Vyndaqel är indikerat för behandling av transtyretinamyloidos (TTR-amyloidos) hos vuxna med symtomgivande polyneuropati i stadium 1, för att fördröja perifer neurologisk försämring.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandling bör inledas under tillsyn av läkare med kunskap om behandling av patienter med TTR-amyloidos med polyneuropati (ATTR-PN).

Dosering

Rekommenderad dos tafamidismeglumin är 20 mg oralt en gång dagligen.

Tafamidis och tafamidismeglumin är inte utbytbara baserat på antal mg.

Om patienten kräks kort efter intaget och Vyndaqel kapseln återfinns, bör om möjligt en ny Vyndaqel-dos ges. Om ingen kapsel återfinns behövs ingen extra dos och Vyndaqel-doseringen kan fortsätta nästa dag som vanligt.

Särskilda populationer

Äldre patienter

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (≥ 65 år).

Nedsatt lever- och njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion eller lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Begränsade data finns tillgängliga för patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mindre än eller lika med 30 ml/min). Tafamidismeglumin har inte studerats hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion och försiktighet rekommenderas (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av tafamidis för en pediatrisk population.

Administreringssätt

För oral användning.

De mjuka kapslarna ska sväljas hela och inte krossas eller delas. Vyndaqel kan tas med eller utan föda.

Fertila kvinnor ska använda lämplig preventivmetod under behandling med tafamidismeglumin och fortsätta att använda lämplig preventivmetod i en månad efter att behandlingen med tafamidismeglumin har avslutats (se avsnitt Graviditet).

Tafamidismeglumin bör läggas till standardbehandlingen vid behandling av patienter med ATTR-PN. Läkare bör övervaka patienterna och fortsätta utvärdera behovet av annan behandling, inklusive behovet av levertransplantation, som en del av denna standardbehandling. Eftersom det inte finns några tillgängliga data avseende användning av tafamidismeglumin efter levertransplantation bör tafamidismeglumin sättas ut hos patienter som genomgår levertransplantation.

Detta läkemedel innehåller inte mer än 44 mg sorbitol per kapsel. Sorbitol är en källa till fruktos.

Additiv effekt av samtidigt administrerade läkemedel som innehåller sorbitol (eller fruktos) och födointag av sorbitol (eller fruktos) ska beaktas.

Innehåll av sorbitol i läkemedel för oralt bruk kan påverka biotillgängligheten av andra läkemedel för oralt bruk som administreras samtidigt.

Tafamidismeglumin 20 mg varken inducerade eller inhiberade cytokrom P450-enzymet CYP3A4 i en klinisk studie på friska frivilliga försökspersoner.

In vitro hämmar dock tafamidis effluxtransportören BCRP (bröstcancerresistent protein) med IC50=1,16 µM och kan orsaka läkemedelsinteraktioner vid kliniskt relevanta koncentrationer med substrat av denna transportör (t.ex. metotrexat, rosuvastatin, imatinib) I en klinisk studie på friska deltagare ökade exponeringen av BCRP-substratet rosuvastatin cirka tvåfaldigt efter upprepade dagliga doser på 61 mg tafamidis.

På samma sätt hämmar tafamidis upptagstransportörerna OAT1 och OAT3 (organiska anjontransportörer) med IC50=2,9 µM respektive IC50=2,36 µM, och kan orsaka läkemedelsinteraktioner vid kliniskt relevanta koncentrationer med substrat av dessa transportörer (t.ex. icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, bumetanid, furosemid, lamivudin, metotrexat, oseltamivir, tenofovir, ganciklovir, adefovir, cidofovir, zidovudin, zalcitabin). Baserat på in vitro-data fastställdes de högsta förväntade ändringarna av AUC för OAT1- och OAT3-substraten till mindre än 1,25 för dosen tafamidismeglumin 20 mg och därför förväntas inte hämning av OAT1- eller OAT3-transportörer av tafamidis resultera i kliniskt signifikanta interaktioner.

