Veklury är avsett för behandling av coronavirussjukdom 2019 (COVID‑19) hos vuxna och ungdomar (12 år och äldre och som väger minst 40 kg) med lunginflammation som kräver syrgastillskott (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Hållbarhet.

Användning av remdesivir är begränsad till sjukvårdsanläggningar där patienter kan övervakas noggrant (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Den rekommenderade dosen remdesivir för patienter som är 12 år och äldre och väger minst 40 kg är:

• Dag 1 – en initialdos på 200 mg remdesivir ges som intravenös infusion

• Dag 2 och därefter – 100 mg ges en gång om dagen som intravenös infusion.

Den totala behandlingstiden ska vara minst 5 dagar och inte mer än 10 dagar.

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering av remdesivir krävs för patienter över 65 år (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper och Farmakokinetiska egenskaper).

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för remdesivir har inte utvärderats hos patienter med nedsatt njurfunktion. Patienter med eGFR ≥30 ml/min har fått remdesivir för behandling av COVID-19 utan dosjustering. Remdesivir ska inte användas till patienter med eGFR <30 ml/min (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetiska egenskaper).

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiken för remdesivir har inte utvärderats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Det är inte känt om dosjustering är lämplig för patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetiska egenskaper).

Pediatrisk population

Säkerheten och effekten av remdesivir för barn under 12 år och som väger <40 kg har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

För intravenös användning.

Remdesivir är avsett att administreras via intravenös infusion efter spädning

.

Får inte ges som en intramuskulär (i.m.) injektion.

Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion.

Överkänslighet inklusive infusionsrelaterade anafylaktiska reaktioner

Överkänslighetsreaktioner inklusive infusionsrelaterade och anfylaktiska reaktioner har observerats under och efter administrering av remdesivir. Tecken och symtom kan inkludera hypotoni, hypertoni, takykardi, bradykardi, hypoxi, feber, dyspné, väsande andning, angioödem, utslag, illamående, kräkning, diafores och frossa. Långsammare infusionshastigheter, med en högsta infusionstid på upp till 120 minuter kan övervägas för att potentiellt förebygga dessa tecken och symtom. Om tecken eller symtom på en kliniskt signifikant överkänslighetsreaktion inträffar ska administreringen av remdesivir omedelbart avbrytas och lämplig behandling inledas.

Förhöjda transaminaser

Förhöjda transaminaser har observerats i kliniska prövningar för remdesivir, bland annat hos friska frivilliga och patienter med COVID-19. Leverfunktionen ska fastställas hos alla patienter innan remdesivir sätts in och ska övervakas under behandling, vid behov. Inga kliniska studier med remdesivir har gjorts på patienter med nedsatt leverfunktion. Remdesivir ska endast användas hos patienter med nedsatt leverfunktion om den potentiella nyttan överväger den potentiella risken.

• Remdesivir ska inte sättas in hos patienter med alaninaminotransferas (ALAT) ≥5 gånger den övre normalgränsen vid baslinjen

• Behandling med remdesivir ska avbrytas hos patienter som utvecklar:

  
  

  • ALAT ≥5 gånger den övre normalgränsen under behandling med remdesivir. Behandling med Veklury kan åter sättas in när ALAT är <5 gånger den övre normalgränsen.

    
    

    ELLER

    
    

  • Förhöjda ALAT-värden som åtföljs av tecken eller symtom på leverinflammation eller en stegring av värdena för konjugerat bilirubin, alkaliska fosfataser eller INR (International Normalized Ratio) (se avsnitt Biverkningar och Farmakokinetiska egenskaper).

Nedsatt njurfunktion

I djurstudier på råttor och apor observerades allvarlig njurtoxicitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Mekanismen för denna njurtoxicitet är inte helt klarlagd. En risk för människor kan inte uteslutas.

Hos alla patienter ska eGFR beräknas innan remdesivir sätts in och under behandling med remdesivir vid behov. Remdesivir ska inte användas till patienter med eGFR <30 ml/min.

Hjälpämnen

Remdesivir innehåller sulfobutylbetadexnatrium, som utsöndras via njurarna och ackumuleras hos patienter med nedsatt njurfunktion, vilket potentiellt kan påverka njurfunktionen negativt. Remdesivir ska inte därför inte användas till patienter med eGFR <30 ml/min (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Farmakokinetiska egenskaper).

