1 LÄKEMEDLETS NAMN

Tecentriq 840 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning.
Tecentriq 1200 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning.

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Tecentriq 840 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning

En 14 ml injektionsflaska med koncentrat innehåller 840 mg atezolizumab*

Tecentriq 1200 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning

En 20 ml injektionsflaska med koncentrat innehåller 1200 mg atezolizumab*

Efter spädning (se avsnitt 6.6) ska den slutliga koncentrationen av den utspädda lösningen vara mellan 3,2 och 16,8 mg/ml.

* Atezolizumab är en humaniserad monoklonal antikropp av IgG1-typ med en modifierad Fc-del. Atezolizumab binder till programmerad celldöd-ligand 1 (PD-L1) och är framställd i ovarialceller från kinesisk hamster genom rekombinant DNA-teknologi.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Klar, färglös till svagt gulaktig vätska. Lösningen har ett pH på 5,5 – 6,1 och en osmolalitet på 129 ‑ 229 mOsm/kg.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Urotelialt karcinom (UC)

Tecentriq som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna patienter med lokalt avancerat eller metastaserat UC:

• efter tidigare behandling med platinuminnehållande kemoterapi, eller

• då cisplatin inte anses lämpligt och då med tumörer som har ett PD-L1-uttryck ≥ 5 % (se avsnitt 5.1).

Tidigt stadium av icke-småcellig lungcancer (NSCLC)

Tecentriq som monoterapi är indicerat för adjuvant behandling efter komplett resektion och platinumbaserad kemoterapi hos vuxna patienter med NSCLC med en hög risk för återfall och med tumörer som har ett PD-L1-uttryck på ≥ 50 % av tumörceller (TC) och som inte har EGFR-muterad eller ALK-positiv NSCLC (se avsnitt 5.1 för urvalskriterier).

Metastaserad NSCLC

Tecentriq i kombination med bevacizumab, paklitaxel och karboplatin är indicerat för första linjens behandling av vuxna patienter med metastaserad (NSCLC) av icke-skivepiteltyp. Hos patienter med EGFR-muterad eller ALK-positiv NSCLC är Tecentriq i kombination med bevacizumab, paklitaxel och karboplatin indicerat först efter behandlingssvikt på målstyrd terapi (se avsnitt 5.1).

Tecentriq i kombination med nab-paklitaxel och karboplatin är indicerat för första linjens behandling av vuxna patienter med metastaserad NSCLC av icke-skivepiteltyp som inte har EGFR-muterad eller ALK-positiv NSCLC (se avsnitt 5.1).

Tecentriq som monoterapi är indicerat för första linjens behandling av vuxna patienter med metastaserad NSCLC med tumörer som har ett PD-L1-uttryck ≥ 50 % TC eller ≥ 10 % tumörinfiltrerande immunceller (IC) och som inte har EGFR-muterad eller ALK-positiv NSCLC (se avsnitt 5.1).

Tecentriq som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna patienter med lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC efter tidigare behandling med kemoterapi. Patienter med EGFR-muterad eller ALK-positiv NSCLC bör också ha fått målstyrda behandlingar innan de behandlas med Tecentriq (se avsnitt 5.1).

Småcellig lungcancer (SCLC)

Tecentriq i kombination med karboplatin och etoposid är indicerat för första linjens behandling av vuxna patienter med utbredd småcellig lungcancer (ES-SCLC) (se avsnitt 5.1).

Trippelnegativ bröstcancer (TNBC)

Tecentriq i kombination med nab-paklitaxel är indicerat för behandling av vuxna patienter med icke-resekterbar lokalt avancerad eller metastaserad TNBC med tumörer som har ett PD-L1-uttryck ≥ 1 % och som inte tidigare fått behandling med kemoterapi för metastaserad sjukdom.

Hepatocellulärt karcinom (HCC)

Tecentriq i kombination med bevacizumab är indicerat för behandling av vuxna patienter med avancerat eller icke-resekterbart HCC som inte tidigare fått systemisk behandling (se avsnitt 5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

Tecentriq ska initieras och följas av läkare med erfarenhet av cancerbehandling.

PD-L1-testning för patienter med UC, TNBC eller NSCLC

Tecentriq monoterapi

Patienter med första linjens UC, tidigt stadium av NSCLC och första linjens metastaserad NSCLC bör selekteras för behandling baserat på tumöruttrycket av PD-L1 bekräftat med ett validerat test (se avsnitt 5.1).

Tecentriq kombinationsterapi

Patienter med tidigare obehandlad TNBC bör selekteras för behandling baserat på tumöruttrycket av PD-L1 bekräftat med ett validerat test (se avsnitt 5.1).

Dosering

Rekommenderad dos för Tecentriq är antingen 840 mg administrerat intravenöst varannan vecka eller 1200 mg administrerat intravenöst var tredje vecka eller 1680 mg administrerat intravenöst var fjärde vecka, som visas i tabell 1.

När Tecentriq administreras i kombinationsterapi, se även den fullständiga produktresumén för kombinationsläkemedlen (se även avsnitt 5.1).

Tabell 1: Rekommenderad dos för Tecentriq med intravenös administrering

Försenade eller missade doser

Om en planerad dos av Tecentriq missas bör den ges så snart som möjligt. Administreringsschemat ska därefter justeras för att bibehålla lämpliga intervall mellan doserna.

Dosjusteringar under behandling

Dosreduktion av Tecentriq rekommenderas inte.

Uppehåll i behandling eller utsättande (se även avsnitt 4.4 och 4.8)

Tabell 2: Rekommenderade behandlingsjusteringar för Tecentriq

Notering: Toxicitet ska graderas enligt den aktuella versionen av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE).

¹ Oavsett allvarlighetsgrad

² Genomför en detaljerad utvärdering av hjärtfunktionen för att fastställa etiologi och hantera på lämpligt sätt

Särskilda patientgrupper

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Tecentriq hos barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Nuvarande tillgängliga data beskrivs i avsnitt 4.8, 5.1 och 5.2 men ingen rekommendation gällande dosering kan göras.

Äldre

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys krävs ingen dosjustering av Tecentriq för patienter ≥ 65 år (se avsnitt 4.8 och 5.1).

Asiatiska patienter

På grund av att ökade hematologiska toxiciteter observerats hos asiatiska patienter i IMpower150 rekommenderas en startdos av paklitaxel på 175 mg/m² var tredje vecka.

Nedsatt njurfunktion

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys krävs ingen dosjustering för patienter med mild eller måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2). Data från patienter med svårt nedsatt njurfunktion är för begränsade för att några slutsatser ska kunna dras gällande denna patientgrupp.

Nedsatt leverfunktion

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys krävs ingen dosjustering för patienter med milt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Tecentriq har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).

Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsförmåga ≥ 2

Patienter med ECOG prestationsförmåga ≥ 2 exkluderades från de kliniska prövningarna på NSCLC, TNBC, ES-SCLC , 2L UC och HCC (se avsnitt 4.4 och 5.1).

Administreringssätt

Det är viktigt att kontrollera produktens märkning för att säkerställa att korrekt formulering (intravenös eller subkutan) ges till patienten såsom förskrivet.

Tecentriq intravenös formulering är inte avsedd för subkutan administrering och ska enbart administreras som en intravenös infusion.

Infusionen får inte administreras som intravenös stöt- eller bolusdos.

Den initiala dosen Tecentriq måste administreras under 60 minuter. Om den första infusionen tolereras väl kan efterföljande infusioner administreras under 30 minuter.

Anvisningar om spädning och hantering av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot atezolizumab eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Spårbarhet

För att förbättra spårbarheten för biologiska läkemedel ska namnet och satsnumret på det administrerade läkemedlet tydligt noteras.

Immunmedierade biverkningar

De flesta immunmedierade biverkningarna som inträffat under behandling med atezolizumab var reversibla vid uppehåll av atezolizumab och initiering av kortikosteroider och/eller tilläggsbehandling. Immunmedierade biverkningar som påverkar mer än ett kroppssystem har observerats. Immunmedierade biverkningar med atezolizumab kan inträffa efter den sista dosen atezolizumab.

Vid misstänkta immunmedierade biverkningar ska en grundlig utvärdering göras för att bekräfta etiologi eller utesluta andra orsaker. Baserat på biverkningens svårighetsgrad bör atezolizumab sättas ut och kortikosteroider administreras. Vid förbättring till grad ≤ 1 ska kortikosteroider trappas ned under ≥ 1 månad. Baserat på begränsade data från kliniska prövningar kan administrering av andra systemiska immunosuppressiva läkemedel övervägas hos patienter vars immunmedierade biverkningar inte kan kontrolleras med användande av systemiska kortikosteroider.

Atezolizumab måste sättas ut permanent vid återkommande immunmedierade biverkningar av grad 3 och vid immunmedierade biverkningar av grad 4, förutom vid endokrinopatier som kontrolleras med ersättningshormon (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Hos patienter med tidigare känd autoimmun sjukdom tyder data från observationsstudier på att risken för immunmedierade biverkningar efter immuncheckpointblockerande behandling kan öka jämfört med risken hos patienter utan tidigare känd autoimmun sjukdom. Dessutom var uppblossningar av den underliggande autoimmuna sjukdomen vanliga, men majoriteten var milda och hanterbara.

Immunmedierad pneumonit

Fall av pneumonit, inklusive fall med dödlig utgång har observerats i kliniska studier med atezolizumab (se avsnitt 4.8). Patienterna ska övervakas för tecken och symtom på pneumonit och andra orsaker än immunmedierad pneumonit ska uteslutas.

Uppehåll i behandling med atezolizumab ska göras vid pneumonit av grad 2 och behandling med 1 till 2 mg/kg kroppsvikt/dag prednison eller motsvarande ska påbörjas. Om symtomen förbättras till ≤ grad 1 ska kortikosteroidbehandlingen trappas ned under ≥ 1 månad. Behandling med atezolizumab kan återupptas om tillståndet förbättras till ≤ grad 1 inom 12 veckor och dosen kortikosteroid har sänkts till ≤ 10 mg prednison eller motsvarande per dag. Behandling med atezolizumab måste sättas ut permanent vid pneumonit av grad 3 eller 4.

Immunmedierad hepatit

Fall av hepatit, varav några med dödlig utgång har observerats i kliniska studier med atezolizumab (se avsnitt 4.8). Patienterna ska övervakas för tecken och symtom på hepatit.

Aspartataminotransferas (ASAT), alaninaminotransferas (ALAT) och bilirubin ska övervakas innan behandlingen initieras, periodvis under behandling med atezolizumab och i enlighet med klinisk bedömning.

För patienter utan HCC ska uppehåll i behandling med atezolizumab göras om tillstånd av grad 2 (ALAT eller ASAT > 3 till 5 x ULN eller bilirubin i blod > 1,5 till 3 x ULN) kvarstår under mer än 5 till 7 dagar, och behandling med 1 till 2 mg/kg kroppsvikt/dag prednison eller motsvarande ska påbörjas. Om händelsen förbättras till ≤ grad 1 ska kortikosteroidbehandlingen trappas ned under ≥ 1 månad.

Behandling med atezolizumab kan återupptas om tillståndet förbättras till ≤ grad 1 inom 12 veckor och dosen kortikosteroid har sänkts till ≤ 10 mg prednison eller motsvarande per dag. Behandling med atezolizumab måste sättas ut permanent vid tillstånd av grad 3 eller 4 (ALAT eller ASAT > 5,0 x ULN eller bilirubin i blod > 3 x ULN).

För patienter med HCC ska uppehåll i behandling med atezolizumab göras om ALAT eller ASAT ökar till > 3 x till ≤ 10 x ULN från gränsen för normalvärden vid baseline, eller > 5 x till ≤ 10 x ULN från > 1 x till ≤ 3 x ULN vid baseline, eller > 8 x till ≤ 10 x ULN från > 3 x till ≤ 5 x ULN vid baseline, och kvarstår i mer än 5 till 7 dagar, och behandling med 1 till 2 mg/kg kroppsvikt/dag prednison eller motsvarande ska påbörjas. Om händelsen förbättras till ≤ grad 1 ska kortikosteroidbehandlingen trappas ned under ≥ 1 månad.

Behandling med atezolizumab kan återupptas om tillståndet förbättras till ≤ grad 1 inom 12 veckor och dosen kortikosteroid har sänkts till ≤ 10 mg prednison eller motsvarande per dag. Behandling med atezolizumab måste sättas ut permanent om ALAT eller ASAT ökar till > 10 x ULN eller totalt bilirubin ökar > 3 x ULN).

Immunmedierad kolit

Fall av diarré och kolit har observerats i kliniska studier med atezolizumab (se avsnitt 4.8). Patienterna ska övervakas för tecken och symtom på kolit.

Uppehåll i behandling med atezolizumab ska göras vid diarré av grad 2 eller 3 (ökning med ≥ 4 avföringstillfällen per dag från baseline) eller symtomatisk kolit. Om symtom på diarré eller kolit av grad 2 kvarstår > 5 dagar eller återkommer ska behandling med 1 till 2 mg/kg kroppsvikt/dag prednison eller motsvarande påbörjas. Vid diarré eller kolit av grad 3 ska behandling med intravenösa kortikosteroider (1 till 2 mg/kg kroppsvikt/dag metylprednisolon eller motsvarande) påbörjas. När symtomen förbättrats ska behandling med 1 till 2 mg/kg kroppsvikt/dag prednison eller motsvarande påbörjas. Om symtomen förbättras till ≤ grad 1 ska behandlingen med kortikosteroider trappas ned under ≥ 1 månad. Behandling med atezolizumab kan återupptas om tillståndet förbättras till ≤ grad 1 inom 12 veckor och dosen kortikosteroid har sänkts till ≤ 10 mg prednison eller motsvarande per dag. Behandling med atezolizumab måste sättas ut permanent vid diarré eller kolit av grad 4 (livshotande; omedelbar intervention krävs). Den möjliga komplikationen av gastrointestinal perforation associerad med kolit bör tas i beaktande.

Immunmedierad endokrinopati

Hypotyreos, hypertyreos, binjurebarksinsufficiens, hypofysit och diabetes mellitus typ 1, inklusive ketoacidos kopplad till diabetes har observerats i kliniska studier med atezolizumab (se avsnitt 4.8).

Patienter ska övervakas för kliniska tecken och symtom på endokrinopatier. Sköldkörtelfunktionen bör övervakas före och regelbundet under behandling med atezolizumab. Lämplig behandling ska övervägas för patienter med onormal sköldkörtelfunktionstest vid baseline.

Symtomfria patienter som uppvisar onormala resultat vid test på sköldkörtelfunktionen kan behandlas med atezolizumab. Vid symtomatisk hypotyreos ska uppehåll i behandling med atezolizumab göras och substitutionsbehandling med sköldkörtelhormon ska inledas efter behov. Isolerad hypotyreos kan hanteras med substitutionsbehandling, utan kortikosteroider. Vid symtomatisk hypertyreos ska uppehåll i behandling med atezolizumab göras och behandling med anti-tyreoidea läkemedel inledas efter behov. Behandling med atezolizumab kan återupptas när symtomen är under kontroll och sköldkörtelfunktionen har förbättrats.

Vid symtomatisk binjurebarksinsufficiens ska uppehåll i behandling med atezolizumab göras och behandling med intravenösa kortikosteroider (1 till 2 mg/kg kroppsvikt/dag metylprednisolon eller motsvarande) påbörjas. När symtomen förbättrats ska behandling med 1 till 2 mg/kg kroppsvikt/dag prednison eller motsvarande påbörjas. Om symtomen förbättras till ≤ grad 1 ska behandlingen med kortikosteroider trappas ned under ≥ 1 månad. Behandling med atezolizumab kan återupptas om tillståndet förbättras till ≤ grad 1 inom 12 veckor och dosen kortikosteroid har sänkts till ≤ 10 mg prednison eller motsvarande per dag och patienten är stabil på substitutionsbehandling (vid behov).

Vid hypofysit av grad 2 eller grad 3 ska uppehåll i behandling med atezolizumab göras och behandling med intravenösa kortikosteroider (1 till 2 mg/kg kroppsvikt/dag metylprednisolon eller motsvarande) påbörjas, och hormonersättning ska initieras vid behov. När symtomen har förbättrats ska behandling med 1 till 2 mg/kg kroppsvikt/dag prednison eller motsvarande påbörjas. Om symtomen förbättras till ≤ grad 1 ska kortikosteroider trappas ned under ≥ 1 månad. Behandling kan återupptas om händelsen förbättras till ≤ grad 1 inom 12 veckor och kortikosteroider har reducerats till ≤ 10 mg prednison eller motsvarande per dag och patienten är stabil på ersättningsbehandling (vid behov). Behandling med atezolizumab ska sättas ut permanent vid hypofysit av grad 4.

Behandling med insulin ska inledas vid diabetes mellitus typ 1. Vid hyperglykemi ≥ grad 3 (fasteglukos > 250 mg/dl eller 13,9 mmol/l) ska uppehåll göras i behandling med atezolizumab. Behandling med atezolizumab kan återupptas om metabol kontroll uppnås med insulinbehandling.

Immunmedierad meningoencefalit

Meningoencefalit har observerats i kliniska studier med atezolizumab (se avsnitt 4.8). Patienterna ska övervakas för kliniska tecken och symtom på meningit eller encefalit.

Behandling med atezolizumab måste sättas ut permanent vid alla grader av meningit eller encefalit. Behandling med intravenösa kortikosteroider (1 till 2 mg/kg kroppsvikt/dag metylprednisolon eller motsvarande) ska inledas. När symtomen har förbättrats ska behandling med 1 till 2 mg/kg kroppsvikt/dag prednison eller motsvarande påbörjas istället.

