1 LÄKEMEDLETS NAMN

ISENTRESS 25 mg tuggtabletter
ISENTRESS 100 mg tuggtabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tuggtablett innehåller 25 mg raltegravir (som kalium).

Varje tuggtablett innehåller 100 mg raltegravir (som kalium).

Hjälpämnen med känd effekt 25 mg

Varje tuggtablett innehåller upp till 0,54 mg fruktos, upp till 0,47 mg aspartam (E 951), 3,5 mg sackaros och 1,5 mg sorbitol (E 420).

Hjälpämnen med känd effekt 100 mg

Varje tuggtablett innehåller upp till 1,07 mg fruktos, 0,93 mg aspartam (E 951), 7 mg sackaros och 2,9 mg sorbitol (E 420).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Tuggtablett.

Tuggtablett 25 mg

Ljusgul, rund tuggtablett med MSD företagslogotyp på ena sidan och ”473” på andra sidan.

Tuggtablett 100 mg

Ljust orangefärgad, ovalformad tuggtablett, skårad på båda sidor med MSD företagslogotyp och ”477” på ena sidan och utan inskription på andra sidan.

Tabletten kan delas i två lika stora 50 mg doser.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

ISENTRESS är indicerat i kombination med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av humant immunbristvirus (hiv-1)-infektion (se avsnitt 4.2, 4.4, 5.1 och 5.2).

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling ska initieras av läkare med erfarenhet av att behandla hiv-infektion.

Dosering

ISENTRESS ska användas i kombination med andra aktiva antiretrovirala läkemedel (ART) (se avsnitt 4.4 och 5.1).

Den maximala dosen av tuggtabletten är 300 mg två gånger dagligen.

Eftersom formuleringarna har olika farmakokinetiska profiler ska varken tuggtabletten eller granulaten till oral suspension ersättas med 400 mg tabletten eller 600 mg tabletten (se avsnitt 5.2). Tuggtabletten och granulaten till oral suspension har inte studerats hos hiv-infekterade ungdomar (12 till 18 år) eller vuxna.

Pediatrisk population

Barn som väger minst 11 kg: den maximala viktbaserade dosen av tuggtabletten är 300 mg två gånger dagligen enligt tabell 1 och 2. Tuggtabletterna finns tillgängliga i styrkorna 25 mg och skårad 100 mg. Se avsnitt 5.2 beträffande de begränsade uppgifter dessa dosrekommendationer är baserade på.

Tabell 1
Rekommenderad dos* av ISENTRESS tuggtabletter för pediatriska patienter som väger minst 25 kg

För patienter vid minst 4 veckors ålder och som väger mellan 3 kg till mindre än 25 kg: Viktbaserad dosering enligt Tabell 2.

För patienter som väger mellan 11 och 20 kg kan antingen tuggtabletten eller den orala suspensionen användas enligt Tabell 2. Patienter kan fortsätta med den orala suspensionen så länge som de väger mindre än 20 kg. Se Tabell 2 för lämplig dosering (se avsnitt 5.1).

Tabell 2
Rekommenderad dos* av ISENTRESS granulat till oral suspension och tuggtabletter för pediatriska patienter som är minst 4 veckor och väger 3 till 25 kg

Inga data finns tillgängliga gällande för tidigt födda. Användning av ISENTRESS rekommenderas inte hos för tidigt födda.

Patienter bör instrueras att ha inplanerade besök då dosen av ISENTRESS bör justeras i samband med att barnet växer.

Ytterligare formuleringar och styrkor finns tillgängliga

ISENTRESS finns även tillgänglig som 400 mg tablett samt som granulat till oral suspension. Se produktresuméerna för 400 mg tabletten och granulaten till oral suspension för ytterligare doseringsinformation.

Säkerhet och effekt av raltegravir hos för tidigt födda (<37:e graviditetsveckan) och nyfödda med låg födelsevikt (<2 000 g) har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga för denna population och inga dosrekommendationer kan göras.

ISENTRESS finns även tillgänglig för vuxna och pediatriska patienter (som väger minst 40 kg) som en 600 mg tablett vilken administreras som 1 200 mg en gång dagligen (två 600 mg tabletter) för behandlingsnaiva patienter eller patienter som är virologiskt supprimerade vid en initial behandling med ISENTRESS 400 mg två gånger dagligen. Se produktresuméerna för 600 mg tabletten för ytterligare information avseende dosering.

Äldre

Det finns begränsad erfarenhet av användning av raltegravir hos äldre (se avsnitt 5.2). ISENTRESS bör därför användas med försiktighet hos denna population.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Säkerheten och effekten av raltegravir har inte fastställts hos patienter med allvarliga underliggande leversjukdomar. ISENTRESS bör därför användas med försiktighet hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Administreringssätt

Oral användning.

ISENTRESS tuggtabletter kan administreras med eller utan mat (se avsnitt 5.2)

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Allmänt

Patienten ska informeras om att aktuell antiretroviral behandling inte botar hiv och inte har visats förhindra överföring av hiv till andra personer genom blodkontakt.

Raltegravir har en relativt låg genetisk barriär mot resistens. Därför bör raltegravir, där så är möjligt, administreras tillsammans med två aktiva ART för att minimera risken för potentiell virologisk svikt och utveckling av resistens (se avsnitt 5.1).

För behandlingsnaiva patienter är kliniska studiedata gällande användning av raltegravir begränsade till användning i kombination med två nukleotida omvända transkriptashämmare (NRTI) (emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat).

Depression

Depression inklusive suicidala tankar och suicidalt beteende har rapporterats, speciellt hos patienter med depression eller psykiatrisk sjukdom i anamnesen. Försiktighet bör iakttas hos patienter med depression eller psykiatrisk sjukdom i anamnesen.

Nedsatt leverfunktion

Säkerheten och effekten av raltegravir har inte fastställts hos patienter med allvarliga underliggande leversjukdomar. Raltegravir bör därför användas med försiktighet hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Patienter med en tidigare existerande leverdysfunktion, inkluderande kronisk hepatit, har vid antiretroviral kombinationsbehandling en ökad frekvens av abnormaliteter av leverfunktionen och bör övervakas enligt gällande praxis. Om det finns belägg för en försämrad leversjukdom, ska man hos sådana patienter överväga om behandlingen ska avbrytas eller avslutas.

Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral kombinationsterapi löper ökad risk för svåra och potentiellt dödliga leverbiverkningar.

Osteonekros

Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid användning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), har fall av osteonekros rapporterats, främst hos patienter med framskriden hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling. Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsbehandling kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättandet av antiretroviral kombinationsbehandling. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner samt pneumoni orsakat av Pneumocystis jiroveci (tidigare kallat Pneumocystis carinii). Varje symtom på inflammation ska utredas och behandling påbörjas vid behov.

Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats vid immunreaktivering, dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart.

Antacida

Samtidig administrering av raltegravir med antacida innehållande aluminium och magnesium resulterade i en sänkning av plasmakoncentrationen av raltegravir. Samtidig administrering av raltegravir med antacida innehållande aluminium och/eller magnesium rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

Rifampicin

Försiktighet bör iakttas vid samtidig administrering av raltegravir med starka inducerare av uridindifosfat glukuronosyltransferas (UGT) 1A1 (t ex rifampicin). Rifampicin sänker plasmakoncentrationen av raltegravir. Påverkan på effekten av raltegravir är inte känd. Om samtidig administrering med rifampicin inte går att undvika, kan en fördubbling av dosen av raltegravir övervägas hos vuxna. Uppgifter saknas för vägledning för samtidig administrering av raltegravir med rifampicin hos patienter yngre än 18 år (se avsnitt 4.5).

Myopati och rabdomyolys

Myopati och rabdomyolys har rapporterats. Försiktighet ska iakttas hos patienter som tidigare haft myopati eller rabdomyolys eller som har predisponerande faktorer inklusive andra läkemedel som förknippas med dessa tillstånd (se avsnitt 4.8).

Svåra hud och överkänslighetsreaktioner

Svåra, potentiellt livshotande och fatala fall av hudreaktioner har rapporterats hos patienter som tagit raltegravir, i de flesta fall tillsammans med andra läkemedel som associeras med dessa reaktioner. Dessa rapporter inkluderar fall av Stevens Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys. Överkänslighetsreaktioner har också rapporterats som kännetecknas av hudutslag, allmänpåverkan och ibland organdysfunktion, inkluderande leverinsufficiens. Avbryt omedelbart behandlingen med raltegravir och andra misstänkta läkemedel om tecken eller symtom på svåra hud eller överkänslighetsreaktioner utvecklas (inklusive, men inte begränsat till, svåra hudutslag eller hudutslag tillsammans med feber, allmän sjukdomskänsla, trötthet, muskel- eller ledvärk, blåsor, sår i munnen, konjunktivit, ansiktsödem, hepatit, eosinofili, angioödem). Klinisk status inkluderande leveraminotransferaser ska övervakas och lämplig behandling sättas in. Fördröjd utsättning av raltegravir eller andra misstänkta läkemedel efter att svåra hudutslag utvecklats kan leda till en livshotande reaktion.

Utslag

Utslag förekom oftare hos behandlingserfarna patienter som fick behandlingar innehållande raltegravir och darunavir, jämfört med patienter som behandlades med raltegravir utan darunavir eller darunavir utan raltegravir (se avsnitt 4.8).

Tuggtabletter 25 mg

Fruktos

Detta läkemedel innehåller upp till 0,54 mg fruktos per tablett.

Fruktos kan vara skadligt för tänderna.

Sorbitol

Detta läkemedel innehåller upp till 1,5 mg sorbitol (E 420) per tablett.

Innehåll av sorbitol i läkemedel för oralt bruk kan påverka biotillgängligheten av andra läkemedel för oralt bruk som administreras samtidigt.

Aspartam

Detta läkemedel innehåller aspartam (E 951), en fenylalaninkälla. Varje tuggtablett om 25 mg innehåller upp till 0,47 mg aspartam motsvarande upp till 0,05 mg fenylalanin. Det kan vara skadligt för patienter med fenylketonuri.

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Sackaros

Detta läkemedel innehåller upp till 3,5 mg sackaros i varje tuggtablett om 25 mg.

Sackaros kan vara skadligt för tänderna.

Patienter med något av följande sällsynta, ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: fruktosintolerans, glukosgalaktosmalabsorption eller sukras-isomaltas-brist.

Tuggtabletter 100 mg

Fruktos

Detta läkemedel innehåller upp till 1,07 mg fruktos per tablett.

Fruktos kan vara skadligt för tänderna.

Sorbitol

Detta läkemedel innehåller upp till 2,9 mg sorbitol (E 420) per tablett.

Innehåll av sorbitol i läkemedel för oralt bruk kan påverka biotillgängligheten av andra läkemedel för oralt bruk som administreras samtidigt.

Aspartam

Detta läkemedel innehåller aspartam (E 951), en fenylalaninkälla. Varje tuggtablett om 100 mg innehåller upp till 0,93 mg aspartam motsvarande upp till 0,10 mg fenylalanin. Det kan vara skadligt för patienter med fenylketonuri.

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Sackaros

Detta läkemedel innehåller upp till 7 mg sackaros i varje tuggtablett om 100 mg.

Sackaros kan vara skadligt för tänderna.

Patienter med något av följande sällsynta, ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: fruktosintolerans, glukosgalaktosmalabsorption eller sukras-isomaltas-brist.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

In vitro- studier indikerar att raltegravir inte är ett substrat av cytokrom P450–enzymerna (CYP), inte hämmar CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A, inte hämmar UDP‑glukuronosyltransferaserna (UGT) 1A1 och 2B7, inte inducerar CYP3A4 och inte hämmar P-glykoproteinmedierad transport. Baserat på dessa uppgifter förväntas raltegravir inte påverka farmakokinetiken hos läkemedel som är substrat av dessa enzymer eller P-glykoprotein.

Baserat på in vivo- och in vitro-studier, elimineras raltegravir huvudsakligen genom metabolism via UGT1A1-medierad glukuronidering.

En betydande inter- och intra- personvariabilitet vad gäller farmakokinetiken har setts med raltegravir.