Risk för minskad antiviral aktivitet när läkemedlet administreras tillsammans med klorokin eller hydroxiklorokin

Samtidig administrering av remdesivir och klorokinfosfat eller hydroxiklorokinsulfat rekommenderas inte baserat på in vitro-data som visar att klorokin har en antagonistisk effekt på den intracellulära metaboliska aktiveringen och antivirala aktiviteten av remdesivir (se avsnitt Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner, Farmakodynamiska egenskaper)

Inga kliniska interaktionsstudier har utförts för remdesivir. Den övergripande interaktionspotentialen är för närvarande okänd. Patienterna ska hållas under noggrann observation under de dagar som de får behandling med remdesivir. På grund av antagonism som har observerats in vitro, rekommenderas inte samtidig användning av remdesivir med klorokinfosfat eller hydroxiklorokinfosfat.

Effekter av andra läkemedel på remdesivir

In vitro är remdesivir ett substrat för esteras i plasma och vävnad, läkemedelsmetaboliserande enzymerna CYP2C8, CYP2D6 och CYP3A4 och är ett substrat för organiska anjontransporterande polypeptider 1B1 (OATP1B1) och P‑glykoprotein (P-gp)-transportörer.

Potentialen för interaktion av remdesivir med hämmare/inducerare av den hydrolytiska vägen (esteras) eller CYP2C8, 2D6 eller 3A4 har inte studerats. Risken för kliniskt relevant interaktion är okänd. Kraftiga hämmare kan leda till ökad exponering för remdesivir. Användning av starka inducerare (t.ex. rifampin) kan minska plasmakoncentrationen av remdesivir och rekommenderas inte.

Dexametason rapporteras vara en måttlig inducerare av CYP3A och P-gp. Induktion är dosberoende och inträffar efter flera doser. Det är osannolikt att dexametason har en kliniskt signifikant effekt på remdesivir eftersom remdesivir har en måttlig till hög hepatisk extraktionsfrekvens och används under en kort tid för behandling av COVID‑19.

Effekter av remdesivir på andra läkemedel

In vitro är remdesivir en hämmare av CYP3A4, OATP1B1 och OATP1B3. Den kliniska relevansen av dessa läkemedelsinteraktioner in vitro har inte fastställts. Remdesivir kan tillfälligt öka plasmakoncentrationen av läkemedel som är substrat för CYP3A eller OATP 1B1/1B3. Inga data finns tillgängliga, men man kan anta att läkemedelsprodukter som är substrat av CYP3A4 eller OATP 1B1/1B3 ska administreras minst 2 timmar efter remdesivir. Remdesivir inducerade CYP1A2 och potentiellt CYP3A in vitro. Samtidig administrering av remdesivir med CYP1A2- eller CYP3A4-substrat med snävt terapeutiskt index kan leda till att dessa blir mindre effektiva.

Dexametason är ett substrat av CYP3A4 och trots att remdesivir hämmar CYP3A4, på grund av remdesivirs snabba clearance efter intravenös administrering, är det osannolikt att remdesivir har en betydande effekt på exponering för dexametason.

Det finns inga eller begränsad mängd data från användning av remdesivir hos gravida kvinnor. Studier på djur är otillräckliga vad gäller reproduktiv toxicitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Remdesivir ska inte användas under graviditet om inte det kliniska tillståndet hos kvinnan kräver sådan behandling.

Det finns inga uppgifter om remdesivir utsöndras i bröstmjölk eller om effekterna på det ammade barnet, eller effekterna på mjölkproduktionen.

I studier på djur har den nukleosidanaloga metaboliten GS‑441524 detekterats i blodet på diande råttungar till mödrar som fick remdesivir. Därför kan det antas att remdesivir och/eller dess metaboliter utsöndras i mjölken på mjölkproducerande djur.

På grund av potentialen för virusöverföring till SARS‑CoV‑2‑negativa spädbarn och biverkningar från läkemedlet hos ammande spädbarn, måste ett beslut fattas om att avbryta amning eller att avbryta/avstå från behandling med remdesivir med hänsyn till fördelarna med amning av barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Fertila kvinnor måste använda effektiva preventivmedel under behandling.

