1 LÄKEMEDLETS NAMN

Kaletra (80 mg + 20 mg) /ml oral lösning.

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

1 ml Kaletra oral lösning innehåller 80 mg lopinavir tillsammans med 20 mg ritonavir som en farmakokinetisk förstärkare.

Hjälpämnen med känd effekt:

1 ml innehåller 356,3 mg alkohol (42,4% v/v), 168,6 mg isoglukos, 152,7 mg propylenglykol (15,3% w/v) (se avsnitt 4.3), 10,2 mg polyoxyl 40 ricinolja och 4,1 mg acesulfam-K (se avsnitt 4.4).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Oral lösning.
Lösningen är ljusgul till orangefärgad.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Kaletra är indicerat för behandling av humant immunbristvirus (HIV-1)-infekterade vuxna, ungdomar och barn från 14 dagars ålder och äldre i kombination med andra antiretrovirala medel.

Valet av Kaletra för att behandla proteashämmarerfarna HIV-1-infekterade patienter bör baseras på individuell testning av virusresistens samt resultat från patientens tidigare behandlingar (se avsnitt 4.4 och 5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

Kaletra bör förskrivas av läkare med vana av behandling av HIV-infektioner.

Dosering

Vuxna och ungdomar

Den rekommenderade dosen är 5 ml oral lösning (400/100 mg) två gånger dagligen tillsammans med föda.

Pediatrisk population från 14 dagars ålder och äldre

Den orala lösningen rekommenderas för mest korrekt dosering till barn, baserad på kroppsyta eller kroppsvikt. Om det däremot bedöms vara nödvändigt att gå över till en fast oral beredningsform för barn som väger mindre än 40 kg eller har en kroppsyta (BSA) mellan 0,5 and 1,4 m² och som klarar att svälja tabletter, kan Kaletra 100 mg/25 mg tabletter användas. Vuxendosen för Kaletra tabletter (400/100 mg två gånger dagligen) kan användas hos barn som väger 40 kg eller mer eller har en kroppsyta (BSA)* större än 1,4 m². Kaletra tabletter administreras oralt och måste sväljas hela och får inte tuggas, brytas eller krossas. Vänligen läs produktresumén för Kaletra 100 mg/25 mg filmdragerade tabletter.

Den totala mängden alkohol och propylenglykol från alla läkemedel, inklusive Kaletra oral lösning, som ska ges till spädbarn bör beaktas för att undvika toxicitet från dessa hjälpämnen (se avsnitt 4.4).

Doseringsrekommendation för pediatriska patienter från 14 dagars ålder till 6 månader

* Kroppsytan kan beräknas med följande ekvation

Kroppsyta (m²) = √ (längd (cm) X vikt (kg) / 3600)

Det rekommenderas att Kaletra inte ges i kombination med efavirenz eller nevirapin till patienter yngre än 6 månader.

Doseringsrekommendation för pediatriska patienter äldre än 6 månader till yngre än 18 års ålder

Utan samtidig behandling med efavirenz eller nevirapin

Följande tabeller innehåller doseringsriktlinjer för Kaletra oral lösning baserad på kroppsvikt och kroppsyta.

* viktbaserade doseringsrekommendationer baseras på begränsade data

** volymen (ml) oral lösning motsvarar den genomsnittliga dosen för viktintervallet

*Kroppsytan kan beräknas med följande ekvation

Kroppsyta (m²) = √ (längd (cm) X vikt (kg) / 3600)

Samtidig behandling: efavirenz eller nevirapin

Doseringen 230/57,5 mg/m² kan vara otillräcklig hos vissa barn när den ges tillsammans med nevirapin eller efavirenz. En doshöjning av Kaletra till 300/75 mg/m² behövs hos dessa patienter. Den rekommenderade dosen på 533/133 mg eller 6,5 ml två gånger dagligen ska inte överskridas.

Barn under 14 dagars ålder och prematura nyfödda barn

Kaletra oral lösning ska inte ges till nyfödda barn före en postmenstruell ålder (första dagen i moderns sista menstruationsperiod till födseln plus den tid som förflutit efter födseln) på 42 veckor och en postnatal ålder på minst 14 dagar har uppnåtts (se avsnitt 4.4 ).

Nedsatt leverfunktion

Hos HIV-infekterade patienter med lätt till måttlig leverinsufficines, har en ökning med ca 30% i lopinavir exponering setts men förväntas inte vara av klinisk relevans (se avsnitt 5.2). Ingen data finns tillgänglig hos patienter med svår leverinsufficiens. Kaletra ska inte ges till dessa patienter (se avsnitt 4.3).

Nedsatt njurfunktion

Eftersom njurclearance av lopinavir och ritonavir är försumbar, förväntas inte förhöjda plasmakoncentrationer hos patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom lopinavir och ritonavir är starkt proteinbundna, är det osannolikt att de kan elimineras i signifikant utsträckning genom hemodialys eller peritonealdialys.

Administreringssätt

Kaletra administreras oralt och ska alltid tas tillsammans med mat (se avsnitt 5.2). Dosen ska ges med en kalibrerad 2 ml eller 5 ml oral doseringsspruta som bäst motsvarar den förskrivna volymen.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Allvarlig leverinsufficiens.

Kaletra innehåller lopinavir och ritonavir, vilka båda är hämmare av P450 enzymet CYP3A. Kaletra ska inte administreras tillsammans med läkemedel vars clearance i hög grad är beroende av CYP3A och för vilka ökade plasmakoncentrationer associeras med allvarliga och/eller livshotande händelser. Till dessa läkemedel hör:

Kaletra oral lösning är kontraindicerad hos barn under 14 dagars ålder, gravida kvinnor, patienter med lever- eller njursvikt samt hos patienter som behandlas med disulfiram eller metronidazol beroende på den potentiella risken för toxicitet på grund av hjälpämnet propylenglykol (se avsnitt 4.4).

4.4 Varningar och försiktighet

Patienter med annan samtidig sjukdom

Nedsatt leverfunktion
Säkerheten och effekten av Kaletra har inte fastställts hos patienter med betydande underliggande leverstörning. Kaletra är kontraindicerat till patienter med svår leverfunktions-nedsättning (se avsnitt 4.3). Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral terapi löper en ökad risk för allvarliga och potentiellt livshotande leverbiverkningar. Om samtidig antiviral terapi mot hepatit B eller C pågår, se även den relevanta produktinformationen för dessa läkemedel.

Patienter med en tidigare existerande leverdysfunktion, inkluderande kronisk hepatit, har vid antiretroviral kombinationsbehandling en ökad frekvens av abnormaliteter av leverfunktionen och bör övervakas enligt gällande praxis. Om det finns belägg för en försämrad leversjukdom hos dessa patienter måste man överväga ett uppehåll i behandlingen eller om den ska avbrytas.

Förhöjda transaminaser med eller utan förhöjda bilirubinnivåer har rapporterats hos mono-infekterade HIV-1-patienter och hos individer behandlade med post-exponeringsprofylax så tidigt som 7 dagar efter behandlingsstart med lopinavir/ritonavir i kombination med andra antiretrovirala ämnen. Leverdysfunktionen var i vissa fall allvarlig.

