Parkinsons sjukdom. Om behandling med en dopaminagonist övervägs, är kabergolin indicerat som andrahandsbehandling till patienter som ej tolererar eller ej svarar på monoterapi med en icke-ergotalkaloid eller som tilläggsbehandling till levodopa plus dopa-dekarboxylashämmare i behandling av tecken och symtom på Parkinsons sjukdom.

Behandling skall inledas under övervakning av läkare med erfarenhet av behandling av Parkinsons sjukdom. Nyttan av fortsatt behandling skall omvärderas regelbundet med avseende på risken för fibrotiska reaktioner och hjärtklaffpåverkan (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot andra ergotalkaloider eller mot något hjälpämne.

Pulmonell, perikardiell eller retroperitoneal fibrotisk förändring i anamnesen (se avsnitt Varningar och försiktighet– Fibros/hjärtklaffpåverkan och möjliga relaterade kliniska tecken).

För långtidsbehandling: fynd av förändringar på någon hjärtklaff bekräftat genom ekokardiografi före behandlingsstart (se avsnitt Varningar och försiktighet - Fibros/hjärtklaffpåverkan och möjliga relaterade kliniska tecken).

Vuxna och äldre: Dostitrering: Initial dos ligger mellan 0,5 mg ("de novo"-patienter) och 1 mg (patienter på L-dopa). För patienter, som redan står på levodopa, kan denna dosering gradvis minskas medan doseringen av kabergolin ökas, till dess att optimal balans har uppnåtts. Med hänsyn till substansens långtidsverkande egenskaper, ökas dosen långsamt med 0,5 eller 1 mg, varje vecka eller varannan vecka, upp till optimal dygnsdos.

Normaldos är 2-3 mg/dag för "de novo"-patienter och 2-3 mg/dag vid kombinationsterapi med levodopa givet en gång per dag. Doseringen får inte överskrida 3 mg/dag.

För att minska risken för gastrointestinala biverkningar rekommenderas att Cabaser tas i samband med måltid.

Allmänt

Cabaser ska ges med försiktighet till patienter med allvarlig hjärt/kärlsjukdom, Raynauds fenomen, magsår, gastrointestinal blödning eller allvarlig mental sjukdom, speciellt psykos, i anamnesen.

Effekten av alkohol på toleransen av kabergolin är ännu okänd.

Cabaser innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt har ej utvärderats hos barn.

Fibros/hjärtklaffpåverkan och möjliga relaterade kliniska tecken:

Fibrotisk och serös inflammatorisk förändring såsom lungsäcksinflammation, pleurautgjutning, pleurafibros, pulmonell fibros, perikardit, perikardiell utgjutning, hjärtklaffpåverkan involverande en eller flera klaffar (aorta, mitral och trikuspidal) eller retroperitoneal fibros har inträffat efter långtidsbehandling med ergotderivat med agonistisk verkan på serotonin 5HT_2B receptorn, så som kabergolin. I vissa fall förbättrades symptom på eller manifestationer av hjärtklaffpåverkan efter utsättande av kabergolin.

Onormalt förhöjd SR har observerats vid pleurautgjutning/fibros. Vid onormalt förhöjd SR utan någon klinisk förklaring rekommenderas därför lungröntgenundersökning. Mätning av serumkreatinin kan också vara en hjälp vid diagnosticering av fibrotiska sjukdomar. Efter diagnosticerad pleurautgjutning/pulmonell fibros eller hjärtklaffpåverkan har utsättning av kabergolin rapporterats förbättra tecken och symtom (se avsnitt Kontraindikationer).

Hjärtklaffpåverkan har sammankopplats med kumulativa doser. Patienter ska därför behandlas med lägsta effektiva dos. Vid varje återbesök bör nyttan av fortsatt behandling vägas mot riskerna för att avgöra lämplighet av fortsatt behandling med kabergolin.

Innan långtidsbehandling påbörjas

Alla patienter måste genomgå kardiovaskulär utredning, innefattande ekokardiografi, för att utreda om det finns möjlig asymptomatisk klaffsjukdom. Det är även lämpligt att utföra baseline-utredningar av SR eller andra inflammatoriska markörer, lungfunktion/lungröntgen och njurfunktion innan inledning av behandling. Det är inte känt ifall behandling med kabergolin kan försämra underliggande sjukdom hos patienter med asymptomatiskt klaffläckage. Om fibrotisk klaffsjukdom upptäcks skall patienten inte behandlas med kabergolin (se avsnitt Kontraindikationer).

