1 LÄKEMEDLETS NAMN

Noxafil 300 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska innehåller 300 mg posakonazol.

Varje ml innehåller 18 mg posakonazol.

Hjälpämne(n) med känd effekt:

Varje injektionsflaska innehåller 462 mg (20 mmol) natrium.

Varje injektionsflaska innehåller 6 680 mg cyklodextrin (som betadex-sulfobutyleter-natrium (SBECD)).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning (sterilt koncentrat).

Klar, färglös till gul vätska.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Noxafil koncentrat till infusionsvätska, lösning är avsett för behandling av följande svampinfektioner hos vuxna (se avsnitt 4.2 och 5.1):

• Invasiv aspergillusinfektion.

Noxafil koncentrat till infusionsvätska, lösning är avsett för behandling av följande svampinfektioner hos vuxna och barn från 2 års ålder (se avsnitt 4.2 och 5.1):

• Invasiv aspergillusinfektion hos patienter med behandlingsresistent sjukdom mot amfotericin B eller itrakonazol eller hos patienter med intolerans mot dessa läkemedel.

• Fusariusinfektion hos patienter med behandlingsresistent sjukdom mot amfotericin B eller hos patienter med intolerans mot amfotericin B.

• Kromoblastomykosinfektion och mycetom hos patienter med behandlingsresistent sjukdom mot itrakonazol eller hos patienter med intolerans mot itrakonazol.

• Coccidioidomykosinfektion hos patienter med behandlingsresistent sjukdom mot amfotericin B, itrakonazol eller flukonazol eller hos patienter med intolerans mot dessa läkemedel.

Behandlingsresistens definieras som infektionsprogression eller utebliven förbättring efter minst 7 dagars tidigare behandling med terapeutiska doser av effektiv antimykotisk terapi.

Noxafil koncentrat till infusionsvätska, lösning är också avsett för profylaktisk behandling av invasiva svampinfektioner hos följande vuxna och barn från 2 års ålder (se avsnitt 4.2 och 5.1):

• Patienter som erhåller kemoterapi för induktion av remission vid akut myeloisk leukemi (AML) eller myelodysplastiska syndrom (MDS) som förväntas ge utdragen neutropeni och som har hög risk att att utveckla invasiva svampinfektioner.

• Mottagare av hematopoetiskt stamcellstransplantat (HSCT) som genomgår högdos immunosuppressiv behandling för graft versus host disease (GVHD) och som har hög risk för att utveckla invasiva svampinfektioner.

För användning vid orofaryngeal candidiasis hänvisas till produktresumén för Noxafil oral suspension.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandlingen ska initieras av en läkare med erfarenhet av att behandla svampinfektioner eller ge understödjande behandling av högriskpatienter för vilka posakonazol är indicerat som profylax.

Dosering

Noxafil är också tillgänglig för oral administrering (Noxafil 100 mg enterotabletter, 40 mg/ml oral suspension och 300 mg enteropulver och vätska till oral suspension). En övergång till oral administrering rekommenderas så snart patientens tillstånd tillåter (se avsnitt 4.4).

Rekommenderad dos visas i tabell 1.

Noxafil ska administreras genom en central venös kateter, inkluderande en central venkateter eller en perifert insatt central kateter (PICC) genom långsam intravenös infusion över cirka 90 minuter. Noxafil koncentrat till infusionsvätska, lösning ska inte ges som bolus administrering. Om en central venkateter inte är tillgänglig kan en singelinfusion administreras genom en perifer venkateter. Vid administrering via en perifer venkateter ska infusionen ges under cirka 30 minuter (se avsnitt 4.8 och 6.6).

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

Hos patienter med måttlig eller svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearence <50 ml/min), förväntas en ackumulering av den intravenösa vehikeln Betadex Sulfobutyleter Natrium (SBECD) ske. Orala beredningar av Noxafil ska användas hos dessa patienter, om inte en bedömning av nytta/risk för patienten motiverar användandet av Noxafil koncentrat till infusionsvätska, lösning. Plasmanivåer av kreatinin ska följas noggrant hos dessa patienter (se avsnitt 4.4).

Nedsatt leverfunktion

Begränsade data avseende effekten av nedsatt leverfunktion (inklusive Child-Pugh C-klassificering av kronisk leversjukdom) på farmakokinetiken för posakonazol visar att exponeringen i plasma ökar jämfört med individer med normal leverfunktion, men tyder inte på att en dosjustering är nödvändig (se avsnitt 4.4 och 5.2). Försiktighet rekommenderas på grund av risk för högre exponering i plasma.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för posakonazol för barn under 2 år har inte fastställts.

Inga kliniska data finns tillgängliga.

Noxafil koncentrat till infusionsvätska, lösning ska inte användas hos barn under 2 år på grund av prekliniska säkerhetsproblem (se avsnitt 5.3).

Administreringssätt

Noxafil koncentrat till infusionsvätska, lösning kräver spädning (se avsnitt 6.6) innan administrering.

Noxafil ska administreras genom en central venös kateter, inkluderande en central venkateter eller en perifert insatt central kateter (PICC) genom långsam intravenös (IV) infusion över cirka 90 minuter (se avsnitt 4.2, 4.4 och 4.8).

Noxafil koncentrat till infusionsvätska, lösning ska inte ges som bolus administrering.

Om en central venkateter inte är tillgänglig kan en singelinfusion administreras genom en perifer venkateter. Vid administrering via en perifer venkateter ska infusionen ges under cirka 30 minuter för att minska sannolikheten för en reaktion på infusionsstället (se avsnitt 4.8).

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Samtidig behandling med ergotalkaloider (se avsnitt 4.5).

Samtidig behandling med CYP3A4-substraten terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin eller kinidin eftersom detta kan resultera i ökade plasmakoncentrationer av dessa läkemedel, vilket kan leda till QTc-förlängning och sällsynta fall av torsades de pointes (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Samtidig behandling med HMG-CoA reduktashämmarna simvastatin, lovastatin och atorvastatin (se avsnitt 4.5).

Samtidig behandling under insättnings- och dostitreringsfasen av venetoklax hos patienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL) (se avsnitt 4.4 och 4.5).

4.4 Varningar och försiktighet

Överkänslighet

Information saknas avseende korssensitivitet mellan posakonazol och andra azolsvampmedel. Försiktighet bör iakttas vid förskrivning av posakonazol till patienter med överkänslighet mot andra azoler.

Levertoxicitet

Leverreaktioner (t ex förhöjningar av ALAT, ASAT, alkaliskt fosfatas, totalbilirubin och/eller klinisk hepatit) har rapporterats under behandling med posakonazol. Förhöjda leverfunktionstester var i allmänhet reversibla vid utsättande av behandlingen och i vissa fall normaliserades värdena utan att behandlingen avbröts. Allvarligare leverreaktioner med dödlig utgång har rapporterats i sällsynta fall.

Posakonazol bör användas med försiktighet hos patienter med nedsatt leverfunktion på grund av begränsad klinisk erfarenhet och möjligheten att plasmanivåerna av posakonazol kan vara högre hos dessa patienter (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Monitorering av patienter med svårt nedsatt njurfunktion

Beroende på varierande exponering ska patienter med svårt nedsatt njurfunktion följas noggrant med avseeden på utveckling av svampinfektioner (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Monitorering av leverfunktion

Leverfunktionstester ska utvärderas vid start och under posakonazolbehandlingens gång. Patienter som utvecklar onormala leverfunktionstester under behandlingen med posakonazol ska följas rutinmässigt avseende utveckling av mer allvarlig leverskada. Omhändertagandet av patienten ska omfatta laboratorieutvärdering av leverfunktionen (främst leverfunktionstester och bilirubin). Utsättande av posakonazol ska övervägas om kliniska tecken och symtom överensstämmer med utvecklande av leversjukdom.