Det finns inga uppgifter om effekten av remdesivir på fertiliteten hos människan. Hos hanråttor hade behandling med remdesivir ingen effekt på parning eller fertilitet. Hos honråttor observerades dock nedsatt fertilitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Relevansen för människor är okänd.

Remdesivir förutspås inte ha något eller försumbart inflytande på denna förmåga.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den vanligaste biverkningen hos friska frivilliga är ökade transminaser (14 %). Den vanligaste biverkningen hos patienter med COVID‑19 är illamående (4 %).

Översiktstabell över biverkningar

Biverkningarna i tabell 2 listas nedan efter systemorganklass och frekvens. Frekvenser definieras enligt följande:

Mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100 till <1/10); ovanliga (≥1/1000 till <1/100); sällsynta (≥1/10 000 till <1/1000).

Beskrivning av utvalda biverkningar

Förhöjda transaminaser

I studier med friska frivilliga var ökningar av ALAT, aspartataminotransferas (ASAT) eller båda, hos patienter som fick remdesivir av grad 1 (10 %) eller grad 2 (4 %). I en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, klinisk studie av patienter med COVID-19 (NIAID ACTT-1), var förekomstfrekvensen av icke allvarliga biverkningar av grad ≥3, i form av ökade aminotransferashalter såsom ALAT, ASAT eller både och, 4 % hos de patienter som fick remdesivir, jämfört med 6 % hos de som fick placebo. I en randomiserad, öppen, klinisk multicenterstudie (studie GS‑US‑540-5773) av inlagda patienter med svår COVID-19 som fick remdesivir i 5 (n = 200) eller 10 dagar (n = 197), inträffade alla grader (≥1,25 × övre gräns för normala värden (ULN)) av onormala laboratorievärden med förhöjda ASAT-värden och förhöjda ALAT-värden hos 40 % respektive 42 % av patienter som fick remdesivir. Grad ≥3 (≥5,0 × ULN) onormala laboratorievärden med ökad ASAT och ökad ALAT inträffade båda hos 7 % av patienter som fick remdesivir. I en randomiserad, öppen, klinisk multicenterstudie (studie GS‑US‑540-5774) av inlagda patienter med måttlig COVID-19 som fick remdesivir i 5 (n = 191) eller 10 dagar (n = 193) jämfört med standardvård (n = 200) inträffade alla grader av onormala laboratorievärden med förhöjda ASAT-värden och förhöjda ALAT-värden hos 32 % respektive 33 % av patienter som fick remdesivir och hos 33 respektive 39 % av patienter som fick standardvård. Grad ≥3 onormala laboratorievärden med ökad ASAT och ökad ALAT inträffade hos 2 % respektive 3 % av patienter som fick remdesivir och hos 6 % respektive 7 % av de som fick standardvård.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Behandling av överdosering med remdesivir bör bestå av allmänna stödåtgärder inklusive övervakning av vitalparametrar samt observation av patientens kliniska status. Det finns inget specifikt motgift mot överdosering med remdesivir.

Verkningsmekanism

Remdesivir är ett adenosin/nukleotid läkemedel som metaboliseras inom värdcellerna för att bilda den farmakologiskt aktiva metaboliten nukleosidtrifosfat. Remdesivir-trifosfat fungerar som en analog till adenosintrifosfat (ATP) och konkurrerar med det naturliga ATP-substratet om att införlivas i begynnande RNA-kedjor av SARS‑CoV‑2-RNA-beroende RNA-polymeras, vilket resulterar i försenad kedjeavslutning under replikeringen av virus-RNA.

Antiviral aktivitet

Remdesivir uppvisade aktivitet in vitro mot ett kliniskt isolat av SARS-CoV-2 i primära humana epitelceller i luftvägarna med en effektiv koncentration 50 % (EG₅₀₎ av 9,9 nM efter 48 timmars behandling. EC₅₀-värdena för remdesivir mot SARS-CoV-2 in Vero-celler var 137 nM vid 24 timmar och 750 nM vid 48 timmar efter behandlingen. Den antivirala aktiviteten av remdesivir antagoniserades av klorokinfosfat på ett dosberoende sätt när de två läkemedlen inkuberades tillsammans vid kliniskt relevanta koncentrationer i HEp-2-celler som var infekterade med respiratoriskt syncytialvirus (RSV). Högre remdesivir EC₅₀-värden observerades med ökade koncentrationer av klorokinfosfat. Ökade koncentrationer av klorokinfosfat minskade bildandet av remdesivirtrifosfat i normala humana bronkiala epitelceller.

