 2900 mg/m² till ytterligare två vuxna, dag 1, 3 och 5.

Symtom och tecken

En överdos av nelarabin skulle sannolikt leda till svår neurotoxicitet (eventuellt omfattande paralys och koma), myelosuppression och skulle potentiellt kunna leda till att patienten avlider. Med en dos på 2200 mg/m² som ges dag 1, 3 och 5 var 21:a dag utvecklade 2 patienter en signifikant tilltagande sensorisk neuropati av grad 3. MRT-undersökningar av de 2 patienterna visade en bild överensstämmande med en demyeliniseringsprocess i halsryggraden.

Behandling

Det finns ingen känd antidot vid en överdosering av nelarabin. Stödjande vård enligt god klinisk praxis ska ges.

Nelarabin är en prekursor till deoxiguanosinanalogen ara-G. Nelarabin demetyleras snabbt av adenosindeaminas (ADA) till ara-G och fosforyleras sedan intracellulärt av deoxiguanosinkinas och deoxicytidinkinas till dess 5'-monofosfatmetabolit. Monofosfatmetaboliten omvandlas därefter till den aktiva 5'-trifosfatformen, ara-GTP. Ackumulering av ara-GTP i leukemiska blaster möjliggör preferentiell inkorporering av ara-GTP i deoxiribonukleinsyra (DNA), vilket leder till hämmad DNA-syntes. Detta leder i sin tur till celldöd. Andra mekanismer kan bidra till de cytotoxiska effekterna av nelarabin. In vitro är T-celler känsligare än B-celler för de cytotoxiska effekterna av nelarabin.

Klinisk effekt och säkerhet

Klinisk studie på vuxna med recidiverande eller behandlingsresistent T-ALL och T-LBL

I en öppen studie som genomförts av Cancer and Leukaemia Group B och Southwest Oncology Group utvärderades säkerheten och effekten av nelarabin hos 39 vuxna med akut lymfatisk leukemi av T-cellstyp (T-ALL) eller lymfoblastlymfom (T-LBL). Tjugoåtta (28) av de 39 vuxna patienterna hade fått recidiv eller var behandlingsresistenta mot minst två tidigare induktionsbehandlingar och var mellan 16 och 65 år (medelåldern var 34 år). Nelarabin administrerades intravenöst med en dos på 1500 mg/m²/dag under två timmar dag 1, 3 och 5, av en 21-dagars cykel. Fem av de 28 patienterna (18 %) [95 % CI: 6 %‑37 %] som behandlades med nelarabin uppvisade komplett respons (andel blaster i benmärg ≤ 5 %, inga andra tecken på sjukdom och fullständig återhämtning av perifer blodstatus). Sammanlagt 6 patienter (21 %) [95 % CI: 8 %‑41 %] uppvisade total respons med eller utan hematologisk återhämtning. Tiden till total respons hos båda responsklassificeringarna omfattade 2,9 till 11,7 veckor. Responsdurationen (hos båda responsklassificeringarna (n=5)) omfattade 15 till 195+ veckor. Mediantiden för totalöverlevnad var 20,6 veckor [95 % CI: 10,4‑36,4]. Ettårsöverlevnaden var 29 % [95 % CI: 12 %‑45 %].

Klinisk studie på pediatriska patienter med recidiverande eller behandlingsresistent T-ALL och T-LBL

I en öppen multicenterstudie som genomförts av Childrens Oncology Group administrerades nelarabin intravenöst under 1 timme i 5 dagar till 151 patienter ≤ 21 år, av vilka 149 hade fått recidiv eller behandlingsresistent akut lymfatisk leukemi av T-cellstyp (T-ALL) eller T-lymfoblastlymfom (T-LBL). Åttiofyra (84) patienter, av vilka 39 hade fått två eller fler tidigare induktionsbehandlingar och 31 hade fått en tidigare induktionsbehandling, behandlades med nelarabin 650 mg/m²/dag intravenöst under 1 timme dagligen i 5 på varandra följande dagar, vilket upprepades var 21:a dag.