Under långtidsbehandling

Fibrotiska förändringar kan ha en smygande debut och patienter skall regelbundet följas upp gällande manifestationer på progressiv fibros. Under behandling bör uppmärksamhet göras på följande tecken och symptom på:

• Pleuropulmonell sjukdom såsom dyspné, andfåddhet, ihållande hosta eller bröstsmärta

• Njurinsufficiens eller förträngning av uretär eller kärl i buken som kan uppträda med smärta i ländryggen/flanken, ödem i nedre extremiteterna, såväl som resistens i buken eller ömhet som kan vara indikation på retroperitoneal fibros

• Hjärtsvikt, då fall av valvulär och perikardiell fibros ofta har manifesterats som hjärtsvikt. Klaffibros (och konstriktiv perikardit) skall därför uteslutas om sådana symptom uppträder

Lämplig klinisk uppföljning av eventuell fibrotisk förändring är nödvändig. Efter inledande behandling måste ett nytt ekokardiogram tas inom 3-6 månader. Därefter skall frekvensen av efterföljande undersökning med ekokardiografi anpassas individuellt genom lämplig klinisk utredning med särskild betoning på ovannämnda tecken och symptom. Ekokardiografi skall dock genomföras åtminstone var sjätte till tolfte månad.

Behandling med kabergolin skall avbrytas om ett ekokardiogram visar nytillkommen eller förvärrat klaffläckage, förtjockning, stenos av hjärtklaff eller fibrotisk klaffsjukdom (se avsnitt Kontraindikationer).

Behovet av annan klinisk utvärdering, (t.ex. kroppsundersökning inklusive hjärtauskultation, röntgenundersökning, datortomografi) bör bestämmas från fall till fall.

Ytterligare undersökningar, såsom mätning av SR och serumkreatinin bör utföras om nödvändigt för att ge stöd vid diagnostik av fibrotiska förändringar.

Pleurautgjutning/fibros har rapporterats i samband med långtidsbehandling med kabergolin. Kabergolin ska därför ges med försiktighet till patienter med tecken på eller kliniska symptom på sjukdomar i andningsvägarna i kombination med bindvävssjukdomar. Hänsyn skall även tas till om patienten har haft sådana symptom tidigare. Vid nya kliniska symptom på sjukdomar i andningsvägarna rekommenderas lungröntgenundersökning.

Nedsatt lever- och njurfunktion

På grund av bristande erfarenhet bör doseringen till patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion reduceras och patienterna följas upp noga under den första behandlings¬månaden. Jämfört med friska frivilliga och patienter med lägre grad av leverinsufficiens har förhöjt AUC-värde setts hos patienter med svår leverinsufficiens (Child-Pugh klass C) som fått en engångsdos om 1 mg.

Postural hypotension

Postural hypotension kan uppträda vid behandling med kabergolin, i synnerhet under de första dagarna av behandlingen. Den är dosberoende både vad avser frekvens och grad av trycksänkning. Försiktighet bör iakttas vid kombination med andra läkemedel som har blodtryckssänkande effekt.

Somnolens/plötslig sömnighet

Kabergolin har associerats med somnolens och episoder av plötslig sömnighet, hos patienter med Parkinsons sjukdom. Plötsligt inträdande av sömn under dagliga aktiviteter, i vissa fall utan varningssignaler, har rapporterats i mindre vanliga fall. Patienter måste informeras om detta och rådas till försiktighet under bilkörning eller hantering av maskiner. Patienter som har uppvisat somnolens och/eller en plötslig sömnattack bör avstå från bilkörning och hantering av maskiner. Dosreduktion och/eller utsättande av behandlingen kan då övervägas (se avsnitt Trafik).

Psykiatri

Patienter ska regelbundet kontrolleras för utveckling av störd impulskontroll. Patienter och dess vårdare ska uppmärksammas på att beteendemässiga symtom som tyder på störd impulskontroll såsom patologiskt spelberoende, ökad libido, hypersexualitet, tvångsmässigt spenderande av pengar och tvångsmässigt köpbeteende, hetsätning och tvångsmässigt ätande kan förekomma hos patienter som behandlas med dopaminagonister såsom Cabaser. Dosreduktion/gradvis utsättning bör övervägas om patienten utvecklar dessa symtom.

Eftersom kabergolin utövar sin effekt genom direkt stimulering av dopaminreceptorer, bör kombination ej ske med läkemedel som har dopaminantagonistisk verkan (t.ex. fentiaziner, butyrofenoner, tioxantener, metoklopramid) då dessa kan minska effekten av kabergolin.