Inga interaktionsstudier har utförts för att bedöma andra läkemedels effekt på tafamidismeglumin.

Onormala laboratorietester

Tafamidis kan minska serumkoncentrationerna av totalt tyroxin, utan en samtidig förändring av fritt tyroxin (T4) eller tyreoideastimulerande hormon (TSH). Denna observation av totala tyroxinvärden kan sannolikt vara resultatet av minskad tyroxinbindning till eller förskjutning från transtyretin (TTR) på grund av den höga bindningsaffiniteten som tafamidis har till TTR-tyroxinreceptorn. Inga motsvarande kliniska fynd som tyder på dysfunktionell tyreoidea har observerats.

Det finns inga data från användningen av tafamidismeglumin i gravida kvinnor. Djurstudier har visat utvecklingstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Tafamidismeglumin rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel. 

Tillgängliga djurdata har visat att tafamidis utsöndras i mjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Tafamidismeglumin ska inte användas under amning.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod under behandling med tafamidismeglumin och en månad efter avslutad behandling på grund av den långa halveringstiden.

Ingen påverkan på fertiliteten har observerats vid icke-kliniska studier (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Baserat på den farmakodynamiska och farmakokinetiska profilen, förmodas tafamidismeglumin ha ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Övergripande klinisk data gäller 127 patienter med ATTR-PN, vilka använt 20 mg tafamidismeglumin dagligen under i genomsnitt 538 dagar (varierande från 15 till 994 dagar). Biverkningarna var oftast av lindrig eller måttlig svårighetsgrad.

Tabell över biverkningar

Biverkningarna listas nedan indelade efter organsystem (MedDRA) och frekvenskategorier enligt de vanliga begreppen: mycket vanliga: (≥ 1/10), vanliga: (≥ 1/100 till < 1/10) och mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100). Inom varje frekvensgrupp redovisas biverkningarna efter fallande svårighetsgrad. De biverkningar som rapporterats från det kliniska programmet i tabellen nedan återspeglar den frekvens med vilka de förekom i den dubbelblinda, placebokontrollerade fas 3-studien (Fx-005).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Symtom

Det finns minimal klinisk erfarenhet av överdosering. Under kliniska prövningar förtärde två patienter som diagnostiserats med transtyretinrelaterad amyloid kardiomyopati (ATTR-CM) en enkeldos av tafamidismeglumin på 160 mg av misstag utan att några associerade biverkningar uppträdde. Den högsta dosen tafamidismeglumin som gavs till friska frivilliga i en klinisk prövning var 480 mg som en enkeldos. Det förekom en rapporterad behandlingsrelaterad biverkning av lindrigt hordeolum vid denna dos.

Behandling

Vid överdosering ska understödjande standardbehandling sättas in efter behov.

Verkningsmekanism

Tafamidis är en selektiv stabiliserare av TTR. Tafamidis binder till TTR vid de tyroxinbindande ställena, stabiliserar tetrameren och hejdar dissociationen till monomerer, det steg som bestämmer progredieringshastigheten i den amyloidogena processen.

Farmakodynamisk effekt

Transtyretinamyloidos är ett allvarligt funktionsnedsättande tillstånd som induceras av ackumuleringen av olika olösliga fibrillära proteiner, eller amyloid, i vävnaderna i tillräckliga mängder för att försämra den normala funktionen. Dissociationen av transtyretintetrameren till monomerer är det steg som bestämmer progredieringshastigheten vid patogenesis av transtyretinamyloidos. De veckade monomererna denatureras delvis och producerar annorlunda vikta amyloidogena monomerintermediärer. Dessa intermediärer sätts därefter ihop på ett felaktigt sätt med lösliga oligomerer, profilament, filament och amyloidfibriller. Tafamidis binder (med negativt samband med varandra) till de två tyroxinbindande ställena på den nativa tetramerformen av transtyretin och förhindrar dissociationen till monomerer. Hämningen av TTR-tetramerens dissociation är den logiska grunden till användning av tafamidis för att hejda sjukdomsprogressionen hos ATTR-PN-patienter i stadium 1.

