Tybost är avsett som farmakokinetisk förstärkare av atazanavir 300 mg en gång dagligen eller darunavir 800 mg en gång dagligen som del av antiretroviral kombinationsbehandling av vuxna infekterade med humant immunbristvirus-1 (hiv-1) och ungdomar i åldern 12 år och äldre som:

• väger minst 35 kg vid samtidig administrering av atazanavir eller

• väger minst 40 kg vid samtidig administrering av darunavir.

Se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet, Farmakodynamik och Farmakokinetik.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i Förteckning över hjälpämnen.

Samtidig administrering av läkemedel som är höggradigt beroende av CYP3A för clearance och för vilka förhöjda plasmakoncentrationer är associerade med allvarliga och/eller livshotande händelser, är kontraindicerad. Därför ska Tybost inte administreras samtidigt med läkemedel såsom följande (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner):

• alfa 1‑adrenoreceptorantagonister: alfuzosin

• antiarytmika: amiodaron, kinidin

• ergotderivat: dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin

• HMG-CoA-reduktashämmare: lovastatin, simvastatin

• neuroleptika/antipsykotika: pimozid, lurasidon

• PDE‑5-hämmare: sildenafil för behandlingen av pulmonell arteriell hypertension

• sedativa/hypnotika: oralt administrerat midazolam, triazolam

Samtidig administrering med läkemedel som är starka inducerare av CYP3A är kontraindicerad på grund av risken för förlust av terapeutisk effekt. Därför ska Tybost inte administreras samtidigt med läkemedel såsom följande (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner):

• antiepileptika: karbamazepin, fenobarbital, fenytoin

• antimykobakteriella läkemedel: rifampicin

• naturläkemedel: johannesört (Hypericum perforatum)

Samtidig administrering med dabigatranetexilat, ett P‑glykoprotein (P‑gp)-substrat, är kontraindicerat (se avsnitt Interaktioner).

Terapi bör initieras av läkare med erfarenhet av behandling av hiv-infektion.

Dosering

Tybost används i kombination med atazanavir eller darunavir. Produktresumén för atazanavir eller darunavir ska därför konsulteras.

Tybost måste tas oralt en gång dagligen med föda.

Doserna av Tybost och den samtidigt administrerade proteashämmaren, atazanavir eller darunavir, visas i tabell 1 och 2.

Tabell 1: Dosregimer för vuxna

Dos av Tybost	Dos av hiv-1-proteashämmare
150 mg en gång dagligen	Atazanavir 300 mg en gång dagligen
	Darunavir 800 mg en gång dagligen

Tabell 2: Dosregimer för ungdomar i åldern 12 år och äldre som väger ≥ 35 kg

Kroppsvikt (kg)	Dos av Tybost	Dos av hiv‑1‑proteashämmare
≥ 40	150 mg en gång dagligen	Atazanavir 300 mg en gång dagligen
		Darunavir 800 mg en gång dagligen
35 till <40	150 mg en gång dagligen	Atazanavir 300 mg en gång dagligen

Om en patient missar en dos av Tybost inom 12 timmar efter den tidpunkt då den vanligtvis tas, ska patienten ta Tybost tillsammans med föda så snart som möjligt och fortsätta enligt sitt normala doseringsschema i kombination med atazanavir eller darunavir. Om en patient missar en dos av Tybost med mer än 12 timmar, ska patienten inte ta den missade dosen utan bara fortsätta enligt det vanliga doseringsschemat.

Särskilda populationer

Äldre

Inga data finns tillgängliga för att ge en dosrekommendation för patienter över 65 år (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Kobicistat kan ges utan dosjustering hos patienter med nedsatt njurfunktion, inklusive dem med gravt nedsatt njurfunktion. Kobicistat har inte studerats hos patienter som står på dialys och därför kan ingen rekommendation ges för dessa patienter.

Kobicistat har visat sig sänka beräknad kreatininclearance på grund av hämning av tubulär sekretion av kreatinin. Kobicistat ska inte initieras hos patienter med kreatininclearance mindre än 70 ml/min om något samtidigt administrerat preparat (t.ex. emtricitabin, lamivudin, tenofovirdisoproxil eller adefovir) kräver dosjustering baserat på kreatininclearance. Se avsnitt Varningar och försiktighet, Biverkningar och Farmakokinetik.

Nedsatt leverfunktion

Kobicistat kan ges utan dosjustering hos patienter med lätt (Child-Pugh klass A) eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B). Kobicistat har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C). Användning av Tybost rekommenderas därför inte till dessa patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för kobicistat som administreras samtidigt med atazanavir för barn i åldern 0 till under 12 år, eller väger mindre än 35 kg har inte fastställts. Säkerhet och effekt för kobicistat som administreras samtidigt med darunavir för barn i åldern 0 till under 12 år, eller väger mindre än 40 kg har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Tybost ska tas oralt en gång dagligen, tillsammans med föda (se avsnitt Farmakokinetik). Den filmdragerade tabletten får inte tuggas eller krossas.

Samtidig administrering med andra läkemedel

Kobicistat är en kraftig mekanismbaserad CYP3A-hämmare och är ett CYP3A-substrat.

Ökade plasmakoncentrationer av läkemedel som metaboliseras av CYP3A (inklusive atazanavir och darunavir) observeras vid samtidig administrering med kobicistat. Högre plasmakoncentrationer av samtidigt administrerade läkemedel kan leda till ökade eller förlängda terapeutiska effekter eller biverkningar. För läkemedel som metaboliseras av CYP3A kan dessa högre plasmakoncentrationer potentiellt leda till allvarliga och/eller livshotande händelser (se avsnitt Kontraindikationer). Samtidig administrering av kobicistat med läkemedel som har en eller flera aktiva metaboliter som bildas av CYP3A kan leda till minskade plasmakoncentrationer av dessa aktiva metaboliter vilket kan orsaka förlust av behandlingseffekt.