Lämpliga laboratorieprover ska tas före behandlingsstart med lopinavir/ritonavir och noggrann övervakning ska ske under behandling.

Nedsatt njurfunktion
Då renalt clearance av lopinavir och ritonavir är obetydligt, förväntas plasmakoncentrationerna ej öka vid njurinsufficiens. Eftersom lopinavir och ritonavir i hög grad är proteinbundna, är det osannolikt att de kommer att elimineras nämnvärt vid hemodialys eller peritoneal dialys.

Hemofili
Fall av ökad blödning inklusive spontant hudhematom och hemartros har rapporterats hos patienter med hemofili typ A och B, vilka behandlats med proteashämmare. Till vissa av dessa patienter gavs tillägg av faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsattes behandlingen med proteashämmare. Alternativt återinsattes behandlingen om den avbrutits. Ett orsakssamband har anförts men verkningsmekanismen har inte klarlagts. Patienter med blödarsjuka ska därför göras uppmärksamma på möjligheten av en ökad blödningsbenägenhet.

Pankreatit

Pankreatit, inklusive utvecklad hypertriglyceridemi har rapporterats hos patienter som får Kaletra. I de flesta av dessa fall hade patienterna tidigare känd pankreatit och/eller samtidig behandling med andra läkemedel associerade till pankreatit. En märkbar ökning av triglycerider är en riskfaktor för utveckling av pankreatit. Patienter med avancerad HIV-sjukdom löper risk att få ökade nivåer av triglycerider samt pankreatit.

Pankreatit bör övervägas vid kliniska symtom (illamående, kräkningar, buksmärta) eller avvikelser i laboratorievärden (som till exempel förhöjda serumlipas eller –amylasvärden), vilket tyder på pankreatit. Patienter som uppvisar dessa symtom bör utvärderas och Kaletrabehandlingen avbrytas om diagnosen pankreatit ställs (se avsnitt 4.8).

Immunrekonstitutionssyndrom

Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av antiretroviral kombinationsterapi. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis jiroveci pneumoni. Varje symtom på inflammation ska utredas och behandling påbörjas vid behov.

Autoimmuna sjukdomar (såsom Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats under immunrekonstitution; dock varierar den rapporterade tiden till debut och kan inträffa många månader efter att behandlingen har påbörjats.

Osteonekros

Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid-användning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros rapporteras, främst hos patienter med framskriden HIV-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.

Förlängning i PR-intervallet

Lopinavir/ritonavir har visats sig orsaka måttliga asymtomatiska förlängningar i PR intervallet hos vissa friska, vuxna personer. Sällsynta rapporter av 2:a och 3:e gradens atrioventrikulärt block hos patienter med underliggande strukturell hjärtsjukdom och befintliga avvikelser i retledningssystemet eller hos patienter som får läkemedel som förlänger PR-intervallet (såsom verapamil eller atazanavir) har rapporterats hos patienter som får lopinavir/ritonavir. Kaletra ska användas med försiktighet hos dessa patienter (se avsnitt 5.1).

Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv‑behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.

Läkemedelsinteraktioner

Kaletra innehåller lopinavir och ritonavir, vilka båda är hämmare av P450 enzymet CYP3A. Kaletra ökar sannolikt plasmakoncentrationen av läkemedel som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A. De ökade plasmakoncentrationerna av samtidigt administrerade läkemedel kan förstärka eller förlänga deras terapeutiska och ogynnsamma effekter (se avsnitt 4.3 och 4.5).

Starka CYP3A4-hämmare, så som proteashämmare, kan öka exponeringen av bedakilin vilket potentiellt kan öka risken för bedakilin-relaterade biverkningar. Därför ska kombinationen av bedakilin med lopinavir/ritonavir undvikas. Om nyttan däremot överväger risken, måste samtidig administrering av bedakilin med lopinavir/ritonavir ske med försiktighet. Mer frekvent elektrokardiogrammonitorering och monitorering av transaminaser rekommenderas (se avsnitt 4.5 och bedakilins produktresumé).

Samtidig administrering av delamanid och en stark CYP3A-hämmare (såsom lopinavir/ritonavir) kan öka exponeringen för en delamanidmetabolit, vilket har associerats med QTc -förlängning. Om samtidig administrering av delamanid och lopinavir/ritonavir bedöms vara nödvändig, rekommenderas därför mycket frekvent elektrokardiogrammonitorering under hela behandlingsperioden med delamanid (se avsnitt 4.5 och produktresumén för delamanid).

Livshotande och dödliga läkemedelsinteraktioner har rapporterats hos patienter som behandlats med kolkicin och starka CYP3A-hämmare, såsom ritonavir. Samtidig administrering med kolkicin är kontraindicerat hos patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion (se avsnitt 4.3 och 4.5).

Kaletra tillsammans med:

-tadalafil, indicerat för behandling av pulmonell arteriell hypertoni, rekommenderas inte (se avsnitt 4.5);

-riociguat rekommenderas inte (se avsnitt 4.5);

-vorapaxar rekommenderas inte (se avsnitt 4.5);

-fusidinsyra vid osteo-artikulära infektioner rekommenderas inte (se avsnitt 4.5);

-salmeterol rekommenderas inte (se avsnitt 4.5);

-rivaroxaban rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

Kombinationen Kaletra med atorvastatin rekommenderas inte. Om användning av atorvastatin anses strikt nödvändig, ska den lägsta möjliga dosen av atorvastatin administreras med nogrann säkerhetsövervakning. Försiktighet måste också iakttas och en sänkning av dosen bör övervägas om Kaletra används samtidigt med rosuvastatin . Om behandling med en HMG-CoA reduktashämmare är indicerad, rekommenderas pravastatin eller fluvastatin (se avsnitt 4.5).

PDE5-hämmare
Förskrivning av sildenafil eller tadalafil för behandling av erektil dysfunktion till patienter som behandlas med Kaletra måste ske med särskild försiktighet. Samtidig administrering av Kaletra med dessa läkemedel förväntas öka deras koncentrationer betydligt och kan ge associerade biverkningar som hypotension, synkope, synförändringar och förlängd erektion (se avsnitt 4.5). Användning av avanafil eller vardenafil tillsammans med lopinavir/ritonavir är kontraindicerad (se avsnitt 4.3). Användning av sildenafil som behandling mot pulmonell arteriell hypertoni tillsammans med Kaletra är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Särskild försiktighet måste iakttas vid förskrivning av Kaletra och läkemedel som man vet inducerar förlängning av QT-tiden, såsom klorfeniramin, kinidin, erytromycin och klaritromycin, förskrivs. Kaletra kan öka koncentrationerna av de samtidigt administrerade läkemedlen och detta kan resultera i en ökning av hjärtbiverkningar som är associerade med dessa läkemedel. Hjärtbiverkningar har rapporterats med Kaletra i prekliniska studier; därför kan Kaletras effekter på hjärtat ej uteslutas (se avsnitt 4.8 och 5.3).

