Indikationer
Behandling av Pagets sjukdom (bensjukdom) hos vuxna.
Kontraindikationer
-
Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot någon annan bisfosfonat eller mot något hjälpämne.
-
patienter med hypokalcemi (se avsnitt Varningar och försiktighet).
-
Gravt nedsatt njurfunktion med kreatininclearance < 35 ml/min (se avsnitt Varningar och försiktighet).
-
Graviditet och amning (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).
Dosering
Dosering
Patienterna måste vara väl hydrerade före administrering av Zoledronic Acid Hospira. Detta är särskilt viktigt för äldre (≥65 år) och för patienter som får behandling med diuretika.
Tillräckligt intag av kalcium och vitamin D rekommenderas i samband med administrering av Zoledronic Acid Hospira.
För behandling av Pagets sjukdom: zoledronsyra skall endast förskrivas av läkare med erfarenhet av behandling av Pagets sjukdom. Rekommenderad dos är en engångsdos 5 mg zoledronsyra som intravenös infusion. Till patienter med Pagets sjukdom, rekommenderas starkt att ett tillägg ges av kalcium motsvarande åtminstone 500 mg elementärt kalcium 2 gånger dagligen i åtminstone 10 dagar efter administrering av Zoledronic Acid Hospira (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Upprepad behandling av Pagets sjukdom: Efter initial behandling av Pagets sjukdom med zoledronsyra observerades en långvarig remissionsperiod hos de patienter som svarade på behandlingen. Upprepad behandling av patienter som fått återfall består av ytterligare en intravenös infusion av 5 mg zoledronsyra efter en period av ett år eller mer från den första behandlingen. Det finns begränsad data från upprepad behandling av Pagets sjukdom (se avsnitt Farmakodynamik).
Speciella patientgrupper
Patienter med nedsatt njurfunktion
Zoledronsyra är kontraindicerat hos patienter med kreatininclearance < 35 ml/min (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).
Ingen dosjustering är nödvändig till patienter med kreatininclearance ≥ 35 ml/min.
Patienter med nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering är nödvändig (se avsnitt Farmakokinetik).
Äldre (≥65 år)
Ingen dosjustering är nödvändig eftersom biotillgänglighet, distribution och eliminering är lika hos äldre och yngre personer.
Pediatrisk population
Zoledronic Acid Hospira ska inte ges till barn och ungdomar under.18 år. Inga data för barn under 5 år finns tillgängliga. Tillgänglig information för barn mellan 5 och 17 år finns i avsnitt Farmakodynamik.
Administreringssätt
Intravenös användning.
Zoledronic Acid Hospira (5 mg i 100 ml färdig infusionslösning) administreras långsamt intravenöst via en infusionsslang med ventil med konstant infusionshastighet. Infusionstiden får inte understiga 15 minuter. För information om infusion av Zoledronic Acid Hospira, se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.
Bipacksedeln och påminnelsekortet skall lämnas till patienter som behandlas med Zoledronic Acid Hospira.
Varningar och försiktighet
Njurfunktion
Användning av Zoledronic Acid Hospira är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 35 ml/min) på grund av ökad risk för njursvikt i denna grupp.
Nedsatt njurfunktion har observerats efter administrering av zoledronsyra (se avsnitt Biverkkningar), framförallt hos patienter med tidigare känd njurfunktionsnedsättning eller andra riskfaktorer såsom hög ålder, samtidig medicinering med nefrotoxiska läkemedel, samtidig diuretikabehandling (se avsnitt Interaktioner) eller dehydrering som inträffat efter administrering av zoledronsyra. Nedsatt njurfunktion har observerats hos patienter efter en engångsadministrering. Sällsynta fall av njursvikt som krävt dialys eller med fatal utgång har inträffat hos patienter med en underliggande nedsatt njurfunktion eller med någon av de riskfaktorer som beskrivs ovan.
Följande försiktighetsåtgärder ska beaktas i syfte att minska risken för renala biverkningar:
-
Kreatininclearance ska beräknas baserat på faktisk kroppsvikt med användning av Cockcroft-Gaultformeln före varje dos av Zoledronic Acid Hospira.
-
Övergående förhöjning av serumkreatinin kan vara högre hos patienter med en underliggande nedsatt njurfunktion.
-
Regelbunden kontroll av serumkreatinin ska övervägas hos riskpatienter.
-
Zoledronsyra ska användas med försiktighet vid samtidig administrering av andra läkemedel som kan påverka njurfunktionen (se avsnitt Interaktioner).
-
Patienterna, framförallt äldre patienter och de som behandlas med diuretika, måste vara väl hydrerade före administrering av zoledronsyra.
-
En engångsdos zoledronsyra ska inte överstiga 5 mg och infusionstiden ska vara minst 15 minuter (se avsnitt Dosering).