Av de 39 patienter som hade fått två eller fler tidigare induktionsbehandlingar uppvisade 5 (13 %) [95 % CI: 4 %–27 %] komplett respons (andel blaster i benmärg ≤ 5 %, inga andra tecken på sjukdom och fullständig återhämtning av perifer blodstatus) och 9 (23 %) [95 % CI: 11 %–39 %] uppvisade komplett respons med eller utan hematologisk återhämtning. Responsdurationen hos båda responsklassificeringarna omfattade 4,7 till 36,4 veckor och medianöverlevnad var 13,1 veckor [95 % CI: 8.7–17.4] och ettårsöverlevnaden var 14 % [95 % CI: 3 %–26 %].

Tretton (42 %) av de 31 patienter som tidigare hade fått en induktionsbehandling uppvisade komplett respons totalt sett. Nio av dessa 31 patienter hade inte svarat på en tidigare induktion (behandlingsresistenta patienter). Fyra (44 %) av de nio behandlingsresistenta patienterna uppvisade komplett respons på nelarabin.

Detta läkemedel har godkänts i enlighet med reglerna om ”godkännande i undantagsfall”.

Detta innebär att det inte varit möjligt att få fullständig information om detta läkemedel beroende på att sjukdomen är sällsynt.

Europeiska läkemedelsmyndigheten kommer att granska all ny information som kan bli tillgänglig varje år och uppdatera denna SPC om det är nödvändigt.

Nelarabin är en prekursor till deoxiguanosinanalogen ara-G. Nelarabin demetyleras snabbt av adenosindeaminas (ADA) till ara-G och fosforyleras sedan intracellulärt av deoxiguanosinkinas och deoxicytidinkinas till dess 5'-monofosfatmetabolit. Monofosfatmetaboliten omvandlas därefter till den aktiva 5'-trifosfatformen, ara-GTP. Ackumulering av ara-GTP i leukemiska blaster möjliggör preferentiell inkorporering av ara-GTP i deoxiribonukleinsyra (DNA), vilket leder till hämmad DNA-syntes. Detta leder i sin tur till celldöd. Andra mekanismer kan bidra till de cytotoxiska effekterna av nelarabin. In vitro är T-celler känsligare än B-celler för de cytotoxiska effekterna av nelarabin.

Farmakokinetiken hos nelarabin och ara-G hos patienter under 18 år och vuxna patienter med behandlingsresistent leukemi eller lymfom karakteriserades i en korsstudieanalys med hjälp av data från fyra fas I-studier.

Absorption

Vuxna

C_max för ara-G i plasma uppträdde generellt i slutet av nelarabininfusionen och var i allmänhet högre än C_max för nelarabin, vilket talar för en snabb och omfattande omvandling av nelarabin till ara-G.

Efter infusion av nelarabin 1500 mg/m² under två timmar hos vuxna patienter var genomsnittligt (%CV) C_max och AUC_inf för nelarabin i plasma 13,9 µM (81 %) respektive 13,5 µM.h (56 %).

Genomsnittligt C_max och AUC_inf för ara-G i plasma var 115 µM (16%) respektive 571 µM.h (30 %).

Intracellulärt C_max för ara-GTP sågs inom 3 till 25 timmar dag 1. Genomsnittligt (%CV) intracellulärt C_max och AUC för ara-GTP var 95,6 µM (139 %) och 2214 µM.h (263 %) vid denna dos.

Pediatrisk population

Efter infusion av nelarabin 400 eller 650 mg/m² under en timme hos 6 pediatriska patienter var genomsnittligt (%CV) C_max och AUC_inf för nelarabin i plasma, justerat för en dos på 650 mg/m², 45,0 µM (40 %) respektive 38,0 µM.h (39 %). Genomsnittligt C_max och AUC_inf för ara-G i plasma var 60,1 µM (17 %) respektive 212 µM.h (18 %).

Distribution

Nelarabin och ara-G distribueras i stor utsträckning i kroppen baserat på kombinerade farmakokinetiska fas I-data vid nelarabindoser på 104 till 2,900 mg/m². När det gäller nelarabin var genomsnittligt (%CV) V_SS 115 l/m² (159 %) och 89,4 l/m² (278 %) hos vuxna patienter respektive pediatriska patienter. Genomsnittligt V_SS/F-värde för ara-G var 44,8 l/m² (32 %) och 32,1 l/m² (25 %) hos vuxna patienter respektive pediatriska patienter.