Resistens

Vid resistensprofileringen för remdesivir vid cellodling med användning av ett coronavirus som förekommer hos råtta, ett mushepatitvirus, identifierades 2 substitutioner, F476L och V553L, i virusets RNA-beroende RNA-polymeras i rester som konserverats på coronavirus, vilka gav en 5,6 gånger lägre känslighet för remdesivir. Introduktion av motsvarande substitutioner (F480L och V557L) i SARS-CoV resulterade i 6 gånger lägre känslighet för remdesivir vid cellodling och svagare SARS-CoV-patogenes i en musmodell.

Utvecklingen av SARS-CoV-2-resistens mot remdesivir vid cellodling har hittills inte bedömts. Det finns inga kliniska data om utvecklingen av SARS-CoV‑2-resistens mot remdesivir.

Klinisk effekt och säkerhet

Kliniska prövningar med patienter med COVID-19

NIAID ACTT‑1-studien (CO-US-540-5776)

I en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk prövning utvärderades remdesivir 200 mg en gång dagligen under 1 dag följt av remdesivir 100 mg en gång dagligen i upp till 9 dagar (i upp till totalt 10 dagar med intravenöst administrerad läkemedelsbehandling) hos inlagda, vuxna patienter med COVID‑19 som hade tecken på påverkan i de nedre luftvägarna. I studien ingick 1 063 inlagda patienter: 120 (11,3 %) patienter med mild/måttlig sjukdom (definierad som SpO2 >94 % och andningsfrekvens <24 andetag/min utan extra syre); och 943 (88,7 %) patienter med svår sjukdom (definierade som SpO2 ≤94 % i rumsluft eller andningsfrekvens ≥24 andetag/min och som kräver extra syrgas eller respiratorstöd. Patienterna stratifierades efter sjukdomens svårighetsgrad vid registreringen och randomiserades i förhållandet 1:1 till att få remdesivir (n = 541) eller placebo (n = 522), plus standardvård.

Medelåldern vid baslinjen var 59 år och 36 % av patienterna var 65 år gamla eller äldre. 64 procent var män, 53 % var vita, 21 % var svarta, 13 % var asiater. De sjukdomar som oftast förekom samtidigt var hypertoni (49,6 %), fetma (37,0 %), diabetes mellitus, typ 2 (29,7 %), kranskärlssjukdom (11,6 %).

Cirka 33 % (180/541) av patienterna fick 10 dagars behandling med remdesivir.

Den primära kliniska slutpunkten var tid till återhämtning inom 28 dagar efter randomisering, definierad som antingen utskrivet från sjukhus eller på sjukhus (med eller utan begränsningar till aktivitet och med eller utan krav för syrgas i hemmet) men utan behov av extra syre och inte längre behov av pågående medicinsk vård. I en analys som gjordes efter alla patienter hade följts i 14 dagar var mediantiden till tillfrisknande i den allmänna populationen 11 dagar i gruppen som fick remdesivir jämfört med 15 dagar i gruppen som fick placebo (återhämtningsgrad 1,32; [95 % CI 1,12 till 1,55], p<0,001). Resultatet varierade på ett betydande sätt mellan de två skikten. I skiktet med allvarlig sjukdom var tiden till återhämtning 12 dagar i gruppen som fick remdesivir och 18 dagar i gruppen som fick placebo (återhämtningsgrad 1,37; 95 % Cl: 1,15 till 1,63]; Tabell 3). För mild till måttlig sjukdom fanns det ingen skillnad i tiden till återhämtning mellan de två grupperna (5 dagar för båda, remdesivir och placebo).

^a Återhämtningsgrad beräknad med hjälp den stratifierade Cox-modellen.

Återhämtningsfrekvenser >1 indikerar nyttan av remdesivir

Det fanns ingen skillnad mellan effekten hos patienter som randomiserades under de första 10 dagarna efter symtomen uppträdde jämfört med de som hade haft symtom i mer än 10 dagar.