Immunmedierade neuropatier

Myasteniskt syndrom/myasthenia gravis eller Guillain-Barrés syndrom, som kan vara livshotande, och facialispares har observerats hos patienter som behandlas med atezolizumab. Patienterna ska övervakas för symtom på motorisk och sensorisk neuropati.

Myelit har observerats i kliniska prövningar med atezolizumab (se avsnitt 4.8). Patienterna ska övervakas noggrant för tecken och symtom som tyder på myelit.

Behandling med atezolizumab måste sättas ut permanent vid alla grader av myasteniskt syndrom/myasthenia gravis eller Guillain-Barrés syndrom. Behandling med systemiska kortikosteroider (i en dos av 1 till 2 mg/kg kroppsvikt/dag prednison eller motsvarande) ska övervägas.

Uppehåll av behandling med atezolizumab ska göras vid facialispares grad 1 eller 2 och behandling med systemiska kortikosteroider (1 till 2 mg/kg kroppsvikt/dag prednison eller motsvarande) ska övervägas. Behandling kan endast återupptas om tillståndet upphör helt. Behandling med atezolizumab ska sättas ut permanent vid facialispares grad 3 eller grad 4, eller någon annan neuropati som inte helt upphör under uppehåll med atezolizumab.

Behandling med atezolizumab måste sättas ut permanent vid myelit grad 2, 3 eller 4.

Immunmedierad pankreatit

Pankreatit, inklusive ökade nivåer av serumamylas och lipas, har observerats i kliniska studier med atezolizumab (se avsnitt 4.8). Patienterna ska övervakas noggrant för tecken och symtom som tyder på akut pankreatit.

Uppehåll av behandling med atezolizumab ska göras vid ≥ grad 3 av ökade nivåer av serumamylas eller lipas (> 2 x ULN) eller vid pankreatit av grad 2 eller 3. Behandling med intravenösa kortikosteroider (1 till 2 mg/kg kroppsvikt/dag metylprednisolon eller motsvarande) ska inledas. När symtomen förbättrats ska behandling med 1 till 2 mg/kg kroppsvikt/dag prednison eller motsvarande per dag istället påbörjas. Behandling med atezolizumab kan återupptas när nivåerna av serumamylas och lipas förbättras till ≤ grad 1 inom 12 veckor, eller när symtomen på pankreatit har upphört, och dosen kortikosteroid har sänkts till ≤ 10 mg prednison eller motsvarande per dag. Behandling med atezolizumab ska sättas ut permanent vid pankreatit av grad 4, samt vid alla grader av återkommande pankreatit.

Immunmedierad myokardit

Fall av myokardit, inklusive fall med dödlig utgång, har observerats med atezolizumab (se avsnitt 4.8). Patienterna ska övervakas för tecken och symtom på myokardit. Myokardit kan också vara en klinisk manifestation av myosit och bör hanteras i enlighet med detta.

Patienter med hjärt- eller kardiopulmonella symtom ska utvärderas för potentiell myokardit för att säkerställa att lämpliga åtgärder initieras i ett tidigt skede. Vid misstänkt myokardit ska behandling med atezolizumab sättas ut, behandling med systemiska kortikosteroider i en dos av 1 till 2 mg/kg kroppsvikt/dag prednison eller motsvarande omedelbart inledas, och omedelbar kardiologisk konsultation med diagnostisk utredning i enlighet med nuvarande kliniska riktlinjer initieras. När en diagnos av myokardit har fastställts ska behandling med atezolizumab sättas ut permanent för myokardit av grad ≥ 2 (se avsnitt 4.2).

Immunmedierad nefrit

Nefrit har observerats i kliniska studier med atezolizumab (se avsnitt 4.8). Patienterna ska övervakas för förändringar i njurfunktionen.

Uppehåll i behandling med atezolizumab ska göras vid nefrit av grad 2, och behandling med systemiska kortikosteroider i en dos av 1 till 2 mg/kg kroppsvikt/dag prednison eller motsvarande ska inledas. Behandling med atezolizumab kan återupptas om tillståndet förbättras till ≤ grad 1 inom 12 veckor, och dosen kortikosteroid har sänkts till ≤ 10 mg prednison eller motsvarande per dag. Behandling med atezolizumab ska sättas ut permanent vid nefrit av grad 3 eller 4.

Immunmedierad myosit

Fall av myosit, inklusive fall med dödlig utgång, har observerats med atezolizumab (se avsnitt 4.8). Patienterna ska övervakas för tecken och symtom på myosit. Patienter med potentiell myosit ska övervakas för tecken på myokardit.

Om en patient utvecklar tecken och symtom på myosit ska noggrann övervakning genomföras och patienten remitteras till specialist för bedömning och behandling utan dröjsmål. Uppehåll i behandling med atezolizumab ska göras vid myosit av grad 2 eller 3 och behandling med kortikosteroider (1 till 2 mg/kg kroppsvikt/dag prednison eller motsvarande) ska inledas. Om symtomen förbättras till ≤ grad 1 trappas kortikosteroiderna ned såsom kliniskt indicerat. Behandling med atezolizumab kan återupptas om tillståndet förbättras till ≤ grad 1 inom 12 veckor, och dosen kortikosteroid har sänkts till ≤ 10 mg oral prednison eller motsvarande per dag. Behandling med atezolizumab ska sättas ut permanent vid grad 4 eller grad 3 recidiverande myosit, eller när en sänkning av dosen kortikosteroid till motsvarande ≤ 10 mg prednison per dag inom 12 veckor från uppkomst inte är möjlig.

Immunmedierade svåra kutana biverkningar

Immunmedierade svåra kutana biverkningar (SCARs), inklusive fall av Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och toxisk epidermal nekrolys (TEN), har rapporterats hos patienter som fått atezolizumab. Patienterna ska övervakas för misstänkta svåra hudreaktioner och andra orsaker ska uteslutas. För misstänkta SCARs ska patienterna remitteras till en specialist för vidare diagnos och hantering.

Beroende på biverkningens allvarlighetsgrad ska uppehåll i behandlingen med atezolizumab göras vid hudreaktioner av grad 3 och behandling med systemiska kortikosteroider i en dos av 1-2 mg/kg kroppsvikt/dag prednison eller motsvarande ska inledas. Behandling med atezolizumab kan återupptas om tillståndet förbättras till ≤ grad 1 inom 12 veckor, och dosen kortikosteroid har sänkts till ≤ 10 mg prednison eller motsvarande per dag. Behandling med atezolizumab ska sättas ut permanent vid hudreaktioner av grad 4, och kortikosteroider ska administreras.

Uppehåll i behandling med atezolizumab ska göras för patienter med misstänkt SJS eller TEN. Vid bekräftad SJS eller TEN ska atezolizumab sättas ut permanent.

Försiktighet bör iakttas när användning av atezolizumab övervägs hos patienter som upplevt en allvarlig eller livshotande hudbiverkning vid tidigare behandling med andra immunstimulerande läkemedel mot cancer.

Immunmedierade sjukdomar i perikardiet

Sjukdomar i perikardiet, inklusive perikardit, perikardiell utgjutning och hjärttamponad, vissa med dödlig utgång, har observerats med atezolizumab (se avsnitt 4.8). Patienterna ska övervakas för kliniska tecken och symtom på sjukdomar i perikardiet.Vid misstänkt grad 1 perikardit ska uppehåll i behandlingen med atezolizumab göras och kardiologisk konsultation med diagnostisk utredning i enlighet med nuvarande kliniska riktlinjer omedelbart initieras. Vid misstänkt grad ≥ 2 sjukdom i perikardiet ska uppehåll i behandlingen med atezolizumab göras. Inled omedelbart behandling med systemiska kortikosteroider i en dos av 1 till 2 mg/kg kroppsvikt/dag prednison eller motsvarande och initiera omedelbart kardiologisk konsultation med diagnostisk utredning i enlighet med nuvarande kliniska riktlinjer. När en diagnos av sjukdom i perikardiet grad ≥ 2 har fastställts måste behandling med atezolizumab sättas ut permanent (se avsnitt 4.2).

Hemofagocyterande lymfohistiocytos

Hemofagocyterande lymfohistiocytos (HLH), inklusive fall med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som får atezolizumab (se avsnitt 4.8). HLH bör tas i beaktande när förekomsten av cytokinfrisättningssyndrom är atypisk eller förlängd. Patienterna ska övervakas för kliniska tecken och symtom för HLH. Vid misstänkt HLH måste atezolizumab sättas ut permanent och patienterna ska remitteras till en specialist för vidare diagnos och hantering.

Andra immunmedierade biverkningar

Med tanke på verkningsmekanismen för atezolizumab kan andra potentiella immunmedierade biverkningar inträffa, däribland icke-infektiös cystit.

Utvärdera alla misstänkta immunmedierade biverkningar för att utesluta andra orsaker. Patienterna bör övervakas avseende tecken och symtom på immunmedierade biverkningar och, baserat på reaktionens svårighetsgrad, hanteras med hjälp av behandlingsmodifieringar och kortikosteroider utefter kliniskt behov (se avsnitt 4.2 och avsnitt 4.8).

Infusionsrelaterade reaktioner

Infusionsrelaterade reaktioner har observerats med atezolizumab (se avsnitt 4.8).

Vid infusionsrelaterade reaktioner av grad 1 eller 2 ska infusionshastigheten minskas eller uppehåll göras i behandlingen. Vid infusionsrelaterade reaktioner av grad 3 eller 4 ska behandlingen sättas ut permanent. För patienter med infusionsrelaterade reaktioner av grad 1 eller 2 kan behandlingen med atezolizumab återupptas under noggrann övervakning; premedicinering med antipyretikum och antihistaminer ska övervägas.

Sjukdomsrelaterade försiktighetsåtgärder

Användning av atezolizumab i kombination med bevacizumab, paklitaxel och karboplatin för metastaserad NSCLC av icke-skivepiteltyp

Behandlande läkare bör noggrant överväga de kombinerade riskerna med behandlingen med de fyra läkemedlen atezolizumab, bevacizumab, paklitaxel och karboplatin innan behandlingen inleds (se avsnitt 4.8).

Användning av atezolizumab i kombination med nab-paklitaxel för metastaserad TNBC

Neutropeni och perifer neuropati som inträffar under behandling med atezolizumab och nab-paklitaxel kan bli reversibla vid uppehåll av nab-paklitaxel. Behandlande läkare bör konsultera produktresumén för nab-paklitaxel gällande särskilda försiktighetsåtgärder och kontraindikationer för detta läkemedel.

Användning av atezolizumab vid UC för tidigare obehandlade patienter då cisplatin inte anses lämpligt

Baseline och prognostiska sjukdomskaraktäristika för studiepopulationen i IMvigor210 kohort 1 var övergripande jämförbara med patienter i klinik som skulle anses olämpliga för cisplatin men lämpliga för karboplatinbaserad kombinationskemoterapi. Otillräckliga data finns för subgruppen av patienter som inte passar för någon kemoterapi, och därför ska atezolizumab användas med försiktighet hos dessa patienter efter noggrann utvärdering av den potentiella risk-nyttabalansen på en individuell nivå.

Användning av atezolizumab i kombination med bevacizumab, paklitaxel och karboplatin

Patienter med NSCLC som hade en tydlig tumörinfiltration in i de stora kärlen i thorax eller tydlig kavitation av lungskador, vilket sågs på avbildning, exkluderades från den pivotala kliniska prövningen IMpower150 efter att flera fall av dödliga lungblödningar observerades, vilket är en känd riskfaktor av behandling med bevacizumab.

I frånvaro av data ska atezolizumab användas med försiktighet i ovan nämnda populationer efter noggrann utvärdering av nytta-riskbalansen för patienten.

Avändning av atezolizumab i kombination med bevacizumab, paklitaxel och karboplatin hos EGFR+ patienter med NSCLC som har progredierat med erlotinib+bevacizumab

I studie IMpower150 finns inga effektdata för atezolizumab i kombination med bevacizumab, paklitaxel och karboplatin hos patienter med EGFR+ som tidigare har progredierat med erlotinib+bevacizumab.

Användning av atezolizumab i kombination med bevacizumab vid HCC

Data för HCC-patienter med Child-Pugh B-leversjukdom behandlade med atezolizumab i kombination med bevacizumab är mycket begränsade och det finns för närvarande inga tillgängliga data för HCC-patienter med Child-Pugh C‑leversjukdom.

Patienter som behandlades med bevacizumab har en ökad risk för blödning och fall av allvarliga gastrointestinala blödningar, inklusive fall med dödlig utgång, rapporterades hos patienter med HCC som behandlades med atezolizumab i kombination med bevacizumab. Hos patienter med HCC bör screening för och efterföljande behandling av varicier i esofagus utföras enligt klinisk praxis före behandlingsstart med kombinationen atezolizumab och bevacizumab. Bevacizumab ska sättas ut permanent hos patienter som får blödning av grad 3 eller 4 med kombinationsbehandlingen. Se produktresumén för bevacizumab.

Diabetes mellitus kan inträffa under behandling med atezolizumab i kombination med bevacizumab. Läkare bör övervaka blodsockervärdena före och regelbundet under behandling med atezolizumab i kombination med bevacizumab när det är kliniskt indicerat.

Användning av atezolizumab som monoterapi vid första linjens behandling av metastaserad NSCLC

Läkare bör beakta den fördröjda debuten av effekt av atezolizumab innan initiering av första linjens behandling som monoterapi hos patienter med NSCLC. Ett högre antal dödsfall inom 2,5 månader efter randomisering observerades med atezolizumab jämfört med kemoterapi. Ingen specifik faktor förknippad med tidig död kunde identifieras (se avsnitt 5.1).

Patienter som exkluderats från kliniska studier

Patienter med följande tillstånd exkluderades från kliniska studier: anamnes med autoimmun sjukdom, anamnes med pneumonit, aktiva hjärnmetastaser, HIV, hepatit B- eller hepatit C-infektion (för icke-HCC-patienter), signifikant kardiovaskulär sjukdom och patienter med otillräcklig hematologisk funktion och otillräcklig funktion i slutorgan. Patienter som behandlats med levande försvagat vaccin inom 28 dagar före studiestart, systemiska immunstimulerande läkemedel inom 4 veckor eller systemiska immunsuppressiva läkemedel inom 2 veckor före inklusionen, terapeutisk oral eller intravenös antibiotika inom 2 veckor före initiering av studiebehandling exkluderades från kliniska studier.

Patientkort

Förskrivaren måste diskutera riskerna med Tecentriq‑behandling med patienten. Patienten ska förses med ett patientkort och instrueras att alltid bära det med sig.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga formella farmakokinetiska interaktionsstudier har utförts med atezolizumab. Eftersom atezolizumab elimineras från blodomloppet genom katabolism förväntas inga metabola läkemedelsinteraktioner.

Användningen av systemiska kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel före start av behandling med atezolizumab bör undvikas på grund av dess potentiella påverkan på atezolizumabs farmakodynamiska aktivitet och effekt. Systemiska kortikosteroider eller andra immunsuppressiva läkemedel kan emellertid användas för att behandla immunmedierade biverkningar efter behandlingsstart med atezolizumab (se avsnitt 4.4).

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska använda en effektiv preventivmetod under behandling med atezolizumab och i 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab.

Graviditet

Det finns inga data gällande användning av atezolizumab hos gravida kvinnor. Inga utvecklingsstudier eller reproduktionsstudier har utförts med atezolizumab. Studier i murina djurmodeller har visat att blockering av signalvägen PD-L1/PD-1 kan leda till en immunmedierad bortstötning av det växande fostret vilket kan resultera i fosterförlust (se avsnitt 5.3). Baserat på dess verkingsmekanism tyder dessa resultat på en potentiell risk för att administrering av atezolizumab under graviditet kan orsaka fosterskada, inklusive ökad frekvens av abort eller dödfödsel.

Det är känt att humant immunglobulin G1 (IgG1) passerar placentabarriären och därför kan atezolizumab, som är en IgG1, potentiellt överföras från modern till fostret.

Atezolizumab ska inte användas under graviditet såvida inte kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling med atezolizumab.

Amning

Det är okänt om atezolizumab utsöndras i human bröstmjölk. Atezolizumab är en monoklonal antikropp och kan förväntas finnas i den första mjölken och i låga nivåer därefter. En risk för nyfödda/spädbarn kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om amningen ska avbrytas eller om behandlingen med Tecentriq ska avbrytas efter att hänsyn tagits till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Inga kliniska data finns tillgängliga avseende eventuella effekter av atezolizumab på fertilitet. Inga toxicitetsstudier för utveckling eller reproduktion har utförts med atezolizumab, men baserat på en 26‑veckors toxicitetsstudie med upprepad dosering hade atezolizumab effekt på menstruationscykeln vid en AUC som var ungefär 6 gånger så stor som hos patienter som fått rekommenderad dos. Denna effekt var reversibel (se avsnitt 5.3). Det fanns ingen effekt av atezolizumab på manliga reproduktionsorgan.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Tecentriq har en liten effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter som upplever trötthet ska avrådas från att framföra fordon eller använda maskiner tills symtomen avtagit (se avsnitt 4.8).

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsprofilen för atezolizumab som monoterapi är baserad på poolade data från 4739 patienter med olika tumörtyper. De vanligast rapporterade biverkningarna (> 10 %) var trötthet (29,9 %), minskad aptit (20,0 %), utslag (20,0 %), illamående (19,4 %), diarré (18,4 %), pyrexi (18,3 %), hosta (18,1 %), artralgi (16,6 %), dyspné (16,4 %), pruritus (13,7 %), asteni (12,9 %), ryggsmärta (12,5 %), kräkning (11,9 %), urinvägsinfektion (11,1 %) och huvudvärk (10,5 %).