Samtidig administrering av kobicistat med läkemedel som inducerar CYP3A är kontraindicerad eller rekommenderas inte (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner) eftersom minskade plasmakoncentrationer av kobicistat, kan resultera i plasmanivåer som är otillräckliga för att uppnå adekvat farmakokinetisk förstärkning av atazanavir eller darunavir.

Samtidig administrering av kobicistat med läkemedel som hämmar CYP3A kan sänka clearance av kobicistat vilket kan leda till ökade plasmakoncentrationer av kobicistat (se avsnitt Interaktioner).

Kobicistat är en svag CYP2D6-hämmare och metaboliseras, i mindre utsträckning, av CYP2D6. Samtidig administrering med kobicistat kan öka plasmakoncentrationer av läkemedel som metaboliseras av CYP2D6 (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).

Kobicistat hämmar transportörerna P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 och OATP1B3. Samtidig administrering av kobicistat till patienter som får läkemedel som är substrat för dessa transportörer kan leda till ökade plasmakoncentrationer av samtidigt administrerade läkemedel (se avsnitt Interaktioner).

Till skillnad från ritonavir är kobicistat inte en inducerare av CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eller UGT1A1. Vid byte av farmakokinetisk förstärkare från ritonavir till kobicistat krävs försiktighet under de två första veckornas behandling med kobicistat, särskilt om doser av något samtidigt administrerat läkemedel har titrerats eller justerats under det att ritonavir använts som farmakokinetisk förstärkare (se avsnitt Interaktioner).

Krav på preventivmedel

Plasmakoncentrationer av etinylöstradiol minskar efter samtidig administrering av drospirenon/etinylöstradiol och darunavir/kobicistat. Alternativa eller ytterligare preventivmetoder rekommenderas när östrogenbaserade preventivmedel administreras samtidigt med darunavir/kobicistat.

Plasmakoncentrationer av drospirenon ökar efter administrering av drospirenon/etinylöstradiol med atazanavir/kobicistat eller med darunavir/kobicistat. Om drospirenon/etinylöstradiol administreras samtidigt med atazanavir/kobicistat eller med darunavir/kobicistat rekommenderas klinisk övervakning på grund av risken för hyperkalemi.

Inga data finns tillgängliga för att lämna rekommendationer om användningen av atazanavir/kobicistat eller darunavir/kobicistat med andra orala preventivmedel. Alternativa preventivmetoder bör övervägas (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig administrering av Tybost och antiretrovirala läkemedel

Tybost måste administreras samtidigt med antingen atazanavir 300 mg en gång dagligen eller med darunavir 800 mg en gång dagligen (se avsnitt Dosering). Säkerhet och effekt har inte fastställts för användning av kobicistat med antingen atazanavir eller darunavir använda i någon annan dosregim. Data avseende antiviral effekt från randomiserade kontrollerade studier är tillgängliga för kobicistat-boostad atazanavir men inte för kobicistat-boostad darunavir (se avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik).

Tybost får inte användas som en farmakokinetisk förstärkare av någon annan hiv-1-proteashämmare eller något annat antiretroviralt läkemedel som kräver boosting eftersom dosrekommendationer för sådan samtidig administrering inte har fastställts och kan leda till otillräckliga plasmanivåer av det antiretrovirala läkemedlet med förlust av terapeutisk effekt och resistensutveckling som följd (se avsnitt Dosering).

Kobicistatsom administreras samtidigt med atazanavir eller darunavir ska inte användas tillsammans med ett annat antiretroviralt preparat som kräver farmakokinetisk förstärkning genom samtidig administrering av en CYP3A4-hämmare för att uppnå önskade terapeutiska plasmakoncentrationer (d.v.s. en annan proteashämmare). Dosrekommendationer för sådana kombinationer har inte fastställts och samtidig administrering kan leda till sänkta plasmanivåer av atazanavir, darunavir och/eller det andra antiretrovirala preparatet som kräver farmakokinetisk förstärkning med förlust av antiviral aktivitet och resistensutveckling som följd.

Tybost ska inte användas i kombination med andra läkemedel som innehåller kobicistat eller med ritonavir eftersom kobicistat och ritonavir har likartade effekter på CYP3A.

Effekter på beräknad kreatininclearance

Kobicistat har visat sig sänka beräknad kreatininclearance på grund av hämning av tubulär sekretion av kreatinin. Denna effekt på serumkreatinin, som leder till en minskning av beräknad kreatininclearance, ska tas i beaktande när kobicistat administreras till patienter för vilka beräknad kreatininclearance används för att vägleda aspekter av deras kliniska vård, inklusive justering av doser av samtidigt administrerade läkemedel.

Tybost ska inte initieras hos patienter med kreatininclearance mindre än 70 ml/min om ett eller flera samtidigt administrerade preparat kräver dosjustering baserat på kreatininclearance (t.ex. emtricitabin, lamivudin, tenofovirdisoproxil eller adefovir). Se avsnitt Dosering, Biverkningar och Farmakokinetik.

Data är för närvarande otillräckliga för att fastställa om samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och kobicistat förknippas med en högre risk för renala biverkningar jämfört med regimer som omfattar tenofovirdisoproxil utan kobicistat.