Hypokalcemi
Hypokalcemi måste behandlas genom intag av tillräckliga doser kalcium och vitamin D innan behandling med zoledronsyra påbörjas (se avsnitt Kontraindikationer). Andra störningar i mineralmetabolismen måste även behandlas effektivt (t.ex. minskad mängd paratyroideahormon, bristfällig absorption av kalcium från tarmen). Läkare bör överväga klinisk kontroll av dessa patienter.
Pagets sjukdom karakteriseras av ökad benomsättning. På grund av att zoledronsyra har snabbt insättande effekt på benomsättningen, kan övergående hypokalcemi, ibland symptomatisk, utvecklas. Denna är ofta svårast under de första 10 dagarna efter infusionen av zoledronsyra (se avsnitt Biverkkningar).
Tillräckligt intag av kalcium och vitamin D rekommenderas i samband med administreringen av zoledronsyra. Dessutom, till patienter med Pagets sjukdom, rekommenderas starkt att tillskott ges av kalcium motsvarande 500 mg elementärt kalcium 2 gånger dagligen i åtminstone 10 dagar efter administreringen av zoledronsyra (se avsnitt Dosering).
Patienterna skall informeras om symptomen på hypokalcemi och kontrolleras på lämpligt sätt under tiden denna risk kvarstår. Kontroll av serumkalcium före infusion av zoledronsyra rekommenderas för patienter med Pagets sjukdom.
Svår skelett- och ledsmärta och/eller muskelsmärta vilket i enstaka fall har medfört funktionsnedsättning har i sällsynta fall rapporterats hos patienter som behandlas med bisfosfonater, inklusive zoledronsyra (se avsnitt Biverkkningar).
Osteonekros i käken (ONJ)
Efter marknadsgodkännandet har ONJ rapporterats hos patienter som får zoledronsyra mot benskörhet (se avsnitt Biverkkningar).
Start av behandling eller en ny behandlingsomgång bör uppskjutas hos patienter med oläkta öppna mjukdelslesioner i munnen. En tandundersökning med förebyggande tandvård och en individuell nytta-riskbedömning rekommenderas innan behandling med Zoledronic Acid Hospira hos patienter med samtidiga riskfaktorer.
Följande bör beaktas vid bedömningen av en patients risk att utveckla osteonekros i käken:
-
Potensen av det läkemedel som hämmar benresorption (högre risk för högpotenta substanser), administreringsväg (högre risk för parenteral administration) och den kumulativa dosen.
-
Cancer, komorbida tillstånd (t ex anemi, koagulationsrubbningar, infektion), rökning.
-
Samtidig behandling: kortikosteroider, kemoterapi, angiogeneshämmare, strålbehandling mot huvud och hals.
-
Dålig munhygien, parodontal sjukdom, dåligt passande tandproteser, tidigare tandsjukdomar, invasiva tandingrepp, t.ex. tandextraktioner.
Alla patienter bör uppmuntras att upprätthålla en god munhygien, genomgå regelbundna tandkontroller, och omedelbart rapportera eventuella orala symtom som dental rörlighet, smärta eller svullnad, sår som inte läker eller vätskar under behandling med zoledronsyra. Under behandlingen bör invasiva tandingrepp utföras med försiktighet och bör undvikas i nära anslutning till zoledronsyrabehandling.
Behandlingsplanen för patienter som utvecklar ONJ bör inrättas i nära samarbete mellan behandlande läkare och en tandläkare eller tandkirurg med expertis inom ONJ. Tillfälligt avbrytande av zoledronsyrabehandling bör övervägas tills tillståndet förbättras och bidragande riskfaktorer begränsas om möjligt.
Osteonekros i yttre hörselgången
Osteonekros i den yttre hörselgången har rapporterats vid användning av bisfosfonater, främst i samband med långvarig terapi. Möjliga riskfaktorer för osteonekros i den yttre hörselgången är bland annat steroidanvändning och kemoterapi och/eller lokala riskfaktorer såsom infektion eller trauma. Risken för osteonekros i den yttre hörselgången bör övervägas hos patienter som får bisfosfonater och som uppvisar öronsymtom såsom kroniska öroninfektioner.
Atypiska femurfrakturer
Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer har rapporterats vid behandling med bisfosfonater, främst hos patienter som behandlats under lång tid mot osteoporos. Dessa tvärgående eller korta, sneda frakturer kan inträffa var som helst längs femur, från strax under den mindre trokantern till strax ovanför epikondylerna. Frakturerna inträffar efter minimalt eller inget trauma och en del patienter upplever smärta i lår eller ljumske, ofta förenat med röntgenologisk stressfraktur, veckor till månader före den kompletta femurfrakturen. Frakturerna är ofta bilaterala, därför bör motsatt femur undersökas hos patienter som behandlats med bisfosfonater och som har ådragit sig en fraktur i femurskaftet. Dålig läkning av dessa frakturer har också rapporterats. Utsättning av bisfosfonatbehandling hos patienter med misstänkt atypisk femurfraktur bör övervägas i avvaktan på utvärdering av patienten och baseras på en individuell nytta-risk-bedömning.