Säkerhetsprofilen för atezolizumab givet i kombination med andra läkemedel, har utvärderats hos 4535 patienter med multipla tumörtyper. De vanligast rapporterade biverkningarna (> 20%) var anemi (36,8 %), neutropeni (36,6 %), illamående (35,5 %), trötthet (33,1 %), alopeci (28,1 %), utslag (27,8 %), diarré (27,6 %), trombocytopeni (27,1 %), förstoppning (25,8 %), minskad aptit (24,7 %) och perifer neuropati (24,4 %).

Användande av atezolizumab vid adjuvant behandling av NSCLC

Säkerhetsprofilen för atezolizumab vid adjuvant behandling i patientpopulationen med icke-småcellig lungcancer (NSCLC) (IMpower010) var generellt överensstämmande med den övergripande poolade säkerhetsprofilen för monoterapi vid behandling av avancerad sjukdom. Dock var förekomsten av immunmedierade biverkningar till följd av atezolizumab i IMpower010 51,7 % jämfört med 38,4 % i den poolade monoterapipopulationen med avancerad sjukdom. Inga nya immunmedierade biverkningar identifierades vid adjuvant behandling.

Användande av atezolizumab i kombination med bevacizumab, paklitaxel och karboplatin

I första linjens NSCLC-studien (IMpower150) observerades en övergripande högre frekvens av biverkningar i behandlingsarmen med de fyra läkemedlen atezolizumab, bevacizumab, paklitaxel och karboplatin jämfört med atezolizumab, paklitaxel och karboplatin, inklusive händelser av grad 3 och grad 4 (63,6 % jämfört med 57,5 %), händelser av grad 5 (6,1 % jämfört med 2,5 %), biverkningar av särskilt intresse för atezolizumab (52,4 % jämfört med 48,0 %), såväl som biverkningar som leder till att någon studiebehandling avbryts (33,8 % jämfört med 13,3 %). Illamående, diarré, stomatit, trötthet, pyrexi, mukosal inflammation, minskad aptit, viktnedgång, hypertoni och proteinuri rapporterades med en högre frekvens (≥ 5 % skillnad) för patienter som behandlades med atezolizumab i kombination med bevacizumab, paklitaxel och karboplatin. Andra kliniskt signifikanta biverkningar som observerades mer frekvent i behandlingsarmen med atezolizumab, bevacizumab, paklitaxel och karboplatin var epistaxis, hemoptys, cerebrovaskulära händelser, inklusive fall med dödlig utgång.

Ytterligare information rörande allvarliga biverkningar finns i avsnitt 4.4.

Tabell över biverkningar

Biverkningarna listas enligt MedDRA-klassificering av organsystem (SOC) och frekvens, tabell 3 avser atezolizumab givet som monoterapi eller i kombinationsbehandling. Biverkingar som är kända för att inträffa när atezolizumab eller kemoterapier ges ensamt, kan förekomma när dessa läkemedel ges i kombinationsbehandling, även om dessa biverkningar inte har rapporterats i kliniska prövningar med kombinationsbehandling. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensområde presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 3: Sammanfattning av biverkningar rapporterade hos patienter som behandlats med atezolizumab

^a Inkluderar rapporter gällande urinvägsinfektioner, cystit, pyelonefrit, escherichia urinvägsinfektion, bakteriell urinvägsinfektion, njurinfektion, akut pyelonefrit, kronisk pyelonefrit, pyelit, renal absess, streptokockinfektion i urinvägarna, uretrit,svamporsakad urinvägsinfektion, pseudomonal urinvägsinfektion.

^b Inkluderar rapporter gällande pneumoni, bronkit, nedre luftvägsinfektion, infektiös vätskeutgjutning i lungsäcken, trakeobronkit, atypisk pneumoni, lungabscess, infektiös exacerbation av kronisk obstruktiv lungsjukdom, paracancerös pneumoni, pyopneumothorax, pleurit, post procedural pneumoni.

^c Inkluderar rapporter gällande förhöjt blodkreatinin, hyperkreatininemi.

^d Inkluderar rapporter gällande trombocytopeni, minskat antal trombocyter.

^e Inkluderar rapporter gällande neutropeni, minskat antal neutrofiler, febril neutropeni, neutropen sepsis, granulocytopeni.

^f Inkluderar rapporter gällande minskat antal vita blodkroppar och leukopeni.

^g Inkluderar rapporter gällande lymfopeni, minskat antal lymfocyter.

^h Inkluderar rapporter gällande infusionsrelaterade reaktioner, cytokinfrisättningssyndrom, hypersensitivitet, anafylaxi.

ⁱ Inkluderar rapporter gällande anti-tyroid-antikroppspositiv, autoimmun hypotyreos, autoimmun tyreoidit, onormal nivå av tyreoideastimulerande hormon i blodet, minskad nivå av tyreoideastimulerande hormon i blodet, förhöjd nivå av tyreoideastimulerande hormon i blodet, euthyroid-sick syndrome, struma, hypotyreodism, immunmedierad hypotyroidism, myxödem, myxödemkoma, primär hypotyreodism, tyroideaförändringar, minskad nivå av tyroideahormoner, onormala resultat vid sköldkörtelfunktionstest, tyreoidit, akut tyroidit, minskad nivå av tyroxin, minskad nivå av fritt tyroxin, ökad nivå av fritt tyroxin, tyroxinökning, minskad nivå av trijodtyronin, onormal nivå av fritt trijodtyronin, minskad nivå av fritt trijodtyronin, ökad nivå av fritt trijodtyronin, tyst tyreoidit, kronisk tyreoidit.

^j Inkluderar rapporter gällande hypertyreos, giftstruma, endokrin oftalmopati, exoftalmus.

^k Inkluderar rapporter gällande diabetes mellitus, diabetes mellitus typ 1, ketoacidos kopplad till diabetes, ketoacidos.

^l Inkluderar rapporter gällande binjurebarksinsufficiens, minskat kortikotropin i blodet, glukokortioidbrist, primär binjurebarkinsufficiens, sekundär binjurebarkinsufficiens.

^m Inkluderar rapporter gällande hypofysit och temperaturreglerande sjukdom.

ⁿ Inkluderar rapporter gällande hypomagnesemi, minskad nivå av magnesium i blodet.

^o Inkluderar rapporter gällande perifer neuropati, autoimmun neuropati, perifer sensorisk neuropati, polyneuropati, herpes zoster, perifer motorisk neuropati, neuralgisk amyotrofi, perifer sensomotorisk neuropati, toxisk neuropati, axonal neuropati, lumbosakral plexopati, neuropatisk artropati, perifier nervinfektion, neurit, immunmedierad neuropati.

^p Inkluderar rapporter gällande Guillain-Barrés syndrom och demyeliniserande polyneuropati.

^q Inkluderar rapporter gällande encefalit, autoimmun encefalit, meningit, fotofobi.

^r Inkluderar rapporter gällande myastenia gravis.

^sInkluderar rapporter om myokardit, autoimmun myokardit, immunmedierad myokardit.

^t Inkluderar rapporter gällande pneumonit, lunginfiltration, bronkiolit, immunmedierad pneumonit, interstitiell lungsjukdom, alveolit, lungopacitet, pulmonell toxicitet, strålningspneumonit.

^u Inkluderar rapporter gällande diarré, brådskande defekation, frekventa tarmrörelser, hemorragisk diarré, gastrointestinal hypermotilitet.

^v Inkluderar rapporter gällande kolit, autoimmun kolit, ischemisk kolit, mikroskopisk kolit, ulcerös kolit, diversion kolit, immunmedierad enterokolit.

^w Inkluderar rapporter gällande orofaryngeal smärta, orofaryngealt obehag, irritation i halsen.

^x Inkluderar rapporter gällande autoimmun pankreatit, pankreatit,akut pankreatit, förhöjt lipas, förhöjt amylas.

^y Inkluderar rapporter gällande ascites, autoimmun hepatit, hepatocellulär skada, hepatit och akut hepatit, toxisk hepatit, levertoxicitet, leversjukdom, läkemedelsinducerad leverskada, leversvikt, leversteatos, leverlesion, blödande varicer i esofagus, varicer i esofagus.

^z Inkluderar rapporter gällande akne, pustulös akne, blåsor, blodblåsor, dermatit, akneformad dermatit, allergisk dermatit, exfoliativ dermatit, läkemedelsrelaterade utslag, eksem, infekterade eksem, erytem, erytem på ögonlocket, utslag på ögonlocket, fixed eruption, follikulit, furunkel, handdermatit, blåsor på läppar, orala blodblåsor, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, pemfigoid, utslag, erytematösa utslag, follikulära utslag, generella utslag, makulära utslag, makulopapulösa utslag, papulösa utslag, papuloskvamösa utslag, pruritiska utslag, pustulösa utslag, vesikulära utslag, skrotal dermatit, seborroisk dermatit, exfoliation av hud, hudtoxicitet, sår på huden.

^aa Inkluderar rapporter gällande muskuloskeletal smärta, myalgi, skelettsmärta.

^ab Inkluderar rapporter gällande myosit, rabdomyolys, reumatisk polymyalgi, dermatomyosit, muskelabsess, förekomst av myoglobin i urinen.

^ac Inkluderar rapporter gällande proteinuri, protein i urinen, hemoglobinuri, avvikande urin, nefrotiskt syndrom, albuminuri.

^adInkluderar rapporter gällande nefrit, autoimmun nefrit, Henoch-Schonlein purpura nefrit, paraneoplastisk glomerulonefrit, tubulointerstitiell nefrit.

^ae Inkluderar rapporter gällande hypokalemi, minskat blodkalium.

^af Inkluderar rapporter gällande hyponatremi, minskat blodnatrium.

^ag Inkluderar rapporter gällande hypoxi, minskad syrgasmättnad, minskat pO2.

^ah Inkluderar rapporter gällande alopeci, madaros, alopecia areata, alopecia totalis, hypotrikos.

^ai Inkluderar rapporter om hypertoni, ökat blodtryck, hypertonisk kris, ökat systoliskt blodtryck, diastolisk hypertoni, otillräcklig blodtryckskontroll, hypertonisk retinopati, hypertensiv nefropati, essentiell hypertoni, ortostatisk hypertoni.

^aj Inkluderar rapporter gällande sepsis, septisk chock, urosepsis, neutropen sepsis, pulmonell sepsis, bakteriell sepsis, klebsiellasepsis, sepsis i buken, candidasepsis, escherichiasepsis, pseudomonal sepsis, stafylokocksepsis.

^ak Inkluderar rapporter gällande bullös dermatit, exfolativt utslag, erythema multiforme, generaliserad exfoliativ dermatit, toxisk huderuption, Stevens-Johnsons syndrom, läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom, toxisk epidermal nekrolys, kutan vaskulit.

^al Inkluderar rapporter gällande icke-infektiös cystit och immunmedierad cystit.

^am Inkluderar rapporter gällande nasofaryngit, nästäppa och rinorré.

^an Inkluderar rapporter gällande psoriasis, psoriasiform dermatit, guttat psoriasis.

^ao Inkluderar rapporter gällande perikardit, perikardiell utgjutning, hjärttamponad och konstruktiv perikardit.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Data nedan beskriver information rörande signifikanta biverkningar av atezolizumab som monoterapi i samband med kliniska prövningar (se avsnitt 5.1). Detaljer rörande de signifikanta biverkningarna av atezolizumab då det getts i kombination presenteras om kliniskt relevanta skillnader noterades i jämförelse med atezolizumab monoterapi. Riktlinjer för hur dessa biverkningar ska hanteras beskrivs i avsnitt 4.2 och 4.4.

Immunmedierad pneumonit

Pneumonit förekom hos 2,9 % (138/4739) av de patienter som behandlades med atezolizumab monoterapi. Av de 138 patienterna, drabbades två av fatala biverkningar. Mediantiden till uppkomst av pneumonit var 4,0 månader (intervall 3 dagar till 29,8 månader). Mediandurationen var 1,8 månader (intervall 1 dag till 27,8+ månader; + betecknar ett censurerat värde). Pneumonit ledde till utsättande av atezolizumab hos 32 (0,7 %) av patienterna. Pneumonit krävde behandling med kortikosteroider hos 1,7 % (80/4739) av de patienter som behandlats med atezolizumab monoterapi.

Immunmedierad hepatit

Hepatit förekom hos 1,7 % (81/4739) av de patienter som behandlades med atezolizumab monoterapi. Av de 81 patienterna, drabbades två av fatala biverkningar. Mediantiden till uppkomst av hepatit var 1,9 månader (intervall 6 dagar till 18,8 månader). Mediandurationen var 1,9 månader (intervall 1 dag till 32,4+ månader; + betecknar ett censurerat värde). Hepatit ledde till utsättande av atezolizumab hos 16 (0,3 %) av patienterna. Hepatit krävde behandling med kortikosteroider hos 0,6 % (27/4739) av de patienter som behandlats med atezolizumab monoterapi.

Immunmedierad kolit

Kolit förekom hos 1,2 % (59/4739) av de patienter som behandlades med atezolizumab monoterapi. Mediantiden till uppkomst av kolit var 4,9 månader (intervall 15 dagar till 17,2 månader). Mediandurationen var 1,4 månader (intervall 3 dagar till 50,2+ månader; + betecknar ett censurerat värde). Kolit ledde till utsättande av atezolizumab hos 22 (0,5 %) av patienterna. Kolit krävde behandling med kortikosteroider hos 0,6 % (27/4739) av de patienter som behandlats med atezolizumab monoterapi.

Immunmedierade endokrinopatier

Tyroideasjukdomar

Hypotyreos förekom hos 8,4 % (400/4739) av de patienter som behandlades med atezolizumab monoterapi. Mediantiden till uppkomst av hypotyreos var 4,2 månader (intervall 1 dag till 34,5 månader). Hypotyreos förekom hos 17,4 % (86/495) av de patienter som behandlades adjuvant med atezolizumab monoterapi vid tidigt stadium av NSCLC. Mediantiden till uppkomst var 4,0 månader (intervall 22 dagar till 11,8 månader).

Hypertyreos förekom hos 2,4 % (114/4739) av de patienter som behandlades med atezolizumab monoterapi. Mediantiden till uppkomst var 2,7 månader (intervall 1 dag till 24,3 månader). Hypertyreos förekom hos 6,5 % (32/495) av de patienter som behandlades adjuvant med atezolizumab monoterapi vid tidigt stadium av NSCLC. Mediantiden till uppkomst var 2,8 månader (intervall 1 dag till 9,9 månader).

Binjurebarksinsufficiens

Binjurebarksinsufficiens förekom hos 0,5 % (23/4739) av de patienter som behandlades med atezolizumab monoterapi. Mediantiden till uppkomst var 6,3 månader (intervall 3 dagar till 21,4 månader). Binjurebarksinsufficiensen ledde till utsättande av atezolizumab hos 5 (0,1 %) patienter. Binjurebarksinsufficiensen krävde behandling med kortikosteroider hos 0,4 % (19/4739) av de patienter som behandlats med atezolizumab monoterapi.

Hypofysit

Hypofysit förekom hos 0,1 % (5/4739) av de patienter som behandlades med atezolizumab monoterapi. Mediantiden till uppkomst var 6,9 månader (intervall 24 dagar till 13,7 månader). För fyra (< 0,1 %) patienter krävdes behandling med kortikosteroider och behandling med atezolizumab avbröts hos 1 (< 0,1 %) patient.

Hypofysit förekom hos 0,8 % (3/393) av de patienter som behandlades med atezolizumab tillsammans med bevacizumab, paklitaxel och karboplatin. Mediantiden till uppkomst var 7,7 månader (intervall 5,0 till 8,8 månader). För två patienter krävdes behandling med kortikosteroider.

Hypofysit förekom hos 0,4 % (2/473) av de patienter som behandlades med atezolizumab tillsammans med nab- paklitaxel och karboplatin. Mediantiden till uppkomst var 5,2 månader (intervall 5,1 till 5,3 månader). För båda patienterna krävdes behandling med kortikosteroider.

Diabetes mellitus

Diabetes mellitus förekom hos 0,5 % (26/4739) av de patienter som behandlades med atezolizumab monoterapi. Mediantiden till uppkomst var 5,4 månader (intervall 3 dagar till 29,0 månader). Diabetes mellitus ledde till utsättande av atezolizumab hos < 0,1 % (3/4739) patienter.

Diabetes mellitus förekom hos 2,0 % (10/493) av de HCC-patienter som behandlades med atezolizumab i kombination med bevacizumab. Mediantiden till uppkomst var 4,4 månader (intervall 1,2 månader till 8,3 månader). Inga händelser av diabetes mellitus ledde till att atezolizumab avbröts.

Immunmedierad meningoencefalit

Meningoencefalit inträffade hos 0,5 % (22/4739) av de patienter som behandlades med atezolizumab monoterapi. Mediantiden till uppkomst var 16 dagar (intervall 1 dag till 12,5 månader). Mediandurationen var 24 dagar (intervall 6 dagar till 14,5+ månader; + betecknar ett censurerat värde).

Meningoencefalit som krävde behandling med kortikosteroider inträffade hos 0,3 % (12/4739) av de patienter som behandlats med atezolizumab och åtta patienter (0,2 %) avbröt behandlingen med atezolizumab.

Immunmedierade neuropatier

Guillain-Barrés syndrom och demyeliniserande polyneuropati

Guillain-Barrés syndrom och demyeliniserande polyneuropati inträffade hos 0,1 % (6/4739) av de patienter som behandlades med atezolizumab monoterapi. Mediantiden till uppkomst var 4,1 månader (intervall 18 dagar till 8,1 månader). Mediandurationen var 8,0 månader (intervall 18 dagar till 24,5+ månader; + betecknar ett censurerat värde). Guillain-Barrés syndrom ledde till utsättande av atezolizumab hos 1 (< 0,1 %) av patienterna. Guillain-Barrés syndrom krävde behandling med kortikosteroider hos < 0,1 % (3/4739) av de patienter som behandlats med atezolizumab monoterapi.