Effekten av raltegravir på farmakokinetiken hos andra läkemedel

I interaktionsstudier hade raltegravir ingen kliniskt betydelsefull effekt på farmakokinetiken hos etravirin, maravirok, tenofovirdisoproxilfumarat, hormonella antikonceptionsmedel, metadon, midazolam eller boceprevir.

I vissa studier har samtidig administrering av raltegravir med darunavir resulterat i en liten minskning i plasmakoncentrationen av darunavir, mekanismen för denna effekt är inte känd. Effekten av raltegravir på plasmakoncentrationen av darunavir förefaller dock inte vara kliniskt betydelsefull.

Effekten av andra läkemedel på farmakokinetiken hos raltegravir

Då raltegravir i huvudsak metaboliseras via UGT1A1, bör försiktighet iakttas vid samtidig administrering av raltegravir med potenta UGT1A1-inducerare (t ex rifampicin). Rifampicin sänker plasmakoncentrationen av raltegravir. Påverkan på effekten av raltegravir är inte känd. Om samtidig administrering med rifampicin inte går att undvika kan dock en fördubbling av dosen av raltegravir övervägas hos vuxna. Uppgifter saknas för vägledning för samtidig administrering av raltegravir med rifampicin hos patienter yngre än 18 år (se avsnitt 4.4). Påverkan av andra starka inducerare av läkemedelsmetaboliserande enzymer, såsom fenytoin och fenobarbital, på UGT1A1 är inte känd. Andra mindre potenta inducerare (t ex efavirenz, nevirapin, etravirin, rifabutin, glukokortikoider, johannesört eller pioglitazon) kan användas med den rekommenderade dosen av raltegravir.

Samtidig administrering av raltegravir med läkemedel som är kända för att vara potenta UGT1A1-hämmare (t ex atazanavir) kan öka plasmanivåerna av raltegravir. Även mindre potenta UGT1A1-hämmare (t ex indinavir, saquinavir) kan öka plasmanivåerna av raltegravir, dock i mindre omfattning jämfört med atazanavir. Vidare kan tenofovirdisoproxilfumarat öka plasmanivåerna av raltegravir, mekanismen för denna effekt är dock inte känd (se tabell 3). I de kliniska studierna använde en stor del av patienterna atazanavir och/eller tenofovirdisoproxilfumarat, vilka båda är läkemedel som resulterar i ökningar av plasmanivåerna för raltegravir, i optimerad bakgrundsterapi. Den säkerhetsprofil som sågs hos patienter som använde atazanavir och/eller tenofovirdisoproxilfumarat var generellt likartad den som sågs hos patienter som inte använde dessa läkemedel. Dosjustering krävs därför inte.

Samtidig administrering av raltegravir med antacida som innehåller divalenta metallkatjoner kan genom kelering minska absorptionen av raltegravir, vilket resulterar i en sänkning av plasmakoncentrationen av raltegravir. Intag av ett antacidum innehållande aluminium och magnesium inom sex timmar efter administrering av raltegravir sänkte signifikant plasmakoncentrationen av raltegravir. Därför rekommenderas inte samtidig administrering av raltegravir med antacida som innehåller aluminium och/eller magnesium. Samtidig administrering av raltegravir med ett antacidum innehållande kalciumkarbonat sänkte plasmakoncentrationen av raltegravir, denna interaktion anses dock inte vara kliniskt betydelsefull. Ingen dosjustering krävs därför när raltegravir administreras samtidigt med antacida innehållande kalciumkarbonat.

Samtidig administrering av raltegravir med andra läkemedel som ökar magsäckens pH (t ex omeprazol och famotidin) kan öka absorptionshastigheten av raltegravir och resultera i ökade plasmanivåer av raltegravir (se tabell 3). I fas III-studier var säkerhetsprofiler jämförbara för undergruppen av patienter som behandlades med protonpumpshämmare eller H2-antagonister med de som inte använde dessa antacida. Ingen dosjustering krävs därför vid användning av protonpumpshämmare eller H2-antagonister.

Samtliga interaktionsstudier har utförts hos vuxna.

Tabell 3

Farmakokinetiska interaktionsdata hos vuxna

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga data från användning av raltegravir tuggtabletter hos gravida kvinnor. En stor mängd data från gravida kvinnor som exponerats för raltegravir 400 mg två gånger dagligen under första trimestern (mer än 1 000 prospektiva graviditeter) tyder inte på någon missbildningstoxicitet. Djurstudier har visat på reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).

En måttlig mängd data från gravida kvinnor som exponerats för raltegravir 400 mg två gånger dagligen under andra och/eller tredje trimestern (mellan 300‑1 000 prospektiva graviditeter) tyder inte på någon ökad risk för foster/neonatal toxicitet.

Raltegravir tuggtabletter ska användas under graviditet endast om den förväntade nyttan uppväger den potentiella risken för fostret. Se avsnitt 4.2 om rekommenderad dosering.

Antiretroviralt graviditetsregister

Ett antiretroviralt graviditetsregister har upprättats i syfte att följa patienter och foster i samband med oavsiktligt intag av raltegravir. Läkare uppmuntras att anmäla patienter till detta register.

Djurdata såväl som klinisk erfarenhet hos gravida kvinnor bör som regel tas i beaktande för att bestämma säkerheten för fostret i avgörandet om användning av antiretrovirala läkemedel för behandling av hiv-infektion hos gravida kvinnor och följaktligen för att minska risken för vertikal överföring av hiv till den nyfödda.

Amning

Raltegravir/metaboliter utsöndras i bröstmjölk i sådan mängd att det troligen påverkar det nyfödda barnet/spädbarnet. Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska djurdata har visat att metaboliter från raltegravir utsöndras i mjölk (angående detaljer, se 5.3).

En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.

För att undvika överföring av hiv rekommenderas att kvinnor som lever med hiv inte ammar sina spädbarn.

Fertilitet

Ingen effekt har setts på hanars och honors fertilitet hos råtta vid doser upp till 600 mg/kg/dag vilket resulterade i 3-faldig högre exponering än exponeringen vid den rekommenderade dosen till människa.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Yrsel har rapporterats hos vissa patienter under behandlingar innehållande raltegravir. Yrsel kan påverka vissa patienters förmåga att framföra fordon och använda maskiner (se avsnitt 4.8).