Leversjukdom

Kobicistat har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C). Användning av Tybost rekommenderas därför inte till dessa patienter (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Graviditet

Behandling med kobicistat och atazanavir eller darunavir under graviditetens andra och tredje trimester har visats föranleda en lägre exponering för atazanavir eller darunavir jämfört med postpartum. Kobicistatnivåerna minskar och ger eventuellt inte tillräcklig boosting. Den avsevärda minskningen av exponering för atazanavir eller darunavir kan vara förenad med virologisk svikt och en ökad risk för överföring av HIV-infektion från modern till barnet. Därför ska behandling med kobicistat och atazanavir eller darunavir inte påbörjas under graviditet och kvinnor som blir gravida under behandling med kobicistat och atazanavir eller darunavir ska byta till en alternativ behandling (se avsnitt Graviditet). Darunavir tillsammans med en låg dos av ritonavir kan övervägas som en alternativ behandling.

Hjälpämnen

Tybost innehåller azofärgämnet para-orange (E110), som kan orsaka allergiska reaktioner.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Kobicistat är en kraftig mekanismbaserad CYP3A-hämmare och är ett CYP3A-substrat. Ökade plasmakoncentrationer av läkemedel som metaboliseras av CYP3A (inklusive atazanavir och darunavir) observeras vid samtidig administrering med kobicistat. Samtidig administrering av kobicistat med läkemedel som har en eller flera aktiva metaboliter som bildas av CYP3A kan leda till minskade plasmakoncentrationer av dessa aktiva metaboliter (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Kobicistat är en svag CYP2D6-hämmare och metaboliseras, i mindre utsträckning, av CYP2D6. Samtidig administrering med kobicistat kan öka plasmakoncentrationer av läkemedel som metaboliseras av CYP2D6 (se även avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Kobicistat hämmar transportörerna P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 och OATP1B3. Samtidig administrering av Tybost med läkemedel som är substrat för dessa transportörer kan leda till ökade plasmakoncentrationer av samtidigt administrerade läkemedel (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Kobicistat förväntas inte hämma CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 eller CYP2C19.

Kobicistat förväntas inte inducera CYP3A4 eller P-gp (MDR1).

Till skillnad från ritonavir är kobicistat inte en inducerare av CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eller UGT1A1. Vid byte av farmakokinetisk förstärkare från ritonavir till kobicistat krävs försiktighet under de två första veckornas behandling med Tybost, särskilt om doser av något samtidigt administrerat läkemedel har titrerats eller justerats under det att ritonavir använts som farmakokinetisk förstärkare (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Kontraindicerad samtidig användning

Läkemedel som i hög grad metaboliseras av CYP3A och som har hög första-passage-metabolism förefaller vara de som är känsligast för stora ökningar av exponeringen vid samtidig administrering med kobicistat. Samtidig administrering av kobicistat med läkemedel som dihydroergotamin, ergotamin, ergometrin, midazolam (oralt administrerat), triazolam, amiodaron, kinidin, pimozid, lurasidon, alfuzosin, simvastatin, lovastatin och sildenafil, som är starkt beroende av CYP3A för clearance och för vilka ökade plasmakoncentrationer är förenade med allvarliga och/eller livshotande händelser, är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

Samtidig administrering av kobicistat med läkemedel som är starka CYP3A-inducerare (som johannesört (Hypericum perforatum), rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin) kan leda till minskade plasmakoncentrationer av kobicistat och följaktligen av boostrat atazanavir eller darunavir, vilket kan leda till förlust av terapeutisk effekt och eventuell resistensutveckling (se avsnitt Kontraindikationer).

Samtidig användning rekommenderas inte

Samtidig administrering av kobicistat med läkemedel som är måttliga till svaga CYP3A-inducerare kan leda till sänkt plasmakoncentration av kobicistat och följaktligen av boostrat atazanavir eller darunavir, vilket kan leda till förlust av terapeutisk effekt och eventuell resistensutveckling. Några exempel är, men är inte begränsade till, etravirin, efavirenz, nevirapin och bosentan (se tabell 3).

Samtidig administrering av kobicistat med läkemedel som hämmar CYP3A kan leda till ökad plasmakoncentration av kobicistat. Några exempel är, men är inte begränsade till, itrakonazol, ketokonazol och vorikonazol (se tabell 3).

Kobicistat som administreras samtidigt med atazanavir eller darunavir ska inte användas tillsammans med ett annat antiretroviralt preparat som kräver farmakokinetisk förstärkning genom samtidig administrering av en CYP3A4-hämmare för att uppnå önskade terapeutiska plasmakoncentrationer (d.v.s. en annan proteashämmare). Dosrekommendationer för sådana kombinationer inte har fastställts och samtidig administrering kan leda till sänkta plasmanivåer av atazanavir, darunavir och/eller det andra antiretrovirala preparatet som kräver farmokinetisk förstärkning med förlust av antiviral aktivitet och resistensutveckling som följd.

Övriga interaktioner

Interaktioner mellan kobicistat och eventuella läkemedel som administreras samtidigt visas i tabell 3 nedan (ökning visas som ”↑”, minskning som ”↓”, oförändrat som “↔”). Dessa interaktioner är baserade antingen på läkemedelsinteraktionsstudier eller förutsedda interaktioner på grund av den förväntade omfattningen av interaktionen och potentialen för allvarliga och/eller livshotande händelser eller förlust av effekt.

För ytterligare läkemedelsinteraktioner med atazanavir eller darunavir, se respektive produktresumé vid användning av Tybost.