Immunmedierad facialispares

Facialispares inträffade hos < 0,1 % (1/4739) av de patienter som behandlades med atezolizumab monoterapi. Tid till uppkomst var 29 dagar. Durationen var 1,1 månader. Händelsen krävde inte behandling med kortikosteroider och händelsen ledde inte till att behandlingen med atezolizumab avbröts.

Immunmedierad myelit

Myelit inträffade hos < 0,1 % (1/4739) av de patienter som behandlades med atezolizumab monoterapi. Tid till uppkomst var 3 dagar. Händelsen krävde behandling med kortikosteroider men ledde inte till att behandlingen med atezolizumab avbröts.

Myasteniskt syndrom

Myastenia gravis inträffade hos < 0,1% (1/4739) av patienterna som fick atezolizumab monoterapi. Tiden till uppkomst var 1,2 månader.

Immunmedierad pankreatit

Pankreatit, inklusive förhöjda nivåer av amylas eller lipas inträffade hos 0,8 % (37/4739) av de patienter som behandlades med atezolizumab monoterapi. Mediantiden till uppkomst var 5,5 månader (intervall 1 dag till 24,8 månader). Mediandurationen var 1 månad (intervall 3 dagar till 40,4+ månader; + betecknar ett censurerat värde). Pankreatit ledde till utsättande av atezolizumab hos 3 (< 0,1 %) patienter. Pankreatit som krävde behandling med kortikosteroider inträffade hos 0,1 % (7/4739) av de patienter som behandlats med atezolizumab monoterapi.

Immunmedierad myokardit

Myokardit inträffade hos < 0,1 % (4/4739) av patienterna som behandlades med atezolizumab monoterapi. Av de 4 patienterna, drabbades en av fatal biverkning vid adjuvant behandling av NSCLC. Mediantiden till uppkomst var 3,4 månader (intervall 1,5 till 4,9 månader). Mediandurationen var 15 dagar (intervall 12 dagar till 2,8 månader). Myokardit ledde till utsättande av atezolizumab hos 3 (< 0, 1 %) patienter. För två (< 0,1 %) patienter krävdes behandling med kortikosteroider.

Immunmedierad nefrit

Nefrit inträffade hos 0,2 % (11/4739) av patienterna som behandlades med atezolizumab. Mediantiden till uppkomst var 5,1 månader (intervall 3 dagar till 17,5 månader). Nefrit ledde till utsättande av atezolizumab hos 5 (0,1 %) patienter. För fem (0,1 %) patienter krävdes behandling med kortikosteroider.

Immunmedierad myosit

Myosit inträffade hos 0,5 % (25/4739) av patienterna som behandlades med atezolizumab monoterapi. Mediantiden till uppkomst var 3,5 månader (intervall 12 dagar till 11,5 månader). Mediandurationen var 3,2 månader (intervall 9 dagar till 51,1+ månader; + betecknar ett cencurerat värde). Myosit ledde till utsättande av atezolizumab hos 6 (0,1 %) patienter. För sju (0,1 %) patienter krävdes behandling med kortikosteroider.

Immunmedierade svåra kutana biverkningar

Svåra kutana biverkningar (SCARs) inträffade hos 0,6 % (30/4739) av patienterna som behandlades med atezolizumab monoterapi. Av de 30 patienterna, drabbades en av en fatal biverkning. Mediantiden till uppkomst var 4,8 månader (intervall 3 dagar till 15,5 månader). Mediandurationen var 2,4 månader (intervall 1 dag till 37,5+ månader; + betecknar ett cencurerat värde). SCARs ledde till utsättande av atezolizumab hos 3 (< 0,1 %) patienter. SCARs som krävde behandling med kortikosteroider inträffade hos 0,2 % (9/4739) av patienterna som behandlades med atezolizumab monoterapi.

Immunmedierade sjukdomar i perikardiet

Sjukdomar i perikardiet inträffade hos 1,0 % (48/4739) av patienterna som behandlades med atezolizumab monoterapi. Mediantiden till uppkomst var 1,4 månader (intervall 6 dagar till 17,5 månader). Mediandurationen var 1,4 månader (intervall 1 dag till 51,5+ månader; + betecknar ett censurerat värde). Sjukdomar i perikardiet ledde till utsättande av Tecentriq hos 3 (< 0,1 %) patienter. Sjukdomar i perikardiet som krävde behandling med kortikosteroider inträffade hos 0,1 % (7/4739) av patienterna.

Immunogenicitet

I flera fas II och fas III-studier utvecklade 13,1 % till 54,1 % av patienterna behandlingsorsakade anti-läkemedelsantikroppar (ADAs). Patienter som utvecklade behandlingsorsakade ADAs tenderade att ha övergripande sämre hälso- och sjukdomskarakteristika vid baseline. Dessa obalanser i hälso- och sjukdomskarakteristika vid baseline kan grumla tolkningen av farmakokinetiska analyser samt effekt- och säkerhetsanalyser. Explorativa analyser justerade för obalanser i hälso- och sjukdomskarakteristika vid baseline utfördes för att bedöma påverkan av ADA på effekten. Dessa analyser uteslöt inte en möjlig förminskning av effektfördelarna hos patienter som utvecklade ADA jämfört med patienter som inte utvecklade ADA. Mediantiden till uppkomst av ADA varierade från 3 veckor till 5 veckor.

I poolade data för patienter behandlade med atezolizumab i monoterapi (n=3460) och vid kombinationsbehandling (n=2285), observerades följande biverkningsfrekvenser för den ADA-positiva populationen jämfört med den ADA-negativa populationen. Vid monoterapi var biverkningar av grad 3-4 46,2 % för ADA-positiva jämfört med 39,4 % för ADA-negativa, allvarliga biverkningar 39,6 % respektive 33,3 %, biverkningar som leder till att behandling avbryts 8,5 % respektive 7,8 %. Vid kombinationsbehandling var biverkningar av grad 3-4 63,9 % för ADA-positiva jämfört med 60,9 % för ADA-negativa, allvarliga biverkningar 43,9 % respektive 35,6 %, biverkningar som leder till att behandling avbryts 22,8 % respektive 18,4 %. Dock tillåter inte tillgängliga data att dra definitiva slutsatser om möjliga biverkningsmönster.

Pediatriska patienter

Säkerheten för atezolizumab hos barn och ungdomar har inte fastställts. Inga nya säkerhetssignaler observerades i en klinisk prövning med 69 pediatriska patienter (< 18 år) och säkerhetsprofilen var jämförbar med den för vuxna.

Äldre

Inga övergripande skillnader observerades mellan patienter i åldern ≥ 65 och yngre patienter som fick atezolizumab som monoterapi. I studien IMpower150 var åldersgruppen ≥ 65 förknippad med en ökad risk för att utveckla biverkningar hos patienter som fick atezolizumab i kombination med bevacizumab, karboplatin och paklitaxel.

I studierna IMpower150, IMpower133 och IMpower110 är data för patienter i åldern ≥ 75 för begränsade för att dra några slutsatser för denna population (se avsnitt 5.1).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Det finns ingen information om överdosering av atezolizumab.

I händelse av överdosering måste patienten övervakas noga med avseende på tecken och symtom på biverkningar och lämplig symtomatisk behandling sättas in.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, monoklonala antikroppar

och antikroppsläkemedelskonjugat, PD-1/PDL-1 (Programmerad celldödsprotein 1/dödsligand 1) hämmare. ATC-kod: L01FF05.

Verkningsmekanism

Programmerad celldödligand-1 (PD-L1) kan uttryckas på tumörceller och/eller tumörinfiltrerande immunceller. PD-L1 kan bidra till hämningen av immunsvaret i tumörens mikromiljö. När PD-L1 binder till receptorerna PD-1 och B7.1 som finns på T-celler och antigenpresenterande celler, hämmas cytotoxisk T-cellsaktivitet, T-cellsproliferation och cytokinproduktion.

Atezolizumab är en Fc-modifierad, humaniserad immunglobulin G1 (IgG1) monoklonal antikropp som binder direkt till PD-L1. Bindningen orsakar dubbelblockad av receptorerna PD-1 och B7.1 och motverkar PD‑L1/PD-1 medierad hämning av immunsvaret, samt reaktiverar immunsvaret mot tumören utan att inducera antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet. Atezolizumab inverkar inte på PD‑L2/PD‑1‑interaktionen och tillåter därmed PD‑L2/PD‑1‑medierade hämmande signaler att kvarstå.

Klinisk effekt och säkerhet

Urotelialt karcinom

IMvigor211 (GO29294): Randomiserad studie på patienter med lokalt avancerat eller metastaterat UC som tidigare behandlats med kemoterapi

En fas III, öppen, multicenter, internationell, randomiserad studie (IMvigor211), utfördes för att utvärdera effekt och säkerhet av atezolizumab jämfört med kemoterapi (prövarens val av vinflunin, docetaxel eller paklitaxel) hos patienter med lokalt avancerad eller metastaserad UC med progress under eller efter en platinuminnehållande regim. Studien exkluderade patienter med anamnes av autoimmuna sjukdomar, aktiva eller kortikosteroid-beroende hjärnmetastaser, administrering av ett levande försvagat vaccin inom 28 dagar före inklusionen, administrering av ett systemiskt immunstimulerande läkemedel inom 2 veckor före inklusionen. Tumörbedömning utfördes var 9:e vecka under de första 54 veckorna och därefter var 12:e vecka. Tumörprover bedömdes prospektivt för PD-L1-uttryck på tumörinfiltrerande immunceller (IC) och resultaten användes för att definiera PD-L1-uttryckande subgrupper för analyserna som beskrivs nedan.

Totalt inkluderades 931 patienter. Patienterna randomiserades (1:1) för att behandlas med antingen atezolizumab eller kemoterapi. Randomisering stratifierades genom kemoterapi (vinflunin jämfört med taxan), status av PD-L1-uttryck på IC (< 5% jämfört med ≥ 5%), antal prognostiska riskfaktorer (0 jämfört med 1-3) och förekomst av levermetastaser eller inte. Prognostiska riskfaktorer inkluderade tid från tidigare kemoterapi på < 3 månader, ECOG-status av prestationsförmåga > 0 och hemoglobin < 10 g/dl.

Atezolizumab gavs i en fast dos på 1200 mg som en intravenös infusion var 3:e vecka. Ingen dosreduktion av atezolizumab var tillåten. Patienterna behandlades fram tills den kliniska nyttan upphört enligt prövarens bedömning eller oacceptabel toxicitet. Vinflunin gavs i dosen 320 mg/m² som intravenös infusion dag 1 var 3:e vecka fram till sjukdomsprogress eller oacceptabel toxicitet. Paklitaxel gavs i dosen 175 mg/m² som intravenös infusion under 3 timmar dag 1 var 3:e vecka fram till sjukdomsprogress eller oacceptabel toxicitet. Docetaxel gavs i dosen 75 mg/m² som intravenös infusion dag 1 var 3:e vecka fram till sjukdomsprogress eller oacceptabel toxicitet. För samtliga behandlade patienter var medianvärdet för behandlingsdurationen 2,8 månader för atezolizumab-armen, 2,1 månader för vinflunine- och paclitaxelarmen och 1,6 månader för docetaxel-armen.

Demografiska egenskaper och sjukdomskarakteristika vid baseline var väl balanserade mellan behandlingsarmarna i populationen för primäranalys. Medianåldern var 67 år (intervall 31 till 88) och 77,1 % av patienterna var män. Majoriteten av patienterna var vita (72, 1 %), 53,9 % av patienterna i kemoterapiarmen fick vinflunin, 71,4 % av patienterna hade minst en prognostisk riskfaktor och 28,8 % hade levermetastaser vid baseline. Baseline ECOG-status av prestationsförmåga var 0 (45,6 %) eller 1 (54,4 %). Urinblåsan var det primära tumörstället för 71,1 % av patienterna och 25,4 % av patienterna hade övre UC. Det var 24,2 % av patienterna som endast fick tidigare platinuminnehållande adjuvant eller neoadjuvant behandling med sjukdomsprogress inom 12 månader.

Det primära effektmåttet för IMvigor 211 är överlevnad (OS). Sekundära effektmått utvärderade av prövaren med Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 är objektiv svarsfrekvens (ORR), progressionsfri överlevnad (PFS), och responsduration (DOR). Jämförelser med avseende på OS mellan behandlingsarmen och kontrollarmen inom populationerna IC2/3, IC1/2/3, och ITT (Intention-to-treat, dvs. hela patientgruppen) testades med användning av en hierarkistisk fastsekvenserad procedur baserad på en stratifierad log-ranktest vid tvåsidig nivå av 5% enligt följande: steg 1) IC2/3 population, steg 2) IC1/2/3 population: steg 3) hela patientgruppen. OS-resultat för steg 2 och 3 vardera kan formellt testas för statistisk signifikans endast om resultatet i föregående steg var statistiskt signifikant.

Medianöverlevnadens uppföljningstid är 17 månader. Primäranalysen av studie IMvigor 211 nådde inte sin primära endpoint av OS. Atezolizumab visade inte en statistisk signifikant förbättring i överlevnad jämfört med kemoterapi hos patienter med tidigare behandlat, lokalt avancerat eller metastaserat UC. Enligt den förspecificerade hierarkiska testordningen testades IC2/3-populationen först, med en OS HR på 0,87 (95% KI: 0,63, 1,21; median OS på 11,1 månader för atezolizumab jämfört med 10,6 månader för kemoterapi). Det stratifierade log-rank p-värdet var 0,41 och därför bedöms resultaten inte vara statistiskt signifikanta i denna population. Som en konsekvens kunde inga formella test av statistisk signifikans utföras för OS i IC1/2/3 eller för hela patientgruppen, och resultat av dessa analyser skulle bedömas som explorativa. Nyckelresultaten för hela patientgruppen sammanfattas i tabell 4. Kaplan-Meier-kurvan för OS i hela patientgruppen visas i figur 1.

En explorativ uppdaterad överlevnadsanalys utfördes med en uppföljning på medianduration för överlevnad på 34 månader i ITT-populationen. Median OS var 8,6 månader (95 % KI: 7,8, 9,6) i atezolizumab-armen och 8,0 månader (95 % KI: 7,2, 8,6) i kemoterapiarmen med en hazard ratio på 0,82 (95 % KI: 0,71, 0,94). I överensstämmelse med den trend som observerades vid primäranalys för andelen OS vid 12 månader, observerades numeriskt högre andel OS vid 24 månader och 30 månader för patienter i atezolizumab-armen jämfört med kemoterapiarmen i ITT-populationen. Procentandelen patienter som levde vid 24 månader (KM-estimat) var 12,7 % i kemoterapiarmen och 22,5 % i atezolizumab-armen; och vid 30 månader (KM-estimat) 9,8 % i kemoterapiarmen och 18,1 % i atezolizumab-armen.

Tabell 4: Sammanfattning av effektanalys från IMvigor211

KI = konfidensintervall; DOR = responsduration (duration of response); ORR = objektiv responsfrekvens (objective response rate); OS = överlevnad (overall survival); PFS = progressionsfri överlevnad (progression-free survival); RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1.

* En analys av OS i hela patientgruppen utfördes baserat på stratifierad log-rank test och resulaten är endast för beskrivande ändamål (p = 0,0378); enligt förspecifierad analyshierarki, p-värdet för OS-analysen för hela patientgruppen kan inte anses statistiskt signifikant.

# Stratifierad för kemoterapi (vinflunin jämfört med taxan), status av IC (<5 % jämfört med ≥ 5 %), antal prognostiska riskfaktorer (0 jämfört med 1-3), och levermetastaser (ja jämfört med nej).

** Baserat på Kaplan-Meier estimat

*** Respons var pågående hos 63 % av patienterna med respons i atezolizumabarmen och hos 21 % av patienterna med respons i kemoterapiarmen.

Figur 1: Kaplan-Meier-kurva för överlevnad (OS) (IMvigor211)

IMvigor210 (GO29293): Enarmad studie på tidigare obehandlade patienter med urotelialt karcinom då cisplatin-behandling inte anses lämplig och hos patienter med urotelialt karcinom efter tidigare behandling med kemoterapi

En fas II, multicenter, internationell enarmad klinisk studie med två kohorter, IMvigor210, utfördes på patienter med lokalt avancerad eller metastaserad UC (urotelial blåscancer).

Studien inkluderade totalt 438 patienter och omfattade två patientkohorter. Kohort 1 inkluderade tidigare obehandlade patienter med lokalt avancerad eller metastaserad UC, som inte var kvalificerade eller lämpliga för cisplatinbaserad kemoterapi eller som hade sjukdomsprogress minst 12 månader efter behandling med ett platinuminnehållande neoadjuvant eller adjuvant kemoterapiregim. Kohort 2 inkluderade patienter som hade fått minst en platinumbaserad kemoterapiregim för lokalt avancerad eller metastaserad UC eller som hade sjukdomsprogress inom 12 månaders behandling med en platinuminnehållande neoadjuvant eller adjuvant kemoterapiregim.

I kohort 1 behandlades 119 patienter med atezolizumab 1200 mg genom intravenös infusion var 3:e vecka tills sjukdomsprogress. Medianåldern var 73 år. De flesta patienterna var män (81 %), och majoriteten av patienterna var vita (91 %).