Patienter som behandlas med bisfosfonater bör uppmanas att rapportera smärta i lår, höft eller ljumske och varje patient med sådana symptom bör utredas med frågeställningen inkomplett femurfraktur.
Akutfasreaktioner
Akutfasreaktioner eller symptom som uppträtt efter dosering såsom feber, myalgi, influensaliknande symptom, artralgi och huvudvärk har observerats, varav majoriteten inträffade inom 3 dagar efter Zoledronic Acid Hospira-administreringen.
Akutfasreaktioner kan ibland vara allvarliga eller få förlängd duration. Incidensen av symptom som uppträder efter dosering kan reduceras genom intag av paracetamol eller ibuprofen kort efter administrering av Zoledronic Acid Hospira. Det rekommenderas också att skjuta upp behandlingen om patienten är kliniskt instabil på grund av ett akut medicinskt tillstånd och en akutfasreaktion då kan bli problematisk (se avsnitt Biverkkningar).
Allmänt
Andra läkemedel som innehåller zoledronsyra som aktiv substans finns för behandling av cancersjukdomar. Patienter som behandlas med Zoledronic Acid Hospira bör inte samtidigt behandlas med sådana läkemedel eller någon annan bisfosfonat, eftersom de kombinerade effekterna av dessa läkemedel är okända.
Hjälpämnen
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dosenhet Patienter som äter natriumfattig kost kan informeras om att detta läkemedel är näst intill ”natriumfritt”.
Interaktioner
Interaktionsstudier med andra läkemedel har inte utförts. Zoledronsyra metaboliseras inte systemiskt och påverkar inte humana cytokrom P450-enzymer in vitro (se avsnitt Farmakokinetik). Zoledronsyra binds inte i särskilt hög grad till plasmaproteiner (cirka 43-55 %) och bortträngnings-interaktioner med läkemedel med hög proteinbindning är därför osannolik.
Zoledronsyra elimineras genom renal utsöndring. Försiktighet skall iakttas då zoledronsyra ges tillsammans med läkemedel som har en betydande inverkan på njurfunktionen (t ex aminoglykosider eller diuretika, vilka kan ge dehydrering) (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Hos patienter med nedsatt njurfunktion kan systemisk exponering öka av samtidigt administrerade läkemedel vilka primärt utsöndras via njuren.
Graviditet
Fertila kvinnor
Zolendronsyra rekommenderas inte för kvinnor i fertil ålder.
Graviditet
Zoledronic Acid Hospira är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt Kontraindikationer). Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med zoledronsyra saknas. Djurstudier med zoledronsyra har visat på reproduktionstoxikologiska effekter inklusive missbildningar (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Den potentiella risken för människa är okänd.
Amning
Zoledronsyra är kontraindicerat under amning (se avsnitt Kontraindikationer). Det är okänt om zoledronsyra passerar över i bröstmjölk.
Fertilitet
Zoledronsyra studerades i råtta för utvärdering av potentiella effekter på fertiliteten hos moderdjur och F1-generationen. Resultatet blev överdrivna farmakologiska effekter vilka ansågs relaterade till substansens hämning av skeletal kalciummobilisering, vilket resulterar i periparturient hypokalcemi, en klasseffekt av bisfosfonater, dystoki och studien avbröts i förtid. Dessa resultat omintetgjorde bestämning av zoledronsyras definitiva effekt på fertiliteten hos människa.
Trafik
Biverkningar, såsom yrsel, kan påverka förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.
Biverkningar
Summering av säkerhetsprofilen
Den totala procenten av patienter, vilka upplevde biverkningar var 44,7 %, 16,7 % och 10,2 % efter den första, andra och tredje infusionen. Incidensen av individuella biverkningar efter den första infusionen var: pyrexi (17,1 %), myalgi (7,8 %), influensaliknande sjukdom (6,7 %), artralgi (4,8 %) och huvudvärk (5,1 %). Se ”akutfasreaktioner” nedan.
Biverkningstabell
Biverkningarna i tabell 1 anges utifrån organsystemklass och frekvensområde enligt MeDRA. Frekvensområden definieras enligt följande vedertagna definition: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.