4.8 Biverkningar

Sammanställning av säkerhetsprofilen

I randomiserade kliniska studier administrerades raltegravir 400 mg två gånger dagligen i kombination med fasta eller optimerade bakgrundsbehandlingar till behandlingsnaiva (N=547) och behandlingserfarna (N=462) vuxna patienter i upp till 96 veckor. Ytterligare 531 behandlingsnaiva vuxna har fått raltegravir 1 200 mg en gång dagligen tillsammans med emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat i upp till 96 veckor. Se avsnitt 5.1. 

De vanligast rapporterade biverkningarna under behandlingen var huvudvärk, illamående och buksmärta. De vanligast rapporterade allvarliga biverkningarna var immunrekonstitutionssyndrom och utslag. Andelen som avbröt behandling med raltegravir på grund av biverkningar var 5% eller mindre i kliniska studier.

Rabdomyolys har rapporterats som en mindre vanlig allvarlig biverkan efter godkännandet av läkemedlet och vid användning av raltegravir 400 mg två gånger dagligen.

Tabell över biverkningar

Biverkningar, som av prövarna bedömdes vara kausalt relaterade till raltegravir (ensamt eller i kombination med annan ART), liksom biverkningar som fastställts efter godkännandet av läkemedlet, visas nedan per systemorganklass. Frekvenserna definieras som vanliga (≥1/100 till <1/10), mindre vanliga (≥1/1000 till <1/100) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas utifrån tillgängliga data).

Beskrivning av utvalda biverkningar

Förekomst av cancer rapporterades hos behandlingserfarna och behandlingsnaiva patienter som påbörjade behandling med raltegravir tillsammans med andra antiretrovirala läkemedel. Typerna och svårighetsgraderna av de specifika cancersjukdomarna var som man kan förvänta i en population med svår immunbrist. Risken för uppkomst av cancer var i dessa studier likartad i de grupper som fick raltegravir och i de grupper som fick jämförelseläkemedel.

Onormala kreatinkinasvärden, grad 2‑4, sågs hos patienter som behandlades med raltegravir. Myopati och rabdomyolys har rapporterats. Försiktighet ska iakttas hos patienter som tidigare haft myopati eller rabdomyolys eller som har predisponerande faktorer inklusive andra läkemedel som förknippas med dessa tillstånd (se avsnitt 4.4).

Fall av osteonekros har rapporterats, främst hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden hiv‑sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av dessa är okänd (se avsnitt 4.4).

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi (CART), kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat, och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt 4.4).

För var och en av de följande kliniska biverkningarna, fanns det minst en allvarlig förekomst: genital herpes, anemi, immunrekonstitutionssyndrom, depression, mental störning, suicidförsök, gastrit, hepatit, njursvikt, oavsiktlig överdosering.

I kliniska studier med behandlingserfarna patienter var utslag, oavsett orsak, vanligare vid behandlingar som innehöll raltegravir och darunavir jämfört med behandlingar med raltegravir utan darunavir eller darunavir utan raltegravir. Utslag som av prövare bedömdes att vara läkemedelsrelaterade förekom i samma frekvens. Frekvensen av utslag justerat för exponering (samtliga orsaker) var 10,9, 4,2 respektive 3,8 per 100 patientår (PYR); och för läkemedelsrelaterade utslag 2,4, 1,1 respektive 2,3 per 100 PYR. Utslagen som observerades i kliniska studier var milda till måttliga i svårighetsgrad och resulterade inte i utsättande av behandling (se avsnitt 4.4).

Patienter med samtidig infektion av hepatit B och/eller hepatit C‑virus

I kliniska studier med raltegravir i kombination med andra läkemedel mot hiv‑1 hade 79 patienter samtidig infektion av hepatit B, 84 patienter samtidig infektion av hepatit C och 8 patienter samtidig infektion av hepatit B och C. Generellt sett var säkerhetsprofilen för raltegravir hos patienter med samtidig infektion av hepatit B‑ och/eller hepatit C‑virus likartad den för patienter utan samtidig infektion av hepatit B‑ och/eller hepatit C‑virus, även om frekvensen onormala ASAT- och ALAT‑värden var något högre i undergruppen med samtidig infektion av hepatit B‑ och/eller hepatit C‑virus.

Hos behandlingserfarna patienter sågs vid vecka 96 onormala laboratorievärden (grad 2 eller högre, som utgjorde en försämring av grad jämfört med utgångsvärdet för ASAT, ALAT eller totalt bilirubin) hos 29%, 34% respektive 13% av patienterna som behandlats med raltegravir och som hade samtidig infektion, jämfört med 11%, 10% respektive 9% av övriga patienter som behandlats med raltegravir. Hos behandlingsnaiva patienter sågs vid vecka 240 onormala laboratorievärden, grad 2 eller högre, som utgjorde en försämring av graden jämfört med utgångsvärdet för ASAT, ALAT eller totalt bilirubin hos 22%, 44% respektive 17% av patienterna som behandlats med raltegravir och som hade samtidig infektion, jämfört med 13%, 13% respektive 5% av övriga patienter som behandlats med raltegravir.

Pediatrisk population

Barn och ungdomar mellan 2 till 18 år

I IMPAACT P1066 har raltegravir i kombination med andra antiretrovirala läkemedel studerats hos 126 antiretrovirala behandlingserfarna hiv‑1‑infekterade barn och ungdomar 2 till 18 år gamla (se avsnitt 5.1 och 5.2). Av de 126 patienterna fick 96 den rekommenderade dosen av raltegravir.

Hos dessa 96 barn och ungdomar var frekvens, typ och allvarlighetsgrad av läkemedelsrelaterade biverkningar fram till vecka 48 jämförbara med de som observerats hos vuxna.

En patient fick läkemedelsrelaterade kliniska biverkningar såsom psykomotorisk hyperaktivitet grad 3, onormalt beteende och insomni, en patient fick läkemedelsrelaterat allvarligt allergiskt utslag grad 2.

En patient fick läkemedelsrelaterade laboratorieavvikelser, ASAT grad 4 och ALAT grad 3, vilka betraktades som allvarliga.