Den kliniska nyttan av remdesivir var tydligast hos patienter som fick syrgas, dock inte de som fick ventilation, på dag 1 (återhämtningsfrekvens 1,47 [95 % CI 1,17‑1,84]). För patienter som fick mekanisk ventilation eller ECMO på Dag 1 observerades ingen skillnad till återhämtningsgraden mellan behandlingsgrupperna (0,95 [95 % CI 0,64 till 1,42]).

QT

Aktuella icke-kliniska och kliniska data tyder inte på någon risk för QT-förlängning, men QT-förlängning har inte utvärderats fullständigt hos människor.

Detta läkemedel har fått ett ”villkorat godkännande” för försäljning. Detta innebär att det ska komma fler uppgifter om läkemedlet. Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för remdesivir för en eller flera grupper av den pediatriska populationen (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering och administreringssätt och Farmakokinetiska egenskaper).

De farmakokinetiska egenskaperna av remdesivir har undersökts i friska frivilliga. Inga farmakokinetiska data finns tillgängliga för patienter med COVID‑19.

Absorption

De farmakokinetiska egenskaperna hos remdesivir och den dominerande cirkulerande metaboliten GS-441524 har utvärderats hos friska vuxna individer. Efter intravenös administrering av remdesivir med vuxendosering, observerades en maximal plasmakoncentration vid slutet av infusionen, oavsett dosnivå, som minskade snabbt därefter med en halveringstid på cirka 1 timme. Maximal plasmakoncentration av GS-441524 observerades 1,5 till 2,0 timmar efter början av en 30 minuters infusion.

Distribution

Remdesivir är bundet till humana plasmaproteiner till ungefär 88 %. Proteinbindning av GS-441524 var låg (2 % bunden) i human plasma. Efter en enda 150 mg dos av [¹⁴C]-remdesivir hos friska individer var förhållandet mellan blod och plasma av ¹⁴ C-radioaktivitet ungefär 0,68 vid 15 minuter efter påbörjad infusion, det ökade med tiden och uppnådde förhållandet 1,0 vid 5 timmar, vilket indikerar en differentiell fördelning av remdesivir och dess metaboliter till plasma eller cellkomponenter i blod.

Metabolism

Remdesivir metaboliseras i stor utsträckning i den farmakologiskt aktiva nukleosidanalogen trifosfat GS‑443902 (som bildas inom cellerna). Den metaboliska aktiveringsvägen involverar hydrolys med esteraser, vilket leder till bildandet av den intermediära metaboliten, GS‑704277. Fosforamidatklyvning följt av fosforylering bildar det aktiva trifosfatet, GS-443902. Defosforylering av alla fosforylerade metaboliter kan resultera i bildandet av nukleosidmetabolit GS-441524 som i sig inte återfosforyleras på effektivt sätt. Den humana massbalansstudien indikerar även förekomsten av en tidigare oidentifierad huvudmetabolit (M27) i plasma.

Eliminering

Efter en enda 150 mg IV-dos av [¹⁴ C]-remdesivir var den genomsnittliga återhämtningen av dosen 92 %, bestående av ungefär 74 % respektive 18 % som utvunnits i urin respektive avföring. Majoriteten av remdesivir-dosen som återvanns i urin var GS-441524 (49 %), medan 10 % återvanns som remdesivir. Dessa data indikerar att renal clearance är den viktigaste eliminationsvägen för GS-441524. Den genomsnittliga terminala halveringstiden för remdesivir och GS441524 var ungefär 1 respektive 27 timmar.

Andra särskilda populationer

Kön, etnicitet och ålder

Farmakokinetiska skillnader för kön, etnicitet och ålder har inte utvärderats.

Pediatriska patienter

Farmakokinetiken hos barn har inte utvärderats.

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för remdesivir och GS-441524 vid nedsatt njurfunktion har inte utvärderats. Remdesivir utsöndras inte i oförändrad form i urin i någon väsentlig utsträckning, men dess huvudmetabolit GS‑441524 utsöndras av njurarna och halterna av metaboliten i plasma kan teoretiskt sätt öka hos patienter med nedsatt njurfunktion. Hjälpämnet sulfobutylbetadexnatrium utsöndras via njurarna och ackumuleras hos patienter med nedsatt njurfunktion. Veklury ska inte användas på patienter med eGFR <30 ml/min.