Samtidig användning av icke-dopamin agonister mot Parkinsons sjukdom (t.ex. selegelin, amantadin, biperiden, trihexyfenidyl) var tillåtna i kliniska studier för patienter som behandlades med kabergolin. I studier där de farmakokinetiska interaktionerna mellan kabergolin och L-dopa eller selegelin utvärderades observerades inga interaktioner. Farmakokinetiska interaktioner med andra läkemedel kan inte predikteras baserat på tillgänglig kunskap om kabergolins metabolism.

Ingen information föreligger beträffande tänkbara interaktioner mellan kabergolin och andra ergotalkaloider. Därför avråds kombination med dessa läkemedel vid långtidsbehandling med kabergolin. Andra ergotalkaloider metaboliseras av enzymet CYP 3A4. Det är inte känt huruvida detta enzym deltar i kabergolins metabolism. Försiktighet anmodas vid kombination med läkemedel som hämmar CYP 3A4 t.ex. azolantifungistika, proteashämmare m.fl.

Liksom för andra ergotderivat, skall kabergolin inte användas tillsammans med makrolid-antibiotika (t.ex. erythromycin) på grund av ökad systemisk biotillgänglighet för kabergolin.

Det är inte känt huruvida kabergolin påverkar andra läkemedels metabolism. Kombination med läkemedel vars terapeutiska koncentrationsfönster är snävt bör ske med försiktighet.

Det finns inga adekvata och välkontrollerade studier på gravida kvinnor som använt kabergolin. I djurstudier har inga teratogena effekter påvisats, men minskad embryotoxicitet har observerats i samband med farmakodynamisk aktivitet.

I en observationsstudie som pågick under 12 år studerades graviditetsutsfall efter behandling med kabergolin. Information om 256 graviditeter samlades in och av dessa 256 graviditeter resulterade 17 graviditeter (6,6 %) i betydande kongenitala missbildningar eller abort. Information finns från 23 av 258 barn vilka hade totalt 27 neonatala avvikelser, både större och mindre. Muskuloskeletala missbildningar var den vanligaste neonatala avvikelsen (10), följt av kardiopulmonella avvikelser (5). Information saknas om perinatala sjukdomar eller långtidsutveckling hos barn som exponerats för kabergolin intrauterint. Som framgår av nyligen publicerad litteratur har frekvensen av betydande kongenitala missbildningar hos allmänpopulationen rapporterats vara 6,9 % eller större. Graderna av kongenitala avvikelser varierar mellan olika populationer. Det är inte möjligt att exakt avgöra om risken är förhöjd, eftersom ingen kontrollgrupp hade inkluderats.

Användning av antikonceptionsmedel rekommenderas under behandling med kabergolin.

Kabergolin bör endast användas under graviditet om det är absolut indicerat och efter en noggrann nytta/riskbedömning.

På grund av läkemedlets långa halveringstid och begränsade data från exponering in utero ska kvinnor som planerar att bli gravida avbryta behandlingen med kabergolin en månad innan planerad konception. Om konception inträffar under behandling ska behandlingen sättas ut så snart graviditeten är bekräftad för att begränsa exponeringen för läkemedlet hos fostret. Under graviditeten skall dessa patienter följas noggrant med tanke på eventuell graviditetsinducerad hypofysförstoring.

Hos råttor utsöndras kabergolin och/eller dess metaboliter i mjölk. Uppgift saknas om kabergolin passerar över i modersmjölk, dock har kabergolin en hämmande effekt på laktationen på grund av sina dopamin-agonistiska egenskaper. Kabergolin bör därför inte användas vid amning. Om behandling anses nödvändig, bör amningen avbrytas.

I djurförsök på råtta, hos vilka prolaktin är essentiellt för implantationen, har kabergolin visat förväntad effekt på fertilitet (implantationshämning). Infertilitet kan hävas med kabergolin. Eftersom graviditet kan uppträda innan menstruations¬cykeln normaliserats, måste patienter utan önskan att bli gravida förses med tillförlitligt antikonceptionsmedel under behandling.

Patienter ska iaktta försiktighet när de utför aktiviteter som kräver snabb och precis reaktionsförmåga under inledandet av behandlingen.