Tabell 3: Interaktioner mellan kobicistat och andra läkemedel

Läkemedel uppdelade efter behandlingsområde	Påverkan på läkemedels-koncentrationer Genomsnittlig procentuell förändring i AUC, Cmax, Cmin	Rekommendation avseende samtidig administrering av kobicistat 150 mg och atazanavir eller darunavir
ANTIRETROVIRALA MEDEL
Nukleosida omvänt transkriptashämmare (NRTI)
Tenofovirdisoproxil1	Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och kobicistat förväntas öka plasmakoncentrationen av tenofovir. Tenofovir: AUC: ↑ 23 % Cmax: ↑ 55 %	Denna ökning anses inte vara kliniskt relevant och nödvändiggör inte dosjustering av tenofovirdisoproxil.
Icke-nukleosida omvända transkriptashämmare (NNRTI)
Efavirenz (600 mg engångsdos)	Samtidig administrering av efavirenz och kobicistat förväntas sänka plasmakoncentrationerna av kobicistat. Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↓ 13 % Cmin: ej fastställd	Plasmakoncentrationerna av atazanavir eller darunavir kan sjunka till följd av en sänkning av plasmakoncentrationerna av kobicistat, vilket kan leda till förlust av terapeutisk effekt och resistensutveckling. Samtidig administrering rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Etravirin	Interaktion har inte studerats. Samtidig administrering av etravirin och kobicistat förväntas sänka plasmakoncentrationerna av kobicistat.	Plasmakoncentrationerna av atazanavir eller darunavir kan sjunka till följd av en sänkning av plasmakoncentrationerna av kobicistat, vilket kan leda till förlust av terapeutisk effekt och resistensutveckling. Samtidig administrering rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Nevirapin	Interaktion har inte studerats. Samtidig administrering av nevirapin och kobicistat förväntas sänka plasmakoncentrationerna av kobicistat. Plasmakoncentrationerna av nevirapin kan vara förhöjda vid samtidig administrering med kobicistat.	Plasmakoncentrationerna av atazanavir eller darunavir kan sjunka till följd av en sänkning av plasmakoncentrationerna av kobicistat, vilket kan leda till förlust av terapeutisk effekt och resistensutveckling. Samtidig administrering rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Rilpivirin	Interaktion har inte studerats. Samtidig administrering av rilpivirin och kobicistat förväntas öka plasmakoncentrationen av rilpivirin. Rilpivirin förväntas inte påverka plasmakoncentrationen av kobicistat.	Ingen dosjustering av rilpivirin krävs när atazanavir/kobicistat eller darunavir/kobicistat används samtidigt med rilpivirin.
CCR5-antagonister
Maravirok	Interaktion har inte studerats. Maravirok är ett substrat för CYP3A och dess plasmakoncentration ökar vid samtidig administrering med potenta CYP3A-hämmare.	Vid samtidig administrering av maravirok och Tybost ska patienterna få maravirok 150 mg två gånger dagligen. Se produktresumén för maravirok för mer information.
INFEKTIONSLÄKEMEDEL
Antimykotika
Ketokonazol	Interaktion har inte studerats. Koncentrationerna av ketokonazol och/eller kobicistat kan vara förhöjda vid samtidig administrering av kobicistat.	Vid administrering av ketokonazol tillsammans med Tybost ska den maximala dagliga dosen ketokonazol inte överstiga 200 mg per dag. Försiktighet är befogad och klinisk övervakning rekommenderas vid samtidig administrering.
Itrakonazol Vorikonazol Posakonazol Flukonazol	Koncentrationerna av itrakonazol, flukonazol och posakonazol kan öka vid samtidig administrering av kobicistat. Koncentrationerna av vorikonazol kan öka eller minska vid samtidig administrering av kobicistat.	Klinisk övervakning rekommenderas vid samtidig administrering med Tybost. Vid administrering med Tybost ska den maximala dagliga dosen av itrakonazol inte överstiga 200 mg per dag. Vorikonazol bör inte användas om inte den eventuella nyttan överväger de risker som är förenade med den oförutsebara effekten på plasmakoncentrationer.
Antimykobakteriella medel
Rifabutin (150 mg varannan dag)/Elvitegravir (150 mg en gång dagligen)/Kobicistat (150 mg en gång dagligen)	Samtidig administrering av rifabutin, en potent CYP3A inducerare, kan signifikant minska plasmakoncentrationerna av kobicistat. Kobicistat: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 66 % Rifabutin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ 25-O-desacetyl rifabutin: AUC: ↑ 525 % Cmax: ↑ 384 % Cmin: ↑ 394 %	Samtidig administrering av kobicistat och rifabutin rekommenderas inte. Om kombinationen är nödvändig, är den rekommenderade dosen rifabutin 150 mg 3 gånger i veckan på bestämda dagar (t.ex. måndag-onsdag-fredag). Ökad kontroll av biverkningar som förknippas med rifabutin, t.ex. neutropeni och uveit, är befogad på grund av en väntad ökning av exponering för desacetyl-rifabutin. Ytterligare dosreduktion av rifabutin har inte studerats. Kom ihåg att dosen 150 mg två gånger i veckan kanske inte ger en optimal exponering för rifabutin och således kan leda till en risk för rifabutinresistens och behandlingssvikt.
Makrolidantibiotika
Klaritromycin	Interaktion har inte studerats. Koncentrationerna av klaritromycin kan vara förhöjda vid samtidig administrering med kobicistat.	Koncentrationerna av klaritromycin kan öka vid samtidig administrering av kobicistat. Alternativa antibiotika bör övervägas för samtidig administrering med atazanavir/kobicistat. Se produktresumén för atazanavir för dosrekommendationer. När klaritromycin administreras samtidigt med darunavir/kobicistat, se produktresumén för darunavir för dosrekommendationer.
ANTINEOPLASTISKA MEDEL
Dasatinib Nilotinib Vinblastin Vinkristin	Interaktion har inte studerats. Koncentrationerna av dessa läkemedel kan vara förhöjda vid samtidig administrering med kobicistat.	Koncentrationerna av dessa läkemedel kan öka vid samtidig administrering med Tybost med risk för ökade biverkningar som vanligen är förknippade med dessa cancerläkemedel.
GLUKOKORTIKOIDER
Kortikosteroider