Administrering av Kaletra tillsammans med rifampicin rekommenderas inte. Rifampacin i kombination med Kaletra orsakar en kraftig minskning av lopinavirkoncentrationen, vilket i sin tur kan minska den terapeutiska effekten av lopinavir signifikant. Adekvat exponering för lopinavir/ritonavir kan uppnås när en högre dosering av Kaletra används, men detta associeras med större risk för lever- och gastrointestinaltoxicitet. Därför ska samtidig administrering undvikas om den inte bedöms vara absolut nödvändig (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av Kaletra och flutikason eller andra glukokortikoider som metaboliseras av CYP3A4, såsom budesonid och triamcinolon, rekommenderas inte såvida inte nyttan av behandlingen uppväger riskerna för kortikosteroida systemeffekter, systemeffekter inklusive Cushing's syndrom och binjuresuppression (se avsnitt 4.5).

Övrigt

Patienter som tar den orala lösningen, särskilt de med nedsatt njurfunktion eller minskad förmåga att metabolisera propylenglykol (t ex patienter med asiatiskt ursprung) bör kontrolleras med avseende på ogynnsamma reaktioner, eventuellt relaterade till propylenglykoltoxicitet (dvs. kramper, stupor, takykardi, hyperosmolaritet, mjölksyraacidos, njurtoxicitet och hemolys) (se avsnitt 4.3).

Kaletra botar inte en HIV-infektion eller AIDS. Personer som tar Kaletra kan fortfarande utveckla infektioner eller andra sjukdomar som är associerade med HIV och AIDS.

Utöver propylenglykol, som beskrivits ovan, innehåller Kaletra oral lösning alkohol (42 % v/v), som kan vara potentiellt skadligt för de som lider av leversjukdom, alkoholism, epilepsi, hjärnskada eller sjukdom i hjärnan samt för gravida kvinnor och barn. Det kan påverka eller öka effekten av andra läkemedel. Kaletra oral lösning innehåller upp till 0,8 g fruktos per dos, när den tas enligt doseringsrekommendationerna. Detta kan vara olämpligt vid ärftlig fruktosintolerans. Kaletra oral lösning innehåller upp till 0,3 g glycerol per dos. Endast vid oavsiktligt höga doser, kan detta förorsaka huvudvärk och störning i mag-tarmfunktionen. Därutöver kan makrogylglycerolhydroxistearat och kalium, som finns i Kaletra oral lösning, förorsaka störningar i mag-tarmfunktionen vid oavsiktligt höga doser. Patienter på en diet med lågt kaliuminnehåll bör varnas.

Särskild risk för toxicitet relaterad till mängden alkohol och propylenglykol som ingår i Kaletra oral lösning

Sjukvårdspersonal bör känna till att Kaletra oral lösning är högkoncentrerad och innehåller 42,4% alkohol (volym/volym) och 15,3% propylenglykol (vikt/volym). 1 ml Kaletra oral lösning innehåller 356,3 mg alkohol och 152,7 mg propylenglykol.

Särskild uppmärksamhet bör ägnas åt korrekt uträkning av dosen Kaletra, receptutfärdande, överföring av beredningsinformation och doseringsinstruktioner för att minimera risken för felbehandling och överdosering. Detta är särskilt viktigt då det gäller spädbarn och yngre barn.

De totala mängderna alkohol och propylenglykol som ingår i samtliga läkemedel som ska ges till spädbarn bör tas hänsyn till för att undvika toxicitet från dessa hjälpämnen. Spädbarn bör monitoreras noga med avseende på toxicitet relaterad till Kaletra oral lösning vilket inkluderar: hyperosmolalitet, med eller utan mjölksyraacidos, njurtoxicitet, depression i centralnervösa systemet (CNS) (inkluderande stupor, koma och apné), kramper, hypotoni, hjärtarrytmier, EKG-förändringar och hemolys. Efter marknadsföringen har fall rapporterats av livshotande hjärttoxicitet (inkluderande fullständigt atrioventrikulärt (AV) block, bradykardi och kardiomyopati), mjölksyraacidos, akut njursvikt, CNS-depression och respiratoriska komplikationer som lett till dödsfall, främst hos för tidigt födda barn som fått Kaletra oral lösning (se avsnitt 4.3 och 4.9).

Baserat på resultaten i en pediatrisk studie (jämfört med vuxna var den observerade exponeringen cirka 35% lägre för AUC₁₂ och 75% lägre för C_min), kan barn från 14 dagars ålder till 3 månader ha en suboptimal exponering med en potentiell risk för otillräcklig virologisk undertryckning och uppkomst av resistens (se avsnitt 5.2).

Eftersom Kaletra oral lösning innehåller alkohol, rekommenderas den inte för användning med sondmatningsslangar av polyuretan, på grund av eventuell inkompatibilitet.

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per 1 ml, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Kaletra innehåller lopinavir och ritonavir, vilka båda är hämmare av P450 enzymet CYP3A in vitro. Samtidig administrering av Kaletra och läkemedel som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A kan medföra ökade plasmakoncentrationer av det andra läkemedlet, vilket kan öka eller förlänga dess terapeutiska och ogynnsamma effekter. Kaletra hämmar inte CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 eller CYP1A2 vid kliniskt relevanta koncentrationer (se avsnitt 4.3).

Kaletra har in vivo visats inducera sin egen metabolism och öka metabolismen av en del läkemedel som metaboliseras via cytokrom P450-enzymer (inklusive CYP2C9 och CYP2C19) och genom glukuronidering. Detta kan leda till minskade plasmakoncentrationer och en potentiell minskning av effekten hos samtidigt administrerade läkemedel.

Läkemedel som är kontraindicerade speciellt på grund av förväntad grad av interaktion och risk för allvarliga biverkningar, anges i avsnitt 4.3

Kända och teoretiska interaktioner med utvalda antiretrovirala och icke-antiretrovirala läkemedel finns listade i tabellen nedan. Denna lista är inte avsedd att vara heltäckande eller fullständig. Se produktresumé för respektive läkemedel.

Interaktionstabell

Interaktioner mellan Kaletra och samtidigt administrerade läkemedel finns listade i tabellen nedan (ökning visas som “↑”, sänkning som “↓”, ingen förändring som “↔”, en gång dagligen som “QD”, två gånger dagligen som “BID” och tre gånger dagligen som "TID").

Såvida inget annat anges, har studier som beskrivs nedan utförts med den rekommenderade dosen av lopinavir/ritonavir (dvs. 400/100 mg två gånger dagligen).

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Inför beslut om antiretroviral behandling av gravida kvinnor, ska som en generell regel djurdata liksom klinisk erfarenhet tas i beaktande för att bedöma säkerheten för fostret med den tilltänkta behandlingen.

Lopinavir/ritonavir har utvärderats hos över 3000 gravida kvinnor, varav över 1000 under första trimestern.

I ett övervakningsregister (Antiretrovial Preganacy Registry), påbörjat i januari 1989, har inga ökade risker för missbildningar rapporterats vid användning av Kaletra, baserat på data från > 1000 kvinnor exponerade under första trimestern. Prevalensen av missbildningar efter exponering för lopinavir i en given trimester var jämförbar med prevalensen i HIV-negativ population. Inget missbildningsmönster som pekar på en gemensam etiologi sågs. Djurstudier har visat på reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Baserat på denna data är missbildningsrisken osannolik hos människa. Lopinavir kan användas under graviditeten om det finns kliniskt behov.