Nelarabin och ara-G binder inte starkt till humana plasmaproteiner (mindre än 25 %) in vitro och bindningen är oberoende av nelarabin- eller ara-G-koncentrationer upp till 600 µM.

Ingen ackumulering av nelarabin eller ara-G observerades i plasma efter nelarabinadministrering antingen dagligen eller dag 1, 3 och 5.

Intracellulära koncentrationer av ara-GTP i leukemiska blaster var kvantifierbara under en längre tid efter administrering av nelarabin. Intracellulär ara-GTP ackumulerades med upprepad administrering av nelarabin. Vid dosering dag 1, 3 och 5 var C_max och AUC_(0-t) dag 3 cirka 50 % respektive 30 % högre än C_max och AUC_(0-t) dag 1.

Metabolism

Den viktigaste metabolismvägen för nelarabin är O-demetylering av adenosindeaminas för att bilda ara-G, som genomgår hydrolys för att bilda guanin. Dessutom hydrolyseras en viss mängd nelarabin för att bilda meytlguanin, som O-demetyleras för att bilda guanin. Guanin N-deamineras för att bilda xantin, som sedan oxideras för att producera urinsyra.

Eliminering

Nelarabin och ara-G elimineras snabbt från plasma med en halveringstid på cirka 30 minuter respektive 3 timmar. Dessa resultat visades hos patienter med behandlingsresistent leukemi eller lymfom som fick en dos nelarabin på 1500 mg/m² (vuxna) eller en dos på 650 mg/m² (barn).

Kombinerade farmakokinetiska fas I-data vid nelarabindoser på 104 till 2900 mg/m² visar att genomsnittligt (%CV) clearance (CI) för nelarabin är 138 l/h/m² (104 %) och 125 l/h/m² (214 %) hos vuxna patienter respektive pediatriska patienter, dag 1 (n = 65 vuxna, n = 21 pediatriska patienter).

Skenbart clearance av ara-G (CI/F) är jämförbar mellan de två grupperna [9,5 l/h/m² (35 %) hos vuxna patienter och 10,8 l/h/m² (36 %) hos pediatriska patienter] dag 1.

Nelarabin och ara-G elimineras delvis via njurarna. Hos 28 vuxna patienter, 24 timmar efter nelarabininfusionen dag 1, var den genomsnittliga urinutsöndringen av nelarabin och ara-G 5,3 % respektive 23,2 % av den administrerade dosen. Renalt clearance var i genomsnitt 9,0 l/h/m² (151 %) för nelarabin och 2,6 l/h/m² (83 %) för ara-G hos 21 vuxna patienter.

På grund av att tidsförloppet för intracellulär ara-GTP var förlängt, kunde inte dess halveringstid avseende eliminering beräknas exakt.

Pediatrisk population

De kliniska farmakologiska data som finns att tillgå för patienter under 4 år är begränsade.

Kombinerad farmakokinetiska data från fas I vid nelarabindoser på 104 till 2900 mg/m² visar att clearance (CI) och V_ss för nelarabin och ara-G är jämförbara mellan de två grupperna. Ytterligare data beträffande farmakokinetiken hos nelarabin och ara-G i barnpopulationen återfinns i andra avsnitt.

Kön

Kön har inte någon effekt på farmakokinetiken hos nelarabin eller ara-G. Intracellulärt C_max och AUC_(0-t) för ara-GTP vid samma dosnivå var i genomsnitt 2 till 3 gånger större hos vuxna kvinnliga patienter än hos vuxna manliga patienter.

Etnisk härkomst

Effekten av etnisk härkomst på farmakokinetiken hos nelarabin och ara-G har inte undersökts specifikt. I en farmakokinetisk/farmakodynamisk korsstudieanalys hade inte etnisk härkomst någon uppenbar effekt på farmakokinetiken hos nelarabin, ara-G eller intracellulär ara-GTP.

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken hos nelarabin och ara-G har inte undersökts specifikt hos patienter med nedsatt njurfunktion eller hos patienter som fått hemodialys. Nelarabin utsöndras i liten omfattning av njuren (5 till 10 % av den administrerade dosen). Ara-G utsöndras i större omfattning av njuren (20 till 30 % av den administrerade nelarabindosen). Vuxna och barn i kliniska studier delades in i tre grupper efter graden av nedsatt njurfunktion: normal med Cl_cr större än 80 ml/min (n = 56), lätt med Cl_cr motsvarande 50 till 80 ml/min (n = 12) och måttlig med Cl_cr mindre än 50 ml/min (n = 2).