Kortikosteroider som främst metaboliseras av CYP3A (inklusive betametason, budesonid, flutikason, mometason, prednison, triamkinolon).	Interaktion har inte studerats. Plasmakoncentrationer av dessa läkemedel kan öka när de administreras samtidigt med kobicistat, vilket leder till minskade serumkoncentrationer av kortisol.	Samtidig användning av kobicistat och kortikosteroider som metaboliseras av CYP3A (t.ex. flutikasonpropionat eller andra inhalerade eller nasala kortikosteroider) kan öka risken för uppkomst av systemiska kortikosteroideffekter, inklusive Cushings syndrom och binjurehämning. Samtidig administrering med CYP3A-metaboliserade kortikosteroider rekommenderas inte såvida inte den möjliga nyttan för patienten uppväger risken och om så är fallet ska patienter övervakas avseende systemiska kortikosteroideffekter. Alternativa kortikosteroider som är mindre beroende av CYP3A-metabolism, t.ex. beklometason för intranasal eller inhalationsanvändning, ska beaktas, särskilt vid långvarig användning. För samtidig, kutan administrering av kortikosteroider som är känsliga för CYP3A-hämning, se kortikosteroidens förskrivningsinformation för tillstånd eller användningar som ökar dess systemiska absorption.
ORALA ANTIDIABETIKA
Metformin	Interaktion har inte studerats. Kobicistat hämmar reversibelt MATE1 och koncentrationerna av metformin kan vara förhöjda vid samtidig administrering med kobicistat.	Noggrann patientövervakning och dosjustering av metformin rekommenderas hos patienter som tar Tybost.
NARKOTISKA ANALGETIKA
Metadon	Metadon: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	Ingen dosjustering krävs för metadon.
Buprenorfin/Naloxon	Buprenorfin: AUC: ↑ 35 % Cmax: ↔ Cmin: ↑ 66 % Naloxon: AUC: ↓ 28 % Cmax: ↓ 28 %	Ingen dosjustering krävs för kobicistat.
ORALA ANTIKONCEPTIONSMEDEL
Drospirenon/Etinylöstradiol (3 mg/0,02 mg enkel dos)/Darunavir (800 mg en gång dagligen)/Kobicistat (150 mg en gång dagligen)	Drospirenon: AUC: ↑ 58 % Cmax: ↔ Cmin: NC Etinylöstradiol: AUC: ↓ 30 % Cmax: ↔ Cmin: NC	Plasmakoncentrationerna av etinylöstradiol minskar efter samtidig administrering av drospirenon/etinylöstradiol och darunavir/kobicistat. Alternativa eller ytterligare preventivmetoder rekommenderas när östrogenbaserade preventivmedel administreras samtidigt med darunavir/kobicistat. Drospirenons plasmakoncentrationer ökar efter samtidig administrering av drospirenon/etinylöstradiol och darunavir/kobicistat. Om drospirenon/etinylöstradiol administreras samtidigt med darunavir/kobicistat rekommenderas klinisk övervakning på grund av risken för hyperkalemi.
Drospirenon/etinylöstradiol (3 mg/0,02 mg enkel dos)/Atazanavir (300 mg en gång dagligen)/Kobicistat (150 mg en gång dagligen)	Drospirenon: AUC: ↑ 130 % Cmax: ↔ Cmin: NC Etinylöstradiol: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: NC	Drospirenons plasmakoncentrationer ökar efter samtidig administrering av drospirenon/etinylöstradiol och atazanavir/kobicistat. Om drospirenon/etinylöstradiol administreras samtidigt med atazanavir/kobicistat rekommenderas klinisk övervakning på grund av risken för hyperkalemi.
Norgestimat/Etinylöstradiol	Interaktion har inte studerats. Koncentrationer av norgestimat kan påverkas vid samtidig administrering med kobicistat.	Inga data finns tillgängliga för att lämna rekommendationer om användningen av darunavir/kobicistat eller atazanavir/kobicistat med andra orala antikonceptionsmedel än drospirenon/etinylöstradiol. Alternativa former av antikonception bör användas.
ANTIARYTMIKA
Disopyramid Flekainid Systemiskt lidokain Mexilitin Propafenon	Interaktion har inte studerats. Koncentrationerna av dessa antiarytmiska läkemedel kan vara förhöjda vid samtidig administrering med kobicistat.	Försiktighet är befogad och klinisk övervakning rekommenderas vid samtidig administrering av dessa antiarytmiska läkemedel med Tybost.
Digoxin (0,5 mg enkel dos)/Kobicistat (150 mg flera doser)	Plasmakoncentrationerna av digoxin kan vara förhöjda vid samtidig administrering med kobicistat. Digoxin: AUC: ↔ Cmax: ↑ 41 % Cmin: ej fastställd	Den maximala koncentrationen av digoxin ökar vid samtidig administrering med Tybost. Den lägsta dosen av digoxin ska förskrivas initialt. Serumkoncentrationerna av digoxin ska övervakas och användas för titrering av digoxindosen för att nå önskade kliniska effekter.
ANTIHYPERTENSIVA
Metoprolol Timolol	Interaktion har inte studerats. Koncentrationerna av betablockare kan vara förhöjda vid samtidig administrering med kobicistat.	Klinisk övervakning rekommenderas och en dosminskning kan vara nödvändigt när dessa betablockerare administreras samtidigt med Tybost.
Amlodipin Diltiazem Felodipin Nikardipin Nifedipin Verapamil	Interaktion har inte studerats. Koncentrationerna av kalciumkanalblockerare kan vara förhöjda vid samtidig administrering med kobicistat.	Klinisk kontroll av terapeutiska effekter och biverkningar rekommenderas när dessa läkemedel administreras samtidigt med Tybost.
ENDOTELINRECEPTORANTAGONISTER
Bosentan	Interaktion har inte studerats. Samtidig administrering av bosentan med kobicistat kan leda till sänkta plasmakoncentrationer av kobicistat.	Plasmakoncentrationerna av atazanavir eller darunavir kan sjunka till följd av en sänkning av plasmakoncentrationerna av kobicistat, vilket kan leda till förlust av terapeutisk effekt och resistensutveckling. Samtidig administrering rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet).
ANTIKOAGULANTIA
Dabigatran	Interaktion har inte studerats. Samtidig administrering med Tybost kan leda till ökad plasmakoncentration av dabigatran med liknande effekter som kan ses med andra starka P-gp-hämmare.	Samtidig administrering av kobicistat och dabigatran rekommenderas inte.
Apixaban Rivaroxaban Edoxaban	Interaktion har inte studerats. Samtidig administrering med kobicistat kan leda till ökad plasmakoncentration av direktverkande orala antikoagulantia, vilket kan leda till ökad blödningsrisk.	Samtidig administrering av apixaban, rivaroxaban eller edoxaban med Tybost rekommenderas inte.
Warfarin	Interaktion har inte studerats. Koncentrationerna av warfarin kan påverkas vid samtidig administrering med kobicistat.	INR (international normalised ratio) bör kontrolleras vid samtidig administrering med Tybost.
TROMBOCYTHÄMMANDE MEDEL
Klopidogrel	Interaktion har inte studerats. Samtidig administrering av klopidogrel med kobicistat förväntas minska plasmakoncentrationerna av aktiva metaboliter av klopidogrel, vilket kan minska den trombocythämmande aktiviteten hos klopidogrel.	Samtidig administrering av klopidogrel med kobicistat rekommenderas inte.