Amning

Studier på råtta påvisade att lopinavir utsöndras i mjölk. Det är inte känt huruvida läkemedlet utsöndras i modersmjölk hos människa. För att undvika överföring av HIV så är den allmänna rekommendationen att kvinnor som lever med HIV inte ska amma sina barn.

Fertilitet

Djurstudier har inte visat några effekter på fertilitet. Humandata om effekterna av lopinavir/ritonavir på fertilitet saknas.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier av effekterna på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner har utförts. Patienter ska informeras om att illamående har rapporterats under pågående behandling med Kaletra (se avsnitt 4.8).

Kaletra oral lösning innehåller cirka 42 % v/v alkohol.

4.8 Biverkningar

a. Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten hos Kaletra har undersökts i kliniska fas II-IV studier med över 2600 patienter, där över 700 patienter har fått dosen 800/200 mg (6 kapslar eller 4 tabletter) en gång dagligen. I några studier användes Kaletra i kombination med efavirenz eller nevirapin, tillsammans med nukleosid omvänt transkriptashämmare (NRTIs).

De vanligaste biverkningarna i samband med Kaletrabehandling under kliniska prövningar var diarré, illamående, kräkningar, hypertriglyceridemi och hyperkolesterolemi. Diarré, illamående och kräkningar kan förekomma i början av behandlingen medan hypertriglyceridemi och hyperkolesterolemi kan förekomma senare. Biverkningar som utvecklades under behandling ledde till för tidigt avbrytande av studien hos 7% av patienterna i fas II-IV studier.

Det är viktigt att notera att fall av pankreatit rapporterats hos patienter som får Kaletra, inkluderande de som utvecklat hypertriglyceridemi. Därutöver, har mycket sällsynta ökningar i PR intervallet rapporterats under behandling med Kaletra (se avsnitt 4.4).

b. Tabell med biverkningar

Biverkningar från kliniska prövningar och efter marknadsföring hos vuxna och pediatriska patienter:

Följande händelser har identifierats som biverkningar. Frekvenskolumnen inkluderar alla rapporterade händelser med måttlig till allvarlig intensitet, oavsett individuell bedömning av orsakssamband. Biverkningarna redovisas i organsystem. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100 till <1/10), mindre vanliga (≥1/1000 till <1/100), sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

¹ Se avsnitt 4.4: pankreatit och lipider

c. Beskrivning av utvalda biverkningar

Cushings syndrom har rapporterats hos patienter som behandlas med ritonavir och flutikasonpropionat via inhalation eller intranasal administrering; detta skulle även kunna förekomma med andra kortikosteroider som metaboliseras via P450 3A-systemet t ex budesonid (se avsnitt 4.4 och 4.5)

Ökat kreatinfosfokinas (CPK), myalgi, myosit och mera sällan, rhabdomyolys har rapporterats med proteashämmare, särskilt i kombination med nukleosid omvänttranskriptashämmare.

Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt 4.4).

Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna sjukdomar (såsom Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats; dock varierar rapporteringstiden till insjuknande, vilket kan inträffa många månader efter att behandlingen har påbörjats (se avsnitt 4.4).

Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden HIV-sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt 4.4).

d. Pediatrisk population

Hos barn från 14 dagars ålder och äldre liknar säkerhetsprofilen den som ses hos vuxna (se tabell i avsnitt b).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Hittills är erfarenheten av akut överdosering av Kaletra hos människa begränsad.

Överdosering med Kaletra oral lösning har rapporterats (även med dödlig utgång). Följande händelser har rapporterats i samband med oavsiktlig överdosering hos prematura nyfödda: fullständigt AV block, kardiomyopati, mjölksyraacidosis och akut njursvikt.

De ogynnsamma kliniska tecken som observerats hos hundar inkluderade salivavsöndring, kräkningar och diarré/onormal avföring. De symtom på toxicitet som observerats hos möss, råttor och hundar, inkluderade minskad aktivitet, ataxi, avmagring, uttorkning och tremor.

Det finns ingen specifik antidot vid överdosering av Kaletra. Behandling vid överdosering av Kaletra bör bestå av allmänt understödjande åtgärder inklusive kontroll av vitala funktioner och observation av patientens kliniska status. Vid behov bör ej absorberad aktiv substans elimineras genom kräkningar eller magsköljning. Aktivt kol kan också ges för att avlägsna ej absorberad aktiv substans. Eftersom Kaletra är höggradigt proteinbundet, är det osannolikt att dialys skulle avlägsna läkemedlet framgångsrikt.

I händelse av överdosering med Kaletra oral lösning kan dock både alkohol och propylenglykol avlägsnas via dialys.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: virushämmande medel för systemiskt bruk, virushämmande medel mot HIV infektioner, kombinationer, ATC-kod: J05AR10

Verkningsmekanism
Lopinavir har den virushämmande aktiviteten hos Kaletra. Lopinavir är en hämmare av HIV-1- och HIV-2-proteas. Hämning av HIV-proteas förhindrar klyvning av gag-polpolyproteinet, vilket leder till produktion av omoget, icke-infektiöst virus.

Effekter på elektrokardiogram
QTcF intervallet utvärderades i en randomiserad, placebo och aktiv (moxifloxacin 400 mg en gång dagligen) kontrollerad crossover studie hos 39 friska vuxna, med 10 mätningar över 12 timmar på dag 3. Högsta skillnaden i medelvärde för QTcF (95% övre konfidensintervall) från placebo var 3,6 (6,3) och 13,1 (15,8) för lopinavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen respektive supraterapeutiska doser på 800/200 mg två gånger dagligen. Den inducerade förlängningen i QRS intervallet från 6 ms till 9,5 ms med högsta dosen lopinavir/ritonavir (800/200 mg två gånger dagligen) bidrar till QT-förlängningen. De två doseringsregimerna resulterade dag 3 i exponeringar ungefär 1,5 och 3-faldigt högre än de som sågs med rekommenderad lopinavir/ritonavir-dosering en gång dagligen eller två gånger dagligen vid steady state. Inga personer fick en ökning i QTcF på ≥ 60 ms från baslinjen eller ett QTcF intervall som överskred den potentiellt kliniska relevanta tröskeln av 500 ms.

Måttliga förlängningar av PR intervallet sågs även hos personer som fick lopinavir/ritonavir i samma studie på dag 3. Medelvärde på förändringarna från baslinjen i PR intervallet varierade från 11,6 ms till 24,4 ms under 12-timmars intervallet efter dosering. Maximalt PR intervall var 286 ms och ingen andra eller tredje gradens hjärtblock observerades (se avsnitt 4.4).

Virushämmande aktivitet in vitro
Den virushämmande aktiviteten hos lopinavir in vitro mot laboratorie- och kliniska HIV-stammar utvärderades i akut infekterade lymfoblastcellinjer respektive perifera blodlymfocyter. Utan humant serum var genomsnittligt IC₅₀ för lopinavir mot fem olika HIV-1 laboratoriestammar 19 nM. Utan och med 50 % humant serum var genomsnittligt IC₅₀ för lopinavir mot HIV-1_IIIB hos MT4-celler 17 nM respektive 102 nM. Utan humant serum var genomsnittligt IC₅₀ för lopinavir 6,5 nM mot flera HIV-1 kliniska isolat.