Kohort 1 inkluderade 45 patienter (38 %) med ECOG-värde för prestationsförmåga på 0, 50 patienter (42 %) med ECOG-värde för prestationsförmåga på 1 och 24 patienter (20 %) med ECOG-värde för prestationsförmåga på 2, 35 patienter (29 %) med inga riskfaktorer enligt Bajorin (ECOG-värde för prestationsförmåga ≥ 2 och viscerala metastaser), 66 patienter (56 %) med en riskfaktor enligt Bajorin och 18 patienter (15 %) med två riskfaktorer enlig Bajorin, 84 patienter (71 %) med nedsatt njurfunktion (glomerulär filtrationshastighet [GFR] < 60 ml/min), och 25 patienter (21 %) med levermetastaser.

Det primära effektmåttet för kohort 1 var bekräftad objektiv responsfrekvens (objective response rate, ORR) utvärderad av en oberoende granskningsfacilitet (independent review facility, IRF) med hjälp av RECIST v1.1.

Den primära analysen utfördes när alla patienter hade följts upp i minst 24 veckor. Medianvärdet för behandlingsdurationen var 15,0 veckor och medianvärdet för uppföljningsdurationen med avseende på överlevnad var 8,5 månader för hela patientgruppen. Det gick att påvisa kliniskt relevant ORR vilket utvärderades av en IRF med hjälp av RECIST v1.1. När den jämfördes med en pre-specificerad historisk kontrollresponsfrekvens på 10 % kunde statistisk signifikans dock inte uppnås för det primära effektmåttet. De bekräftade ORR som utvärderats av en IRF med hjälp av RECIST v1.1 var 21,9 % (95 % KI: 9,3, 40,0) hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 5 %, 18,8 % (95 % KI: 10,9, 29,0) hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 1 %, och 19,3 % (95 % KI: 12,7, 27,6) i hela patientgruppen. Medianvärdet för responsdurationen (DOR) uppnåddes inte i någon subgrupp som uttryckte PD-L1 eller i hela patientgruppen. Data gällande överlevnad (overall survival, OS) var inte mogna och andelen patienter med händelse var cirka 40 %. Medianvärdet för OS i alla subgrupper (PD-L1-uttryck ≥ 5 % and ≥ 1 %) och i hela patientgruppen var 10,6 månader.

En uppdaterad analys utfördes med ett medianvärde för uppföljningsdurationen med avseende på överlevnad på 17,2 månader för kohort 1 och är sammanfattad i tabell 5. Medianvärdet för DOR uppnåddes inte i någon subgrupp som uttryckte PD-L1 eller i hela patientgruppen.

Tabell 5: Sammanfattning av uppdaterad effektanalys (IMvigor210 kohort 1)

KI = konfidensintervall; DOR = responsduration (duration of response); IC = tumörinfiltrerande immunceller; IRF= oberoende granskningsenhet (independent review facility); NE = ej möjlig att utvärdera (not estimable); ORR = objektiv responsfrekvens (objective response rate); OS = överlevnad (overall survival); PFS = progressionsfri överlevnad (progression-free survival); RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1.

Vid tiden för den finala analysen av kohort 1 hade patienterna en uppföljningstid på 96,4 månader i median med avseende på överlevnad. Median OS var 12,3 månader (95 % KI: 6,0, 49,8) hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 5 % (patienter som ingår i den terapeutiska indikationen).

I kohort 2 var det sammansatta effektmåttet bekräftad ORR utvärderad av en IRF med hjälp av RECIST v1.1 samt ORR utvärderad av prövaren enligt Modified RECIST (mRECIST) kriterier. 310 patienter behandlades med atezolizumab 1200 mg genom intravenös infusion var 3:e vecka tills den kliniska nyttan upphört. Den primära analysen av kohort 2 utfördes när alla patienter hade följts upp i minst 24 veckor. Studien uppnådde de sammansatta effektmåtten i kohort 2 och visade statistiskt signifikanta ORR utvärderade av IRF med hjälp av RECIST v1.1 samt utvärderade av prövaren enligt mRECIST jämfört med en pre-specificerad historisk kontrollresponsfrekvens på 10 %.

En analys utfördes även med ett medianvärde för uppföljningsdurationen med avseende på överlevnad på 21,1 månader för kohort 2. Bekräftade ORR med IRF RECIST v1.1 var 28,0 % (95 % KI: 19,5, 37,9) hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 5%, 19,3 % (95 % KI: 14,2, 25,4) hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 1 %, och 15,8 % (95 % KI: 11,9, 20,4) i hela patientgruppen. Bekräftade ORR utvärderad av prövaren enligt mRECIST var 29,0 % (95 % KI; 20,4, 38,9) hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 5 %, 23.7 % (95 % KI: 18.1, 30.1) hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 1 %, och 19,7 % (95% KI: 15,4, 24,6) i hela patientgruppen. Värdet för komplett respons med IRF RECIST v1.1 för hela patientgruppen var 6,1 % (95 % KI: 3,7, 9,4). För kohort 2 uppnåddes inte medianvärdet för DOR i någon subgrupp som uttryckte PD-L1 eller i hela patientgruppen, men uppnåddes hos patienter med PD-L1-uttryck < 1 % (13,3 månader; 95 % KI 4,2, NE). Andelen som var vid liv vid 12 månader var 37 % för hela patientgruppen.

Vid tiden för den finala analysen av kohort 2 hade patienterna en uppföljningstid på 46,2 månader i median med avseende på överlevnad. Median OS var 11,9 månader (95 % KI: 9,0, 22,8) hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 5 %, 9,0 månader (95 % KI: 7,1, 11,1) hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 1 % och 7,9 månader (95 % KI: 6,7, 9,3) för hela patientgruppen.

IMvigor130 (WO30070): Fas III-studie med atezolizumab monoterapi och i kombination med platinumbaserad kemoterapi hos patienter med obehandlat lokalt avancerat eller metastaserat urotelialt karcinom

En fas III multicenter, randomiserad, placebokontrollerad, delvis blind studie (endast arm A och C), IMvigor130, utfördes för att utvärdera effekt och säkerhet av atezolizumab + platinumbaserad kombinationskemoterapi (dvs. antingen cisplatin eller karboplatin med gemcitabin), arm A eller atezolizumab monoterapi (arm B, öppen arm) jämfört med placebo + platinumbaserad kombinationskemoterapi (arm C) på patienter med lokalt avancerat eller metastaserat urotelialt karcinom som inte tidigare fått systemisk behandling för metastaserad sjukdom. Det sammansatta effektmåttet var progressionsfri överlevnad (PFS) utvärderad av prövaren i arm A jämfört med arm C och överlevnad (OS) i arm A jämfört med arm C och därefter arm B jämfört med arm C, analyserat på ett hierarkiskt sätt. Överlevnad var inte statistiskt signifikant för jämförelse av arm A med Arm C, och därmed kunde ingen ytterligare formell testning utföras enligt den fördefinierade hierarkiska testordningen.

Baserat på rekommendation från en oberoende datamonitoreringskommitté (iDMC) efter en tidig granskning av överlevnadsdata, har inklusionen av patienter i behandlingsgruppen med atezolizumab monoterapi med tumörer som hade ett lågt PD-L1-uttryck (lägre än 5 % av immunceller som färgar positivt för PD-L1 med immunhistokemi med VENTANA PD-L1 [SP142] test) stoppats efter att minskad överlevnad observerats i denna subgrupp vid en oplanerad tidig analys. Detta inträffande dock efter att majoriteten av patienterna redan inkluderats.

Av 719 patienter som inkluderades i behandlingsgrupperna med atezolizumab som monoterapi (n=360) och enbart kemoterapi (n=359), var 50 respektive 43 patienter olämpliga för cisplatin enligt Galsky-kriterier och hade tumörer med högt PD-L1-uttryck (≥ 5 % av av immunceller som färgar positivt för PD-L1 med immunhistokemi utvärderat med VENTANA PD-L1 [SP142] test). I en explorativ analys i denna subgrupp av patienter var ostratifierad HR för OS 0,56 (95 % KI: 0,34, 0,91). Median OS var 18,6 månader (95 % KI: 14,0, 49,4) i armen med atezolizumab monoterapi jämfört med 10,0 månader (95 % KI: 7,4, 18,1) i armen med enbart kemoterapi (se figur 2).

Figur 2 Kaplan-Meier-kurva för överlevnad hos patienter som inte anses lämpliga för behandling med cisplatin vars tumörer har ett högt PD-L1-uttryck (arm B jämfört med arm C)

Icke-småcellig lungcancer

Adjuvant behandling av tidigt stadium av NSCLC

IMpower010 (GO29527): Randomiserad fas III-studie hos patienter med resekterad NSCLC efter cisplatin-basead kemoterapi

En öppen fas III multicenter, randomiserad studie, GO29527 (IMpower010), utfördes för att utvärdera effekt och säkerhet av atezolizumab vid adjuvant behandling av patienter med stadie IB (tumörer ≥ 4 cm) – IIIA NSCLC (enligt Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer staging system, 7:e upplagan).

Följande urvalskriterier definierar patienter med hög risk för återfall som är inkluderade i den terapeutiska indikationen och reflekterar patientpopulationen med stadium II – IIIA enligt den 7:e upplagan av graderingssystemet för olika stadium.

Tumörstorlek ≥ 5 cm; eller tumörer av alla storlekar tillsammans med antingen N1- eller N2-status; eller tumörer som växer in i torakala strukturer (direkt invaderar den parietala pleuran bröstkorgsvägg, diafragma, diafragmanerven, mediastinal pleura, parietala perikardiet, mediastinum, hjärta, stora kärl, trakea, tillbakalöpande laryngealnerv, esofagus, kota, carina); eller tumörer som involverar huvudbronker < 2 cm distalt till carina men utan involvering av carina; eller tumörer som är associerade med atelektas eller obstruktiv pneumonit i hela lungan; eller tumörer med separat(a) nod(er) i samma lob eller annan ipsilateral lob än den primära.

Studien inkluderade inte patienter som hade N2-status med tumörer som växer in i mediastinum, hjärta, stora kärl, trakea, tillbakalöpande laryngealnerv, esofagus, kota, carina eller med separat(a) tumörer nod(er) i en annan ipsilateral lob.

Totalt 1280 inkluderade patienter hade komplett tumörresektion och var kvalificerade att få upp till 4 cykler av cisplatin-baserad kemoterapi. De cisplatin-baserade kemoterapiregimerna är beskrivna i tabell 6.

Tabell 6: Adjuvanta kemoterapiregimer (IMpower010)

Efter avslutad cisplatin-baserad kemoterapi (upp till fyra cykler), randomiserades totalt 1005 patienter i förhållandet 1:1 att få atezolizumab (behandlingsarm A) eller bästa understödjande behandling (behandlingsarm B). Atezolizumab gavs i en fast dos av 1200 mg som en intravenös infusion var 3:e vecka i 16 cykler såvida det inte uppstod sjukdomsrecidiv eller oacceptabel toxicitet. Randomiseringen stratifierades med avseende på kön, sjukdomsstadium, histologi och PD-L1-uttryck.

Patienter exkluderades om de hade en anamnes av autoimmun sjukdom, administrering av ett levande försvagat vaccin inom 28 dagar före randomisering, administrering av systemiskt immunstimulerande läkemedel inom 4 veckor eller systemiskt immunsuppressivt läkemedel inom 2 veckor före randomisering. Utvärdering av tumören utfördes vid baseline av randomiseringsfasen och var 4:e månad under det första året efter cykel 1, dag 1 och sedan var 6:e månad till år fem och därefter varje år.

Demografiska egenskaper och sjukdomskarakteristika vid baseline i ITT-populationen var väl balanserade mellan behandlingsarmarna. Medianåldern var 62 år (intervall: 26 till 84) och 67 % av patienterna var män. Majoriteten av patienterna var vita (73 %) och 24 % var asiater. De flesta var eller hade varit rökare (78 %) och prestationsförmåga vid studiestart enligt ECOG var 0 (55 %) eller 1 (44 %). Totalt sett hade 12 % av patienterna stadium IB, 47 % hade stadium II och 41 % hade stadium IIIA sjukdom. Procentandelen av patienterna som hade tumörer med PD-L1-uttryck ≥ 1 % och ≥ 50 % på tumörceller (TC) baserat på VENTANA PD-L1 (SP263) test var 55 % respektive 26 %.

Det primära effektmåttet var sjukdomsfri överlevnad (DFS) utvärderat av prövaren. DFS definierades som tiden från datum för randomisering till datumet för inträffandet av något av följande: första dokumentation av recividerande sjukdom, ny primär NSCLC eller dödsfall oavsett orsak, beroende på vad som först inträffade. Det primära effektmåttet var att utvärdera sjukdomsfri överlevnad i patientpopulationen med PD-L1 ≥ 1 % TC stadium II – IIIA. Huvudsakliga sekundära effektmått var att utvärdera DFS i patientpopulationen med PD-L1 ≥ 50% TC stadium II – IIIA och överlevnad (OS) i ITT-populationen.

Vid tiden för interimsanalysen för DFS mötte studien sitt primära effektmått. Mediantiden till uppföljning var ungefär 32 månader. I analysen av patienter med PD-L1 ≥ 50 % TC stadium II – IIIA utan EGFR-mutationer eller ALK- rearrangemang (n = 209), observerades en kliniskt betydelsefull förbättring av DFS i behandlingsarmen med atezolizumab jämfört med behandlingsarmen med bästa understödjande behandling (tabell 7). OS-data var omogna vid tiden för interimsanalysen av DFS med ungefär 16,3 % dödsfall totalt rapporterade i patientpopulationen med PD-L1 ≥ 50 % TC stadium II – IIIA, utan EGFR-mutationer eller ALK- rearrangemang. En explorativ analys av OS tydde på en trend till fördel för atezolizumab mot bästa understödjande behandling, med en stratifierad HR på 0,39 (95 % KI: 0,18, 0,82) i denna patientpopulation.

De viktigaste effektresultaten för patientpopulationen med PD-L1 ≥ 50% TC stadium II – IIIA, utan EGFR-mutationer och ALK- rearrangemang, är sammanställd i tabell 7. Kaplan-Meier-kurvan för DFS överlevnad visas i figur 3.

Tabell 7: Sammanfattning av effekt i patientpopulationen med PD-L1-uttryck ≥ 50 % TC stadium II – IIIA utan EGFR-mutationer eller ALK- rearrangemang (IMpower010)

DFS = Sjukdomsfri överlevnad (Disease-free survival); KI = konfidensintervall; NE = ej möjlig att utvärdera (not estimable)

Figur 3: Kaplan-Meier-kurva för sjukdomsfri överlevnad i patientpopulationen med PD-L1-uttryck ≥ 50 % TC stadium II – IIIA utan EGFR-mutationer eller ALK- rearrangemang (IMpower010)

Den observerade förbättringen av DFS i behandlingsarmen med atezolizumab jämfört med behandlingsarmen med bästa understödjande behandling visades konsekvent över majoriteten av de förspecificerade undergrupperna i patientpopulationen med PD-L1 ≥ 50 % TC stadium II – IIIA utan EGFR-mutationer eller ALK- rearrangemang inklusive både patienter med NSCLC av icke-skivepiteltyp (ostratifierad HR av 0,35, 95 % KI: 0,18, 0,69; median DFS NE jämfört med 35,7 månader) och patienter med NSCLC av skivepiteltyp (ostratifierad HR av 0,60, 95 % KI: 0,29, 1,26 median DFS 36,7 jämfört med NE månader).

Första linjens behandling av metastaserad NSCLC

IMpower150 (GO29436): Randomiserad fas III-studie hos kemoterapinaiva patienter

med metastaserad NSCLC av icke-skivepiteltyp i kombination med paklitaxel och karboplatin med eller utan bevacizumab

En fas III, öppen, internationell, randomiserad multicenterstudie, IMpower150, utfördes för att utvärdera effekt och säkerhet av atezolizumab i kombination med paklitaxel och karboplatin, med eller utan bevacizumab, hos kemoterapinaiva patienter med metastaserad NSCLC av icke skivepiteltyp.

Patienter exkluderades från studien om de hade anamnes på autoimmun sjukdom, administrering av ett levande försvagat vaccin inom 28 dagar före inklusionen, administrering av systemiskt immunstimulerande läkemedel inom 4 veckor eller systemiskt immunsuppressivt läkemedel inom 2 veckor före randomisering, aktiva eller obehandlade CNS-metastaser, tydlig tumörinfiltration in i de stora kärlen i torax eller tydlig kavitation av lungskador, vilket sågs på avbildning, Utvärdering av tumören utfördes var 6:e vecka under de första 48 veckorna efter cykel 1 och var 9:e vecka därefter. Tumörvävnaden utvärderades för PD-L1-uttryck på tumörceller (TC) och tumörinfiltrerande immunceller (IC) och resultaten användes för att definiera de PD-L1-uttryckande subgrupperna för analysen som beskrivs nedan.

Totalt inkluderades 1202 patienter och randomiserades (1:1:1) till att få en av de behandlingsregimer som beskrivs i tabell 8. Randomiseringen stratifierades med avseende på kön, förekomst av levermetastaser och PD-L1-uttryck på TC och IC.

Tabell 8: Intravenösa behandlingsregimer (IMpower150)

^a Atezolizumab administreras fram till den kliniska nyttan upphört enligt bedömning av prövaren

^b Startdosen av paklitaxel till patienter med asiatiskt ursprung var 175 mg/m² på grund av den generellt högre förekomsten av hematologisk toxicitet hos patienter från asiatiska länder jämför med de från icke-asiatiska länder.

^c Paklitaxel och karboplatin administreras tills 4 eller 6 cykler har genomförts eller sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet, beroende på vad som inträffar först

^d Bevacizumab administreras tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet

Demografiska egenskaper och sjukdomskarakteristika vid baseline var väl balanserade mellan behandlingsarmarna. Medianåldern var 63 år (intervall: 31 till 90) och 60% av patienterna var män. Majoriteten av patienterna var vita (82%). Ungefär 10% av patienterna hade kända EGFR-mutationer, 4 % hade kända ALK-rearrangemang, 14 % hade levermetastaser vid baseline och de flesta patienter var eller hade varit rökare (80 %). Prestationsförmåga vid studiestart enligt ECOG var 0 (43 %) eller 1 (57 %). 51% av patienternas tumörer hade ett PD-L1-uttyck på ≥ 1 % TC eller ≥  1% IC och 49 % av patienternas tumörer hade ett PD-L1-uttryck på < 1 % TC och < 1 % IC.