QTc-förlängning

Vissa azoler har förknippats med en förlängning av QTc-intervallet. Posakonazol får inte ges tillsammans med läkemedel som är substrat för CYP3A4 och är kända för att förlänga QTc-intervallet (se avsnitt 4.3 och 4.5). Posakonazol ska ges med försiktighet till patienter med proarytmiska tillstånd såsom:

• Medfödd eller förvärvad QTc-förlängning

• Kardiomyopati, speciellt vid samtidig hjärtsvikt

• Sinusbradykardi

• Existerande symtomatisk arytmi

• Samtidig användning av läkemedel som är kända för att förlänga QTc-intervallet (andra än de som nämns i avsnitt 4.3).

Elektrolytstörningar, speciellt de som involverar kalium-, magnesium- eller kalciumnivåerna, ska följas och korrigeras vid behov före och under posakonazolbehandlingen.

Hos patienter är genomsnittlig maximal plasmakoncentration (C_max) ökad 4 gånger efter posakonazol koncentrat till infusionsvätska, lösning jämfört med administrering av oral suspension. En ökad effekt på QTc-intervallet kan inte uteslutas. Särskild försiktighet bör iakttas i sådana fall där posakonazol administreras perifert, eftersom den rekommenderade infusionstiden på 30 minuter ytterligare kan öka C_max.

Läkemedelsinteraktioner

Posakonazol hämmar CYP3A4 och bör endast användas vid specifika omständigheter vid behandling med andra läkemedel som metaboliseras via CYP3A4 (se avsnitt 4.5).

Midazolam och andra bensodiazepiner

På grund av risken för förlängd sedering och eventuell andningsdepression, bör samtidig administrering av posakonazol med alla bensodiazepiner som metaboliseras via CYP3A4 (t ex midazolam, triazolam, alprazolam) endast övervägas om det är absolut nödvändigt. Dosjustering av bensodiazepiner som metaboliseras av CYP3A4 bör övervägas (se avsnitt 4.5).

Vinkristintoxicitet

Samtidig administrering av azolsvampmedel, inklusive posakonazol, med vinkristin har förknippats med neurotoxicitet och andra allvarliga biverkningar, inklusive krampanfall, perifer neuropati, inadekvat sekretion av antidiuretiskt hormon och paralytisk ileus. Patienter som får en vincaalkaloid, inklusive vinkristin, ska endast ges azolsvampmedel, inklusive posakonazol, om det inte finns några alternativa antimykotikabehandlingar (se avsnitt 4.5).

Venetoklaxtoxicitet

Samtidig administrering av starka CYP3A4‑hämmare, inklusive posakonazol, med CYP3A4 substratet venetoklax kan öka toxiciteten för venetoklax, inklusive risken för tumörlyssyndrom (TLS) och neutropeni (se avsnitt 4.3 och 4.5). För detaljerad information hänvisas till produktresumén för venetoklax.

Rifamycinantibiotika (rifampicin, rifabutin), vissa antikonvulsiva medel (fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon) och efavirenz

Posakonazolkoncentrationen kan sänkas signifikant vid samtidig behandling, därför ska samtidig behandling med posakonazol undvikas om inte nyttan för patienten överväger risken (se avsnitt 4.5).

Plasmaexponering

Plasmakoncentrationerna som erhålls efter administrering av intravenöst posakonazol koncentrat till infusionsvätska, lösning är generellt högre än vad som erhålls med posakonazol oral suspension. Plasmakoncentrationen av posakonazol kan öka med tiden efter administrering av posakonazol hos vissa patienter (se avsnitt 5.2).

Tromboemboliska händelser

Tromboemboliska händelser har identifierats som en potentiell risk med posakonazol koncentrat till infusionsvätska, lösning men observerades inte i kliniska studier. Tromboflebit observerades i kliniska studier. Försiktighet är motiverat med avseende på tecken eller symtom på tromboemboliska händelser (se avsnitt 4.8 och 5.3).

Natrium

Detta läkemedel innehåller 462 mg (20 mmol) natrium per injektionsflaska, motsvarande 23 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag av natrium.

Den högsta dagliga dosen av detta läkemedel motsvarar 46 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag av natrium.

Noxafil 300 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning anses ha högt innehåll av natrium. Detta ska särskilt beaktas hos de som står på en saltfattig kost.

Cyklodextrin

Detta läkemedel innehåller 6 680 mg cyklodextrin per injektionsflaska.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Följande information härrör från data på posakonazol oral suspension eller tidig tablettberedning. Alla läkemedelsinteraktioner med posakonazol oral suspension, förutom de som påverkar absorbtionen av posakonazol (via pH i magsäcken och motilitet), anses även vara relevanta för posakonazol koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Effekter av andra läkemedel på posakonazol

Posakonazol metaboliseras via UDP-glukuronidering (fas 2 enzymer) och är ett substrat för p-glykoprotein (P-gp) efflux in vitro. Därför kan hämmare (t ex verapamil, ciklosporin, kinidin, klaritromycin, erytromycin etc.) eller inducerare (t ex rifampicin, rifabutin, vissa antikonvulsiva medel etc.) av dessa metaboliseringsvägar öka respektive minska plasmakoncentrationerna av posakonazol.

Rifabutin

Rifabutin (300 mg en gång dagligen) minskade C_max (maximal plasmakoncentration) och AUC (ytan under plasmakoncentrationskurvan) för posakonazol till 57 % respektive 51 %. Samtidig behandling med posakonazol och rifabutin och liknande inducerare (t ex rifampicin) bör undvikas om inte nyttan för patienten överväger risken. Se även nedan angående effekten av posakonazol på plasmanivåerna av rifabutin.

Efavirenz

Efavirenz (400 mg en gång dagligen) minskade C_max och AUC för posakonazol med 45 % respektive 50 %. Samtidig behandling med posakonazol och efavirenz bör undvikas om inte nyttan för patienten överväger risken.

Fosamprenavir

Kombination av fosamprenavir och posakonazol kan orsaka minskade plasmakoncentrationer av posakonazol. Om samtidig administrering är nödvändig rekommenderas noggrann övervakning avseende eventuell utveckling av svampinfektioner. Upprepad administrering av fosamprenavir (700 mg två gånger dagligen i 10 dagar) minskade C_max och AUC för posakonazol oral suspension (200 mg en gång dagligen dag 1, 200 mg två gånger dagligen dag 2, därefter 400 mg två gånger dagligen i 8 dagar) med 21 % respektive 23 %. Effekten av posakonazol på nivåerna av fosamprenavir är okänd när fosamprenavir ges tillsammans med ritonavir.

Fenytoin

Fenytoin (200 mg en gång dagligen) minskade C_max och AUC för posakonazol med 41 % respektive 50 %. Samtidig behandling med posakonazol och fenytoin och liknande inducerare (t ex karbamazepin, fenobarbital, primidon) bör undvikas om inte nyttan för patienten överväger risken.

Effekter av posakonazol på andra läkemedel

Posakonazol är en kraftfull hämmare av CYP3A4. Samtidig administrering av posakonazol med CYP3A4-substrat kan resultera i kraftigt ökad exponering för CYP3A4-substrat vilket exemplifieras av effekterna av takrolimus, sirolimus, atazanavir och midazolam här nedan. Försiktighet bör iakttas vid samtidig behandling med posakonazol och CYP3A4-substrat som administreras intravenöst och dosen av CYP3A4-substratet kan behöva minskas. Om posakonazol används samtidigt med CYP3A4-substrat som ges oralt och för vilka ökade plasmakoncentrationer kan förknippas med oacceptabla biverkningar ska plasmakoncentrationerna av CYP3A4-substratet och/eller biverkningarna övervakas noggrant och dosen justeras efter behov.

Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin och kinidin (CYP3A4-substrat)

Samtidig behandling med posakonazol och terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin eller kinidin är kontraindicerat. Samtidig behandling kan resultera i ökade plasmakoncentrationer av dessa läkemedel, vilket kan leda till QTc-förlängning och sällsynta fall av torsades de pointes (se avsnitt 4.3).