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiken för remdesivir och GS‑441524 vid nedsatt leverfunktion har inte utvärderats. Leverns roll vid metabolisering av remdesivir är okänd.

Interaktioner

Potentialen för interaktion med remdesivir som offer studerades inte med avseende på hämmande av den hydrolytiska vägen (esteras). Risken för kliniskt relevant interaktion är okänd.

Remdesivir inducerade CYP3A4 in vitro (se avsnitt Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner). Vid fysiologiskt relevanta koncentrationer (stabilt tillstånd), hämmande remdesivir eller dess metaboliter (GS‑441524 och GS‑704277) inte CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, och 2D6 in vitro. Remdesivir kan dock ha en övergående hämmande funktion på CYP2B6, 2C8, 2C9 och 2D6 på första administreringsdagen. Den kliniska relevansen av hämmandet studerades inte. Potentialen för tidsberoende hämmande av CYP450-enzymer av remdesivir studerades inte.

Remdesivir inducerade CYP1A2 och potentiellt CYP3A4, men inte CYP2B6 in vitro (se avsnitt Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner).

In vitro-data indikerar att inget kliniskt relevant hämmande av UGT1A1, 1A3, 1A4, 1A6, 1A9 eller 2B7 av remdesivir eller dess metaboliter GS‑441524 och GS‑704277.

Remdesivir inducerade OATP1B1 och OATP1B3 in vitro (se avsnitt Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner). Inga data finns tillgängliga för hämmande av OAT1, OAT3 eller OCT2 av remdesivir.

Vid fysiologiskt relevanta koncentrationer hämmade remdesivir och dess metaboliter inte PgP och BCRP in vitro.

Toxikologi

Allvarlig njurtoxicitet inträffande efter korta behandlingar med intravenös administration (långsam bolus) av remdesivir till rhesusapor och råttor. Hos manliga rhesusapor resulterade dosnivåer på 5, 10 och 20 mg/kg / dag under 7 dagar, vid alla dosnivåer, i ökat genomsnittligt ureakväve och ökad genomsnittlig kreatinin, renal tubulär atrofi och basofili och utsöndringar samt ett icke-schemalagt dödsfall av ett djur som fick 20 mg/kg/dag. Hos råttor resulterade dosnivåer på >3 mg/kg/dag i upp till 4 veckor i fynd som tyder på njurskada och/eller nedsatt njurfunktion. Systemisk exponering (AUC) för den dominerande cirkulerande metaboliten av remdesivir (GS‑441524) var 0,1 gånger (apor vid 5 mg/kg/dag) och 0,3 gånger (råtta vid 3 mg/kg/dag) jämfört med exponeringen hos människa vid RHD. En oidentifierad huvudmetabolit (M27) var närvarande i human plasma (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper). Exponering för M27 hos rhesusapor och råttor är okänd. Därför ger studier på djur kanske inte någon information om potentiella risker som associeras med denna metabolit.

Karcinogenicitet

Långsiktiga studier på djur för att utvärdera karcinogen potential hos remdesivir har inte utförts.

Mutagenes

Remdesivir var inte genotoxiskt i en rad analyser, inklusive bakteriell mutagenicitet, kromosomavvikelse med användning av lymfocyter från humant perifert blod och mikronukleusanalyser av råttor in vivo.

Reproduktiv toxicitet

Hos honråttor observerades mindre gulkroppar och färre antal implantationsställen och livskraftiga embryon när remdesivir administrerades intravenöst dagligen i en systemtoxisk dos (10 mg/kg) 14 dagar före parningen och under befruktningen; exponeringar för den dominerande cirkulerande metaboliten (GS‑441524) var 1,3 gånger större än den exponering som människor utsätts för vid RHD. Det förekom inga effekter på kvinnans reproduktionsförmåga (parning, fertilitet och befruktning) vid denna dosnivå.

I råttor och kaniner visade remdesivir ingen negativ effekt på embryo- och fosterutvecklingen när den administrerades till gravida djur vid systemisk exponering (AUC) av den dominerande cirkulerande metaboliten av remdesivir (GS-441524) som var upp till fyra gånger högre än exponeringen hos människor vid den rekommenderade mänskliga dosen (RHD).