Spädbarn och småbarn mellan 4 veckor till yngre än 2 år

I IMPAACT P1066 har raltegravir i kombination med andra antiretrovirala läkemedel även studerats hos 26 hiv‑1‑infekterade spädbarn och småbarn som var 4 veckor till yngre än 2 år (se avsnitt 5.1 och 5.2).

Hos dessa 26 spädbarn och småbarn var frekvens, typ och allvarlighetsgrad av läkemedelsrelaterade biverkningar fram till vecka 48 jämförbara med de som observerats hos vuxna.

En patient fick allvarliga läkemedelsrelaterade allergiska utslag (grad 3) som resulterade i avbruten behandling.

Hiv-I exponerade nyfödda barn

De spädbarn som inkluderades i IMPAACT P1110 (se avsnitt 5.2) var åtminstone 37 graviditetsveckor och vägde minst 2 kg. Sexton (16) nyfödda barn fick 2 doser av Isentress under de första 2 levnadsveckorna och 26 nyfödda barn fick daglig dosering under 6 veckor; samtliga följdes under 24 veckor. Det förekom inga läkemedelsrelaterade kliniska biverkningar, men tre läkemedelsrelaterade laboratoriemässiga biverkningar observerades (en övergående neutropeni av grad 4 hos en patient som fick zidovudin för att förhindra överföring från mamma till foster (PMTCT) och två förhöjningar av bilirubin (en grad 1 och en grad 2) vilka ansågs icke‑allvarliga och inte krävde specifikt riktad terapi.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Ingen specifik information finns tillgänglig beträffande behandling vid överdosering med raltegravir.

I händelse av överdosering är det rimligt att vidta understödjande åtgärder, t ex att avlägsna icke‑absorberat material från magtarmkanalen, inrätta klinisk övervakning (inklusive elektrokardiogram) samt initiera understödjande behandling om så behövs. Det bör beaktas att raltegravir i klinisk användning tillhandahålls som kaliumsalt. I vilken utsträckning raltegravir kan dialyseras är inte känt.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: antivirala läkemedel för systemiskt bruk, integrashämmare, ATC kod: J05AJ01.

Verkningsmekanism

Raltegravir är ett läkemedel som blockerar integras från att överföra virus‑DNA och är aktivt mot humant immunbristvirus (hiv‑1).

Raltegravir hämmar den katalytiska aktiviteten hos integras, ett hiv‑kodat enzym som krävs för virusreplikering. Hämning av integras förhindrar den kovalenta infogningen, eller integreringen, av genomet i värdcellsgenomet. Hiv‑genom som inte integreras kan inte styra produktionen av nya infektiösa viruspartiklar. När integreringen hämmas hindras därför virusinfektionen från att spridas.

Antiviral aktivitet in vitro

Vid koncentrationerna 31 ± 20 nM resulterade raltegravir i 95% hämning (IC₉₅) av hiv‑1‑replikering (i förhållande till en obehandlad, virusinfekterad kultur) i humana T‑lymfoidcellkulturer som infekterats med den cellinjeanpassade hiv‑1‑varianten H9IIIB. Vidare hämmade raltegravir viral replikering i kulturer med mitogenaktiverade, humana, perifera, mononukleära celler i blodet som infekterats med olika, i huvudsak kliniska isolat av hiv‑1, inklusive isolat från 5 icke‑B‑subtyper och isolat som var resistenta mot hämmare av omvänt transkriptas samt proteashämmare. I en analys av singel—cykel‑infektion, hämmade raltegravir infektion av 23 hiv‑isolat vilka representerar 5 icke‑B‑subtyper och 5 cirkulerande rekombinanta former med IC₅₀ värden från 5 till 12 nM.

Resistens

Flertalet isolat av virus från patienter som sviktade med raltegravir hade hög nivå av resistens mot raltegravir som uppkommit på grund av två eller flera mutationer i integras. Flertalet hade en specifik mutation på aminosyra 155 (N155 ändrades till H), aminosyra 148 (Q148 ändrades till H, K eller R), eller aminosyra 143 (Y143 ändrades till H, C eller R) tillsammans med en eller flera ytterligare integrasmutationer (t ex L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). De specifika mutationerna reducerade den virala mottagligheten för raltegravir och tillägg av andra mutationer resulterade i ytterligare reduktion av mottagligheten för raltegravir. Faktorer som minskade sannolikheten för utveckling av resistens inkluderade ett lägre utgångsvärde för virusmängden i blodet ("viral load") och användning av annan antiretroviral terapi. Mutationer som innebär resistens mot raltegravir innebär i allmänhet också resistens mot integrashämmaren elvitegravir. Mutationer vid aminosyra 143 innebär större resistens mot raltegravir än mot elvitegravir och E92Q-mutationen innebär större resistens mot elvitegravir än mot raltegravir. Virus som har en mutation vid aminosyra 148 tillsammans med en eller flera andra raltegravirresistensmutationer kan också ha kliniskt signifikant resistens mot dolutegravir.

Klinisk erfarenhet

Bevis för effekt av raltegravir baserades på analyser av 96‑veckors data från två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier (BENCHMRK 1 och BENCHMRK 2, Protokoll 018 och 019) hos antiretroviralt behandlingserfarna hiv‑1‑infekterade vuxna patienter och analys av 240‑veckors data från en randomiserad, dubbelblind, aktiv kontrollstudie (STARTMRK, Protokoll 021) hos antiretroviralt behandlingsnaiva hiv‑1‑infekterade vuxna patienter.

Effekt

Behandlingserfarna vuxna patienter

BENCHMRK 1 och BENCHMRK 2 (multicenter, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier) utvärderade säkerheten och den antiretrovirala aktiviteten hos raltegravir 400 mg två gånger dagligen mot placebo i kombination med optimerad bakgrundsterapi (OBT), för hiv‑infekterade patienter, 16 år eller äldre, med dokumenterad resistens mot minst 1 läkemedel i var och en av 3 klasser (NRTI, NNRTI och PI) av antiretrovirala behandlingar. Före randomiseringen valdes OBT av prövaren med utgångspunkt från patientens tidigare behandlingshistorik liksom även på genotypisk och fenotypisk testning av viral resistens vid utgångsvärdet.