Ergotalkaloider

Posakonazol kan öka plasmakoncentrationen av ergotalkaloider (ergotamin och dihydroergotamin), vilket kan leda till ergotism. Samtidig behandling med posakonazol och ergotalkaloider är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

HMG-CoA reduktashämmare som metaboliseras via CYP3A4 (t ex simvastatin, lovastatin och atorvastatin)

Posakonazol kan avsevärt öka plasmanivåerna av HMG-CoA reduktashämmare som metaboliseras via CYP3A4. Behandling med dessa HMG-CoA reduktashämmare ska avbrytas under behandling med posakonazol, eftersom ökade nivåer har förknippats med rabdomyolys (se avsnitt 4.3).

Vincaalkaloider

De flesta vincaalkaloider (t ex vinkristin och vinblastin) är CYP3A4-substrat. Samtidig administrering av azolsvampmedel, inklusive posakonazol, med vinkristin har förknippats med allvarliga biverkningar (se avsnitt 4.4). Posakonazol kan öka plasmakoncentrationen av vincaalkaloider, vilket kan leda till neurotoxicitet och andra allvarliga biverkningar. Därför ska patienter som får en vincaalkaloid, inklusive vinkristin, endast ges azolsvampmedel, inklusive posakonazol, om det inte finns några alternativa antimykotikabehandlingar.

Rifabutin

Efter oral administration ökade posakonazol C_max och AUC för rifabutin med 31 % respektive 72 %. Samtidig behandling med posakonazol och rifabutin bör undvikas om inte nyttan för patienten överväger risken (se även ovan angående effekten av rifabutin på plasmanivåerna av posakonazol). Om dessa läkemedel ges samtidigt rekommenderas att blodstatus och biverkningar relaterade till ökade rifabutinnivåer (t ex uveit) monitoreras noggrant.

Sirolimus

Upprepad administrering av posakonazol oral suspension (400 mg två gånger dagligen i 16 dagar) ökade C_max och AUC för sirolimus (2 mg singeldos) i genomsnitt 6,7 gånger respektive 8,9 gånger (variationsbredd 3,1 till 17,5 gånger) hos friska individer. Effekten av posakonazol på sirolimus hos patienter är okänd, men förväntas variera beroende på den varierande mängd posakonazol patienterna utsätts för. Samtidig administrering av posakonazol med sirolimus rekommenderas inte och ska undvikas när det är möjligt. Om det anses att samtidig administrering är oundviklig rekommenderas det att dosen sirolimus sänks kraftigt när posakonazolbehandlingen påbörjas och att dalkoncentrationerna av sirolimus i helblod mäts frekvent. Sirolimuskoncentrationerna ska mätas vid insättande, vid samtidig administrering och vid avbrytande av posakonazolbehandling, och sirolimusdosen justeras i enlighet med detta. Det bör uppmärksammas att förhållandet mellan dalkoncentrationen och AUC för sirolimus förändras vid samtidig administrering med posakonazol. Som ett resultat av detta kan dalkoncentrationer av sirolimus som ligger inom det vanliga terapeutiska intervallet resultera i subterapeutiska nivåer. Därför ska dalkoncentrationer som ligger i den övre delen av det vanliga terapeutiska intervallet eftersträvas och kliniska tecken och symtom, laboratorieparametrar och vävnadsbiopsier noga följas.

Ciklosporin

För hjärttransplanterade patienter på stabila doser av ciklosporin, ökade posakonazol oral suspension 200 mg en gång dagligen ciklosporinkoncentrationen så att dosjusteringar krävdes. Fall av förhöjda ciklosporinkoncentrationer som resulterade i allvarliga biverkningar inkluderande nefrotoxicitet och ett dödsfall i leukoencefalopati rapporterades i kliniska effektstudier. När behandling med posakonazol påbörjas hos patienter som redan får ciklosporin ska dosen ciklosporin minskas (t ex till omkring tre fjärdedelar av den nuvarande dosen). Därefter ska blodnivåerna av ciklosporin monitoreras noggrant under den samtidiga behandlingen och när behandlingen med posakonazol avslutas och ciklosporindosen ska justeras om så krävs.

Takrolimus

Posakonazol ökade C_max och AUC för takrolimus (0,05 mg/kg kroppsvikt singeldos) med 121 % respektive 358 %. Kliniskt signifikanta interaktioner som resulterade i sjukhusinläggning och/eller utsättande av posakonazol rapporterades i kliniska effektstudier. När posakonazolbehandling påbörjas hos patienter som redan får takrolimus, ska takrolimusdosen reduceras (t ex till ungefär en tredjedel av den nuvarande dosen). Därefter ska blodnivåerna av takrolimus monitoreras noggrant under samtidig behandling samt vid utsättande av behandling med posakonazol och takrolimusdosen ska justeras om så krävs.

Hiv-proteashämmare

Eftersom hiv-proteashämmare är CYP3A4-substrat förväntas det att posakonazol ska ge ökade plasmanivåer av dessa antiretrovirala medel. Efter samtidig administrering av posakonazol oral suspension (400 mg två gånger dagligen) med atazanavir (300 mg en gång dagligen) i 7 dagar hos friska personer ökade C_max och AUC för atazanavir i genomsnitt 2,6 gånger respektive 3,7 gånger (variationsbredd 1,2 till 26 gånger). Efter samtidig administrering av posakonazol oral suspension (400 mg två gånger dagligen) med atazanavir och ritonavir (300/100 mg en gång dagligen) i 7 dagar hos friska personer ökade C_max och AUC för atazanavir i genomsnitt 1,5 gånger respektive 2,5 gånger (variationsbredd 0,9 till 4,1 gånger). Tillägg av posakonazol till behandling med atazanavir eller atazanavir plus ritonavir var förenat med ökade bilirubinnivåer i plasma. Frekvent monitorering av biverkningar och toxicitet som är relaterade till antiretrovirala medel som är CYP3A4-substrat rekommenderas vid samtidig administrering med posakonazol.

Midazolam och andra bensodiazepiner som metaboliseras via CYP3A4

I en studie hos friska frivilliga ökade posakonazol oral suspension (200 mg en gång dagligen i 10 dagar) exponeringen (AUC) för intravenöst midazolam (0,05 mg/kg) med 83 %. I en annan studie hos friska frivilliga ökade upprepad dosering av posakonazol oral suspension (200 mg två gånger dagligen i 7 dagar) C_max och AUC för intravenöst midazolam (0,4 mg singeldos) med i genomsnitt 1,3 respektive 4,6 gånger (variationsbredd 1,7 till 6,4 gånger). Posakonazol oral suspension 400 mg två gånger dagligen i 7 dagar ökade C_max och AUC för intravenöst midazolam 1,6 respektive 6,2 gånger (variationsbredd 1,6 till 7,6 gånger). Båda posakonazoldoserna ökade C_max och AUC för oralt midazolam (2 mg singeldos oralt) med 2,2 respektive 4,5 gånger. Dessutom förlängde posakonazol oral suspension (200 mg eller 400 mg) den genomsnittliga terminala halveringstiden för midazolam från cirka 3‑4 timmar till 8‑10 timmar vid samtidig administrering.

På grund av risken för förlängd sedation rekommenderas att dosjusteringar övervägs när posakonazol ges samtidigt med en bensodiazepin som metaboliseras via CYP3A4 (t ex midazolam, triazolam, alprazolam) (se avsnitt 4.4).

Kalciumkanalblockerare som metaboliseras via CYP3A4 (t ex diltiazem, verapamil, nifedipin, nisoldipin)

Tät monitorering av biverkningar och toxicitet relaterade till kalciumkanalblockerare rekommenderas vid samtidig administrering av posakonazol. Dosjustering av kalciumkanalblockerarna kan krävas.

Digoxin

Administrering av andra azoler har förknippats med ökningar av digoxinnivåerna. Därför kan posakonazol öka plasmakoncentrationen av digoxin och digoxinnivåerna måste monitoreras när behandling med posakonazol inleds eller avslutas.

Sulfonylurea

Glukoskoncentrationerna minskade hos vissa friska frivilliga när glipizid gavs samtidigt med posakonazol. Monitorering av glukoskoncentrationerna rekommenderas för diabetespatienter.