Prasugrel	Interaktion har inte studerats. Kobicistat förväntas inte ha någon kliniskt relevant effekt på plasmakoncentrationerna av den aktiva metaboliten hos prasugrel.	Ingen dosjustering krävs för prasugrel.
ANTIEPILEPTIKA
Karbamazepin (200 mg två gånger dagligen) /Elvitegravir (150 mg en gång dagligen) /Kobicistat (150 mg en gång dagligen)	Samtidig administrering av karbamazepin, en potent CYP3A-inducerare, kan signifikant minska plasmakoncentrationerna av kobicistat. Kobicistat: AUC: ↓ 84 % Cmax: ↓ 72 % Cmin: ↓ 90 % Karbamazepin: AUC: ↑ 43 % Cmax: ↑ 40 % Cmin: ↑ 51 % Karbamazepin-10,11-epoxid: AUC: ↓ 35 % Cmax: ↓ 27 % Cmin: ↓ 41 %	Karbamazepin, en potent CYP3A-inducerare, sänker plasmakoncentrationerna av kobicistat samt atazanavir eller darunavir, vilket kan leda till förlust av terapeutisk effekt och resistensutveckling. Samtidig administrering av kobicistat med karbamazepin är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).
INHALERAD BETAAGONIST
Salmeterol	Interaktion har inte studerats. Samtidig administrering av salmeterol med kobicistat kan leda till ökade plasmakoncentrationer av salmeterol.	Ökade plasmakoncentrationer av salmeterol förknippas med risken för allvarliga och/eller livshotande reaktioner. Samtidig administrering av salmeterol och Tybost rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet).
HMG CoA-REDUKTASHÄMMARE
Fluvastatin Pitavastatin Pravastatin	Interaktion har inte studerats. Plasmakoncentrationerna av HMG CoA-reduktashämmare kan vara förhöjda vid samtidig administrering med kobicistat.	Plasmakoncentrationerna av pitavastatin, fluvastatin eller pravastatin förväntas öka vid samtidig administrering med atazanavir/kobicistat eller darunavir/kobicistat. Försiktighet ska iakttas vid samtidig administrering av kobicistat med pitavastatin. Se produktresumén för atazanavir eller darunavir för mer information om användning i kombination med dessa läkemedel.
Rosuvastatin (10 mg enkel dos)/Atazanavir (300 mg en gång dagligen)/Kobicistat (150 mg en gång dagligen)	Rosuvastatin: AUC: ↑ 242 % Cmax: ↑ 958 % Cmin: NC Kobicistat: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	Rosuvastatins plasmakoncentrationer ökar när det administreras samtidigt med atazanavir/kobicistat. När samtidig administrering är nödvändig, får dosen inte överskrida 10 mg rosuvastatin dagligen och klinisk säkerhetsövervakning (t.ex. myopati) rekommenderas.
Rosuvastatin (10 mg enkel dos)/Darunavir (800 mg en gång dagligen)/Kobicistat (150 mg en gång dagligen)	Rosuvastatin: AUC: ↑ 93 % Cmax: ↑ 277 % Cmin: NC Kobicistat: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	Rosuvastatins plasmakoncentrationer ökar när det administreras samtidigt med darunavir/kobicistat. Det rekommenderas att starta med lägsta rekommenderade dos av rosuvastatin och titrera baserat på kliniskt svar under klinisk säkerhetsövervakning (t.ex. myopati).
Atorvastatin (10 mg enkel dos)/Atazanavir (300 mg)/Kobicistat (150 mg en gång dagligen)	Atorvastatin: AUC: ↑ 822 % Cmax: ↑ 1 785 % Cmin: NC Kobicistat: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	Atorvastatins plasmakoncentrationer ökar när det administreras samtidigt med atazanavir/kobicistat. Samtidig administrering rekommenderas inte.
Atorvastatin (10 mg enkel dos)/Darunavir (800 mg)/Kobicistat (150 mg en gång dagligen)	Atorvastatin: AUC: ↑ 290 % Cmax: ↑ 319 % Cmin: NC Kobicistat: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	Atorvastatins plasmakoncentrationer ökar när det administreras samtidigt med darunavir/kobicistat. När samtidig administrering är nödvändig, rekommenderas att starta med en dos på 10 mg atorvastastin och titrera baserat på kliniskt svar under klinisk säkerhetsövervakning (t.ex. myopati).
FOSFODIESTERAS TYP 5-(PDE-5)-HÄMMARE
Sildenafil Tadalafil Vardenafil	Interaktion har inte studerats. PDE-5-hämmare metaboliseras primärt av CYP3A. Samtidig administrering med kobicistat kan leda till ökade plasmakoncentrationer av sildenafil, tadalafil och vardenafil, vilket kan leda till biverkningar som förknippas med PDE-5-hämmare.	Samtidig administrering av Tybost med sildenafil för behandling av pulmonell arteriell hypertension är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer). Försiktighet ska iakttas, t.ex. beaktande av dosreduktion, vid samtidig administrering av Tybost med tadalafil för behandling av pulmonell arteriell hypertension. Vid behandling av erektil dysfunktion rekommenderas en enkel dos på max 25 mg sildenafil under 48 timmar, max 2,5 mg vardenafil under 72 timmar eller max 10 mg tadalafil under 72 timmar administreras samtidigt med Tybost.
ANTIDEPRESSIVA
Selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI)
Trazodon	Interaktion har inte studerats. Plasmakoncentrationerna av trazodon kan vara förhöjda vid samtidig administrering med kobicistat.	Dostitrering kan krävas för de flesta läkemedel i SSRI-gruppen vid samtidig administrering med Tybost.
IMMUNSUPPRESSIVA
Ciklosporin Sirolimus Takrolimus	Interaktion har inte studerats. Koncentrationerna av dessa immunsuppressiva kan vara ökade vid administrering med kobicistat.	Klinisk övervakning rekommenderas vid samtidig administrering med Tybost.
NEUROLEPTIKA
Perfenazin Risperidon Tioridazin	Interaktion har inte studerats. Samtidig administrering av neuroleptika med kobicistat kan leda till ökade plasmakoncentrationer av neuroleptika.	För dessa neuroleptika ska dossänkning övervägas vid samtidig administrering med Tybost.
SEDATIVA/HYPNOTIKA
Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Zolpidem	Interaktion har inte studerats. Koncentrationerna av dessa sedativa/hypnotika kan vara förhöjda vid samtidig administrering med kobicistat.	För dessa sedativa/hypnotika kan dosreduktion vara nödvändig, och kontroll av koncentrationerna rekommenderas.
MEDEL MOT GIKT
Kolchicin	Interaktion har inte studerats. Plasmakoncentrationerna av kolchicin kan vara förhöjda vid samtidig administrering med kobicistat.	Dosreduktioner av kolchicin kan bli nödvändigt. Kobicistat ska inte administreras med kolchicin till patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion.