Resistens

In vitro-selektion av resistens

Isolat av HIV-1 med reducerad känslighet för lopinavir har selekterats in vitro. HIV-1 har passerats in vitro med lopinavir ensamt och med lopinavir plus ritonavir vid koncentrationer som representerar de plasmakoncentrationsintervaller som observerats under behandling med Kaletra. Genotypisk och fenotypisk analys av virus som selekterats i de här passagerna talar för att närvaron av ritonavir vid dessa koncentrationer påverkar inte mätbart selektionen av lopinavirresistenta virus. Sammanfattningsvis tyder in-vitro fenotypning av korsresistensen mellan lopinavir och andra proteashämmare på att nedsatt känslighet mot lopinavir är starkt korrelerad till nedsatt känslighet mot ritonavir och indinavir, men icke starkt korrelerat till nedsatt känslighet mot amprenavir, saquinavir och nelfinavir.

Resistensanalys i ARV-naiva patienter

I kliniska studier med ett begränsat antal analyserade isolat, har resistensselektion för lopinavir inte observerats hos naiva patienter som saknar signifikant proteashämmarresistens vid baslinjen. Se vidare den detaljerade beskrivningen av de kliniska studierna.

Resistensanalys i PI-erfarna patienter

Urvalet av resistens mot lopinavir i patienter som fallerat tidigare proteashämmarbehandling karakteriserades genom att analysera de longitudinella isolaten från 19 proteashämmar-erfarna patienter i 2 Fas II och en Fas III studier. Dessa patienter hade antingen haft ofullständig virologisk suppression eller viral återuppblossning (”rebound”) efter att initialt ha svarat på Kaletra, och uppvisade ökande resistens in vitro mellan baslinjen och återuppblossningen (definierat som tillkommande av nya mutationer eller 2-faldig förändring i den fenotypa känsligheten för lopinavir). Ökande resistens var vanligast i patienter där baslinje-isolaten hade flera proteashämmar-associerade mutationer, men <40-faldigt minskad känslighet för lopinavir vid baslinjen. Mutationerna V82A, I54V och M46I var de vanligast förekommande. Mutationerna L33F, I50V och V32I kombinerad med I47V/A sågs också. De 19 isolaten visade en 4,3-faldig ökning i IC₅₀ jämfört med baslinje-isolaten (från 6,2- till 43-faldig, jämfört med vildtypsvirus).

Genotypiska korrelat av minskad fenotypisk känslighet för lopinavir hos virus som selekterats av andra proteashämmare. Den virushämmande aktiviteten av lopinavir in vitro mot 112 kliniska isolat som tagits från patienter med misslyckad behandling med en eller fler proteashämmare, utvärderades. Inom denna panel, associerades följande mutationer hos HIV-proteas med minskad in vitro-känslighet för lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V och L90M. Den mediana EC₅₀ för lopinavir mot isolat med 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 och 8 - 10 mutationer vid aminosyrapositionerna ovan, var 0, 8, 2,7, 13,5 respektive 44,0-faldigt högre än EC₅₀ mot vildtyp-HIV. De 16 virustyperna som uppvisade > 20-faldig förändring av känsligheten innehöll alla mutationer vid positionerna 10, 54, 63 plus 82 och/eller 84. Dessutom innehöll de ett genomsnitt av 3 mutationer vid aminosyrapositionerna 20, 24, 46, 53, 71 och 90. Utöver de mutationer som beskrivs ovan, har mutationerna V32I och I47A observerats i rebound-isolat med reducerad lopinavir-känslighet från proteashämmar-erfarna patienter som får Kaletrabehandling och mutationerna I47A och L76V har observerats i rebound-isolat med reducerad lopinavir-känslighet från patienter som får Kaletrabehandling.

Slutsatser angående betydelsen av särskilda mutationer eller mutationsmönster omvärderas vid ytterligare data och det rekommenderas att alltid anlita aktuella tolkningssystem vid analys av testresultat av resistens.

Kaletras antivirala aktivitet hos patienter som ej svarat på terapi med proteashämmare
Den kliniska relevansen av minskad in vitro-känslighet för lopinavir har undersökts genom att den virologiska responsen på Kaletraterapi med avseende på virusgenotyp och -fenotyp vid basnivå har utvärderats hos 56 patienter som inte svarat på tidigare behandling med multipla proteashämmare. Lopinavirs EC₅₀ mot de 56 utgångsvirusisolaten sträckte sig från 0,6 till 96-faldigt högre än EC₅₀ mot vildtyp-HIV. Efter 48 veckors behandling med Kaletra, efavirenz och nukleosid omvänt-transkriptas-hämmare, observerades plasma-HIV RNA ≤ 400 kopior/ml hos 93 % (25/27), 73% (11/15) och 25% (2/8) av patienterna med respektive < 10-faldig, 10 till 40-faldig, och > 40-faldig minskad känslighet för lopinavir på utgångsnivån. Dessutom observerades virologisk respons hos 91 % (21/23), 71% (15/21) och 33 % (2/6) av patienterna med 0 - 5, 6 - 7, och 8 - 10 mutationer av ovannämnda mutationer hos HIV-proteas associerat med minskad in vitro-känslighet för lopinavir. Eftersom dessa patienter inte tidigare exponerats för vare sig Kaletra eller efavirenz, kan en del av svaret tillskrivas den antivirala aktiviteten hos efavirenz, särskilt hos patienter med kraftigt lopinavirresistent virus. Studien innehöll ingen kontrollarm för patienter som inte får Kaletra.

Korsresistens

Övriga proteashämmares aktivitet mot isolat som utvecklade ökande resistens mot lopinavir efter Kaletra-behandling i proteashämmar-erfarna patienter: Befintligheten av korsresistens mot andra proteashämmare analyserades i 18 rebound-isolat som hade visat utvecklande av resistens mot lopinavir under tre Fas II och en Fas III-studier med Kaletra hos proteashämmar-erfarna patienter. Medianökningen av lopinavirs IC₅₀ i dessa 18 isolat vid baslinjen och vid rebound var 6,9- respektive 63-faldig, jämfört med vildtypsvirus. Antingen behöll rebound-isolaten (om de var korsresistenta vid baslinjen) eller så utvecklade rebound-isolaten signifikant korsresistens mot indinavir, saquinavir och atazanavir. Måttliga sänkningar av amprenaviraktivitet noterades, med en från 3,7- till 8-faldig medianökning av IC₅₀ i baslinje- respektive rebound-isolaten. Isolaten behöll sin känslighet för tipranavir med en medianökning av IC₅₀ i baslinje- respektive rebound-isolaten med 1,9- och 1,8-faldigt, jämfört med vildtypsvirus. Se Aptivis produktresumé för ytterligare information om användningen av tipranavir, inklusive genotypa prediktorer av behandlingssvar, i behandling av lopinavir-resistent HIV-1-infektion.

Kliniska resultat

Kaletras effekt (i kombination med andra antiretrovirala medel) på biologiska markörer (HIV RNA:s plasmanivåer och antal CD4+T-celler) har undersökts i en 48 till 360-veckors, kontrollerade studier med Kaletra.