En TTR-stabiliseringsanalys användes som farmakodynamisk markör och bedömde TTR-tetramerens stabilitet.

Tafamidis stabiliserade både TTR-tetrameren av vild typ och tetramererna av 14 TTR-varianter som analyserades kliniskt efter dosering med tafamidis en gång dagligen. Tafamidis stabiliserade också TTR-tetrameren för 25 varianter som analyserades ex vivo, vilket visade på TTR-stabilisering av 40 amyloidogena TTR-genotyper.

Klinisk effekt och säkerhet

Den pivotala studien av tafamidismeglumin hos ATTR-PN-patienter i stadium 1 var en 18 månader lång, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie. Studien utvärderade säkerhet och effekt av tafamidismeglumin 20 mg en gång dagligen hos 128 patienter med ATTR-PN med Val30Met-mutation och huvudsakligen sjukdom i stadium 1; 126 av de 128 patienterna behövde inte rutinmässigt hjälp med förflyttning. Primära resultatmått var Neuropathy Impairment Score of the Lower Limb (NIS-LL – en läkarbedömning av neurologisk undersökning av de nedre extremiteterna), samt Norfolk Quality of Life - Diabetic Neuropathy (Norfolk QOL-DN – en skala för total livskvalitet (TQOL, total quality of life) rapporterad av patienterna). Andra resultatmått var totalpoäng för funktionen hos tjocka nervfibrer (nervledning, vibrationströskel och hjärtfrekvensrespons vid djupandning – HRDB) och funktionen hos tunna nervfibrer (värmesmärttröskel och tröskel för köldstimulering samt HRDB) och nutritionsutvärderingar med användning av modifierat BMI (mBMI, dvs. BMI multiplicerat med serumalbumin i g/l). Av de 91 patienterna som fullföljde den 18 månader långa behandlingen fortsatte 86 stycken i en öppen förlängningsstudie där samtliga fick 20 mg tafamidismeglumin en gång dagligen i ytterligare 12 månader.

Efter den 18 månader långa behandlingen var fler tafamidismeglumin-behandlade patienter, NIS-LL-responders (förändring av mindre än 2 poänger på NIS-LL). Utfallen för de i förväg specificerade analyserna av de primära effektmåtten finns i följande tabeller:

De sekundära effektmåtten visade att behandling med tafamidismeglumin gav mindre försämring av neurologiska funktioner och förbättrade patienternas nutritionsstatus (mBMI) jämfört med placebo, som visas i följande tabell.

I den öppna förlängningsstudien var förändringstakten i NIS-LL under den 12-månader långa behandlingen liknande den som observerats hos patienter som randomiserats och behandlats med tafamidis i den föregående dubbelblinda 18-månadersperioden.

Effekterna av tafamidis har utvärderats hos patienter med ATTR-PN utan Val30Met-mutationen i en understödjande öppen studie på 21 patienter och en observationsstudie efter godkännandet för försäljning på 39 patienter. Baserat på resultaten från dessa studier, verkningsmekanismen för tafamidis och resultaten på TTR-stabilisering, förväntas tafamidismeglumin vara fördelaktig hos patienter med ATTR-PN i stadium 1 på grund av mutationer andra än Val30Met.

Effekterna av tafamidis har utvärderats i en dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad 3-armad studie på 441 patienter med vildtyp eller hereditär transtyretinrelaterad amyloid kardiomyopati (ATTR-CM). Den primära analysen av poolad tafamidismeglumin (20 mg och 80 mg) jämfört med placebo visade en signifikant minskning (p=0,0006) av mortalitet av alla orsaker samt frekvens av hospitaliseringar av kardiovaskulära orsaker.