Genomsnittlig skenbar clearance (Cl/F) av ara-G var cirka 7 % lägre hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal njurfunktion (se avsnitt Dosering). Det finns inga data att tillgå för att råd om dos ska kunna ges till patienter med lägre Cl_cr än 50 ml/min.

Äldre

Åldern har ingen effekt på farmakokinetiken hos nelarabin eller ara-G. Nedsatt njurfunktion, vilken är vanligare hos äldre, kan minska clearance av ara-G (se avsnitt Dosering).

Följande effekter sågs i toxikologiska studier vid exponeringar nära klinisk exponering: Nelarabin gav upphov till histopatologiska förändringar i det centrala nervsystemet (vita substansen vakuolisering och degenerativa förändringar i cerebrum, cerebellum och ryggmärgen) hos apor efter daglig behandling med nelarabin i 23 dagar, vid exponeringar som låg under terapeutisk exponering hos människa. Nelarabin visade cytotoxicitet in vitro mot monocyter och makrofager.

Karcinogenicitet

Tester av den karcinogena potentialen hos nelarabin har inte genomförts.

Mutagenicitet

Nelarabin var mutagent för L5178Y/TK muslymfomceller med och utan metabol aktivering.

Reproduktionstoxicitet

Jämfört med kontrollerna orsakade nelarabin en ökad incidens av fostermissbildningar, anomalier och förändringar hos kaniner när det gavs i doser om cirka 24 % av dos för människa (vuxna), baserat på mg/m², under den organbildande perioden. Gomspalt sågs hos kaniner som fick en dos som var cirka 2 gånger större än dos för människa, avsaknad av tummar hos kaniner som fick en dos som var cirka 79 % av dos för människa medan avsaknad av gallblåsa, accessorisk lunglob, sammanväxta eller extra sternebrae och fördröjd ossifikation sågs vid samtliga doser. Viktökning hos modern och fostrets kroppsvikt minskade hos kaniner som fick en dos cirka 2 gånger den vuxna humana dosen.

Fertilitet

Inga studier har genomförts på djur för att utvärdera effekterna av nelarabin på fertiliteten. Inga biverkningar sågs emellertid i testiklar eller äggstockar hos apor som fick nelarabin intravenöst vid doser upp till cirka 32 % av dos för människa (vuxna), baserat på mg/m², i 30 på varandra följande dagar.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje ml av lösningen innehåller 5 mg nelarabin.

Varje injektionsflaska innehåller 250 mg nelarabin.

Hjälpämne med känd effekt

Varje ml av lösningen innehåller 1,770 mg (77 mikromol) natrium.

Förteckning över hjälpämnen

Natriumklorid

Vatten för injektionsvätskor

Saltsyra (för att justera pH)

Natriumhydroxid (för att justera pH)

Ej relevant.

Nelarabin

Miljörisk: Användning av nelarabin har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Nelarabin är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Nelarabin har låg potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

3 år.

Atriance är hållbart i upp till 8 timmar vid upp till 30°C efter att injektionsflaskan öppnats.

Särskilda anvisningar för destruktion

Normala rutiner för korrekt hantering och destruktion av cytotoxiska läkemedel mot cancer ska användas:

• Personalen ska få utbildning i hur man hanterar och transporterar läkemedlet.

• Gravid personal ska inte arbeta med detta läkemedel.

• Personal som handhar detta läkemedel under hantering/transport ska använda skyddskläder, inklusive mask, skyddsglasögon och handskar.

• Allt material som används vid administrering eller rengöring, inklusive handskar, ska placeras i påsar för högriskavfall för att brännas vid hög temperatur. Flytande avfall från beredningen av nelarabin infusionsvätska kan spolas ned med stora mängder vatten.

• Oavsiktlig kontakt med huden eller ögonen ska behandlas omedelbart med stora mängder vatten.

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

Infusionsvätska, lösning.

Klar, färglös lösning.