I råttor fanns det ingen negativ effekt på ungarnas utveckling före och efter födseln vid systemisk exponering (AUC) av den dominerande cirkulerande metaboliten av remdesivir (GS-441524) som liknade exponeringen hos människor vid den rekommenderade mänskliga dosen (RHD).

Det är okänt om den aktiva nukleosidanalogen trifosfat GS‑443902 och den oidentifierade huvudmetaboliten hos människor (M27) bildas i råttor och kaniner. Studier om reproduktiv toxicitet ger därför kanske inte någon information om potentiella risker som associeras med dessa metaboliter.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje injektionsflaska innehåller 100 mg remdesivir.

Varje ml koncentrat innehåller 5 mg remdesivir.

Förteckning över hjälpämnen

Sulfobutylbetadexnatrium

Saltsyra (för att justera pH-värdet)

Natriumhydroxid (för att justera pH-värdet)

Vatten för injektionsvätskor

Detta läkemedel får inte blandas eller administreras samtidigt som andra läkemedel i samma infusionsslang förutom de som nämns avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion.

Hållbarhet

Oöppnade injektionsflaskor

1 år

Spädd infusionslösning

Förvara spädd remdesivir infusionsvätska, lösning i upp till 4 timmar under 25 °C eller 24 timmar i kylskåp (2 °C - 8 °C).

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C - 8 °C).

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.

Särskilda anvisningar för destruktion

Förbered infusionsvätskan under aseptiska förhållanden och på samma dag som administrering. Remdesivir ska inspekteras visuellt med avseende på partiklar och missfärgning före administrering, närhelst lösning och behållare tillåter det. Skulle endera observeras ska lösningen kasseras och färsk lösning beredas.

Remdesivir ska spädas i natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning innan det administreras via intravenös infusion under 30 till 120 minuter.

Beredning av remdesivir infusionsvätska

Spädning

Försiktighet ska vidtas för att förhindra oavsiktlig mikrobiell kontaminering. Eftersom detta läkemedel inte innehåller konserveringsmedel eller bakteriostatiska medel, måste aseptisk teknik användas för beredning av den slutliga parenterala lösningen. Det rekommenderas alltid att administrera intravenösa läkemedel omedelbart efter beredning när det är möjligt.

Ta fram önskat antal injektionsflaskor för engångsbruk. För varje injektionsflaska:

• Låt injektionsflaskan anta rumstemperatur (20 °C till 25 °C).

• Kontrollera injektionsflaskan för att säkerställa att behållarens förslutning inte är skadad och att koncentratet för infusionslösning inte innehåller några partiklar.

• Använd tabell 4 för att bestämma volymen natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) som ska dras upp ur infusionspåsen.

• Dra upp och kassera den erforderliga volymen natriumklorid 9 mg/ml från påsen enligt tabell 4 med en spruta och nål i lämplig storlek.

• Dra upp den erforderliga volymen remdesivir koncentrat till infusionsvätska från remdesivir-injektionsflaskan med en spruta i lämplig storlek enligt tabell 4.

  • Dra tillbaka sprutans kolvstång för att fylla sprutan med cirka 10 ml luft.

  • Injicera luften i remdesivir-injektionsflaskan ovanför lösningens nivå.

  • Vänd injektionsflaskan och dra upp den erforderliga volymen remdesivir koncentrat till infusionsvätska i sprutan. Det behövs mer kraft för att dra upp de sista 5 ml av lösningen.

• Kassera eventuell oanvänd mängd som finns kvar i injektionsflaskan med remdesivir.

• Överför den nödvändiga volymen remdesivir koncentrat till infusionsvätska till infusionspåsen.

• Vänd försiktigt påsen upp och ner 20 gånger så att lösningen blandas i påsen. Skaka inte.

• Den beredda, spädda infusionsvätskan är stabil i 4 timmar vid rumstemperatur (20 °C till 25 °C) och 24 timmar i kylskåp vid 2 °C till 8 °C.

När infusionen är klar, spola med minst 30 ml natriumkloridlösning 9 mg/ml.

Destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.