Demografiska data (kön, ålder och etniskt ursprung) och utgångskarakteristika var jämförbara mellan grupperna som fick raltegravir 400 mg två gånger dagligen och placebo.

Patienterna hade tidigare exponerats för i median, 12 antiretrovirala läkemedel under 10 år. I median användes 4 ART i OBT.

Resultat av analys vid vecka 48 och vecka 96

Bestående utfall (vecka 48 och 96) för patienter som behandlades med den rekommenderade dosen raltegravir 400 mg två gånger dagligen från studierna BENCHMRK 1 och BENCHMRK 2 sammantaget visas i tabell 4.

Tabell 4

Effektresultat vid vecka 48 och vecka 96

Virologiskt svar med värdet för hiv-RNA på <50 kopior/ml uppnåddes med raltegravir hos 61,7 % av patienterna vid vecka 16, 62,1 % vid vecka 48 (ITT, avbruten behandling = icke responder) och hos 57,0 % vid vecka 96. En del patienter fick viral rebound-effekt mellan vecka 16 och vecka 96. Faktorer som förknippades med svikt inkluderar högt utgångsvärde för virusmängden i blodet ("viral load") och OBT som inte inkluderade minst ett potent aktivt läkemedel.

Övergång till raltegravir

Studierna SWITCHMRK 1 och 2 (protokoll 032 och 033) utvärderade hiv-infekterade patienter som fick suppressiv behandling (hiv-RNA vid screening <50 kopior/ml; stabil behandling >3 månader) med lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 tabletter två gånger dagligen plus minst 2 nukleosida omvända transkriptashämmare, samt randomiserade dem 1:1 till fortsatt lopinavir (+) ritonavir 2 tabletter två gånger dagligen (n=174 respektive n=178) eller ersatte lopinavir (+) ritonavir med raltegravir 400 mg två gånger dagligen (n=174 respektive n=176). Patienter som tidigare drabbats av virologisk svikt uteslöts inte och antalet tidigare antiretrovirala behandlingar begränsades inte.

Dessa studier avslutades efter den första effektanalysen vid vecka 24 då non-inferiority inte kunde påvisas för raltegravir jämfört med lopinavir (+) ritonavir. I båda studierna upprätthölls vid vecka 24 suppression av hiv-RNA till mindre än 50 kopior/ml hos 84,4 % av raltegravir gruppen jämfört med 90,6 % av lopinavir (+) ritonavir-gruppen (Avbruten behandling = Terapisvikt). Se avsnitt 4.4 vad gäller behov av administrering av raltegravir tillsammans med två andra aktiva läkemedel.

Behandlingsnaiva vuxna patienter

STARTMRK (multicenter, randomiserad, dubbelblind, aktiv kontrollstudie) utvärderade säkerheten och antiretroviral aktivitet hos raltegravir 400 mg två gånger dagligen jämfört med efavirenz 600 mg vid sänggåendet, i kombination med emtricitabin (+) tenofovirdisoproxilfumarat, hos behandlingsnaiva hiv-infekterade patienter med hiv-RNA >5000 kopior/ml. Vid randomisering stratifierades patienterna med screening avseende hiv-RNA‑nivå (≤50 000 kopior/ml; respektive >50 000 kopior/ml) samt hepatit B eller C‑status (positiv eller negativ).

Demografiska data (kön, ålder och ursprung) och utgångskarakteristika var jämförbara hos gruppen som fick raltegravir 400 mg två gånger dagligen och gruppen som fick efavirenz 600 mg vid sänggåendet.

Resultat av analys vid vecka 48 och vecka 240

När det gäller det primära effektmåttet var andelen patienter som uppnått hiv RNA <50 kopior/ml vid vecka 48, 241/280 (86,1 %) hos gruppen som behandlades med raltegravir och 230/281 (81,9 %) hos gruppen som behandlades med efavirenz. Behandlingsskillnaden (raltegravir - efavirenz) var 4,2 % med tillhörande 95 % KI (-1,9, 10,3) vilket fastställde att raltegravir inte är sämre än efavirenz (p‑värde för non‑inferiority <0,001). Vid vecka 240 var behandlingsskillnaden (raltegravir - efavirenz) 9,5 % med tillhörande 95 % KI (1,7, 17,3). Resultat från STARTMRK vecka 48 och 240 för patienter som behandlades med den rekommenderade dosen raltegravir 400 mg två gånger dagligen visas i tabell 5.

Tabell 5

Effektresultat vid vecka 48 och vecka 240

Pediatrisk population

Barn och ungdomar mellan 2 till 18 år

IMPAACT P1066 är en fas I/II öppen behandling, multicenterstudie för att utvärdera den farmakokinetiska profilen, säkerhet, tolerabilitet och effekt av raltegravir hos hiv-infekterade barn. Studien inkluderade 126 behandlingserfarna barn och ungdomar i åldern 2 till 18 år. Patienterna stratifierades efter ålder, ungdomar inkluderades först och därefter successivt yngre barn. Patienterna behandlades med antingen 400 mg tablettformuleringen (6 till 18 års ålder) eller tuggtablettsformuleringen (2 till yngre än 12 år). Raltegravir administrerades med en optimerad bakgrundsbehandling. Det initiala dosfinnarstadiet inkluderade en utförlig farmakokinetisk utvärdering. Val av dos baserades på att få liknande exponering av raltegravir i plasma och dalvärdeskoncentration som observerats hos vuxna samt acceptabel kortsiktig säkerhet. Efter dosbestämning, inkluderades ytterligare patienter för utvärdering av långsiktig säkerhet, tolerabilitet och effekt. Av de 126 patienterna fick 96 den rekommenderade dosen av raltegravir (se avsnitt 4.2).