Användning hos vuxna

Patienter utan tidigare antiretroviral terapi

Studien M98-863 var en randomiserad, dubbelblind prövning på 653 för antiretroviralt behandlings-naiva patienter, vilken undersökte Kaletra (400/100 mg två gånger dagligen) jämfört med nelfinavir (750 mg tre gånger dagligen) plus staduvudin och lamivudin. Genomsnittligt ingångsvärde för antalet CD4+T-celler var 259 celler/mm³ (intervall: 2 till 949 celler/mm³) och genomsnittligt plasmaingångsvärde för HIV-1 RNA var 4,9 log¹⁰ kopior/ml (intervall: 2,6 till 6,8 log₁₀ kopior/ml).

Tabell 1

* “intent to treat analys” i vilken patienter som saknar värden fick bedömningen virologisk svikt

† p<0,001

Etthundratretton nelfinavir-behandlade patienter och 74 lopinavir/ritonavir-behandlade patienter hade ett HIV RNA över 400 kopior/ml under behandling från vecka 24 till vecka 96. Av dessa, kunde isolat från 96 nelfinavir-behandlade patienter och 51 lopinavir/ritonavir-behandlade patienter amplifieras för resistenstestning. Resistens mot nelfinavir, definierat som närvaron av D30N eller L90M-mutationen i proteas, sågs hos 41/96 (43%) patienter. Resistens mot lopinavir, definierat som närvaro av primära eller ”active site”-mutationer i proteas (se ovan), sågs hos 0/51 (0%) patienter. Frånvaron av lopinavirresistens bekräftades genom fenotypisk analys.

Bibehållet virologiskt svar till Kaletra (i kombination med nukleosid/nukleotid omvänt transkriptashämmare) har också setts i en liten fas II-studie (M97-720) under 360 veckors behandling. Etthundra patienter var från början behandlade med Kaletra i studien (inklusive 51 patienter som fick 400/100 mg två gånger dagligen och 49 patienter som antingen fick 200/100 mg två gånger dagligen eller 400/200 mg två gånger dagligen). Alla patienter bytte till den öppna Kaletraarmen med dosen 400/100 mg två gånger dagligen mellan vecka 48-72. Trettionio patienter (39%) avbröt studien, inklusive 16 (16%) som avbröt beroende på biverkningar, varav en var associerad med ett dödsfall. Sextioen patienter fullföljde studien (35 patienter fick den rekommenderade dosen 400/100 två gånger dagligen genom hela studien).

Efter 360 veckors behandling, genomfördes lyckad genotypanalys på virala isolat från 19 av 28 patienter med bekräftad HIV RNA över 400 kopior/ml, och visade inga primära eller ”active site”-mutationer i proteas (aminosyror i position 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 och 90) eller fenotypisk proteashämmarresistens.

Patienter med tidigare antiretroviral terapi

M97-765 är en randomiserad, dubbelblind prövning som utvärderar Kaletra på två dosnivåer (400/100 mg och 400/200 mg, både två gånger dagligen) plus nevirapin (200 mg två gånger dagligen) och två nukleosid omvänt-transkriptas-hämmare hos 70 singel proteashämmarerfarna, icke-nukleosid omvänt-transkriptas-hämmar-naiva patienter. Genomsnittligt ingångsvärde för antalet CD4-celler var 349 celler/ mm³ (intervall 72 till 807 celler/ mm³l) och genomsnittligt plasmaingångsvärde för HIV-1 RNA var 4,0 log₁₀ kopior/ml (intervall: 2,9 till 5,8 log₁₀ kopior/ml).

* “intent to treat-analys” i vilken patienter som saknar värden fick bedömningen virologisk svikt

M98-957 är en randomiserad, öppen studie som utvärderar Kaletrabehandling på två dosnivåer (400 mg/100 mg) och 533/133 mg, båda två gånger dagligen) plus efavirenz (600 mg en gång per dag) och nukleosid omvänt-transkriptas-hämmare hos 57 multipla proteashämmarerfarna, icke-nukleosid omvänt-transkriptas-hämmar-naiva patienter. Patienter randomiserade till dos 400/100 mg konverterades mellan vecka 24-48 till dos 533/133 mg. Genomsnittligt ingångsvärde för antalet CD4-celler var 220 celler/ mm^3l (intervall 13 till1030 celler/ mm³).

* “intent to treat-analys” i vilken patienter som saknar värden fick bedömningen virologisk svikt

Pediatrisk användning

M98-940 var en öppen studie av Kaletra i flytande formulering givet till 100 antiretroviralnaiva (44 %) och erfarna (56 %) pediatriska patienter. Samtliga patienter var icke-nukleosid omvänt-transkriptas-hämmar-naiva. Patienterna randomiserades antingen till 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir per m² eller 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir per m². Naiva patienter fick också nukleosid omvänt-transkriptas-hämmare. Erfarna patienter fick nevirapin plus upp till två nukleosid omvänt-transkriptas-hämmare. De två dosregimernas säkerhet, effekt och farmakokinetiska profiler utvärderades hos varje patient efter 3 veckors behandling. Därefter fortsatte samtliga patienter med dosen på 300/75 mg per m². Patienterna hade en medelålder av 5 år (intervall: 6 månader till 12 år) med 14 patienter yngre än 2 år och 6 patienter 1 år eller yngre. Genomsnittligt ingångsvärde för antalet CD4+ T-celler var 838 celler/mm³ och genomsnittligt plasmaingångsvärde för HIV-1 RNA var 4,7 log₁₀ kopior/ml.

* “intent to treat analys” i vilken patienter som saknar värden fick bedömningen virologisk svikt

Studie P1030 var en öppen doseringsstudie som utvärderade den farmakokinetiska profilen, toleransen, säkerheten och effekten av Kaletra oral lösning i dosen 300 mg lopinavir /75 mg ritonavir per m² två gånger dagligen plus 2 NRTI hos HIV-1 infekterade spädbarn ≥ 14 dagar och <6 månaders ålder. Vid inträde var medianen (intervall) HIV-1 RNA 6,0 (4,7-7,2) log₁₀ kopior/ml och medianen (intervall) för den procentuella andelen CD4+ T-celler var 41 (16-59).

Tabell 6

* Andel personer som hade HIV-1 <400 kopior/ml och var kvar på studiebehandling

Studie P1060 var en randomiserad, kontrollerad studie av nevirapin jämfört med en lopinavir/ritonavir-baserad behandling  hos HIV-1 infekterade individer i åldern 2 till 36 månader som hade (kohort I) och som inte hade (kohort II) exponerats för nevirapin under graviditeten för prevention av smittöverföring från moder till barn. Lopinavir/ritonavir administrerades två gånger dagligen i dosen 16/4 mg/kg till patienter 2 månader till <6 månader, 12/3 mg/kg till patienter ≥ 6 månader och <15 kg, 10/2,5 mg/kg till patienter ≥ 6 månader och ≥ 15 kg till <40 kg eller 400/100 mg till patienter ≥ 40 kg. Nevirapinbehandlingen var 160-200 mg/m² en gång dagligen i 14 dagar, därefter 160-200 mg/m² var 12:e timme. Båda behandlingsarmarna inkluderade zidovudin 180 mg/m² var 12: e timme och lamivudin 4 mg/kg var 12:e timme. Medianuppföljningen var 48 veckor i kohort I och 72 veckor i kohort II. Vid inträde i studien var medianålder 0,7 år, medianantalet CD4 T-celler 1147 celler/mm³, median CD4 T-celler var 19% och median HIV-1-RNA var > 750 000 kopior/ml. Av 13 patienter med virologisk svikt i lopinavir/ritonavir-gruppen med resistensdata fanns ingen resistens mot lopinavir/ritonavir.