Tabell 1
Infektioner och infestationer |
Mindre vanliga |
Influensa, nasofaryngit |
Blodet och lymfsystemet |
Mindre vanliga |
Anemi |
Immunsystemet |
Ingen känd frekvens** |
Överkänslighetsreaktioner inklusive sällsynta fall av bronkospasm, urtikaria och angioödem samt mycket sällsynta fall av anafylaktisk reaktion/chock |
Metabolism och nutrition |
Vanliga |
Hypokalcemi* |
|
Mindre vanliga |
Minskad aptit |
|
Sällsynta |
Hypofosfatemi |
Psykiska störningar |
Mindre vanliga |
Sömnlöshet |
Centrala och perifera nervsystemet |
Vanliga |
Huvudvärk, yrsel |
|
Mindre vanliga |
Letargi, parestesi, dåsighet, darrningar, synkopé, dysgeusi |
Ögon |
Vanliga |
Okulär hyperemi |
|
Mindre vanliga |
Konjunktivit, ögonsmärta |
|
Sällsynta |
Uveit, episklerit, irit |
|
Ingen känd frekvens** |
Sklerit och paraoftalmi |
Öron och balansorgan |
Mindre vanliga |
Svindel |
Hjärtat |
Vanliga |
Förmaksflimmer |
|
Mindre vanliga |
Hjärtklappning |
Blodkärl |
Mindre vanliga |
Hypertoni, rodnad |
|
Ingen känd frekvens** |
Hypotension (vissa patienter hade underliggande riskfaktorer) |
Andningsvägar, bröstkorg, och mediastinum |
Mindre vanliga |
Hosta, dyspné |
Magtarmkanalen |
Vanliga |
Illamående, kräkningar, diarré |
|
Mindre vanliga |
Dyspepsi, magsmärta i övre delen av buken, magsmärta, gastroesofagal refluxsjukdom, förstoppning, muntorrhet, esofagit, tandvärk, gastrit# |
Hud och subkutan vävnad |
Mindre vanliga |
Utslag, hyperhidros, klåda, erytem |
Muskuloskeletala systemet och bindväv |
Vanliga |
Myalgi, artralgi, skelettsmärta, ryggsmärta, smärta i extremiteter |
|
Mindre vanliga |
Nacksmärta, muskelstelhet, svullna leder, muskelspasmer, muskuloskeletal bröstkorgssmärta, muskel- och skelettsmärta, stelhet i leder, artrit, muskelsvaghet |
|
Sällsynta |
Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer (bisfosfonat klassbiverkning) |
|
Mycket sällsynta |
Osteonekros i den yttre hörselgången (bisfosfonat klassbiverkning) |
|
Ingen känd frekvens** |
Osteonekros i käken (se avsnitt Varningar och försiktighet samt Biverkkningar klasseffekter) |
Njurar och urinvägar |
Mindre vanliga |
Förhöjt s-kreatinin, pollakisuri, proteinuri |
|
Ingen känd frekvens** |
Nedsatt njurfunktion. Sällsynta fall av njursvikt som krävt dialys och sällsynta fall med fatal utgång har rapporterats hos patienter med nedsatt njurfunktion eller andra riskfaktorer såsom hög ålder, samtidig medicinering med nefrotoxiska läkemedel, samtidig diuretikabehandling eller dehydrering efter infusion (se avsnitt Varningar och försiktighet samt Biverkkningar klasseffekter) |
Allmänna symptom och/eller symptom vid administreringsstället |
Mycket vanliga |
Pyrexi |
Vanliga |
Influensaliknande sjukdom, rysningar, trötthet, asteni, smärta, svaghet, reaktion vid infusionsstället |
|
|
Mindre vanliga |
Perifert ödem, törst, akutfasreaktion, bröstsmärta som inte kommer från hjärtat |
|
Ingen känd frekvens** |
Dehydrering sekundärt till akutfasreaktioner (symtom som uppträtt efter dosering såsom pyrexi, kräkningar och diarré) |
Undersökningar |
Vanliga |
Ökat C-reaktivt protein |
|
Mindre vanliga |
Minskad kalciummängd i blodet |
# Observerats hos patienter som samtidigt tagit kortikosteroider * Endast vanlig vid Pagets sjukdom. ** Baserat på rapporter efter marknadsföring. Frekvens kan inte beräknas från tillgängliga data. Rapporterat efter marknadsföring |
Beskrivning av valda biverkningar
Förmaksflimmer
I HORIZON – Pivotal Fracture studien [PFT] (se avsnitt Farmakodynamik) var den totala incidensen av förmaksflimmer 2,5 % (96 av 3 862) och 1,9 % (75 av 3 852) hos patienter som behandlades med zoledronsyra respektive placebo. Frekvensen av förmaksflimmer som rapporterades som allvarlig biverkan var förhöjd hos patienter som erhöll zoledronsyra (1,3 %) (51 av 3 862) jämfört med patienter som erhöll placebo (0,6 %) (22 av 3 852). Mekanismen bakom den ökade incidensen av förmaksflimmer är okänd. I osteoporosprövningarna (PFT, HORIZON Recurrent Fracure Trial [RFT]) var den poolade incidensen av förmaksflimmer jämförbar mellan zoledronsyra (2,6 %) och placebo (2,1 %). För förmaksflimmer rapporterade som allvarliga biverkningar var den poolade incidensen 1,3 % för zoledronsyra och 0,8 % för placebo.