Tabell 6

Utgångskarakteristika och effektresultat vid vecka 24 och 48 från IMPAACT P1066 (2 till 18 års ålder)

Spädbarn och småbarn mellan 4 veckor till yngre än 2 år

IMPAACT P1066 inkluderade även hiv-infekterade spädbarn och småbarn som var 4 veckor till yngre än 2 år, som hade fått tidigare antiretroviral behandling antingen som profylax för att förhindra överföring från mamma till barn (PMTCT) och/eller antiretroviral kombinationsterapi för behandling av hiv-infektion. Raltegravir administrerades som formuleringen granulat till oral suspension, utan hänsyn till mat, i kombination med en optimerad bakgrundsterapi som inkluderade lopinavir plus ritonavir hos två tredjedelar av patienterna.

Tabell 7

Utgångskarakteristika och effektresultat vid vecka 24 och 48 från IMPAACT P1066 (4 veckor till yngre än 2 år)

^*En patient hade en mutation vid position 155.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Hos friska försökspersoner som erhållit orala engångsdoser av raltegravir i fastande tillstånd har man visat att raltegravir absorberas snabbt med ett t_max på omkring 3 timmar efter dosering. AUC och C_max för raltegravir ökar proportionellt mot dosen inom dosintervallet 100‑1600 mg. C_{12 h} för raltegravir ökar proportionellt mot dosen inom dosintervallet 100‑800 mg och ökar något mindre än proportionellt mot dosen inom dosintervallet 100‑1600 mg. Dosproportionalitet hos patienter har inte fastställts.

Med en dosering två gånger dagligen uppnås farmakokinetiskt steady‑state snabbt, inom ungefär de första 2 dagarna av doseringen. Det sker ingen eller en liten ackumulering av AUC och C_max, men tecken finns på lätt ackumulering av C_{12 h}. Den absoluta biotillgängligheten för raltegravir har inte fastställts.

Raltegravir kan administreras med eller utan mat. Raltegravir administrerades utan hänsyn till mat i de pivotala säkerhets- och effektstudierna av hiv‑positiva patienter. Administrering av multipla doser av raltegravir efter en måltid med måttlig fetthalt påverkade inte AUC för raltegravir i en kliniskt betydelsefull grad, ökningen var 13 % jämfört med på fastande mage. Raltegravir C_{12 h} var 66 % högre och C_max var 5 % högre efter en måltid med måttlig fetthalt jämfört med på fastande mage. Administrering av raltegravir efter en måltid med hög fetthalt ökade AUC och C_max ungefär 2‑faldigt och C_{12 h} 4,1‑faldigt. Administrering av raltegravir efter en måltid med låg fetthalt minskade AUC och C_max med 46 % respektive 52 %. C_{12 h} var i huvudsak oförändrat. Mat verkar öka den farmakokinetiska variabiliteten jämfört med fastande tillstånd.

Generellt sågs en betydande inter- och intra‑personvariabilitet vad gäller farmakokinetiken för raltegravir. För C_{12 h} som sågs i BENCHMRK 1 och 2, var variationskoefficienten (CV) för inter-personvariabiliteten = 212 % och för intra-personvariabiliteten = 122 %. Källor till variabilitet kan inkludera skillnader vad gäller samtidig administrering med mat och samtidig behandling med andra läkemedel.

Distribution

Raltegravir är bundet till humant plasmaprotein till cirka 83 % inom koncentrationsintervallet 2‑10 µM.

Raltegravir passerade med lätthet moderkakan hos råtta, men penetrerade inte hjärnan i någon märkbar utsträckning.

I två studier med hiv-1-infekterade patienter som behandlats med raltegravir 400 mg två gånger dagligen, kunde raltegravir lätt detekteras i cerebrospinalvätskan. I den första studien (n=18), var koncentrationen i cerebrospinalvätskan i median 5,8 % (intervall 1 till 53,5 %) av den motsvarande plasmakoncentrationen. I den andra studien (n=16) var koncentrationen i cerebrospinalvätskan i median 3 % (intervall 1 till 61 %) av den motsvarande plasmakoncentrationen. Dessa andelar i median är cirka 3 till 6 gånger lägre än den fria fraktionen raltegravir i plasma.

Metabolism och utsöndring

Den skenbara terminala halveringstiden för raltegravir är ungefär 9 timmar, med en kortare α fas halveringstid (~ 1 timme), vilken står för stora delar av AUC. Efter administrering av en peroral dos radiomärkt raltegravir utsöndrades cirka 51 % och 32 % av dosen i faeces respektive urinen. I faeces förekom enbart raltegravir, varav merparten troligen härrör från hydrolys av raltegravirglukuronid som utsöndrats i gallan enligt observationer i prekliniska djurmodeller. Två komponenter, raltegravir och raltegravirglukuronid, sågs i urinen, och svarade för cirka 9 % respektive 23 % av dosen. Den huvudsakliga cirkulerande beståndsdelen var raltegravir som svarade för cirka 70 % av den totala radioaktiviteten. Den återstående radioaktiviteten i plasma härrörde från raltegravirglukuronid. Studier som använder isoformselektiva kemiska hämmare och cDNA‑uttryckta UDP‑glukuronosyltransferaserna (UGT) visar att UGT1A1 är det huvudsakliga enzymet som svarar för bildandet av raltegravirglukuronid. Följaktligen indikerar data att den huvudsakliga mekanismen för clearance av raltegravir hos människor är UGT1A1-medierad glukuronidering.

UGT1A1‑polymorfism

I en jämförelse av 30 försökspersoner med *28/*28-genotyp och 27 försökspersoner med vildtypsgenotyp, uppgick det geometriska medelvärdet av kvoten (90 % CI) för AUC till 1,41 (0,96, 2,09) och det geometriska medelvärdet av kvoten för C_{12 h} till 1,91 (1,43, 2,55). Dosjustering anses inte nödvändigt hos personer med reducerad UGT1A1 aktivitet på grund av genetisk polymorfism.

Särskilda populationer

Pediatrisk population

Baserat på en studie avseende formuleringsjämförelse hos friska frivilliga vuxna, har tuggtabletten och granulaten till oral suspension en högre oral biotillgänglighet jämfört med 400 mg tabletten. I denna studie medförde administrering av tuggtabletten tillsammans med en måltid med hög fetthalt till i genomsnitt 6 % minskning av AUC, 62 % minskning av C_max och 188 % ökning av C_12h jämfört med administrering i fastande tillstånd. Administrering av tuggtabletten med en måltid med hög fetthalt påverkar inte farmakokinetiken för raltegravir i någon klinisk meningsfull grad och tuggtabletten kan administreras utan hänsyn till mat. Effekten av mat på granulat till oral suspension studerades inte.