Tabell 7

*Definierad som bekräftad plasmanivå av  HIV-1-RNA >400 kopior/ml vid 24 veckor eller viral återuppblossning (rebound) >4000 kopior/ml efter vecka 24. Det totala värdet på svikt kombinerar  behandlingsskillnaderna mellan åldersstrata, viktade med precisionen av uppskattningen inom varje åldersstratum p = 0,015 (kohort I); p <0,001 (kohort II)

CHER-studien var en randomiserad, öppen studie som jämförde tre behandlingsstrategier (uppskjuten behandling, tidig behandling i 40 veckor eller tidig behandling i 96 veckor) hos barn med perinatalt förvärvad HIV-1-infektion. Behandlingsregimen bestod av zidovudin med lamivudin plus 300 mg lopinavir/ 75 mg ritonavir per m² två gånger dagligen fram till 6 månaders ålder, därefter 230 mg lopinavir/ 57,5 mg ritonavir per m² två gånger dagligen. Inga rapporterade fall av terapisvikt motiverade dosbegränsande toxicitet.

Tabell 8

* Terpaisvikt definierades som klinisk immunologisk sjukdomsprogression, virologisk svikt eller dosbegränsande antiretroviral toxicitet 

p=0,0005 (40 veckorsarmen); p< 0,0008 (96 veckorsarmen)

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Lopinavirs farmakokinetiska egenskaper vid samtidig administrering med ritonavir har utvärderats hos friska (vuxna) frivilliga och hos HIV-infekterade patienter. Inga påtagliga skillnader observerades mellan de två grupperna. Lopinavir metaboliseras i stort sett helt via CYP3A. Ritonavir hämmar metabolismen av lopinavir och höjer därmed plasmanivåer av lopinavir. I studierna ger administrering av Kaletra 400/100 mg två gånger dagligen genomsnittliga plasmakoncentrationer av lopinavir vid steady-state som är 15 till 20-faldigt högre än ritonavirets hos HIV-infekterade patienter. Plasmanivåer av ritonavir är lägre än 7 % av de som fås efter en ritonavirdos på 600 mg två gånger dagligen. Lopinavirs antivirala EC₅₀ in vitro är cirka 10-faldigt lägre än ritonavirs. Därför beror Kaletras antivirala aktivitet på lopinavir.

Absorption
Multipel dosering med 400/100 mg Kaletra två gånger dagligen i 2 veckor och utan måltidsrestriktioner gav maximal plasmakoncentration (C_max) av lopinavir med genomsnitt ± SD 12,3 ± 5,4 mikrog/ml, vilket inträffade cirka 4 timmar efter administreringen. Genomsnittlig C_min -koncentration vid steady state före morgondosen var 8,1 ± 5,7 mikrog/ml. Lopinavirs AUC under ett 12-timmars doseringsintervall var i genomsnitt på 113,2 ± 60,5 mikrog·timme/ml. Den absoluta biotillgängligheten för lopinavir tillsammans med ritonavir hos människor har inte fastställts.

Effekten av föda på oral absorption

Kaletra mjuka kapslar och lösning har visats vara bioekvivalenta under icke-fastande förhållanden (måttligt fet måltid). Administrering av en enda 400/100 mg dos Kaletra mjuka kapslar med en måttligt fet måltid (500 - 682 kcal, 22,7 % - 25,1 % från fett) resulterade i en genomsnittlig ökning med 48 % respektive 23 % av lopinavirs AUC och C_max, i förhållande till fastande. För Kaletra oral lösning var motsvarande ökningar av AUC och Cmax för lopinavir 80 % respektive 54 %. Administrering av Kaletra tillsammans med en fettrik måltid (872 kcal, 55,8 % från fett) ökade lopinavirs AUC och C_max med 96 % respektive 43 % för mjuka kapslar och 130 % respektive 56 % för oral lösning. För att öka biotillgängligheten och minimera variabiliteten ska Kaletra tas tillsammans med föda.

Distribution
Vid steady state är lopinavir cirka 98 - 99 % bundet till serumproteiner. Lopinavir binder till både alfa-1-syra glykoprotein (AAG) och albumin. Det har dock en högre affinitet till AAG. Vid steady state är lopinavirs proteinbindning konstant inom observerat koncentrationsintervall efter 400/100 mg Kaletra två gånger dagligen och är jämförbar mellan friska och HIV-positiva patienter.

Metabolism
In vitro-experiment med humana levermikrosomer indikerar att lopinavir i första hand undergår oxidativ metabolism. Lopinavir metaboliseras i hög grad via det hepatiska cytokrom P450-systemet, nästan uteslutande av isoenzymet CYP3A. Ritonavir är en potent CYP3A-hämmare som hämmar metabolismen av lopinavir varför den höjer lopinavirs plasmanivåer. En ¹⁴C-lopinavirstudie på människor visade att 89 % av plasmaradioaktiviteten efter en singeldos på 400/100 mg Kaletra härrörde från den aktiva modersubstansen. Minst 13 oxidativa metaboliter av lopinavir har identifierats hos människa. Det epimeriska paret 4-oxo och 4-hydroxymetabolit är de viktigaste metaboliterna med antiviral aktivitet men omfattar endast minimala mängder total plasmaradioaktivitet. Ritonavir har visats inducera metabola enzymer, vilket leder till induktion av den egna metabolismen och sannolikt induktion av lopinavirs metabolism. Lopinavirkoncentrationer före dos avtar med tiden vid multipel dosering och stabiliseras efter cirka 10 dagar till 2 veckor.

Eliminering

Efter en 400/100 mg ¹⁴C-lopinavir/ritonavirdos återfanns cirka 10,4 ± 2,3 % och 82,6 ± 2,5 % av en administrerad dos av ¹⁴C-lopinavir i urin respektive faeces. Oförändrat lopinavir svarade för cirka 2,2 % och 19,8 % av den administrerade dosen i urin respektive faeces. Efter upprepad dosering utsöndras mindre än 3 % av lopinavirdosen oförändrad i urinen. Lopinavirs effektiva (topp till dal) halveringstid under ett 12-timmars doseringsintervall var i genomsnitt 5 - 6 timmar, och lopinavirs orala clearance (CL/F) är 6 till 7 l/timme.