Klasseffekter
Nedsatt njurfunktion
Zoledronsyra har satts i samband nedsatt njurfunktion, vilket visat sig som försämrad njurfunktion (dvs ökad halt av serumkreatinin) och i sällsynta fall akut njursvikt. Försämrad njurfunktion har observerats efter administrering av zoledronsyra, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion eller ytterligare riskfaktorer (t ex hög ålder, cancerpatienter som får kemoterapi, samtidig medicinering med nefrotoxiska läkemedel, samtidig diuretikabehandling, svår dehydrering), av vilka majoriteten erhöll en dos på 4 mg var 3-4:e vecka, men detta har observerats hos patienter efter en engångsdos.
I en klinisk studie avseende osteoporos, var ändringen i kreatininclearance (årligen kontrollerad innan dostillfället) och incidensen av njursvikt och nedsatt njurfunktion jämförbar för både de zoledronsyra- och placebobehandlade grupperna under tre år. En övergående höjning av serumkreatinin observerades inom 10 dagar hos 1,8 % av de zoledronsyrabehandlade patienterna jämfört med 0,8 % av de placebobehandlade patienterna.
Hypokalcemi
I en klinisk studie avseende osteoporos, hade ca 0,2 % av patienterna märkbara sänkningar av serumkalciumnivåerna (mindre än 1,87 mmol/l) efter administrering av zoledronsyra. Inga symptomatiska fall av hypokalcemi observerades.
I studier av Pagets sjukdom, observerades symptomatisk hypokalcemi hos ca 1 % av patienterna, vilka alla senare normaliserades.
Grundat på laboratorieundersökning förelåg övergående asymptomatiska kalciumnivåer under det normala referensintervallet (mindre än 2,10 mmol/l) hos 2,3 % av zoledronsyrabehandlade patienter i en stor klinisk studie jämfört med 21 % av de zoledronsyrabehandlade patienterna i studierna vid Pagets sjukdom. Frekvensen av hypokalcemi var betydligt lägre vid de följande infusionerna.
Alla patienter erhöll tillräckligt tillägg av vitamin D och kalcium i den postmenopausala osteoporosstudien, studien angående preventionen av kliniska frakturer efter höftfraktur och studierna avseende Pagets sjukdom (se också avsnitt Dosering). I studien för prevention av kliniska frakturer efter att patienten nyligen fått en höftfraktur, mättes inte vitamin D nivåerna rutinmässigt, men majoriteten av patienterna gavs en laddningsdos av vitamin D före administrering av zoledronsyra (se avsnitt Dosering).
Lokal reaktion
I en stor klinisk studie har lokala reaktioner vid infusionsstället, t ex rodnad, svullnad och /eller smärta, rapporterats (0,7 %) efter administrering av zoledronsyra.
Osteonekros i käken
Fall av osteonekros i käken har rapporterats, huvudsakligen hos cancerpatienter som behandlats med läkemedel som hämmar benresorption, inklusive zoledronsyra (se avsnitt Varningar och försiktighet). I en stor klinisk studie med 7 736 patienter, rapporterades osteonekros i käken hos en patient som behandlats med zoledronsyra och en patient som behandlats med placebo. Fall av ONJ har rapporterats för Zoledronic Acid Hospira efter marknadsgodkännandet.
Akutfasreaktioner
Den totala procentandelen patienter som rapporterade akutfasreaktioner eller symtom som uppträtt efter administrering av zoledronsyra (inklusive allvarliga fall) är följande (frekvenser hämtat från studien vid behandling av osteoporos efter menopaus): feber (18,1%), myalgi (9,4%), influensaliknande symptom (7,8%), artralgi (6,8%) och huvudvärk (6,5%), varav majoriteten inträffade under de första tre dagarna efter administrering av zoledronsyra. Majoriteten av dessa symtom var av mild till måttlig karaktär och försvann inom tre dagar efter att de började. Förekomsten av dessa symtom minskade med efterföljande årliga doser av zoledronsyra. Andelen patienter som upplevde biverkningar var lägre i en mindre studie (19,5%, 10,4%, 10,7% efter den första, andra respektive tredje infusionen), där profylax mot biverkningar användes (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överdosering
Klinisk erfarenhet av akut överdosering är begränsad. Patienter som har fått större doser än rekommenderat måste kontrolleras noga. Kliniskt betydelsefull hypokalcemi kan eventuellt gå tillbaka genom tillägg av oralt kalcium och/eller en intravenös infusion av kalciumglukonat.
Farmakodynamik
Verkningsmekanism
Zoledronsyra tillhör kategorin kväveinnehållande bisfosfonater, och verkar huvudsakligen på benvävnad. Den hämmar den osteoklastmedierade benresorptionen.
Farmakodynamiska effekter
Den selektiva effekten på skelettet av bisfosfonater härrör från deras höga affinitet till mineraliserad benvävnad.