En supraterapeutisk, oral enkeldos på 400 mg tafamidislösning hos friska frivilliga visade ingen förlängning av QTc-intervallet.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för tafamidis för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av transtyretinamyloidos (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”godkännande i undantagsfall”. Detta innebär att det inte har varit möjligt att få fullständig information om detta läkemedel eftersom sjukdomen är sällsynt. Europeiska läkemedelsmyndigheten går varje år igenom all ny information som kan ha kommit fram och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

Absorption

Efter oral administrering av den mjuka kapseln en gång dagligen uppnås maximal toppkoncentration (C_max) inom i genomsnitt (t_max) 4 timmar efter dosering vid fastande. Samtidig administrering av en måltid med högt fett- och kaloriinnehåll förändrade absorptionshastigheten men inte omfattningen av absorptionen. Dessa resultat stöder administrering av tafamidis såväl med som utan föda.

Distribution

Tafamidis har hög plasmaproteinbindningsgrad (> 99 %). Distributionsvolymen vid steady state är 16 liter. 

Omfattningen av tafamidis bindning till plasmaproteiner har utvärderats med användning av plasma från djur och plasma från människor. Tafamidis affinitet för TTR är högre än för albumin. I plasma är det därför sannolikt att tafamidis hellre binder till TTR trots den signifikant högre koncentrationen av albumin (600 μM) i relation till TTR (3,6 μM).

Metabolism och eliminering

Det finns inga belägg för biliär utsöndring av tafamidis hos människa. Prekliniska data tyder på att tafamidis metaboliseras genom glukuronidering och utsöndras via gallan. Detta metaboliseringssätt är tänkbart hos människa eftersom ungefär 59 % av den totalt administrerade dosen återfinns i feces och ungefär 22 % i urinen. Baserat på populationsfarmakokinetiska resultat är synbar oral clearance av tafamidismeglumin 0,228 l/tim och populationens genomsnittliga halveringstid är cirka 49 timmar. 

Dos- och tidslinjäritet

Exponering från dosering med tafamidismeglumin en gång dagligen ökade med ökande dos upp till 480 mg enkeldos och multipla doser upp till 80 mg/dag. Ökningarna var i allmänhet proportionella till nästintill proportionella mot dosen och clearance av tafamidis låg på samma nivå över tid.

Farmakokinetiska parametrar var likartade efter engångs- respektive upprepad administrering av 20 mg tafamidismeglumin, vilket tyder på att nedbrytningen av tafamidis varken induceras eller inhiberas.

Resultat från dosering av 15 mg till 60 mg oral lösning av tafamidismeglumin en gång dagligen i 14 dagar visade att steady state hade uppnåtts dag 14.

Särskilda populationer

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiska data tyder på sänkt systemisk exponering (cirka 40 %) och ökad total clearance (0,52 l/tim jämfört med 0,31 l/tim) av tafamidismeglumin hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh 7-9) jämfört med hos friska försökspersoner på grund av en större obunden fraktion av tafamidis. Eftersom patienter med måttligt nedsatt leverfunktion har lägre TTR-nivåer än friska personer är dosjustering inte nödvändig eftersom tafamidis stökiometri med sitt målprotein TTR torde vara tillräckligt för att stabilisera TTR-tetrameren. Exponeringen för tafamidis hos patienter med nedsatt leverfunktion är okänd.

Nedsatt njurfunktion

Tafamidis har inte utvärderats specifikt i en dedikerad studie av patienter med nedsatt njurfunktion. Inverkan av kreatininclearance på tafamidis farmakokinetik utvärderades i en populationsfarmakokinetisk analys av patienter med kreatininclearance högre än 18 ml/min. Farmakokinetiska beräkningar indikerade ingen skillnad i synbar oral clearance av tafamidis hos patienter med kreatininclearance lägre än 80 ml/min jämfört med dem med en kreatininclearance högre än eller lika med 80 ml/min. Dosjustering för patienter med nedsatt njurfunktion anses inte nödvändig.

Äldre

Grundat på populationsfarmakokinetiska resultat hade personer≥ 65 år i genomsnitt 15 % lägre beräknad synbar oral clearance vid steady state jämfört med personer under 65 år. Emellertid resulterar skillnaden i clearance i < 20 % ökningar av genomsnittlig C_max och AUC jämfört med yngre personer och är inte kliniskt signifikant.