Särskilda patientgrupper

Pediatrisk population

Farmakokinetisk data är inkluderad i kliniska studier på barn under 2 år för Kaletra 300/75 mg/m² två gånger dagligen studerad på totalt 31 barn, från 14 dagars ålder  till 6 månader. Farmakokinetiken för Kaletra 300/75 mg/m² två gånger dagligen med nevirapin och 230/57,5 mg/m² två gånger dagligen ensamt har studerats hos 53 barn från 6 månader till 12 år. Medelvärdet (SD) för studierna visas i tabellen nedan. Regimen på 230/57,5 mg/m² två gånger dagligen utan nevirapin och regimen på 300/75 mg/m² två gånger dagligen med nevirapin gav plasmakoncentrationer av lopinavir liknande de som erhölls hos vuxna patienter som fick 400/100 mg två gånger dagligen utan nevirapin.

a. Behandlingsregim av Kaletra oral lösning 230/57,5 mg/m² två gånger dagligen utan nevirapin

b. Behandlingsregim av Kaletra oral lösning 300/75 mg/m² två gånger dagligen med nevirapin

c. Kaletra filmdragerade tabletter 400/100 mg två gånger dagligen vid steady state

Kön, ras och ålder

Kaletras farmakokinetik har inte studerats hos äldre personer. Inga ålders- eller könsrelaterade farmakokinetiska skillnader har observerats hos vuxna patienter. Farmakokinetiska skillnader på grund av ras har inte identifierats.

Njurinsufficiens

Kaletras farmakokinetik har inte studerats hos patienter med njurinsufficiens. Eftersom lopinavirs renala clearance emellertid är försumbar, förväntas inte en minskning av totala kroppsclearance hos patienter med njurinsufficiens.

Leverinsufficiens

De farmakokinetiska parametrarna vid steady state av lopinavir hos HIV-infekterade patienter med lätt till måttlig leverinsufficiens jämfördes med de HIV-infekterade patienter med normal leverfunktion i en multipel-dosstudie med lopinavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen. En begränsad ökning av totala lopinavir-koncentrationer på ungefär 30% har observerats men tros inte ha någon klinisk relevans (se avsnitt 4.2).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxikologiska studier på gnagare och hundar med upprepad dosering visade att de viktigaste målorganen är lever, njure, sköldkörtel, mjälte och cirkulerande röda blodkroppar. Leverförändringar indikerade cellulär svullnad med fokal degeneration. Emedan den exponering som framkallade dessa förändringar var jämförbar med, eller låg under, human klinisk exponering, var doseringen till djur mer än 6 gånger den rekommenderade kliniska dosen. Lindrig tubulär degeneration i njuren inskränkte sig till möss som exponerats för minst dubbla rekommenderade humana exponeringen. Njuren var opåverkad hos råttor och hundar. Reducerat serumtyroxin ledde till en ökad frisättning av TSH med follikulär cellhypertrofi i sköldkörteln hos råttor som följd. Dessa förändringar var reversibla vid utsättning av den aktiva substansen och sågs ej hos möss och hundar. Coombs-negativ anisocytos och poikilocytos observerades hos råttor men inte hos möss eller hundar. Förstorad mjälte med histiocytos sågs hos råttor men inte i något annat djurslag. Serumkolesterol var förhöjt hos gnagare men inte hos hundar, medan triglyceriderna däremot endast var förhöjda hos möss.

I in vitro-studier hämmades klonade humana hjärtkaliumkanaler (HERG) med 30% vid de högsta test-koncentrationerna för lopinavir/ritonavir. Detta motsvarar en lopinavirexponering 7 gånger högre än den totala och 15 gånger högre än den fria högsta plasmakoncentrationen som nås i människor vid den högsta rekommenderade terapeutiska dosen. Däremot visade liknande koncentrationer lopinavir/ritonavir ingen repolariseringsfördröjning i hjärt-Purkinjefibrer hos hund. Lägre koncentrationer lopinavir/ritonavir gav ingen signifikant kalium (HERG)-flödesblockad. Studier på vävnadsdistribution som gjorts i råtta tyder inte på signifikant retention av aktiv substans i hjärtmuskeln; AUC efter 72 timmar var ungefär 50% av uppmätt AUC i plasma. Därför är det rimligt att förvänta att nivåerna av lopinavir i hjärtmuskeln inte skulle vara signifikant högre än plasmanivåerna.

Hos hund, har prominenta U vågor i elektrokardiogrammet observerats associerade till förlängning av PR-intervall och bradykardi. Dessa effekter förmodas bero på elektrolytstörningar.

Den kliniska relevansen av dessa prekliniska data är inte känd, men en potentiell effekt på hjärtat hos människa kan inte uteslutas (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Hos råttor observerades embryo/fostertoxicitet (missfall, minskad fosterlivsduglighet, minskad kroppsvikt hos fostret, ökad förekomst av skelettvariationer) och postnatal utveckling av toxicitet (minskad överlevnad hos ungar) vid för moderdjuret toxiska doser. Den systemiska exponeringen för lopinavir/ritonavir vid doser toxiska för moderdjuret och fosterutvecklingen, var lägre än den avsedda terapeutiska exponeringen till människa.

Långtidscarcinogenicitetsstudier med lopinavir/ritonavir hos möss visade på en icke genotoxisk, mitogen induktion av levertumörer, generellt ansett att ha liten relevans för risken hos människa. Carcinogenicitets studier hos råttor visade inte på några tumörframkallande observationer. Lopinavir/ritonavir har inte funnits vara mutagent eller klastogent i ett batteri av in vitro och in vivo assays inklusive Ames bakteriella revers mutationsassay, mus lymfomassay, mus mikronukleustest och kromosom aberrationsassay hos humana lymfocyter.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Den orala lösningen innehåller:
Alkohol (42,4 % v/v), isoglukos, propylenglykol (15,3% w/v), renat vatten, glycerol, povidon, Magnasweet-110 smakämne (blandning av monoammonium glycyrrhizinat och glycerol), vaniljsmakämne (innehållande p-hydroxybensoesyra, p-hydroxybenzaldehyd, vaniljsyra, vanillin, heliotropin, etylvanillin), makrogolglycerolhydroxistearat, sockervaddsarom (innehållande etylmaltol, etylvanillin, acetoin, dihydrocoumarin, propylenglykol), acesulfame-K, sackarin natrium, natriumklorid, pepparmintolja, natriumcitrat, citronsyra, levomentol

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant

6.3 Hållbarhet

2 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvara i kylskåp (2°C - 8°C).
Förvaring vid användning: Om förvarad utanför kylskåp, förvaras vid högst 25°C. Ej använt innehåll kasseras efter 42 dagar (6 veckor). Det rekommenderas att det datum då den togs ut ur kylskåp anges på förpackningen. Undvik exponering för alltför höga temperaturer.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Kaletra oral lösning finns i bärnstensfärgade, flerdos-, 60 ml:s PET(polyetylen-tereftalat)-flaskor.

Två förpackningsstorlekar finns tillgängliga av Kaletra oral lösning:

- 120 ml (2 flaskor à 60 ml) med 2x2 ml doseringsspruta med 0,1 ml gradering. För volymer upp till 2 ml. För större volymer finns en alternativ förpackning tillgänglig.

- 300 ml (5 flaskor à 60 ml) med 5x5 ml doseringsspruta med 0,1 ml gradering. För volymer över 2 ml. För mindre volymer finns en alternativ förpackning tillgänglig.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Tyskland

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/01/172/003
EU/1/01/172/009

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: Datum för första godkännande 20 mars 2001

Förnyat godkännande: Datum för senast förnyat godkännande 20 mars 2011

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

31 Augusti 2023