Vid tiden för den finala analysen av PFS hade patienterna en medianuppföljningstid av 15,3 månader. ITT-populationen, inklusive patienter med EGFR-mutationer eller ALK-rearrangemang som skulle ha haft tidigare behandling med tyrosinkinashämmare, demonstrerade en kliniskt meningsfull förbättring av PFS i arm B jämfört med arm C (HR av 0,61, 95 % KI: 0,52, 0,72; median PFS var 8,3 jämfört med 6,8 månader).

Vid tiden för interimsanalysen av överlevnad (OS) hade patienterna en medianuppföljningstid av 19,7 månader. De viktigaste reultaten från denna analys såväl som från den uppdaterade PFS-analysen i ITT-populationen sammanfattas i tabell 9 och 10. Kaplan-Meier-kurvan för OS i ITT-populationen visas i figur 4. Figur 5 sammanfattar resultaten för OS i ITT- och PD-L1-subgrupperna. Uppdaterade PFS-resultat presenteras också i figur 6 och 7.

Tabell 9: Sammanfattning av uppdaterad effekt i ITT-populationen (IMpower150)

^# Primära effektmått var PFS och OS och de analyserades i ITT-populationen vildtyp (WT), dvs. exklusive patienter med EGFR-mutationer eller ALK-rearrangemang.

¹ Baserat på stratifierad log-rank test

² För informerande syften; i ITT-populationen var jämförelser mellan arm B och arm C såväl som mellan arm A och arm C ännu inte formellt testade enligt den fördefinierade analyshierarkin

³ Bästa totalt svar för komplett och partiellt svar

^‑ Stratifierat för kön, förekomst av levermetastaser och PD-L1-uttryck på TC och IC

^ Arm C är jämförelsegruppen för samtliga hazard ratios

* Uppdaterad PFS-analys och interimsanalys av OS vid klinisk brytpunkt 22 januari 2018

PFS = progressionsfri överlevnad (progression-free survival); RECIST=Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1, KI = konfidensintervall; DOR= responsduration (duration of response); OS = överlevnad (overall survival)

Tabell 10: Sammanfattning av uppdaterad effekt i arm A jämfört med arm B i ITT-populationen (IMpower150)

¹Baserat på stratifierad log-rank test

²För informerande syften; i ITT-populationen var jämförelser mellan arm A och arm B inte inkluderade i den fördefinierade analyshierarkin

^‑ Stratifierad för kön, förekomst av levermetastaser och PD-L1-uttryck på TC och IC

* Uppdaterad PFS-analys och interimsanalys av OS vid klinisk brytpunkt 22 januari 2018

^ Arm A är jämförelsegruppen för samtliga hazard ratios

Figur 4: Kaplan-Meier-kurva för överlevnad (OS) i ITT-populationen (IMpower150)

Figur 5: Forest-diagram för överlevnad (OS) för olika PD-L1-uttryck i ITT-populationen, arm B jämfört med arm C (IMpower150)

Figur 6: Kaplan-Meier-kurva för progressionsfri överlevnad (PFS) i ITT-populationen (IMpower150)

Figur 7: Forest-diagram för progressionsfri överlevnad (PFS) för olika PD-L1-uttryck i ITT-populationen, arm B jämfört med arm C (IMpower150)

I arm B jämfört med arm C visade fördefinierade subgruppsanalyser från interimsanalysen av OS en OS-förbättring för patienter med EGFR-mutationer eller ALK-rearrangemang (hazard ratio [HR] på 0,54, 95% KI: 0,29, 1,03; median OS inte uppnådd jämfört med 17,5 månader) och levermetastaser (HR på 0,52, 95% KI: 0,33, 0,82; median OS 13,3 jämfört med 9,4 månader). PFS-förbättring visades också hos patienter med EGFR-mutationer eller ALK-rearrangemang (HR på 0,55, 95% KI: 0,35, 0,87; median PFS 10,0 jämfört med 6,1 månader) och levermetastaser (HR på 0,41, 95% KI: 0,26, 0,62; median PFS 8,2 jämfört med 5,4 månader). OS-resultaten var jämförbara för subgrupperna med patienter i åldern < 65 respektive ≥ 65. Data för patienter i åldern ≥ 75 är för begränsade för att dra några slutsatser om denna population. Formell statistisk testning var inte planerad för alla subgruppsanalyser.

IMpower130 (GO29537): Randomiserad fas III-studie hos patienter med metastaserad NSCLC av icke-skivepiteltyp i kombination med nab-paklitaxel och karboplatin som inte tidigare fått behandling med kemoterapi

En fas III, öppen, randomiserad studie, GO29537 (IMpower130), utfördes för att utvärdera effekt och säkerhet av atezolizumab i kombination med nab-paklitaxel och karboplatin, hos patienter med metastaserad NSCLC av icke-skivepiteltyp som inte tidigare fått behandling med kemoterapi. Patienter med EGFR-mutationer eller ALK-rearrangemang ska tidigare ha behandlats med tyrosinkinashämmare.

Patienterna stadieindelades enligt American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7th edition. Patienter exkluderades från studien om de hade anamnes på autoimmun sjukdom, administrering av ett levande försvagat vacccin inom 28 dagar före randomisering, administrering av immunstimulerande läkemedel inom 4 veckor eller systemiska immunsuppressiva läkemedel inom 2 veckor före randomisering, och aktiva eller obehandlade CNS-metastaser. Patienter som tidigare behandlats med CD137-agonister eller immuncheckpointblockerande behandlingar (anti-PD-1 och anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar) var inte kvalificerade. Däremot kunde patienter som tidigare fått anti-CTLA-4-behandling inkluderas, så länge de fått den sista dosen minst 6 veckor före randomisering, och inte tidigare haft allvarliga immunmedierade biverkningar från anti-CTLA-4 (NCI CTCAE grad 3 och 4). Tumörbedömningar utfördes var 6:e vecka under de första 48 veckorna efter cykel 1, och därefter var 9:e vecka. Tumörprov utvärderades för PD-L1-uttryck på tumörceller (TC) och tumörinfiltrerande immunceller (IC) och resultaten användes för att definiera subgrupperna för PD-L1-uttryck till analyserna som beskrivs nedan.

Patienter, inklusive de med EGFR-mutationer och ALK-rearrangemang, inkluderades och var randomiserade i en 2:1-kvot för att få en av behandlingsregimerna som beskrivs i tabell 13. Randomisering stratifierades för kön, förekomst av levermetastaser och PD-L1-uttryck på TC och IC. Patienter som fick behandlingsregim B hade möjlighet att gå över och få atezolizumab som monoterapi efter sjukdomsprogression.

Tabell 11: Intravenösa behandlingsregimer (IMpower130)

^a Atezolizumab administreras fram till den kliniska nyttan upphört enligt bedömning av prövaren

^b Nab‑paklitaxel administreras på dag 1, 8 och 15 i varje cykel

^c Nab‑paklitaxel och karboplatin administreras tills 4‑6 cykler har genomförts eller sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet, beroende på vad som inträffar först

Demografiska egenskaper och sjukdomskarakteristika för studiepopulationen definierade som ITT-WT-population (n=679) vid baseline var väl balanserade mellan behandlingsarmarna. Medianåldern var 64 år (intervall 18 till 86 år). Majoriteten av patienterna var män (59 %), vita (90 %). 14,7 procent av patienterna hade levermetastaser vid baseline, och de flesta patienterna var rökare eller före detta rökare (90 %). Majoriteten av patienterna hade ECOG performance status vid baseline på 1 (59 %) och PD-L1-uttryck < 1 % (ungefär 52 %). Av 107 patienter i arm B som hade svarsstatus SD, PR eller CR efter induktionsbehandling var det 40 patienter som övergick till underhållsbehandling med pemetrexed.

Primäranalysen utfördes för alla patienter, förutom de med EGFR-mutationer eller ALK-rearrangemang, definierade som ITT-WT-population (n=679). Patienterna hade en uppföljningstid för medianöverlevnad på 18,6 månader och visade förbättrad OS och PFS med atezolizumab, nab‑paklitaxel och karboplatin jämfört med kontrollgruppen. De viktigaste resultaten sammanfattas i tabell 12 och Kaplan-Meier-kurvor för OS och PFS presenteras i figur 8 respektive 10. De explorativa resultaten för OS och PFS för olika PD-L1-uttryck sammanfattas i figur 9 respektive 11. Patienter med levermetastaser visade inte förbättrad PFS eller OS med atezolizumab, nab-paklitaxel och karboplatin, jämfört med nab-paklitaxel och karboplatin (HR på 0,93, 95 % KI: 0,59, 1,47 för PFS respektive HR på 1,04, 95 % KI: 0,63, 1,72 för OS).

59 % av patienterna i behandlingsarmen med nab-paklitaxel och karboplatin fick någon cancerimmunterapi efter sjukdomsprogression, vilken inkluderar atezolizumab som crossover-behandling (41 % av samtliga patienter), jämfört med 7,3 % av patienterna i behandlingsarmen med atezolizumab, nab-paklitaxel och karboplatin.

I en explorativ analys med längre uppföljningstid (median: 24,1 månader) var median OS för båda armarna oförändrad i förhållande till den primära anlysen med HR = 0,82 (95 % KI: 0,67, 1,01).

Tabell 12: Sammanfattning av effekt från IMpower130 i primäranalysen (ITT-WT-populationen)

^‡ Stratifierad för kön och PD‑L1-uttryck på TC och IC

^ Konfirmerad ORR och DOR är explorativa effektmått

PFS=progressionsfri överlevnad (progression-free survival); RECIST=Response Evaluation Criteria in Solid Tumors v1.1.; KI=konfidensintervall (confidence interval); ORR=objektiv responsfrekvens (objective response rate); DOR=responsduration (duration of response); OS=överlevnad (overall survival)

Figur 8: Kaplan-Meier-kurva för överlevnad (OS) (IMpower130)

Figur 9: Forest-diagram för överlevnad (OS) för olika PD‑L1-uttryck (IMpower130)

Figur 10: Kaplan-Meier-kurva för progressionsfri överlevnad (IMpower130)

Figur 11: Forest-diagram för progressionsfri överlevnad för olika PD‑L1-uttryck (IMpower130)

IMpower110 (GO29431): Randomiserad fas III-studie hos kemoterapinaiva patienter med metastaserad NSCLC

En fas III, öppen, randomiserad multicenterstudie, IMpower110, utfördes för att utvärdera effekt och säkerhet av atezolizumab hos kemoterapinaiva patienter med metastaserad NSCLC. Patienterna hade PD-L1-uttryck ≥ 1 % TC (PD-L1-färgade ≥ 1 % av tumörceller) eller ≥ 1 % IC (PD-L1-färgade tumörinfiltrerande immunceller som täcker ≥ 1 % av tumörområdet) baserat på VENTANA PD-L1 (SP142) test.

Totalt 572 patienter randomiserades i förhållandet 1:1 att behandlas med atezolizumab (behandlingsarm A) eller kemoterapi (behandlingsarm B). Atezolizumab administrerades som en fast dos på 1200 mg genom intravenös infusion var 3:e vecka tills den kliniska nyttan upphört, enligt bedömning av behandlande läkare, eller oacceptabel toxicitet. Kemoterapiregimerna beskrivs i tabell 13. Randomiseringen stratifierades med avseende på kön, ECOG-status av prestationsförmåga, histologi och PD-L1 tumöruttryck på TC och IC.

Tabell 13: Behandlingsregimer med intravenös kemoterapi (IMpower110)

^a Cisplatin, karboplatin, pemetrexed och gemcitabin administreras till 4 eller 6 cykler fullföljts eller sjukdomsprogress eller oacceptabel toxicitet

^b Pemetrexed administreras som underhållsbehandling var 21:a dag fram till sjukdomsprogress eller oacceptabel toxicitet

^c Gemcitabin administreras på dag 1 och 8 i varje cykel

^d Övergång från kontrollarmen (platinumbaserad kemoterapi) till armen med atezolizumab (behandlingsarm A) tilläts inte

Patienter exkluderades om de hade en anamnes på autoimmun sjukdom, administrerats med ett levande försvagat vaccin inom 28 dagar före randomisering, administrerats med systemisk immunstimulerande läkemedel inom 4 veckor eller systemisk immunosuppressivt läkemedel inom 2 veckor före randomisering, aktiva eller obehandlade metastaser i CNS. Utvärdering av tumören utfördes var 6:e vecka under de första 48 veckorna efter cykel 1, dag 1 och därefter var 9:e vecka.

Demografiska egenskaper och sjukdomskarakteristika vid baseline hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 1 % TC eller ≥ 1 % IC som inte har EGFR-mutationer eller ALK-rearrangemang (n=554) var väl balanserade mellan behandlingsarmarna. Medianåldern var 64,5 år (intervall 30 till 87), och 70 % av patienterna var män. Majoriteten av patienterna var vita (84 %) och asiater (14 %). De flesta patienterna var nuvarande eller tidigare rökare (87 %) och prestationsförmåga vid studiestart enligt ECOG var 0 (36 %) eller 1 (64 %). Totalt sett hade 69 % av patienterna sjukdom av icke-skivepiteltyp och 31 % av patienterna hade sjukdom av skivepiteltyp. Demografiska egenskaper och sjukdomskarakteristika vid baseline hos patienter med högt PD-L1-uttryck (PD-L1 ≥ 50 % TC eller ≥ 10 % IC) som inte har EGFR-mutationer eller ALK-rearrangemang (n=205) var generellt representativa för den bredare studiepopulationen och var balanserade mellan behandlingsarmarna.

Det primära effektmåttet var överlevnad (OS). Vid tiden för interimsanalysen för OS visade patienterna med högt PD-L1-uttryck, exkluderande de med EGFR-mutationer eller ALK-rearrangemang (N=205), statistiskt signifikant förbättring i OS för de patienter som randomiserats till atezolizumab (behandlingsarm A) jämfört med kemoterapi (behandlingsarm B) (HR 0,59, 95 % KI: 0,40, 0,89; median OS på 20,2 månader jämfört med 13,1 månader) med ett tvåsidigt p-värde på 0,0106. Uppföljningstiden med avseende på överlevnad hos patienter med högt PD-L1-uttryck var i median 15,7 månader.

I en explorativ OS-analys med längre uppföljningstid (median: 31,3 månader) för dessa patienter, var median-OS för behandlingsarmen med atezolizumab oförändrad jämfört med den primära interimsanalysen för OS (20,2 månader) och var 14,7 månader för behandlingsarmen med kemoterapi (HR 0,76, 95 % KI: 0,54, 1,09). Nyckelresultaten för den explorativa analysen sammanfattas i tabell 14. Kaplan-Meier-kurvor för OS och PFS hos patienter med högt PD-L1-uttryck presenteras i figur 12 och 13. En högre andel dödsfall inträffade inom de första 2,5 månaderna i behandlingsarmen med atezolizumab (16/107, 15,0 %) jämfört med behandlingsarmen med kemoterapi (10/98, 10,2 %). Inga specifika faktorer förknippade med tidiga dödsfall kunde identifieras.

Tabell 14: Sammanfattning av effekt hos patienter med högt PD-L1-uttryck ≥ 50 % TC eller ≥ 10 % IC (IMpower110)

‡ Stratifierad för kön och ECOG prestationsförmåga (0 jämfört med 1)

PFS = progressionsfri överlevnad (progression-free survival); RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1; KI = konfidensintervall; ORR = objektiv responsfrekvens (objective response rate); DOR = responsduration (duration of response); OS = överlevnad (overall survival); NE = ej möjlig att utvärdera (not estimable).

Figur 12: Kaplan-Meier -kurva för överlevnad hos patienter med högt PD-L1-uttryck ≥ 50 % TC eller ≥ 10 % IC (IMpower110)

Figur 13: Kaplan-Meier-kurva för progressionsfri överlevnad hos patienter med högt PD-L1-uttryck ≥ 50 % TC eller ≥ 10 % IC (IMpower110)

Den observerade förbättringen av OS i behandlingsarmen med atezolizumab jämfört med behandlingsarmen med kemoterapi visades konsekvent för subgrupperna av patienter med högt PD-L1-uttryck inklusive de med NSCLC av icke-skivepiteltyp (hazard ratio [HR] 0,62, 95 % KI: 0,40, 0,96; median OS 20,2 jämfört med 10,5 månader) och patienter med NSCLC av skivepiteltyp (HR 0,56, 95 % KI: 0,23, 1,37; median OS inte uppnådd jämfört med 15,3 månader). Data för patienter ≥75 års ålder och patienter som aldrig varit rökare är för begränsade för att några slutsatser ska kunna dras för dessa subgrupper.

Andra linjens behandling av NSCLC

OAK (GO28915) Randomiserad fas III-studie hos lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC-patienter efter tidigare behandling med kemoterapi

En fas III, öppen, internationell, randomiserad multicenterstudie, OAK utfördes för att utvärdera effekt och säkerhet av atezolizumab jämfört med docetaxel hos patienter med lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC med progress under eller efter en platinuminnehållande regim. Denna studie exkluderade patienter med anamnes på autoimmun sjukdom, aktiva eller kortikosteroidberoende hjärnmetastaser, administrering av ett levande försvagat vaccin inom 28 dagar före inklusionen, administrering av systemiskt immunstimulerande läkemedel inom 4 veckor eller systemiskt immunsuppressivt läkemedel inom 2 veckor före inklusionen. Utvärdering av tumören utfördes var 6:e vecka under de första 36 veckorna och sedan var 9:e vecka. Tumörvävnaden utvärderades prospektivt med avseende på PD-L1-uttryck på tumörceller (TC) och tumörinfiltrerande immunceller (IC).