All‑trans retinoinsyra (ATRA) eller tretinoin

Eftersom ATRA metaboliseras av leverenzymerna CYP450, särskilt CYP3A4, kan samtidig administrering med posakonazol, som är en stark hämmare av CYP3A4, leda till ökad exponering för tretinoin resulterande i en ökad toxicitet (särskilt hyperkalcemi). Serumkalciumnivåerna bör övervakas och vid behov bör lämpliga dosjusteringar av tretinoin övervägas under behandlingen med posakonazol och under de följande dagarna efter behandlingen.

Venetoklax

Samtidig administrering av 300 mg posakonazol, en stark CYP3A‑hämmare, tillsammans med venetoklax 50 mg och 100 mg under 7 dagar till 12 patienter, ökade C_max för venetoklax 1,6‑faldigt respektive 1,9‑faldigt och AUC ökade 1,9‑faldigt respektive 2,4‑faldigt, jämfört med venetoklax 400 mg administrerat ensamt (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Se produktresumén för venetoklax.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns otillräckligt med information från behandling av gravida kvinnor med posakonazol. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd.

Kvinnor i fertil ålder ska använda effektiv preventivmetod under behandling. Posakonazol får inte användas under graviditet om inte nyttan för modern klart överväger riskerna för fostret.

Amning

Posakonazol utsöndras i mjölken hos digivande råttor (se avsnitt 5.3). Utsöndringen av posakonazol i human bröstmjölk har inte undersökts. Amning måste upphöra när behandlingen med posakonazol påbörjas.

Fertilitet

Posakonazol hade ingen effekt på fertiliteten hos hanråttor vid doser upp till 180 mg/kg (2,8 gånger den exponering som uppnås vid en 300 mg intravenös dos hos människa ) eller honråttor vid en dos upp till 45 mg/kg (3,4 gånger exponeringen efter en 300 mg intravenös dos hos patienter). Det finns ingen klinisk erfarenhet för värdering av posakonazols inverkan på fertiliteten hos människa.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Försiktighet bör iakttas, eftersom vissa biverkningar (t ex yrsel, somnolens, etc) har rapporterats vid användning av posakonazol, vilka potentiellt kan påverka förmågan att framföra fordon/använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsdata härrör främst från studier med oral suspension.

Säkerheten för posakonazol oral suspension har utvärderats hos > 2 400 patienter och friska frivilliga som deltagit i kliniska prövningar och genom erfarenhet efter godkännandet för försäljning. De vanligaste rapporterade relaterade allvarliga biverkningarna omfattade illamående, kräkningar, diarré, pyrexi och förhöjt bilirubin.

Posakonazol koncentrat till infusionsvätska, lösning

Säkerheten för posakonazol koncentrat till infusionsvätska, lösning har utvärderats hos 72 friska frivilliga och 268 patienter som deltagit i en klinisk studie avseende antimykotisk profylax.

Säkerheten för posakonazol koncentrat till infusionsvätska, lösning och posakonazol tabletter har utvärderats hos 288 patienter som deltagit i en klinisk prövning för behandling mot aspergillos av vilka 161 patienter gavs koncentrat till infusionsvätska, lösning och 127 patienter gavs tabletter.

Posakonazol koncentrat till infusionsvätska, lösning undersöktes hos AML- och MDS-patienter och de efter HSCT med eller med risk för GVHD. Maximal duration av exponering för koncentratet till infusionsvätska, lösning var kortare än för oral suspension. Plasmaexponering till följd av infusionsvätska, lösning var högre än vad som observerats med den orala suspensionen.

I initiala studier av friska frivilliga var administrering av en engångsdos av posakonazol infunderad under 30 minuter via en perifer venkateter, associerad med 12 % incidens av reaktioner vid infusionsstället (4 % incidens av tromboflebit). Multipla doser av posakonazol administrerade via en perifer venkateter var förknippade med tromboflebit (60 % incidens). I senare studier administrerades posakonazol därför via central venkateter. Om en central venkateter inte var lättillgänglig, kunde patienterna få en enda infusion under 30 minuter via en perifer venkateter. Perifera infusionstider längre än 30 minuter medförde en högre incidens av reaktioner på infusionsstället och tromboflebit.

Säkerheten med posakonazol koncentrat till infusionsvätska, lösning har utvärderats hos 268 patienter i kliniska studier. Patienterna inkluderades i en icke-jämförande farmakokinetisk och säkerhetsstudie med posakonazol koncentrat till infusionsvätska, lösning administrerad som antimykotisk profylax (Studie 5520). Elva patienter fick en singeldos med 200 mg posakonazol koncentrat till infusionsvätska, lösning, 21 patienter fick en daglig dos med 200 mg under en mediantid av 14 dagar, och 237 patienter fick en daglig dos med 300 mg under en mediantid av 9 dagar. Inga säkerhetsdata finns tillgängliga för administrering > 28 dagar. Säkerhetsdata för äldre är begränsade.

Den vanligaste rapporterade biverkningen (> 25 %) som uppträdde under fasen med intravenös behandling med posakonazol 300 mg en gång dagligen var diarré (32 %).

Den vanligaste biverkningen (> 1 %) som ledde till att behandlingen med posakonazol koncentrat till infusionsvätska, lösning 300 mg en gång dagligen avbröts var AML (1 %).

Säkerheten för posakonazol tabletter och koncentrat till infusionsvätska, lösning undersöktes även i en kontrollerad behandlingsstudie av invasiv aspergillos. Den maximala behandlingslängden vid invasiv aspergillos liknade den för undersökningen med oral suspension vid salvage-terapi och var längre än vid profylaxbehandling med tabletter eller koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Säkerhet för posakonazol enteropulver och vätska till oral suspension och koncentrat till infusionsvätska, lösning

Säkerheten för posakonazol enteropulver och vätska till oral suspension och koncentrat till infusionsvätska, lösning som profylaktisk behandling har utvärderats hos 115 barn från 2 år till < 18 år. Immunkomprometterade barn med känd eller förväntad neutropeni exponerades för posakonazol med 3,5 mg/kg kroppsvikt, 4,5 mg/kg kroppsvikt eller 6 mg/kg kroppsvikt.

Rapporterade biverkningar överensstämde i allmänhet med de som förväntades hos en pediatrisk onkologipopulation som fick behandling av malignitet, eller med säkerhetsprofilen för posakonazol hos vuxna.

De vanligaste rapporterade biverkningarna (> 2 %) under behandlingen var förhöjt ALAT (2,6 %), förhöjt ASAT (3,5 %) och hudutslag (2,6 %).

Tabell över biverkningar

Inom organsystemen redovisas biverkningarna under frekvensrubriker uppdelade i följande kategorier: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100 till <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100); sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 2. Biverkningar per organsystem och frekvens rapporterade i kliniska studier och/eller användning efter marknadsföring*

^* Baserat på biverkningar som observerats med den orala suspensionen, enterotabletter, koncentrat till infusionsvätska, lösning samt enteropulver och vätska till oral suspension.

^§ Se avsnitt 4.4

Beskrivning av utvalda biverkningar

Lever och gallvägar

Vid säkerhetsuppföljning efter marknadsföringen har allvarlig leverskada med dödlig utgång rapporterats (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Det finns ingen erfarenhet av överdosering med posakonazol koncentrat till infusionsvätska, lösning.

I kliniska studier upplevde patienter, som fick posakonazol oral suspension i doser upp till 1 600 mg/dag, inga biverkningar som skiljer sig från de som rapporterades hos patienter vid lägre doser. Oavsiktlig överdosering noterades hos en patient som tog posakonazol oral suspension 1 200 mg två gånger dagligen i 3 dagar. Inga biverkningar noterades av prövaren.

Posakonazol kan inte avlägsnas med hjälp av hemodialys. Det finns ingen speciell behandling tillgänglig vid överdosering med posakonazol. Stödjande behandling bör övervägas.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antimykotika för systemiskt bruk, triazolderivat, ATC-kod: J02AC04.

Verkningsmekanism

Posakonazol hämmar enzymet lanosterol 14α-demetylas (CYP51), som katalyserar ett väsentligt steg i ergosterolbiosyntesen.