NC = Ej beräknat

DOAC = direktverkande orala antikoagulantia

¹ Studien utfördes med tenofovirdisoproxilfumarat

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd kliniska data från användningen av kobicistat i gravida kvinnor.

Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter av kobicistat (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Behandling med kobicistat och atazanavir eller darunavir under graviditeten föranleder en lägre exponering för atazanavir eller darunavir, vilket kan vara förenat med en ökad risk för virologisk svikt och en ökad risk för överföring av HIV-infektion från modern till barnet. Därför ska behandling med kobicistat och atazanavir eller darunavir inte påbörjas under graviditet och kvinnor som blir gravida under behandling med kobicistat och atazanavir eller darunavir ska byta till en alternativ behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Det är okänt om kobicistat/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska djurdata har visat att kobicistat/metaboliter utsöndras i mjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Därför ska Tybost inte användas under amning.

För att undvika överföring av hiv till spädbarnet rekommenderas att kvinnor som lever med hiv inte ammar sina spädbarn.

Inga data om effekten av kobicistat på människans fertilitet finns tillgängliga. Djurstudier visar inga skadliga effekter av kobicistat på fertilitet.

Tybost har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienterna bör dock informeras om att yrsel har rapporterats vid behandlingar där kobicistat ingår.

Sammanfattning av säkerhetsprofil

Biverkningar av kobicistat-boostat atazanavir överensstämde med säkerhetsprofilen för ritonavirboostat atazanavir. De mest frekvent rapporterade biverkningarna av kobicistat-boostat atazanavir var förknippade med förhöjda bilirubinnivåer (se tabell 4).