Totalt 1225 patienter inkluderades och enligt analysplanen inkluderades de första 850 randomiserade patienterna i den primära effektanalysen. Randomisering stratifierades med avseende på status för PD-L1-uttryck på IC, antal tidigare kemoterapiregimer, samt histologi. Patienterna randomiserades (1:1) till behandling med antingen atezolizumab eller docetaxel.

Atezolizumab administrerades som en fast dos på 1200 mg genom intravenös infusion var 3:e vecka. Ingen dosreduktion tilläts. Patienterna behandlades fram tills den kliniska nyttan upphört enligt prövarens bedömning. Docetaxel administrerades med en dos på 75 mg/m² genom intravenös infusion dag 1 var 3:e vecka fram till sjukdomsprogression. För alla behandlade patienter var medianvärdet för behandlingsdurationen 2,1 månader för docetaxel-armen och 3,4 månader för atezolizumab-armen.

Demografiska egenskaper och sjukdomskarakteristika vid baseline var väl balanserade mellan behandlingsarmarna i populationen för primäranalys. Medianåldern var 64 år (intervall 33 till 85), och 61 % av patienterna var män. Majoriteten av patienterna var vita (70 %). Cirka tre fjärdedelar av patienterna hade icke-skivepitel histologi (74 %), 10 % hade känd EGFR-mutation, 0,2 % hade känt ALK-rearrangemang, 10 % hade CNS-metastaser vid studiestart och de flesta patienterna var eller hade varit rökare (82 %). Prestationsförmåga vid studiestart enligt ECOG var 0 (37 %) eller 1 (63 %). Sjuttiofem procent av patienterna hade endast fått en tidigare platinumbaserad terapiregim.

Det primära effektmåttet var OS. De viktigaste resultaten från denna studie, med ett medianvärde på den totala uppföljningstiden på 21 månader med avseende på överlevnad, är sammanfattad i Tabell 15. Kaplan-Meier diagram för OS i ITT-populationen presenteras i Figur 14. Figur 15 sammanfattar resultaten av OS i ITT- och PD-L1-subgrupperna, och visar att atezolizumab förbättrar OS i alla subgrupper, inklusive dem med PD-L1-uttryck < 1 % på TC och IC.

Tabell 15: Sammanfattning av effekt i populationen för primäranalys (hela patient gruppen)* (OAK)

KI=konfidensintervall; DOR= responsduration (duration of response); NE=ej möjlig att utvärdera (not estimable); ORR= objektiv responsfrekvens (objective response rate); OS= överlevnad (overall survival); PFS= progressionsfri överlevnad (progression-free survival); RECIST=Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1

* Populationen för primäranalys består av de första 850 randomiserade patienterna

^ŦStratifierad med avseende på PD-L1-uttryck på tumörinfiltrerande immunceller, tidigare antal kemoterapiregimer och histologi

** Baserat på stratifierad log-rank test

*** Baserat på Kaplan-Meier estimat

Figur 14: Kaplan-Meier-kurva för överlevnad (OS) i populationen för primäranalys analys (hela patientgruppen) (OAK)

Hazard ratio beräknas på en stratifierad Cox-modell; p-värde beräknas baserat på en stratifierad log-ranktest.

Figur 15: Forest-diagram för överlevnad (OS) för olika PD-L1-uttryck i populationen för primäranalys (OAK)

^aStratifierad HR för ITT och TC eller IC ≥ 1%. Ostratifierad HR för övriga explorativa subgrupper.

En förbättring av OS observerades med atezolizumab jämfört med docetaxel hos patienter med NSCLC av icke-skivepiteltyp (riskkvot [hazard ratio, HR] 0,73, 95 % KI: 0,60, 0,89; medianvärde för OS på 15,6 jämfört med 11,2 månader för atezolizumab respektive docetaxel) och hos patienter med NSCLC av skivepiteltyp (HR 0,73, 95 % KI: 0,54, 0,98; medianvärde för OS 8,9 jämfört med 7,7 månader för atezolizumab respektive docetaxel). Den observerade förbättringen av OS var konstant för subgrupperna av patienter inklusive dem med hjärnmetastaser vid studiestart (HR 0,54, 95 % KI: 0,31, 0,94; medianvärdet för OS 20,1 jämfört med 11,9 månader för atezolizumab respektive docetaxel) och patienter som inte varit rökare (HR 0,71, 95 % KI: 0,47, 1,08; medianvärdet för OS 16,3 jämfört med 12,6 månader för atezolizumab respektive docetaxel). Patienter med EGFR-mutationer visade dock inte någon förbättring av OS med atezolizumab jämfört med docetaxel (HR 1,24, 95 % KI: 0,71, 2,18; medianvärde för OS 10,5 jämfört med 16,2 månader för atezolizumab respektive docetaxel).

Förlängd tid till försämring av patientrapporterad smärta i bröstet, mätt enligt EORTC QLQ-LC13 observerades med atezolizumab jämfört med docetaxel (HR 0,71, 95 % KI: 0,49, 1,05; medianvärde uppnåddes ej i någon av armarna). Tiden till försämring av andra symtom vid lungcancer (d.v.s. hosta, dyspné och/eller smärta i arm/axel) mätt enligt EORTC QLQ-LC13 var jämförbar mellan atezolizumab och docetaxel. Dessa resultat bör tolkas med försiktighet på grund av den öppna designen av studien.

POPLAR (GO28753): Randomiserad fas II-studie hos patienter med lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC efter tidigare behandling med kemoterapi

En fas II, internationell, randomiserad, öppen, kontrollerad multicenterstudie, POPLAR utfördes på patienter med lokalt avancerad eller metastaserande NSCLC med sjukdomsprogression under eller efter en platinuminnehållande regim, oavsett PD-L1-uttryck. Det primära effektmåttet var överlevnad (OS). Totalt 287 patienter randomiserades 1:1 till att få antingen atezolizumab (1200 mg genom intravenös infusion var 3:e vecka fram tills den kliniska nyttan upphört) eller docetaxel (75 mg/m² genom intravenös infusion dag 1 var 3:e vecka fram till sjukdomsprogression). Randomiseringen stratifierades utifrån status för PD-L1-uttryck på IC, antal tidigare kemoterapiregimer, samt histologi. En uppdaterad analys med totalt 200 dödsfall observerades och medianvärdet för uppföljning med avseende på överlevnad på 22 månader visade ett medianvärde för OS på 12,6 månader hos patienter som behandlats med atezolizumab jämfört med 9,7 månader hos patienter som behandlats med docetaxel (HR 0,69, 95 % KI: 0,52, 0,92). ORR var 15,3 % jämfört med 14,7 % och medianvärdet för DOR var 18,6 månader jämfört med 7,2 månader för atezolizumab respektive docetaxel.

Småcellig lungcancer

IMpower133 (GO30081): Randomiserad fas I/III-studie hos patienter med utbredd SCLC som inte tidigare fått behandling med kemoterapi, i kombination med karboplatin och etoposid

En fas I/III, randomiserad, multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad studie, IMpower133 utfördes för att utvärdera effekt och säkerhet för atezolizumab i kombination med karboplatin och etoposid hos patienter som inte tidigare fått behandling med kemoterapi vid ES-SCLC.

Patienter exluderades om de hade symtomatiska eller obehandlade CNS-metastaser, anamnes på autoimmun sjukdom, administrerats med ett levande försvagat vaccin inom 4 veckor före randomisering, administrerats med systemiska immunsuppressiva läkemedel inom 1 vecka före randomisering. Tumörbedömning utfördes var 6:e vecka under de första 48 veckorna efter cykel 1, dag 1 och sedan var 9:e vecka därefter. Patienter som uppfyllde fastställda kriterier och som godkände behandling efter sjukdomsprogression fick tumörbedömningar utförda var 6:e vecka tills behandlingen sattes ut.

Totalt 403 patienter inkluderades och randomiserades (1:1) till att få en av behandlingsregimerna som beskrivs i tabell 16. Randomiseringen stratifierades genom kön, ECOG-performance status och förekomst av hjärnmetastaser.

Tabell 16: Intravenös behandlingsregim (IMpower133)

^aAtezolizumab administrerades fram till den kliniska nyttan upphört enligt bedömning av prövaren

^bKarboplatin och etoposid administrerades fram till slutförande av 4 cykler, eller sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet, beroende på vad som inträffade först

^cEtoposid administrerades på dag 1, 2 och 3 i varje cykel

Demografiska egenskaper och sjukdomskarakteristika hos studiepopulationen vid baseline var väl balanserade mellan behandlingsarmarna. Medianåldern var 64 år (intervall: 26 till 90 år) med 10 % av patienterna i åldern ≥75 år. Majoriteten av patienterna var män (65 %), vita (80 %) och 9 % hade hjärnmetastaser och de flesta patienterna var eller hade tidigare varit rökare (97 %). Baseline ECOG performance status var 0 (35 %) eller 1 (65 %).

Vid tiden för den primära analysen hade patienterna en uppföljningstid för medianöverlevnad på 13,9 månader. En statistiskt signifikant förbättring i OS observerades med atezolizumab i kombination med karboplatin och etoposid jämför med kontrollarmen (HR på 0,70, 95 % KI:0,54, 0,91; median OS på 12,3 månader vs. 10,3 månader). I den finala explorativa analysen av OS med längre uppföljningstid (median: 22,9 månader) var median OS för båda armarna oförändrad relativt till den primära interimanalysen för OS. Resultaten för den primära analysen för PFS, ORR och DOR samt den finala explorativa analysen av OS sammanfattas i tabell 17. Kaplan-Meier-kurvor för OS och PFS presenteras i figur 16 och 17. Data för patienter med hjärnmetastaser är för begränsade för att kunna dra några slutsatser för denna population.

Tabell 17: Sammanfattning av effekt (IMpower133)

PFS=progressionsfri överlevnad (progression-free survival); RECIST=Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1.; KI=konfidensintervall; ORR=objektiv responsfrekvens (objective response rate); DOR=responsduration (duration of response); OS=överlevnad (overall survival)

^‡ Stratifierad för kön och ECOG performance status

* Final explorativ analys av OS vid klinisk cut-off 24 januari 2019

** PFS-, ORR- och DOR-analys vid klinisk cut-off 24 april 2018

*** Endast för beskrivande ändamål

^ Konfirmerad ORR och DOR är explorativa effektmått

Figur 16: Kaplan-Meier-kurva för överlevnad (OS) (IMpower133)

Figur 17: Kaplan-Meier-kurva för progressionsfri överlevnad (IMpower133)

Trippelnegativ bröstcancer

IMpassion130 (WO29522): Randomiserad fas III-studie på patienter med lokalt avancerad eller metastaserad TNBC som tidigare är obehandlade för metastaserad sjukdom

En fas III, dubbelblind, tvåarmad, multicenter, internationell, randomiserad, placebokontrollerad studie, IMpassion130, utfördes för att utvärdera effekt och säkerhet av atezolizumab i kombination med nab-paklitaxel, hos patienter med icke-resekterbar lokalt avancerad eller metastaserad TNBC som inte tidigare fått kemoterapi för metastaserad sjukdom. Patienterna skulle vara kvalificerade för behandling med taxan som monoterapi (dvs. frånvaro av snabb klinisk progress, livshotande viscerala metastaser, eller i behov av snabb symtom- och/eller sjukdomskontroll) och exkluderades om de tidigare fått neoadjuvant eller adjuvant kemoterapi inom de senaste 12 månaderna, tidigare autoimmun sjukdom, administrering av ett levande försvagat vaccin inom 4 veckor före inklusionen, administrering av systemiskt immunstimulerande läkemedel inom 4 veckor eller systemiskt immunsupprimerande läkemedel inom 2 veckor före inklusionen samt obehandlade symtomatiska eller kortikosteroidberoende hjärnmetastaser. Tumörbedöming utfördes var 8:e vecka (± 1 vecka) under de första 12 månaderna efter cykel 1, dag 1 och därefter var 12:e vecka (± 1 vecka).

Totalt inkluderades 902 patienter och stratifierades med avseende på närvaro av levermetastaser, tidigare behandling med taxan, och PD-L1-uttryck på tumörinfiltrerande immunceller (IC) (PD-L1-färgade tumörinfiltrerande immunceller [IC] < 1 % av tumörområdet jämfört med ≥ 1 % av tumörområdet) utvärderat med VENTANA PD-L1 (SP142) test.

Patienterna randomiserades till att få atezolizumab 840 mg eller placebo genom intravenös infusion på dag 1 och 15 i varje 28-dagarscykel, plus nab-paklitaxel (100 mg/m²) administrerat via intravenös infusion dag 1, 8 och 15 i varje 28-dagars cykel. Patienterna behandlades fram till radiologisk sjukdomsprogress enligt RECIST v.1.1, eller oacceptabel toxicitet. När behandling med nab-paklitaxel avbrutits på grund av oacceptabel toxicitet kan behandling med atezolizumab fortsätta. Medianantal behandlingscykler var 7 för atezolizumab och 6 för nab-paklitaxel i varje behandlingsarm.

Demografiska egenskaper och sjukdomskarakteristika vid baseline var väl balanserade mellan behandlingsarmarna i studiepopulationen. De flesta patienterna var kvinnor (99,6 %), 67,5 % var vita och 17,8 % asiater. Medianåldern var 55 år (intervall 20-86). Baseline ECOG-status av prestationsförmåga var 0 (58,4 %) eller 1 (41,3 %). Sammantaget hade 41 % av de inkluderade patienterna ett PD-L1-uttryck på ≥1 %, 27 % hade levermetastaser och 7 % asymtomatiska hjärnmetastaser vid baseline. Ungefär hälften av patienterna hade fått taxan (51 %) eller antracyklin (54 %) i den (neo)adjuvanta behandlingen. Patientdemografi och tumörsjukdom vid baseline hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 1 % var generellt representativt för den bredare studiepopulationen.

De sammansatta effektmåtten inkluderade progressionsfri överlevnad (PFS) utvärderad av prövaren i ITT-populationen och hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 1 % enligt RECIST v1.1 såväl som överlevnad (OS) i ITT-populationen och hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 1 %. Sekundära effektmått inkluderade objektiv responsfrekvens (ORR) och responsduration (DOR) enligt RECIST v1.1.

Resultat för PFS, ORR och DOR i IMpassion130 för patienter med PD-L1-uttryck ≥ 1 % vid tidpunkten för den finala analysen för PFS med en uppföljning på medianöverlevnad på 13 månader sammanfattas i tabell 18 med Kaplan-Meier-kurvor för PFS i figur 18. Patienter med PD-L1-uttryck < 1 % visade inte förbättrad PFS när atezolizumab lades till nab-paklitaxel (HR på 0,94, 95% KI 0,78, 1,13).

Den uppdaterade finala OS-analysen utfördes hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 1 % med en medianuppföljningstid av 19,12 månader. OS-resultat presenteras i tabell 18 och Kaplan-Meier-kurvan i figur 19. Patienter med PD-L1-uttryck <1 % visade inte förbättrad OS när atezolizumab lades till nab-paklitaxel (HR på 1,02, 95 % KI 0,84, 1,24).

Explorativa subgruppsanalyser utfördes hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 1 %, för att före (neo)adjuvant behandling utforska BRCA1/2-mutation och asymtomatiska hjärnmetastaser vid baseline.

För patienter som fått tidigare (neo)adjuvant behandling (n=242) var hazard ratio för primär (final) PFS 0,79 och 0,77 för final OS och för patienter som inte hade fått (neo)adjuvant behandling (n=127) var hazard ratio för primär (final) PFS 0,44 och 0,54 för final OS.

I studien IMpassion130, hade 89 (15 %) av de 614 testade patienterna sjukdomsassocierade BRCA1/2-mutationer. Från subgruppen med PD-L1+/BRCA1/2-mutation fick 19 patienter atezolizumab plus nab-paklitaxel och 26 patienter fick placebo plus nab-paklitaxel. Baserat på explorativa analyser och med beaktande av den lilla sample-storleken, förefaller inte närvaron av BRCA1/2-mutation ha någon påverkan på klinisk nytta som PFS vid behandling med atezolizumab och nab-paklitaxel.

Det fanns inga tecken på effekt hos patienter med asymtomatiska hjärnmetastaser vid baseline, även om antalet behandlade patienter var litet; median PFS var 2,2 månader i behandlingsarmen med atezolizumab plus nab-paklitaxel (n=15) jämfört med 5,6 månader i behandlingsarmen med placebo plus nab-paklitaxel (n=11) (HR 1,40; 95 % KI 0,57, 3,44).

Tabell 18: Sammanfattning av effekt hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 1 % (IMpassion130)

Figur 18: Kaplan-Meier-kurva för progressionsfri överlevnad hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 1% (IMpassion130)

Figur 19: Kaplan-Meier-kurva för överlevnad (OS) hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 1% (IMpassion130)

Tiden till försämring (en bibehållen ≥ 10-enheters försämring från utgångsvärdet) för patientrapporterad global hälsostatus/hälsorelaterad livskvalitet mätt enligt EORTC QLQ-C30 var likvärdig i varje behandlingsgrupp, vilket indikerar att samtliga patienter bibehöll samma HRQoL som vid baseline under en jämförbar tidsperiod.