Farmakokinetiska/farmakodynamiska förhållanden

In vitro-data tyder på att tafamidis inte hämmar cytokrom P450-enzymerna CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 och CYP2D6 på något avgörande sätt. Tafamidis förväntas inte orsaka kliniskt relevant läkemedelsinteraktion på grund av induktion av CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4.

In vitro-studier tyder på att det är osannolikt att tafamidis orsakar läkemedelsinteraktioner vid kliniskt relevanta koncentrationer med substrat av UDP-glukuronosyltransferas (UGT) systemiskt. Tafamidis kan hämma intestinala UGT1A1-aktiviteter.

Tafamidis visade en låg potential att hämma multiläkemedelsresistent protein (MDR1) (även känt som P-glykoprotein; P-gp) systemiskt och i magtarmkanalen, organisk katjontransportör 2 (OCT2), multiläkemedels- och toxinutdrivande transportör 1 (MATE1) och MATE2K, organisk anjontransporterande polypeptid 1B1 (OATP1B1) och OATP1B3 vid kliniskt relevanta koncentrationer.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, fertilitet och tidig embryonal utveckling, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. I allmäntoxicitets- och karcinogenicitetsstudier framstod levern som målorgan för toxicitet hos de olika arterna som testats. Leverpåverkan sågs vid exponeringar cirka ≥ 2,5 gånger human AUC vid steady state vid den kliniska dosen 20 mg tafamidismeglumin.

I en studie av utvecklingstoxicitet hos kanin sågs en lätt ökning av skelettmissbildningar och ‑variationer, aborter hos några honor, minskad embryofetal överlevnad samt lägre fostervikt vid exponeringar cirka ≥ 7,2 gånger human AUC vid steady state vid den kliniska dosen 20 mg tafamidismeglumin.

I en studie av pre- och postnatal utveckling hos råtta sågs lägre överlevnad och vikt hos avkomman efter att moderdjuret dosadministrerats med tafamidis under dräktighet och digivning med doser om 15 och 30 mg/kg/dag. Sänkt vikt hos avkomman för handjur stod i samband med sen sexuell mognad (preputial separation) vid 15 mg/kg/dag. Försämrad prestationsförmåga i ett vattenlabyrinttest av inlärning och minne observerades vid 15 mg/kg/dag. NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) för livskraftighet och tillväxt hos avkomman i F1-generationen efter dosadministrering till moderdjuret med tafamidis under dräktighet och digivning var 5 mg/kg/dag (human ekvivalent dos = 0,8 mg/kg/dag), en dos som är ungefär 4,6 gånger den kliniska dosen på 20 mg tafamidismeglumin.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje mjuk kapsel innehåller 20 mg mikroniserat tafamidismeglumin motsvarande 12,2 mg tafamidisbas.

Hjälpämne med känd effekt

Varje mjuk kapsel innehåller 77,2 mg sorbitol (E 420).

Förteckning över hjälpämnen

Kapselns hölje

Gelatin (E 441)

Glycerin (E 422)

Gul järnoxid (E 172)

Sorbitan

Sorbitol (E 420)

Mannitol (E 421)

Titandioxid (E 171)

Renat vatten

Kapselns innehåll

Makrogol 400 (E 1521)

Sorbitanmonooleat (E 494)

Polysorbat 80 (E 433)

Tryckfärg (Opacode black)

Etanol

Isopropylalkohol

Renat vatten

Makrogol 400 (E 1521)

Polyvinylacetatftalat

Propylenglykol (E 1520)

Karmin (E 120)

Briljantblått FCF (E 133)

Ammoniumhydroxid (E 527) 28 %

Ej relevant.

Tafamidis

Miljörisk: Användning av tafamidis har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Tafamidis bryts ned långsamt i miljön.
Bioackumulering: Tafamidis har låg potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

2 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 °C.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Mjuk kapsel.

Gul, ogenomskinlig, avlång (ungefär 21 mm) kapsel tryckt med ”VYN20” i rött.