Mikrobiologi

Posakonazol har visat sig vara aktivt in vitro mot följande mikroorganismer: Aspergillus spp. (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida spp. (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi och spp. av Fusarium, Rhizomucor, Mucor och Rhizopus. Mikrobiologiska data tyder på att posakonazol är aktivt mot Rhizomucor, Mucor och Rhizopus. Kliniska data är emellertid för närvarande för begränsade för att man ska kunna fastställa posakonazols aktivitet mot dessa sjukdomsalstrande agens.

Följande in vitro data är tillgänglig, men dess kliniska effekt är inte känd. I en övervakningsstudie med > 3 000 kliniska mögelsvampsisolat från 2010‑2018, visade 90 % av icke-Aspergillus svampar följande in vitro minsta hämmande koncentration (MIC): Mucorales spp (n=81) på 2 mg/ml; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) på 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n=15) på 0,5 mg/l, och Purpureocillium lilacinum (n=21) på 1 mg/l.

Resistens

Kliniska isolat med nedsatt känslighet för posakonazol har identifierats. Den huvudsakliga resistensmekanismen är utveckling av substitutioner i målproteinet, CYP51.

Epidemiologiska cut-off (ECOFF) värden för Aspergillus spp.

ECOFF värdena för posakonazol, vilka särskiljer vildtyp populationen från isolat med förvärvad resistens har bestämts med hjälp av EUCAST-metoden.

EUCAST ECOFF värden:

• Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

• Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l

• Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

• Aspergillus niger: 0,5 mg/l

• Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Det finns för närvarande otillräckliga data för att fastställa kliniska brytpunkter för Aspergillus spp. ECOFF värden är inte likställt med kliniska brytpunkter.

Brytpunkter

EUCAST MIC brytpunkter för posakonazol [känslighet (S); resistens (R)]:

• Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

• Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

• Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

• Candida dubliniensis: S ≤0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Det finns för närvarande otillräckliga data för att fastställa kliniska brytpunkter för andra Candida spp.

Kombination med andra antimykotika

Användningen av antimykotisk behandling i kombination bör inte minska effekten av vare sig posakonazol eller de andra behandlingarna. Det finns emellertid för närvarande inga kliniska bevis på att kombinationsbehandling ger en additiv nytta.

Klinisk erfarenhet

Sammanfattning av överbryggande studie med posakonazol koncentrat till infusionsvätska, lösning:

Studie 5520 var en icke-jämförande multicenter studie som utfördes för att utvärdera de farmakokinetiska egenskaperna, säkerheten och toleransen av posakonazol koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Studie 5520 inkluderade totalt 279 försökspersoner, varav 268 som fick minst en dos av posakonazol koncentrat till infusionsvätska, lösning. Grupp 0 var utformad för att utvärdera toleransen av en engångsdos av posakonazol koncentrat till infusionsvätska, lösning när det administrerades via en central linje. Försökspersonerna i Grupp 1 och 2 inkluderade personer med AML eller MDS som nyligen fått kemoterapi och hade utvecklat eller förväntades utveckla signifikant neutropeni. Två olika doseringsgrupper utvärderades i Grupp 1 och 2: 200 mg två gånger dag 1, därefter 200 mg dagligen (Grupp 1) och 300 mg två gånger dag 1, därefter 300 mg dagligen (Grupp 2).

Försökspersonerna i Grupp 3 inkluderade: 1) patienter med AML eller MDS som nyligen hade fått kemoterapi och hade utvecklat eller förväntades utveckla signifikant neutropeni, eller 2) patienter som genomgått HSCT och som fick immunosuppressiv behandling för förebyggande eller behandling av GVHD. Dessa typer av patienter hade tidigare studerats i en pivotal kontrollerad studie på posakonazol oral suspension. Baserat på farmakokinetiken och säkerhetsresultaten från Grupp 1 och 2, fick alla försökspersonerna i Grupp 3 300 mg två gånger dag 1, därefter 300 mg dagligen.

Den totala studiepopulationen hade en medelålder på 51 år (variationsvidd = 18-82 år), 95 % var vita, den övervägande etniciteten var inte spansk eller latinamerikansk (92 %), och 55 % var män. Studien behandlade 155 (65 %) försökspersoner med AML eller MDS, och 82 (35 %) försökspersoner med HSCT som den primära sjukdomen vid studiestart.

Seriella farmakokinetiska prover samlades in på Dag 1 och vid steady-state på Dag 14 för alla försökspersoner i Grupp 1 och 2, och på Dag 10 för en delgrupp av försökspersoner från Grupp 3. Den här seriella farmakokinetiska analysen visade att 94 % av försökspersonerna behandlade med 300 mg en gång dagligen uppnådde steady-state C_av mellan 500-2 500 ng/ml [C_av var den genomsnittliga koncentrationen av posakonazol vid steady-state, beräknad som AUC/doseringsintervall (24 timmar)]. Denna exponering valdes baserat på farmakokinetiska/farmakodynamiska överväganden med posakonazol oral suspension. Försökspersoner som fick 300 mg en gång dagligen erhöll i genomsnitt ett C_av vid steady-state på 1 500 ng/ml.

Sammanfattning av studie med posakonazol koncentrat till infusionsvätska, lösning och tabletter mot invasiv aspergillos

Säkerheten och effekten av posakonazol för behandling av invasiv aspergillos har utvärderats i en kontrollerad dubbel-blind prövning (studie 69) hos 575 patienter med påvisad, sannolik eller möjlig invasiv svampinfektion enligt EORTC/MSG‑kriterier.

Patienter behandlades med posakonazol (n=288) koncentrat till infusionsvätska, lösning eller tabletter med en dos på 300 mg en gång dagligen (två gånger om dagen på dag 1). Patienter som jämfördes behandlades med vorikonazol given en intravenös dos på 6 mg/kg kroppsvikt två gånger om dagen dag 1 följt av 4 mg/kg kroppsvikt två gånger om dagen eller peroralt med en dos på 300 mg två gånger om dagen dag 1 följt av 200 mg två gånger om dagen. Genomsnittlig behandlingslängd var 67 dagar (posakonazol) och 64 dagar (vorikonazol).

Hos intent-to-treat (ITT) populationen (alla patienter som mottog minst en dos av studieläkemedlet), fick 288 patienter posakonazol och 287 patienter vorikonazol. Full analysis set population (FAS) är en undergrupp av alla patienter inom ITT populationen som genom oberoende adjudikation klassificerades med påvisad eller sannolik aspergillos: 163 patienter för posakonazol och 171 patienter för vorikonazol. Samtliga mortalitetsorsaker och global klinisk respons för dessa populationer presenteras i Tabell 3 och Tabell 4.

Tabell 3. Posakonazol-behandling invasiv aspergillos studie 1: samtliga mortalitetsorsaker vid dag 42 och dag 84 hos ITT och FAS populationerna

Tabell 4. Posakonazol-behandling invasiv aspergillos studie 1: global klinisk respons vid vecka 6 och vecka 12 hos FAS populationen

Sammanfattning av överbryggande studie med enteropulver och vätska till oral suspension och koncentrat till infusionsvätska, lösning

Farmakokinetiken och säkerheten för posakonazol koncentrat till infusionsvätska, lösning och enteropulver och vätska till oral suspension har utvärderats hos 115 barn från 2 år till < 18 år i en icke‑randomiserad, multicenter, öppen, sekventiell dos‑eskaleringsstudie (Studie 097). Immunkomprometterade barn med känd eller förväntad neutropeni exponerades för posakonazol med 3,5 mg/kg kroppsvikt, 4,5 mg/kg kroppsvikt eller 6,0 mg/kg kroppsvikt dagligen (två gånger dag 1). Alla 115 försökspersoner fick initialt posakonazol koncentrat till infusionsvätska, lösning i minst 7 dagar och 63 personer övergick till enteropulver och vätska till oral suspension. Den genomsnittliga totala behandlingstiden (posakonazol koncentrat till infusionsvätska, lösning och enteropulver och vätska till oral suspension) för alla behandlade patienter var 20,6 dagar (se avsnitt 5.2).