Det molekylära huvudmålet för zoledronsyra i osteoklasterna är enzymet farnesylpyrofosfatsyntas. Den långa effektdurationen av zoledronsyra kan tillskrivas dess höga bindningsaffinitet till det aktiva stället för farnesylpyrofosfatat (FPP) syntas och dess starka bindningsaffinitet till benmineral.
Zoldronsyra-behandling minskar snabbt benomsättningshastigheten från post-menopausala nivåer med det lägsta värdet för resorptionsmarkörer observerat vid 7 dagar och för bennybildningsmarkörer vid 12 veckor. Därefter stabiliseras benmarkörerna inom det pre-menopausala intervallet. Det sker ingen progressiv minskning av benomsättningsmarkörer med årlig upprepad dosering.
Klinisk effekt vid behandling av Pagets sjukdom
Zoledronsyra har studerats på manliga och kvinnliga patienter över 30 år med i första hand mild till måttlig Pagets sjukdom (alkalisk fosfatasnivå (median) i serum 2,6–3,0 gånger övre gränsen för det åldersspecifika, normala referensintervallet, vid studiestart) bekräftad med röntgen.
Effekten av en infusion med 5 mg zoledronsyra jämfört med dagliga doser av 30 mg risedronat administrerat i 2 månader visades i två studier på 6 månader. Efter 6 månader visade zoledronsyra 96 % (169/176) terapeutiskt svar respektive 89 % (156/176) normalisering av alkaliska fosfataser i serum (SAP) jämfört med 74 % (127/171) och 58 % (99/171) för risedronat (alla p < 0,001).
I poolade resultat, observerades för zoledronsyra och risedronat vid 6 månader liknande minskning av svårighetsgrad av smärta och smärtpåverkan i förhållande till utgångsläget.
Patienter som bedömdes ha svarat kliniskt vid slutet av huvudstudien på 6 månader fick ingå i en förlängd uppföljningsperiod. Av 153 patienter behandlade med zoledronsyra och 115 patienter med risedronat som deltog i den förlängda observationsstudien, efter en uppföljningsperiod på 3,8 år (medel) från dostillfället, var andelen patienter som avslutade den förlängda uppföljningsperioden på grund av behov av upprepad behandling (klinisk bedömning) högre hos risedronatbehandlade patienter (48 patienter, eller 41,7 %) jämfört med patienter behandlade med zoledronsyra (11 patienter, eller 7,2 %). Den genomsnittliga tiden från första behandlingsdosen tills att patienten avbröt den förlängda uppföljningsperioden på grund av behov av upprepad behandling av Pagets sjukdom var längre hos zoledronbehandlade patienter (7,7 år) jämfört med patienter behandlade med risedronat (5,1 år).
Sex patienter som uppnådde terapeutiskt svar 6 månader efter behandling med zoledronsyra och som senare drabbades av återfall under den förlängda uppföljningsperioden behandlades med zoledronsyra efter i genomsnitt 6,5 år från första till uppföljande behandling. Fem av de 6 patienterna hade SAP inom det normala intervallet vid månad 6 (Last Observation Carried Forward, LOCF).
Benhistologisk analys gjordes på 7 patienter med Pagets sjukdom 6 månader efter behandling med 5 mg zoledronsyra. Benbiopsin visade ben av normal kvalitet utan tecken på försämrad benuppbyggnad eller mineraliseringsdefekter. Resultatet överensstämde med det som de biokemiska markörerna visade beträffande normalisering av benomsättningen.
Pediatrisk population
En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie genomfördes hos pediatriska patienter i åldrarna 5 till 17 år som behandlades med glukokortikoider som hade minskad benmineraltäthet (BMD Z-score för ländryggen på 0,5 eller mindre) och en lågenergi/ fragilitetsfraktur. Patientpopulationen som randomiserades i denna studie (ITT-population) inkluderade patienter med flera undertyper av reumatiska tillstånd, inflammatorisk tarmsjukdom eller Duchenne muskeldystrofi. Studien var planerad att inkludera 92 patienter, dock randomiserades endast 34 patienter att få antingen en intravenös infusion två gånger per år av zoledronsyra 0,05 mg/kg (max 5 mg) eller placebo under ett år. Alla patienter var tvungna att ha bakgrundsbehandling av vitamin D och kalcium.
Zoledronsyrainfusion resulterade i en ökning av minsta kvadratmedelvärdet av BMD Z-score för ländryggen på 0,41 i månad 12 i relation till utgångsvärdet jämfört med placebo (95% CI: 0.02, 0.81; 18 respektive 16 patienter). Ingen effekt på BMD Z-score för ländryggen var tydlig efter 6 månaders behandling. Vid månad 12 observerades en statistiskt signifikant reduktion (p <0,05) i tre benomsättningssmarkörer (P1NP, BSAP, NTX) i zoledronsyragruppen jämfört med placebogruppen. Inga statistiskt signifikanta skillnader i totalt kropps benmineralinnehåll observerades mellan patienter som behandlades med zoledronsyra jämfört med placebo vid 6 eller 12 månader. Det finns inga tydliga bevis för att det finns en koppling mellan BMD-förändringar och frakturprevention hos barn med växande skelett.