Hepatocellulärt karcinom

IMbrave150 (YO40245): Randomiserad fas III-studie hos patienter med icke-resekterbart HCC som inte tidigare fått systemisk behandling, i kombination med bevacizumab

En fas III, randomiserad, multi-center, internationell, öppen studie, IMbrave150 utfördes för att utvärdera effekt och säkerhet av atezolizumab i kombination med bevacizumab hos patienter med lokalt avancerat eller metastaserat och/eller icke-resekterbart HCC som inte tidigare fått systemisk behandling. Totalt 501 patienter randomiserades (2:1) till att få antingen atezolizumab (1200 mg) och 15 mg/kg kroppsvikt bevacizumab var tredje vecka administrerat som intravenös infusion, eller sorafenib 400 mg oralt två gånger dagligen. Randomisering stratifierades för geografisk region, makrovaskulär invasion och/eller extrahepatisk spridning, baseline α-fetoprotein (AFP) och ECOG performance status. Patienterna i båda grupperna fick behandling tills den kliniska nyttan upphört eller tills oacceptabel toxisk effekt uppträtt. Patienterna kunde avbryta behandlingen med antigen atezolizumab eller bevacizumab (t.ex. beroende på biverkningar) och fortsätta med monoterapi tills klinisk nytta upphört eller oacceptabel toxisk effekt associerad med monoterapin uppträtt.

Studien inkluderade vuxna vars sjukdom inte var lämplig för eller progredierat efter kirurgiska och/eller lokalregionala behandlingar som var Child-Pugh A, ECOG 0/1 och som inte tidigare fått systemisk behandling. Blödning (inklusive fatala händelser) är en känd biverkning med bevacizumab och övre gastrointestinal blödning är en vanlig och livshotande komplikation hos patienter med HCC. Patienterna var därför tvungna att utvärderas för närvaro av varicer inom 6 månader före behandling, och exkluderades om de hade blödande varicer inom 6 månader före behandling, obehandlade eller ej färdigbehandlade blödande varicer eller hög risk för blödande varicer. För patienter med aktiv hepatit B krävdes HBV DNA < 500 IE/ml inom 28 dagar före studiebehandling inleddes och standardbehandling mot HBV i minst 14 dagar före inklusionen och så länge studien pågick.

Patienterna exkluderades också om de hade måttlig eller svår ascites, tidigare hepatisk encefalopati, känd fibrolamellär HCC, sarkomoid HCC, blandad kolangiokarcinom och HCC, aktiv samtidig infektion med HBV och HCV, tidigare autoimmun sjukdom, administrering av levande försvagat vaccin inom 4 veckor före randomisering, administrering av systemiska immunstimulerande läkemedel inom 4 veckor eller systemiska immunsupprimerande läkemedel inom 2 veckor före randomisering, obehandlade eller kortikosteroidberoende hjärnmetastaser. Tumörbedömning utfördes var 6:e vecka under de första 54 veckorna följt av cykel 1, dag 1 och sedan var 9:e vecka därefter.

Demografiska egenskaper och sjukdomskarakteristika hos studiepopulationen vid baseline var väl balanserade mellan behandlingsarmarna. Medianåldern var 65 år (intervall: 26 till 88 år) och 83 % var män. Majoriteten av patienterna var asiater (57 %) och vita (35 %). 40 % var från Asien (exklusive Japan) medan 60 % var från resten av världen. Ungefär 75 % av patienterna hade makrovaskulär invasion och/eller extrahepatisk spridning och 37 % hade en baseline AFP ≥ 400 ng/ml. Baseline ECOG performance status var 0 (62 %) eller 1 (38 %). De primära riskfaktorerna för utvecklingen av HCC var hepatit B-virusinfektion hos 48 % av patienterna, hepatit C-virusinfektion hos 22 % av patienterna och icke-viral sjukdom hos 31 % av patienterna. HCC kategoriserades av Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium C hos 82 % av patienterna, stadium B hos 16 % av patienterna och stadium A hos 3 % av patienterna.

De sammansatta effektmåtten var OS och IRF-utvärderad PFS enligt RECIST v1.1. Vid tiden för den primära analysen hade patienterna en uppföljningstid för medianöverlevnad på 8,6 månader. Data visade en statistiskt signifikant förbättring av OS och PFS som utvärderats av IRF enligt RECIST v1.1 med atezolizumab + bevacizumab jämfört med sorafenib. En statistiskt signifikant förbättring observerades även för bekräftad objektiv responsfrekvens (ORR) med IRF enligt RECIST v1.1 och HCC-modifierad RECIST (mRECIST). De viktigaste effektresultaten från den primära analysen visas i tabell 19.

En beskrivande uppdaterad effektanalys utfördes med en uppföljningstid för medianöverlevnad på 15,6 månader. Median OS var 19,2 månader (95 % KI: 17,0, 23,7) i behandlingsarmen med atezolizumab + bevacizumab jämfört med 13,4 månader (95 % KI: 11,4, 16,9) i behandlingsarmen med sorafenib med en HR på 0,66 (95 % KI: 0,52, 0,85). Median PFS med IRF-utvärdering enligt RECIST v1.1 var 6,9 månader (95 % KI: 5,8, 8,6) i behandlingsarmen med atezolizumab + bevacizumab jämfört med 4,3 månader (95 % KI; 4,0, 5,6) i behandlingsarmen med sorafenib med en HR på 0,65 (95 % KI; 0,53, 0,81).

IRF-utvärderad ORR enligt RECIST v1.1 var 29,8 % (95 % KI: 24,8, 35,0) i behandlingsarmen med atezolizumab + bevacizumab och 11,3 % (95 % KI: 6,9, 17,3) i behandlingsarmen med sorafenib. Medianvärdet för responsdurationen (DOR) med IRF-utvärdering enligt RECIST v1.1 hos patienter med bekräftad respons var 18,1 månader (95 % KI:14,6, NE) i behandlingsarmen med atezolizumab + bevacizumab jämfört med 14,9 månader (95 % KI: 4,9, 17,0) i behandlingsarmen med sorafenib.

Kaplan-Meier-kurvor för OS (uppdaterad analys) och PFS (primär analys) visas i figur 20 respektive 21.

Tabell 19: Sammanfattning av effekt (IMbrave150 primär analys)

Figur 20: Kaplan-Meier-kurva för OS i ITT-populationen (IMbrave150 uppdaterad analys)

Figur 21: Kaplan-Meier-kurva för IRF-PFS per RECIST v1.1 i ITT-populationen (IMbrave150 primär analys)

Effekt hos äldre

Inga generella skillnader i effekt observerades mellan patienter i åldern ≥ 65 och yngre patienter som fick atezolizumab monoterapi. I studie IMpower150 var åldersgruppen ≥ 65 förknippad med en minskad effekt av atezolizumab hos patienter som fick atezolizumab i kombination med karboplatin och paklitaxel.

I studierna IMpower150, IMpower133 och IMpower110 är data för patienter i åldern ≥ 75 år för begränsade för att dra några slutsatser för denna population.

Pediatrisk population

En öppen multicenterstudie i tidig fas utfördes med pediatriska (< 18 år, n=69) och unga vuxna patienter (18-30 år, n=18) med recividerande eller progressiva solida tumörer såväl som med Hodgkinlymfom och non-Hodgkinlymfom för att utvärdera säkerheten och farmakokinetiken för atezolizumab. Patienterna behandlades med atezolizumab 15 mg/kg kroppsvikt intravenöst var 3:e vecka (se avsnitt 5.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Exponering för atezolizumab ökade dosen proportionellt över dosintervallet 1 mg/kg kroppsvikt till 20 mg/kg kroppsvikt, inklusive den fasta dosen 1200 mg administrerad var 3:e vecka. En populationsanalys som inkluderade 472 patienter beskrev farmakokinetiken för atezolizumab för dosintervallet 1 till 20 mg/kg kroppsvikt som en tvåkompartments linjär dispositionsmodell med första ordningens eliminering. De farmakokinetiska egenskaperna för 840 mg intravenöst atezolizumab administrerat varannan vecka, 1200 mg administrerat var 3:e vecka och 1680 mg administrerat var 4:e vecka är desamma, jämförbara totala exponeringar förväntas att uppnås med dessa tre doseringsregimer. En farmakokinetisk populationsanalys tyder på att steady-state uppnås efter 6 till 9 veckor vid multipel dosering. Den systemiska ackumuleringen i arean under kurvan, maximal koncentration och dalvärdet för koncentrationen var 1,91-, 1,46- respektive 2,75-faldig.

Absorption

Atezolizumab administreras som en intravenös infusion.

Distribution

En farmakokinetisk populationsanalys indikerar att distributionsvolymen för centralt kompartment är 3,28 liter och volymen vid steady-state är 6,91 liter i en genomsnittlig patient.

Metabolism

Atezolizumabs metabolism har inte studerats specifikt. Antikroppar elimineras huvudsakligen genom katabolism.

Eliminering

En farmakokinetisk populationsanalys indikerar att clearance av atezolizumab är 0,200 liter/dag och den normala terminala halveringstiden är 27 dagar.

Särskilda populationer

Baserat på populationsfarmakokinetik och ålder för exponerings-responsanalys (21‑89 år), hade region, etnicitet, nedsatt njurfunktion, milt nedsatt leverfunktion, nivå på PD-L1-uttryck eller ECOG-värde för prestationsförmåga ingen effekt på farmakokinetiken för atezolizumab. Kroppsvikt, kön, positiv ADA-status, albuminnivåer och tumörbörda har en statistiskt signifikant, men inte klinisk relevant effekt på farmakokinetiken för atezolizumab. Ingen dosjustering rekommenderas.

Äldre

Inga studier specifikt inriktade på äldre patienter har utförts med atezolizumab. Hur åldern påverkade atezolizumabs farmakokinetik utvärderades i en farmakokinetisk populationsanalys. Åldern identifierades inte som en signifikant kovariat som påverkar atezolizumabs farmakokinetik, baserat på patienter i ett åldersintervall mellan 21-89 år (n=472) och en medianålder på 62 år. Ingen kliniskt relevant skillnad med avseende på atezolizumabs farmakokinetik observerades mellan patienter < 65 år (n=274), patienter mellan 65‑75 år (n=152) och patienter > 75 år (n=46) (se avsnitt 4.2).

Pediatrisk population

De farmakokinetiska resultaten från en öppen multicenterstudie i tidig fas som utfördes med pediatriska (< 18 år, n=69) och unga vuxna patienter (18-30 år, n=18) visar att clearence och distributionsvolym för atezolizumab var jämförbar mellan pediatriska patienter som fick 15 mg/kg kroppsvikt och unga vuxna patienter som fick 1200 mg atezolizumab var 3:e vecka vid normalisering efter kroppsvikt med en trend för lägre exponering hos pediatriska patienter vartefter kroppsvikten minskade. Dessa skillnader förknippades inte med en minskning av koncentrationerna av atezolizumab under den terapeutiska målexponeringen. Data för barn < 2 år är begränsade och därför kan inga definitiva slutsatser dras.

Nedsatt njurfunktion

Inga studier inriktade på patienter med nedsatt njurfunktion har utförts med atezolizumab. I den farmakokinetiska populationsanalysen identifierades inga kliniskt relevanta skillnader med avseende på clearance av atezolizumab hos patienter med milt (estimerad glomerulär filtrationshastighet [eGFR] 60 till 89 ml/min/1,73 m²; n=208) eller måttligt (eGFR 30 till 59 ml/min/1,73 m²; n=116) nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal (eGFR större eller lika med 90 ml/min/1,73 m²; n=140) njurfunktion. Endast ett fåtal patienter hade svårt nedsatt njurfunktion (eGFR 15 till 29 ml/min/1,73 m²; n=8) (se avsnitt 4.2). Effekten av svårt nedsatt njurfunktion på atezolizumabs farmakokinetik är okänd.

Nedsatt leverfunktion

Inga studier inriktade på patienter med nedsatt leverfunktion har utförts med atezolizumab. I den farmakokinetiska populationsanalysen observerades inga kliniskt relevanta skillnader med avseende på clearance av atezolizumabs hos patienter med milt nedsatt leverfunktion (bilirubin ≤ ULN och ASAT > ULN eller bilirubin > 1,0 × till 1,5 × ULN och oavsett ASAT-värde) eller måttligt nedsatt leverfunktion (bilirubin ≤ ULN och ASAT ≤ ULN). Inga data finns för patienter med svårt nedsatt leverfunktion (bilirubin >3 x ULN och oavsett ASAT-värde). Nedsatt leverfunktion definierades enligt National Cancer Institute-Organ Dysfunction Working Groups (NCI-ODWG) kriterier för nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2). Effekten av svårt nedsatt leverfunktion (bilirubin ≥ 3 × ULN och oavsett ASAT-värde) på atezolizumabs farmakokinetik är okänd.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Karcinogenicitet

Inga studier avseende karcinogenicitet har utförts för att fastställa atezolizumabs karcinogena potential.

Mutagenicitet

Inga studier avseende mutagenicitet har utförts för att fastställa atezolizumabs mutagena potential. Monoklonala antikroppar förväntas dock inte förändra DNA eller kromosomer.

Fertilitet

Inga fertilitetsstudier har utförts med atezolizumab. Utvärdering av de manliga och kvinnliga reproduktionsorganen hos cynomolgusapan inkluderades dock i studien avseende kronisk toxicitet. Administrering av atezolizumab varje vecka hos honapor vid en uppskattad AUC på ungefär 6 gånger större än AUC hos patienter som fick rekommenderad dos orsakade en oregelbunden menstruationscykel och brist på nybildade corpora lutea i ovarierna som var reversibel. Det var ingen påverkan på de manliga reproduktionsorganen.

Teratogenicitet

Inga studier avseende reproduktionseffekter eller teratogenicitet hos djur har utförts med atezolizumab. Djurstudier har visat att hämning av PD-L1/PD-1-vägen kan leda till immunmedierad avstötning av fostret som utvecklas, och leda till fosterdöd. Administrering av atezolizumab kan orsaka fosterskada, inklusive embryo/fetal dödlighet.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

L-histidin

Koncentrerad ättiksyra

Sackaros

Polysorbat 20

Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

I avsaknad av blandbarhetsstudier får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.

6.3 Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

3 år.

Utspädd lösning

Kemisk och fysikalisk stabilitet under användning har visats i upp till 24 timmar vid ≤ 30°C och i upp till 30 dagar vid 2 °C - 8 °C från tidpunkten för beredning.

Ur ett mikrobiologiskt perspektiv bör utspädd infusionslösning användas omedelbart. Om läkemedlet inte används omedelbart ansvarar användaren för förvaringstid och förvaringsförhållanden som normalt inte bör vara längre än 24 timmar vid 2 °C - 8 °C eller 8 timmar vid rumstemperatur (≤ 25 °C), om inte spädning har utförts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C - 8 °C).

Får ej frysas.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Injektionsflaska av Typ I-glas med butylgummipropp och en aluminiumförslutning med ett grått eller blått snäpplock av plast innehållande 14 ml eller 20 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Förpackningsstorlek om en injektionsflaska.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Tecentriq innehåller inte några antimikrobiella konserveringsmedel eller bakteriostatiska medel och ska beredas av sjukvårdspersonal under aseptiska förhållanden för att säkerställa steriliteten hos färdigberedda lösningar. Använd en steril nål och spruta vid beredning av Tecentriq.

Aseptisk beredning, hantering och förvaring:

Aseptisk hantering måste säkerställas vid beredning av infusionen. Beredningen ska:

• utföras under aseptiska förhållanden av utbildad personal enligt gällande rutiner, särskilt med avseende på aseptisk beredning av parenterala läkemedel.

• utföras i dragskåp med laminärt flöde eller biologisk säkerhetsbänk enligt standardföreskrifter för säker hantering av intravenösa läkemedel.

• följas av lämplig förvaring av den färdigberedda lösningen för intravenös infusion för att säkerställa att de aseptiska förhållandena upprätthålls.

Skakas ej.

Spädningsinstruktioner

För rekommenderad dos på 840 mg: 14 ml Tecentriq koncentrat dras upp från injektionsflaskan och späds i en infusionspåse av polyvinylklorid (PVC), polyolefin (PO), polyetylen (PE) eller polypropylen (PP) innehållande natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning.

För rekommenderad dos på 1200 mg: 20 ml Tecentriq koncentrat dras upp från injektionsflaskan och späds i en infusionspåse av polyvinkylklorid (PVC), polyolefin (PO), polyetylen (PE) eller polypropylen (PP) innehållande natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning.

För rekommenderad dos på 1680 mg: 28 ml Tecentriq koncentrat dras upp från två injektionsflaskor med Tecentriq 840 mg och späds i en infusionspåse av polyvinylklorid (PVC), polyolefin (PO), polyetylen (PE) eller polypropylen (PP) innehållande natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning.

Efter spädning ska den slutliga koncentrationen av den utspädda lösningen vara mellan 3,2 och 16,8 mg/ml.

För att undvika skumning ska lösningen blandas genom att påsen vänds försiktigt. När infusionslösningen är färdigberedd bör den användas omedelbart (se avsnitt 6.3).

Parenterala läkemedel ska inspekteras visuellt avseende partiklar och missfärgning innan administrering. Om partiklar eller missfärgning observeras ska lösningen inte användas.

Inga inkompatibiliteter har observerats mellan Tecentriq och infusionspåsar med produktkontaktytor av PVC, PO, PE eller PP. Inga inkompatibiliteter har heller observerats med inbyggda filtermembran tillverkade av polyetersulfon eller polysulfon eller infusionsset och andra infusionshjälpmedel tillverkade av PVC, PE, polybutadien eller polyeteruretan. Användande av inbyggda filtermembran är valfritt.

Administrera inte andra läkemedel genom samma infusionsslang.

Destruktion

Utsläpp av Tecentriq i miljön bör minimeras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/17/1220/001
EU/1/17/1220/002

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 21 september 2017

Förnyat godkännande: 25 april 2022

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

22 februari 2024
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.