Sammanfattning av studier med posakonazol oral suspension:

Invasiv aspergillos

Posakonazol oral suspension i dosen 800 mg/dag givet i delade doser utvärderades avseende behandling av invasiv aspergillos i en icke-jämförande studie hos patienter med sjukdom behandlingsresistent mot amfotericin B (inklusive liposomala beredningar) eller itrakonazol eller hos patienter med intolerans mot dessa läkemedel. De kliniska resultaten jämfördes med de hos en extern kontrollgrupp, som erhölls genom en retrospektiv genomgång av journalanteckningar. I den externa kontrollgruppen ingick 86 patienter behandlade med tillgänglig behandling (såsom ovan) huvudsakligen samtidigt och vid samma studiekliniker som de posakonazolbehandlade patienterna. De flesta fallen av aspergillos ansågs vara behandlingsresistenta mot tidigare behandling i både posakonazolgruppen (88 %) och den externa kontrollgruppen (79 %).

Som framgår av tabell 5 sågs ett lyckat svar (fullständig eller partiell resolution) vid slutet av behandlingen hos 42 % av de posakonazolbehandlade patienterna jämfört med 26 % i den externa gruppen. Detta var emellertid inte en prospektiv, randomiserad kontrollerad studie och alla jämförelser med den externa kontrollgruppen ska därför betraktas med försiktighet.

³Inkluderar andra mindre vanliga species eller okända species

Fusarium spp.

11 av 24 patienter med konstaterad eller trolig fusarios behandlades med gott resultat med posakonazol oral suspension 800 mg/dag i delade doser under en mediantid av 124 dagar och upp till 212 dagar. Av arton patienter som var intoleranta mot eller hade infektioner som var behandlingsresistenta mot amfotericin B eller itrakonazol, bedömdes sju patienter svara på behandlingen.

Kromoblastomykos/Mycetom

9 av 11 patienter behandlades med gott resultat med posakonazol oral suspension 800 mg/dag i delade doser under en mediantid av 268 dagar och upp till 377 dagar. Fem av dessa patienter hade kromoblastomykos orsakad av Fonsecaea pedrosoi och 4 hade mycetom, huvudsakligen orsakad av Madurella spp.

Coccidioidomykos

11 av 16 patienter behandlades med gott resultat (komplett eller partiell frånvaro av tecken och symtom i slutet av behandlingen, vilka fanns i utgångsläget) med posakonazol oral suspension 800 mg/dag i delade doser under en mediantid av 296 dagar och upp till 460 dagar.

Profylax mot invasiva svampinfektioner (IFIs) (Studierna 316 och 1899)

Två randomiserade, kontrollerade profylaxstudier genomfördes hos patienter med hög risk att utveckla invasiva svampinfektioner.

Studie 316 var en randomiserad och dubbel-blind studie med posakonazol oral suspension (200 mg tre gånger dagligen) jämfört med flukonazol kapslar (400 mg en gång dagligen) hos allogena mottagare av hematopoetiskt stamcellstransplantat (HSCT) med "graft versus host disease" (GVHD). Det primära effektmåttet var förekomst av påvisade/sannolika IFI 16 veckor efter randomisering fastställt av en oberoende, blindad extern expertgrupp. En viktig sekundär endpoint var förekomst av påvisade/sannolika IFI under pågående behandling (första dos till sista dos studieläkemedel + 7 dagar). Majoriteten (377/600, [63 %]) av de inkluderade patienterna hade akutstadium 2 eller 3 eller kronisk omfattande (195/600, [32,5 %]) GVHD vid studiens början. Behandlingen varade i genomsnitt 80 dagar för posakonazol och 77 dagar för flukonazol.

Studie 1899 var en randomiserad och prövar-blindad studie med posakonazol oral suspension (200 mg tre gånger dagligen) jämfört med flukonazol suspension (400 mg en gång dagligen) eller itrakonazol oral lösning (200 mg två gånger dagligen) hos neutropena patienter som erhöll cytostatikabehandling för akut myeloisk leukemi eller myelodysplastiska syndrom. Det primära effektmåttet var förekomst av påvisade/sannolika IFI såsom fastställts av en oberoende, blindad extern expertgrupp under behandlingsperioden. En viktig sekundär endpoint var förekomsten av påvisade/sannolika IFI 100 dagar efter randomisering. Ny diagnos av AML var den vanligaste underliggande sjukdomen (435/602, [72 %]). Den genomsnittliga behandlingslängden var 29 dagar för posakonazol och 25 dagar för flukonazol/itrakonazol.

I båda profylaxstudierna var aspergillos den vanligaste infektionen som bröt ut. Se tabell 6 och 7 för resultat från båda studierna. Det var färre utbrott av Aspergillus-infektioner hos patienter som fick posakonazol profylaktiskt jämfört med kontrollpatienter.

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol.

a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: I 1899 var det perioden från randomisering till sista dosen av studieläkemedlet plus 7 dagar; i 316 var det perioden från första till sista dos av studieläkemedlet plus 7 dagar.

c: I 1899 var det perioden från randomisering till 100 dagar efter randomisering; i 316 var det perioden från första studiedagen till 111 dagar efter denna.

d: Samtliga randomiserade

e: Samtliga behandlade

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol.

a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: I 1899 var det perioden från randomisering till sista dosen av studieläkemedlet plus 7 dagar; i 316 var det perioden från första till sista dos av studieläkemedlet plus 7 dagar.

c: I 1899 var det perioden från randomisering till 100 dagar efter randomisering; i 316 var det perioden från första studiedagen till 111 dagar efter denna.

d: Samtliga randomiserade

e: Samtliga behandlade

I studie 1899 sågs en signifikant minskning av samtliga mortalitetsorsaker till förmån för posakonazol [POS 49/304 (16 %) jämfört med FLU/ITZ 67/298 (22 %) p= 0,048]. Baserat på Kaplan-Meier estimat var sannolikheten för överlevnad till dag 100 efter randomisering signifikant högre för dem som fick posakonazol; denna bättre överlevnad påvisades när analysen omfattade alla dödsorsaker (p= 0,0354) så väl som IFI-relaterad död (p = 0,0209).

I studie 316 var den sammanlagda mortaliteten jämförbar (POS, 25 %; FLU, 28 %); Andelen IFI-relaterad död var emellertid signifikant lägre i POS-gruppen (4/301) jämfört med FLU-gruppen (12/299; p= 0,0413).

Pediatrisk population

Det finns begränsad pediatrisk erfarenhet med posakonazol koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Tre barn i åldern 14‑17 år behandlades med posakonazol koncentrat till infusionsvätska, lösning och tabletter 300 mg/dag (två gånger dagligen på dag 1 följt av en gång dagligen därefter) i en studie avseende behandling av invasiv aspergillos.

Säkerhet och effekt av posakonazol (Noxafil enteropulver och vätska till oral suspension, Noxafil koncentrat till infusionsvätska, lösning) har fastställts hos barn från 2 år till < 18 år. Användning av posakonazol i dessa åldersgrupper stöds av bevis från adekvata och välkontrollerade studier av posakonazol hos vuxna och farmakokinetiska data samt säkerhetsdata från pediatriska studier (se avsnitt 5.2). Inga nya säkerhetssignaler identifierades i samband med användning av posakonazol hos barn i de pediatriska studierna (se avsnitt 4.8).

Säkerhet och effekt för Noxafil har inte fastställts hos barn under 2 års ålder.

Inga data finns tillgängliga.

Utvärdering av elektrokardiogram

Multipla, tidsmatchade EKGn tagna över en 12-timmars period före och under administrering av posakonazol oral suspension (400 mg två gånger dagligen i samband med en fettrik måltid) erhölls från 173 friska manliga och kvinnliga frivilliga i åldern 18 till 85 år. Inga kliniskt relevanta förändringar sågs jämfört med utgångsläget i det genomsnittliga QTc (Fridericia)-intervallet.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiska/farmakodynamiska förhållanden

Ett samband mellan total läkemedelsexponering dividerad med MIC (AUC/MIC) och kliniskt utfall observerades. Den kritiska kvoten för försökspersoner med Aspergillus infektioner var ~200. Det är särskilt viktigt att försäkra sig om att maximala plasmanivåer uppnås hos patienter som är infekterade med Aspergillus (se avsnitt 4.2 och 5.2 avseende rekommenderad dosering).