På grund av den blodtryckssänkande effekten kan reaktionsförmågan hos vissa patienter nedsättas, vilket bör beaktas då skärpt uppmärksamhet krävs, t.ex. vid bilkörning. Patienter som behandlas med kabergolin och uppvisar somnolens och/eller plötsliga sömnattacker måste informeras om att de bör avstå från bilkörning och andra aktiviteter där sänkt uppmärksamhet kan utsätta dem själva eller andra för risk för allvarlig skada eller död (t.ex. hantering av maskiner) till dess att dessa attacker och somnolensen har upphört (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Biverkningar förekommer hos cirka 70 % av patienterna, oftast av övergående natur. Vanligast är symptom från CNS, främst hos äldre patienter, samt gastrointestinala biverkningar, speciellt hos kvinnor. Vid singelterapi är sömnstörningar den mest rapporterade biverkan.

Följande biverkningar och frekvenser har rapporterats under behandling med kabergolin: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

* Vid samtidig användning av levodopa

Det har förekommit rapporter om fibrotiska och serösa inflammatoriska tillstånd såsom pleurit, pleurautgjutning, pleurafibros, pulmonell fibros, perikardit, perikardiell utgjutning, hjärtklaffpåverkan (aorta, mitral och trikuspidal) eller retroperitoneal fibros hos patienter som behandlats med kabergolin (se avsnitt Varningar och försiktighet). Baserat på senare studier av prevalensen av klaffåterflöde (den mest känsliga markören för restriktiv hjärtklaffpåverkan är ekokardiografi), kan prevalensen av återflöde (praktiskt taget alla fall asymptomatiska) potentiellt sammankopplad med kabergolin vara i området 20 % eller högre.

Begränsad information är tillgänglig beträffande reversibiliteten för dessa reaktioner.

Störd impulskontroll

Patologiskt spelberoende, ökad libido, hypersexualitet, tvångsmässigt spenderande av pengar och tvångsmässigt köpbeteende, hetsätning och tvångsmässigt ätande kan förekomma hos patienter som behandlas med dopaminagonister såsom Cabaser (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Klinisk erfarenhet av överdosering saknas men, med tanke på vad som iakttagits hos försöksdjur, kan symptom, beroende på en överstimulering av dopaminreceptorer, förväntas t.ex. illamående, kräkningar, blodtrycksfall, magbesvär, postural hypotension, förvirring/psykos eller hallucinationer. Åtgärder ska vidtagas för att, vid behov, avlägsna ännu ej absorberat läkemedel och upprätthålla blodtrycket. Dessutom kan administrering av en dopaminantagonist vara nödvändig vid uttalade symptom från CNS (hallucinationer).

Kabergolin är ett dopaminergt ergolinderivat med potent och långtidsverkande dopamin D2-receptoragonistisk effekt. Central dopaminerg effekt via D2-receptorstimulering erhålls med doser som är högre än de doser som sänker nivåerna av serumprolaktin. Den prolaktinsänkande effekten inträder snabbt (inom 3 timmar från administrering), kvarstår länge (7-28 dagar) och är dosberoende både när det gäller effekt och duration.

Kontrollerade kliniska studier har visat att karbergolin minskar dagliga fluktuationer i motoriken hos patienter med Parkinsons sjukdom som står på behandling med levodopa/karbidopa. Karbergolin i monoterapi har, hos nydiagnostiserade patienter, visats ge klinisk förbättring i något lägre frekvens än levodopa/karbidopa.

Vid peroral tillförsel av radioaktivt märkt substans uppnås maximal radioaktivitet efter 0,5-4 timmar. Kabergolin utsöndras huvudsakligen (ca 70%) i faeces i form av metaboliter och/eller oförändrad substans. Ca 20% utsöndras i urinen, huvudsakligen i form av metaboliter. Med hjälp av urindata har den biologiska halveringstiden konstaterats ligga mellan 65-110 timmar. Kinetiken är ej dosberoende vid administrering i terapeutiska doser. Plasmaproteinbindningen är ca 40%.

Huvuddelen av de effekter som observerats hos råtta i de prekliniska studierna beror på den centrala dopaminerga effekten, med åtföljande hämning av prolaktinsekretionen. Detta gäller även ökade incidenser av tumörer i livmoderhals, livmoder och testiklar hos mus och råtta, vilka följaktligen bedöms sakna klinisk relevans.

En tablett innehåller: Kabergolin 1 mg respektive 2 mg. Hjälpämne: Vattenfri laktos 75,4 mg respektive 150,8 mg samt leucin.

Förvaras i originalförpackningen. Tillslut burken väl. Fuktkänsligt.