Inga nya kotfrakturer observerades i zoledronsyragruppen jämfört med två nya frakturer i placebogruppen.
De vanligast rapporterade biverkningarna efter infusion av zoledronsyra var artralgi (28%), pyrexi (22%), kräkningar (22%), huvudvärk (22%), illamående (17%), myalgi (17%), smärta (17%), diarré (11%) och hypokalcemi (11%).
Fler patienter rapporterade allvarliga biverkningar i zoledronsyragruppen än i placebogruppen (5 [27,8%] patienter jämfört med 1 [6,3%] patient).
I den 12-månader öppna förlängningen av ovannämnda huvudstudie observerades inga nya kliniska frakturer. Emellertid hade två patienter, en i var och en av behandlingsgrupperna i huvudstudien (zoledronsyragrupp: 1/9, 11,1% och placebogrupp: 1/14, 7,1%) nya morfometriska ryggradsfrakturer. Det fanns inga nya fynd gällande säkerhet.
Långsiktiga säkerhetsdata i denna population kan inte fastställas från dessa studier.
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för originalläkemedlet innehållande zoledronsyra för alla grupper av den pediatriska populationen för Pagets sjukdom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).
Farmakokinetik
Engångs- och flergångsdoser, administrerade som 5- eller 15-minuters infusion av 2, 4, 8 eller 16 mg zoledronsyra, till 64 patienter, gav följande farmakokinetiska data, vilka konstaterades vara oberoende av dos.
Distribution
Efter påbörjad infusion med zoledronsyra ökar plasmakoncentrationen av aktiv substans snabbt och uppnår sitt maximala värde vid slutet av infusionsperioden. Därefter följer en snabb nedgång till < 10 % av maxvärdet efter 4 timmar och < 1 % av maxvärdet efter 24 timmar. En långvarig period följer med mycket låga koncentrationer, ej överstigande 0,1 % av maxvärdet.
Eliminering
Intravenöst administrerad zoledronsyra elimineras i en process bestående av tre faser: ett snabbt bifasiskt försvinnande från systemcirkulationen, med α- och β-halveringstider på 0,24 (t1/2α) respektive 1,87 timmar (t1/2β), följt av en lång eliminationsfas med en slutlig halveringstid på 146 timmar (t1/2γ). Det förekom ingen ackumulation av den aktiva substansen i plasma efter upprepade doser administrerade var tjugoåttonde dag. De tidiga dispositionsfaserna (α och β med längre t½) representerar sannolikt snabbt upptag i benet och utsöndring via njurarna.
Zoledronsyra metaboliseras inte och utsöndras i oförändrad form via njurarna. Under de första 24 timmarna återfinns 39 ± 16 % av den tillförda dosen i urinen, medan återstoden i huvudsak är bunden till benvävnad. Detta upptag i ben är gemensamt för samtliga bisfosfonater och är förmodligen beroende på den strukturella likheten med pyrofosfat. Liksom för andra bisfosfonater är zoledronsyrans retentionstid i ben mycket lång. Från benvävnaden frisätts zoledronsyran mycket långsamt tillbaka till systemcirkulationen och elimineras via njurarna. Totalclearance är 5,04 ± 2,5 l/timme, oberoende av dos och utan påverkan av kön, ålder, ras och kroppsvikt. Variationen i zoledronsyras plasmaclearance mellan och inom individer var 36 % respektive 34 %. Vid ökning av infusionstiden från 5 till 15 minuter minskade zoledronsyrakoncentrationen vid slutet av infusionen med 30 %, men detta hade ingen påverkan på systemexponeringen (AUC).
Farmakokinetiska/farmakodynamiska förhållanden
Interaktionsstudier med andra läkemedel har inte utförts med zoledronsyra. Eftersom zoledronsyra inte metaboliseras hos människa och har visat sig ha liten eller ingen förmåga som direktverkande och/eller irreversibel metabolism-beroende hämmare av P450-enzymer är det inte troligt att zoledronsyra minskar metabolisk clearance av substanser som metaboliseras via cytokrom P450-enzymsystemet. Zoledronsyra binds inte i särskilt hög grad till plasmaproteiner (cirka 43-55 %) och bindningen är oberoende av koncentrationen. Bortträngningsinteraktioner av läkemedel med hög proteinbindning är därför osannolik.