Distribution

Efter administrering av 300 mg posakonazol koncentrat till infusionsvätska, lösning under 90 minuter, var den genomsnittliga maximala plasmakoncentrationen vid slutet av infusionen 3 280 ng/ml (74% CV). Posakonazols farmakokinetik är dosproportionell efter singel-och upprepad dosering i det terapeutiska dosintervallet (200 300 mg). Posakonazol har en distributionsvolym på 261 l, vilket tyder på extravaskulär distribution.

Posakonazol är höggradigt proteinbundet (> 98 %), huvudsakligen till serumalbumin.

Metabolism

Posakonazol har inga cirkulerande huvudmetaboliter. Av de cirkulerande metaboliterna är majoriteten glukuronidkonjugat av posakonazol med bara mindre mängder observerade oxidativa (CYP450-medierade) metaboliter. De i urin och feces utsöndrade metaboliterna svarar för cirka 17 % av den givna radioaktivt märkta dosen av posakonazol oral suspension.

Eliminering

Efter administrering av 300 mg posakonazol koncentrat till infusionsvätska, lösning utsöndras posakonazol långsamt med en genomsnittlig halveringstid (t_½) på 27 timmar och ett genomsnittligt clearance på 7,3 l/timme. Efter administrering av ¹⁴C-posakonazol, återfanns radioaktiviteten huvudsakligen i feces (77 % av den radioaktivt märkta dosen) med modersubstans som den huvudsakliga delen (66 % av den radioaktivt märkta dosen). Renalt clearance är en mindre utsöndringsväg med 14 % av den radioaktivt märkta dosen utsöndrad i urin (< 0,2 % av den radioaktivt märkta dosen är modersubstansen). Steady-state för plasmakoncentration uppnås efter dag 6 med doseringen 300 mg (dagligen efter dosering 2 gånger dag 1).

Plasmakoncentrationerna av posakonazol efter administrering av posakonazol koncentrat till infusionsvätska, lösning singelsdos ökade mer än på dosproportionellt sätt över intervallet 50-200 mg. Som jämförelse observerades dosberoende ökningar inom intervallet på 200-300 mg.

Farmakokinetik hos särskilda patientgrupper

Baserat på en farmakokinetisk populationsmodell som utvärderade farmakokinetiken för posakonazol, kunde posakonazol steady-state koncentrationer beräknas hos patienter som administrerats posakonazol koncentrat till infusionsvätska, lösning eller tabletter 300 mg en gång dagligen följt av två gånger om dagen på dag 1 som behandling av invasiv aspergillos och profylax mot invasiva svampinfektioner.

Tabell 8. Population-beräknad median (10:e percentilen, 90:e percentilen) posakonazol steaty-state plasmakoncentrationer hos patienter efter administrering med posakonazol koncentrat till infusionsvätska, lösning eller tabletter 300 mg en gång dagligen (två gånger dagligen på dag 1)

Den farmakokinetiska populationsanalysen för posakonazol hos patienter tyder på att ras, kön, nedsatt njurfunktion och sjukdom (profylax eller behandling) inte har någon kliniskt betydande effekt på farmakokinetiken för posakonazol.

Barn (< 18 år)

Det finns begränsad (n=3) pediatrisk erfarenhet med posakonazol koncentrat till infusionsvätska, lösning i studien av behandling av invasiv aspergillos (se avsnitt 4.2 och 5.3)

Medelvärdet för de farmakokinetiska parametrarna efter administrering av flera doser av posakonazol koncentrat till infusionsvätska, lösning och posakonazol enteropulver och vätska till oral suspension hos neutropena barn från 2 år till < 18 år visas i tabell 9. Patienterna indelades i två åldersgrupper och fick posakonazol koncentrat till infusionsvätska, lösning och posakonazol enteropulver och vätska till oral suspension, i doser med 6 mg/kg kroppsvikt (maximalt 300 mg) en gång dagligen (två gånger dagligen på dag 1) (se avsnitt 5.1).

Tabell 9. Sammanfattning av steady‑state och geometriska medelvärden för farmakokinetiska parametrar (% geometrisk CV) efter flera doser med posakonazol koncentrat till infusionsvätska, lösning och posakonazol enteropulver och vätska till oral suspension 6 mg/kg kroppsvikt hos barn med neutropeni eller förväntad neutropeni

Baserat på en farmakokinetisk populationsmodell som utvärderar farmakokinetiken för posakonazol och förutsäger exponering hos barn, uppnås exponeringsmålet för steady‑state för posakonazolmedelskoncentration (C_av) på cirka 1 200 ng/ml och C_av ≥ 500 ng/ml hos cirka 90 % av patienterna med den rekommenderade dosen posakonazol koncentrat till infusionsvätska, lösning och enteropulver och vätska till oral suspension. Simuleringar, med användning av populationsfarmakokinetiska modellen, förutsäger en C_av ≥ 500 ng/ml hos 90 % av barnen som väger minst 40 kg efter administrering av den vuxna dosen posakonazol enterotabletter (300 mg två gånger dagligen på dag 1 och 300 mg en gång dagligen från och med dag 2).

Den populationsfarmakokinetiska analysen av posakonazol hos barn tyder på att ålder, kön, nedsatt njurfunktion och etnicitet inte har någon kliniskt betydelsefull effekt på posakonazols farmakokinetik.

Kön

Farmakokinetiken för posakonazol koncentrat till infusionsvätska, lösning är jämförbar hos män och kvinnor.

Äldre

Inga generella skillnader i säkerhet observerades mellan geriatriska patienter och yngre patienter.

Den farmakokinetiska populationsmodellen för posakonazol koncentrat till infusionsvätska, lösning och tabletter tyder på att posakonazol clearance är relaterat till ålder. Posakonazol C_av är generellt jämförbar mellan yngre och äldre patienter (≥ 65 år), C_av ökar dock med 11 % hos de allra äldsta (≥ 80 år). Det är därför rekommenderat med noggrann uppföljning med avseende på biverkningar hos de allra äldsta (≥ 80 år).

Farmakokinetiken för posakonazol tabletter är jämförbar hos unga och äldre personer (≥ 65 år).

Farmakokinetiska skillnader baserat på ålder anses inte vara kliniskt relevant, därför krävs ingen dosjustering.

Etnicitet

Det finns otillräckliga data för skillnader mellan olika etniciteter för posakonazol koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Det sågs en lätt minskning (16 %) av AUC och C_max för posakonazol oral suspension hos svarta personer jämfört med kaukasier. Säkerhetsprofilen för posakonazol var emellertid jämförbar mellan svarta och kaukasiska personer.

Vikt

Den farmakokinetiska populationsmodellen för posakonazol koncentrat till infusionsvätska, lösning och tabletter tyder på att clearence för posakonazol är kopplad till vikt. Hos patienter > 120 kg, minskar C_av med 25 % och hos patienter < 50 kg, ökar C_av med 19 %. Det är därför rekommenderat med noggrann uppföljning med avseende på utveckling av svampinfektioner hos patienter som väger mer än 120 kg.

Nedsatt njurfunktion

Efter singeldosadministrering av posakonazol oral suspension sågs vid mild till måttlig nedsättning av njurfunktionen (n=18 Cl cr ≥ 20 ml/min/1,73 m²) ingen effekt på farmakokinetiken för posakonazol. Det krävs därför ingen dosjustering. Hos personer med svårt nedsatt njurfunktion (n=6, Cl cr < 20 ml/min/1,73 m²) varierade AUC för posakonazol högst avsevärt [> 96 % CV (variationskoefficient)] jämfört med andra grupper med nedsatt njurfunktion [< 40 % CV]. Eftersom posakonazol inte elimineras via njurarna i någon betydande omfattning, förväntas inte att svår nedsättning av njurfunktionen påverkar farmakokinetiken för posakonazol och någon dosjustering rekommenderas inte. Posakonazol kan inte avlägsnas via hemodialys. Beroende på varierande exponering ska patienter med svårt nedsatt njurfunktion övervakas noggrant med avseende på utveckling av svampinfektioner (se avsnitt 4.2).