Tabell 8 visar farmakokinetiska parametrar för 400 mg tabletten, tuggtabletten och granulaten till oral suspension uppdelat efter kroppsvikt.

Tabell 8

Farmakokinetiska parametrar för raltegravir IMPAACT P1066 enligt dosadministrering i avsnitt 4.2 (nyfödda barn exkluderade)

Äldre

Det fanns ingen kliniskt betydelsefull ålderseffekt på farmakokinetiken för raltegravir hos friska personer eller patienter med hiv‑1‑infektion i den studerade åldersgruppen (19 till 84 år, med ett fåtal individer över 65 år).

Kön, etniskt ursprung och BMI

Inga kliniskt viktiga farmakokinetiska skillnader sågs på grund av kön, etniskt ursprung eller kroppsmasseindex (BMI) hos vuxna.

Nedsatt njurfunktion

Renalt clearance för det oförändrade läkemedlet är en mindre betydelsefull elimineringsväg. Hos vuxna sågs inga kliniskt viktiga farmakokinetiska skillnader mellan patienter med svår njursvikt och friska försökspersoner (se avsnitt 4.2). Eftersom det inte är känt till vilken grad raltegravir är dialyserbart, bör dosering före dialys undvikas.

Nedsatt leverfunktion

Raltegravir elimineras huvudsakligen via glukuronidering i levern. Hos vuxna sågs inga kliniskt viktiga farmakokinetiska skillnader mellan patienter med måttlig leversvikt och friska försökspersoner. Effekten av svår leversvikt på farmakokinetiken hos raltegravir har inte studerats (se avsnitt 4.2 och 4.4).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Icke‑kliniska toxikologistudier, inkluderande gängse studier avseende allmäntoxicitet, upprepad dosering avseende toxicitet, genotoxicitet, utvecklingstoxicitet och juvenil toxicitet, har utförts med raltegravir på möss, råttor, hundar och kaniner. Effekter vid exponeringsnivåer betydligt högre än vid kliniska exponeringsnivåer visar inga särskilda risker för människa.

Mutagenicitet

Inga tecken på mutagenicitet eller genotoxicitet sågs i in vitro mikrobiella mutagenes (Ames)‑tester, in vitro-tester av DNA‑skador med alkalisk eluering eller i in vitro- och in vivo-studier av kromosomavvikelser.

Karcinogenicitet

En karcinogenicitetsstudie med raltegravir hos möss visade ingen karcinogen potential. Vid de högsta dosnivåerna, 400 mg/kg/dygn hos honor och 250 mg/kg/dygn hos handjur, var den systemiska exponeringen jämförbar med den vid en terapeutisk dos om 400 mg två gånger dagligen. Hos råtta sågs tumörer (skivepitelkarcinom) i nos/nasofarynx vid 300 och 600 mg/kg/dygn hos honråttor och vid 300 mg/kg/dygn hos hanråttor. Denna neoplasi kan bero på lokal deposition och/eller aspiration av läkemedel i nosens/nasofarynx slemhinna under oral tillförsel via sond med kronisk irritation och inflammation som följd; fyndet är troligtvis av begränsad betydelse för den avsedda kliniska användningen. Vid dosnivåer där ingen negativ effekt sågs (NOAEL), var den systemiska exponeringen jämförbar med den vid en terapeutisk dos om 400 mg två gånger dagligen. Gängse genotoxicitetsstudier för bedömning av mutagenicitet och klastogenicitet var negativa.

Utvecklingstoxicitet

Raltegravir var inte teratogent i studier avseende utvecklingstoxicitet på råttor och kaniner. En lätt ökning av incidensen av övertaliga revben, en variant i den normala utvecklingsprocessen, sågs hos råttfoster vars mödrar hade exponerats för raltegravir vid cirka 4,4 gånger human exponering vid 400 mg två gånger dagligen baserat på AUC_{0‑24 h}. Inga utvecklingseffekter sågs vid 3,4 gånger human exponering vid 400 mg två gånger dagligen baserat på AUC_{0‑24 h}. Likartade effekter sågs inte hos kaniner.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tuggtablett 25 mg

• Hydroxipropylcellulosa

• Sukralos

• Sackarinnatrium

• Natriumcitrat dihydrat

• Mannitol (E 421)

• Monoammonium glycyrrhizinat

• Sorbitol (E 420)

• Fruktos

• Banansmakämne

• Apelsinsmakämne

• Smakmaskeringsämne

• Aspartam (E 951)

• Sackaros

• Krospovidon typ A

• Natriumstearylfumarat

• Magnesiumstearat

• Hypromellos 2910/6cP

• Makrogol/PEG 400

• Etylcellulosa 20 cP

• Ammoniumhydroxid

• Triglycerider, medellångkedjiga

• Oljesyra

• Gul järnoxid

Tuggtablett 100 mg

• Hydroxipropylcellulosa

• Sukralos

• Sackarinnatrium

• Natriumcitrat dihydrat

• Mannitol (E 421)

• Monoammonium glycyrrhizinat

• Sorbitol (E 420)

• Fruktos

• Banansmakämne

• Apelsinsmakämne

• Smakmaskeringsämne

• Aspartam (E 951)

• Sackaros

• Krospovidon typ A

• Natriumstearylfumarat

• Magnesiumstearat

• Hypromellos 2910/6cP

• Makrogol/PEG 400

• Etylcellulosa 20 cP

• Ammoniumhydroxid

• Triglycerider, medellångkedjiga

• Oljesyra

• Röd järnoxid

• Gul järnoxid

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvara burken med torkmedlet väl tillsluten. Fuktkänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Burk av högdensitetspolyeten (HDPE) med barnsäker polypropenförslutning, induktionsförsegling och torkmedel av kiselgel: 60 tabletter

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Nederländerna

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/07/436/003 - 25 mg
EU/1/07/436/004 - 100 mg

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 20 december 2007

Förnyat godkännande: Datum för den senaste förnyelsen: 14 maj 2014

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

10/2022
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.