Speciella patientgrupper (se avsnitt Dosering)
Nedsatt njurfunktion
Renalt clearance av zoledronsyra korrelerade med kreatininclearance, där renalt clearance motsvarar 75 ± 33 % av kreatininclearance, som hade ett medelvärde på 84 ± 29 ml/min (intervall 22 till 143 ml/min) hos de 64 patienter som studerades. En liten ökning av AUC(0-24hr), cirka 30–40 %, observerades hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion, jämfört med patienter med normal njurfunktion. Läkemedlet ackumuleras ej vid upprepade doser oavsett njurfunktion. Härav dras slutsatsen att dosjustering av zoledronsyra hos patienter med lätt (Clcr = 50–80 ml/min) och måttligt nedsatt njurfunktion ner till ett kreatininclearance på 35 ml/min inte är nödvändig. Användning av zoledronsyra är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 35 ml/min) på grund av ökad risk för njursvikt i denna grupp.
Prekliniska uppgifter
Akuttoxicitet
Den högsta icke-letala engångsdosen vid intravenös administrering var 10 mg/kg kroppsvikt hos mus och 0,6 mg/kg hos råtta. En enstaka dos på 1,0 mg/kg (sex gånger högre än rekommenderad terapeutisk exponering (AUC) hos människa), administrerades under 15 minuter till hund. Denna dos tolererades väl utan några renala effekter.
Subkronisk och kronisk toxicitet
Den renala tolererbarheten av zoledronsyra fastställdes i intravenösa infusionsstudier på råtta, som erhöll 0,6 mg/kg som 15-minuters infusioner var tredje dag, sex gånger totalt (en kumulativ dos som motsvarar AUC-nivåer på cirka 6 gånger den humana terapeutiska exponeringen) och till hund, som gavs fem 15-minuters infusioner på 0,25 mg/kg administrerat med två till tre veckors intervall (en kumulativ dos som motsvarar 7 gånger den terapeutiska exponeringen hos människa), vilka tolererades väl. I de intravenösa bolusstudierna avtog tolererbarheten med studieperiodens längd: 0,2 och 0,02 mg/kg dagligen tolererades väl i 4 veckor av råtta respektive hund men endast 0,01 mg/kg och 0,005 mg/kg av råtta respektive hund då det administrerats i 52 veckor.
Längre tids upprepad administrering vid kumulativ exponering som mer än väl överskred den beräknade, humana, maximala exponeringen gav toxikologiska effekter på andra organ, inklusive magtarmkanal och lever samt vid det intravenösa administrationsstället. Den kliniska relevansen av dessa resultat är okänd. Det vanligaste fyndet i studier med upprepad dosering var en ökning av primärt spongiöst ben i metafysen i rörbenen på växande djur vid nästan samtliga dosnivåer. Detta fynd reflekterar substansens farmakologiska antiresorberande aktivitet.
Reproduktionstoxicitet
Teratologistudier har utförts på två djurarter båda med subkutan administrering. Zoledronsyra var teratogent på råtta vid doser ≥ 0,2 mg/kg vilket visade sig som missbildningar på yttre och inre organ samt skelettmissbildningar. Dystoci observerades vid den lägsta dosen (0,01 mg/kg kroppsvikt) som studerades på råtta. På kanin observerades ingen teratogenicitet eller embryo/fetotoxicitet, men däremot konstaterades maternell toxicitet vid dosen 0,1 mg/kg beroende på reducerad kalciumnivå i serum.
Mutagenicitet och karcinogen potential
Zoledronsyra var inte mutagent i de mutagenicitetstest som utfördes. Karcinogenicitetstest gav inga hållpunkter för någon karcinogen potential.
Innehåll
Kvalitativ och kvantitativ sammansättning
Varje infusionspåse med 100 ml infusionsvätska innehåller 5 mg zoledronsyra (som monohydrat).
Varje ml av infusionsvätska innehåller 0,05 mg zoledronsyra (som monohydrat).
Förteckning över hjälpämnen
Mannitol
Natriumcitrat
Vatten för injektionsvätskor
Blandbarhet
Detta läkemedel får inte komma i kontakt med någon lösning som innehåller kalcium och det får inte blandas eller ges intravenöst med något annat läkemedel i samma infusionsslang.
Hållbarhet, förvaring och hantering
Hållbarhet
Oöppnad infusionspåse: 2 år
Efter första öppnandet: 24 timmar vid 2°C – 8°C.
Ur mikrobiologisk synpunkt bör produkten användas omgående. Om användning inte sker omgående, är förvaringstider och förvaringsförhållanden innan administrering användarens ansvar och skall normalt inte överskrida 24 timmar vid 2°C – 8°C.
Särskilda förvaringsanvisningar
Inga särskilda förvaringsanvisningar. Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt hållbarhet.
Särskilda anvisningar för hantering
Endast för engångsbruk.
Endast klar lösning fri från partiklar och missfärgning skall användas.
Om lösningen kylts, bör man låta den anta rumstemperatur före administrering. Aseptisk teknik måste följas under beredningen av infusionen.
Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.