Liknande rekommendationer gäller för posakonazol koncentrat till infusionsvätska, lösning, men någon särskild studie har inte utförts med posakonazol koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Nedsatt leverfunktion

Efter en singeldos av 400 mg posakonazol oral suspension till patienter med mild (Child-Pugh klass A), måttlig (Child-Pugh klass B) eller grav (Child-Pugh klass C) levernedsättning (sex per grupp) var det genomsnittliga AUC 1,3 till 1,6 gånger högre jämfört med hos matchade kontrollindivider med normal leverfunktion. Obundna koncentrationer mättes inte och det kan inte uteslutas att exponeringen för obundet posakonazol ökar mer än den observerade 60 %-iga ökningen av totala AUC. Halveringstiden för elimination (t_½) var förlängd från omkring 27 timmar till ~43 timmar i respektive grupp. Dosjustering rekommenderas inte hos patienter med mild till grav levernedsättning, men försiktighet rekommenderas på grund av risken för högre exponering i plasma.

Liknande rekommendationer gäller för posakonazol koncentrat till infusionsvätska, lösning, men någon särskild studie har inte utförts med posakonazol koncentrat till infusionsvätska, lösning.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Såsom observerats för andra azolsvampmedel sågs effekter relaterade till hämning av steroidhormonsyntesen i toxikologiska studier med upprepad dosering av posakonazol. Binjurehämmande effekter observerades i toxikologiska studier på råtta och hund vid exponeringar som motsvarade eller var högre än de som uppnås vid terapeutiska doser hos människa.

Neuronal fosfolipidos inträffade hos hund som doserats i ≥ 3 månader vid lägre systemiska exponeringar än de som uppnås vid terapeutiska doser hos människa. Detta fynd sågs ej hos apa som doserats i ett år. I tolvmånaders neurotoxikologiska studier på hund och apa observerades inga funktionella effekter på centrala eller perifera nervsystemet vid systemiska exponeringar högre än de som uppnås terapeutiskt.

Pulmonell fosfolipidos som resulterade i dilatation och obstruktion av alveolerna observerades i den 2-åriga studien på råtta. Dessa fynd tyder nödvändigtvis inte på en risk för funktionella förändringar hos människa.

Inga effekter på elektrokardiogram, inklusive QT- och QTc-intervaller, sågs i en farmakologisk säkerhetsstudie med upprepad dosering till apa vid systemiska koncentrationer 8,9-faldigt högre än de som uppnås vid terapeutiska doser hos människa vid administrering av en 300 mg intravenös infusion. Ekokardiografi avslöjade inga tecken på hjärtdekompensation i en farmakologisk säkerhetsstudie med upprepad dosering till råtta vid systemisk exponering 2,2-faldigt högre än den som uppnås terapeutiskt. Ökat systoliskt och arteriellt blodtryck (upp till 29 mm Hg) sågs hos råtta och apa vid systemiska exponeringar 2,2-faldigt respektive 8,9-faldigt högre än de som uppnås vid humana terapeutiska doser.

En icke-dos relaterad förekomst av trombos/emboli i lungan sågs hos apa i studien med 1-månads upprepad dosering. Den kliniska betydelsen av detta fynd är okänd.

Reproduktionsstudier och peri- och postnatala utvecklingsstudier utfördes på råtta. Vid exponeringar lägre än de som uppnås vid terapeutiska doser hos människa orsakade posakonazol förändringar och missbildningar i skelettet, dystoki, ökad dräktighetstid, minskad medelkullstorlek och postnatal livsduglighet. Posakonazol var embryotoxiskt hos kanin vid exponeringar högre än de som uppnås vid terapeutiska doser. Såsom observerats med andra azolsvampmedel ansågs dessa effekter på reproduktionen bero på en behandlingsrelaterad effekt på steroidgenesen.

Posakonazol var inte genotoxiskt i in vivo och in vitro studier. Karcinogenicitetsstudier visade inte några speciella risker för människa.

I en icke-klinisk studie med intravenös administrering av posakonazol hos mycket unga hundar (doserade från 2-8 veckors ålder) observerades en ökad omfattning av utvidgad hjärnventrikel hos behandlade djur jämfört med samtida kontrolldjur. Ingen skillnad i förekomsten av utvidgad hjärnventrikel mellan kontroll och behandlade djur observerades efter den efterföljande 5 månaders behandlingsfria perioden. Det fanns inga neurologiska, beteende-eller utvecklingsstörningar i hundar med detta fynd, och liknande fynd i hjärna sågs inte med posakonazol oralt administrerat till unga hundar (4 dagar till 9 månaders ålder) eller intravenös administration av posakonazol till unga hundar (10 till 23 veckor gamla). Den kliniska betydelsen av detta fynd är okänd.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Betadex sulfobutyleter natrium (SBECD)

Dinatriumedetat

Saltsyra [för pH justering]

Natriumhydroxid[för pH justering]

Vatten till injektionsvätskor.

6.2 Inkompatibiliteter

Noxafil får inte spädas i:

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.

6.3 Hållbarhet

3 år

Ur en mikrobiologisk synpunkt bör den färdigblandade produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart kan lösningen förvaras i kylskåp vid 2°C-8°C i upp till 24 timmar. Detta läkemedel är för engångsbruk.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C-8 °C).

För förvaring efter spädning av läkemedlet, se avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Injektionsflaska av typ I glas försluten med en grå butylpropp och en aluminiumförsegling innehållande 16,7 ml lösning.

Förpackningsstorlek: 1 injektionsflaska

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Instruktioner för administrering av Noxafil koncentrat till infusionsvätska, lösning

• Låt den kylda injektionsflaskan med Noxafil anta rumstemperatur.

• Överför aseptiskt 16,7 ml posakonazol till en infusionspåse (eller flaska) innehållande en kompatibel infusionsvätska (se nedan för en lista över infusionsvätskor) med en volym som sträcker sig från 150 ml till 283 ml beroende på vilken slutlig koncentration som ska uppnås (inte lägre än 1 mg/ml och inte högre än 2 mg/ml).

• Administrera via en central venös kateter, inkluderande en central venkateter eller en perifert insatt central kateter (PICC) genom långsam intravenös infusion över cirka 90 minuter. Noxafil koncentrat till infusionsvätska, lösning ska inte ges som bolus administrering.

• Om en central venkateter inte är tillgänglig kan en singelinfusion administreras genom en perifer venkateter med en volym för att uppnå en koncentration av cirka 2 mg/ml. Vid administrering via en perifer venkateter ska infusionen ges under cirka 30 minuter. Observera: I kliniska studier resulterade upprepade perifera infusioner genom samma ven i reaktioner vid infusionsstället (se avsnitt 4.8).

• Noxafil är till för engångsbruk.

Följande läkemedel kan ges via infusion samtidigt och genom samma intravenösa kanal (eller kanyl) som Noxafil koncentrat till infusionsvätska, lösning:

Inga produkter som inte är listade i tabellen ovan bör ges samtidigt som Noxafil genom samma intravenösa kanal (eller kanyl).

Noxafil koncentrat till infusionsvätska, lösning bör inspekteras visuellt efter partiklar före administrering. Lösningen med Noxafil varierar från färglös till svagt gul. Variationer inom detta färgspann påverkar inte produktens kvalité.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Detta läkemedel får inte blandas med någon infusionsvätska (läkemedel) förutom de som listas här nedan:

5 % glukos i vatten

0,9 % natriumklorid

0,45 % natriumklorid

5 % glukos och 0,45 % natriumklorid

5 % glukos och 0,9 % natriumklorid

5 % glukos och 20 mEq KCl

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederländerna

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/05/320/004 --> 1 injektionsflaska

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 25 oktober 2005

Förnyat godkännande: 25 oktober 2010

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

06/2023
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.