Sammanfattning av biverkningar i tabellform

Säkerhetsprofilen för kobicistat är baserad på 144-veckorsdata från en randomiserad, aktivt kontrollerad klinisk fas 3-studie (GS-US-216-0114), i vilken 692 behandlingsnaiva patienter fick minst en dos kobicistat-boostat atazanavir (n=344) eller ritonavirboostat atazanavir (n=348) administrerat med emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat i fast doskombination. Av dessa 692 patienter fick 613 (300 atazanavir/kobicistat och 313 atazanavir/ritonavir) och 496 (250 atazanavir/kobicistat och 246 atazanavir/ritonavir) minst 48 respektive 144 veckors behandling.

Biverkningar av kobicistat-boostat atazanavir under 144 veckors klinisk studieerfarenhet från studie GS-US-216-0114 anges i tabell 4, nedan för varje organsystem och frekvens. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1 /100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 4: Sammanfattning i tabellform av biverkningar av kobicistat-boostat atazanavir baserat på 144 veckors erfarenhet från fas 3-studien GS-US-216-0114

Frekvens	Biverkningar
Metabolism och nutrition:
Vanliga:	Hyperglykemi, ökad aptit
Psykiska störningar:
Vanliga:	Insomnia, onormala drömmar
Mindre vanliga:	Depression, sömnstörningar
Centrala och perifera nervsystemet:
Vanliga:	Huvudvärk, yrsel, somnolens, dysgeusi
Ögon:
Mycket vanliga:	Okulär ikterus
Magtarmkanalen:
Mycket vanliga:	Illamående
Vanliga:	Kräkningar, diarré, dyspespi, buksmärta, utspänd buk, flatulens, muntorrhet
Lever och gallvägar
Mycket vanliga:	Gulsot
Vanliga:	Hyperbilirubinemi
Hud och subkutan vävnad:
Vanliga:	Utslag
Mindre vanliga:	Pruritus
Muskuloskeletala systemet och bindväv:
Mindre vanliga:	Myalgi
Njurar och urinvägar:
Mindre vanliga:	Nefrolitiasis, hematuri, proteinuri
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:
Vanliga:	Trötthet
Mindre vanliga:	Pyrexi, asteni

Beskrivning av valda biverkningar

Nedsatt njurfunktion

Kobicistat har visat sig minska beräknad kreatininclearance till följd av hämning av renal tubulär sekretion av kreatinin. En ökning från baslinjen av serumkreatinin enbart på grund av den hämmande effekten hos kobicistat överstiger generellt inte 0,4 mg/dl.

I studie GS-US-216-0114 inträffade sänkningar av beräknad kreatininclearance tidigt under behandling med kobicistat, varefter de stabiliserades. Genomsnittlig (± SD) förändring av beräknad glomerulär filtrationshastighet (eGFRCG) enligt Cockcroft-Gault-metoden efter 144 veckors behandling var -15,1 ± 16,5 ml/min i gruppen som fick kobicistat-boostat atazanavir plus emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat i fast doskombination och -8,0 ± 16,8 ml/min i gruppen som fick ritonavirboostat atazanavir plus emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat i fast doskombination.

Effekter på levern

I studie GS-US-216-0114 var hyperbilirubinemi (> 1 x ULN) vanligt: 97,7 % i gruppen som fick kobicistat boostat atazanavir plus emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat i fast doskombination och 97,4 % i gruppen som fick ritonavir-boostat atazanavir plus emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat i fast doskombination under 144 veckors behandling. Emellertid hade en större procentandel av patienterna i den kobicistat-boostade gruppen ökningar av totalt bilirubin > 2 x ULN än av dem i den ritonavir-boostade gruppen (88,0 % mot 80,9%). Andelen utsättande av försöksläkemedel på grund av bilirubin-relaterade biverkningar var låg och likartad i båda grupperna (4,9 % i den kobicistat-boostade gruppen och 4,0% i den ritonavir-boostade gruppen). En ökning på > 3 x ULN i alaninaminotransferas eller aspartataminotransferas rapporterades hos 12,8 % av patienter i den kobicistat-boostade gruppen och 9,0 % i den ritonavir-boostade gruppen.

Pediatrisk population

Säkerheten för kobicistat utvärderades hos 21 hiv-1-infekterade virologiskt supprimerade pediatriska patienter i åldern 12 till < 18 år under 48 veckor i en öppen klinisk studie (GS-US-216-0128) av kobicistat-boostat atazanavir (n = 14) eller darunavir (n = 7) plus två NRTI:er. I denna studie var säkerhetsprofilen för kobicistat likartad med den hos vuxna.

Andra särskilda populationer

Patienter med nedsatt njurfunktion

Säkerheten för Tybost hos 73 hiv-1-infekterade, tidigare behandlade patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR enligt Cockcroft-Gault-metoden 50-89 ml/min) som bytte farmakokinetisk förstärkare från ritonavir till kobicistat utvärderades i en öppen klinisk studie (GS-US-236-0118) av kobicistat-boostat atazanavir eller darunavir plus två NRTI. Vecka 96 var den genomsnittliga förändringen i serumkreatinin 0,07 ± 0,15 mg/dl och den genomsnittliga förändringen i eGFR enligt Cockcroft-Gault-metoden var 6,2 ± 9,07 ml/min. Effekten av kobicistat på serumkreatinin och eGFR hos patienter som bytte från ritonavir till kobicistat i studie GS-US-236-0118 överensstämde med effekten hos behandlingsnaiva patienter i studie GS-US-216-0114.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Om överdosering inträffar måste man övervaka patienten vad gäller tecken på toxicitet se avsnitt Biverkningar. Behandling av överdosering med kobicistat består av allmänna understödjande åtgärder inklusive övervakning av vitala tecken liksom observation av patientens kliniska status.

Det finns ingen specifik antidot mot kobicistat. Eftersom kobicistat i hög grad är bundet till plasmaproteiner är det inte sannolikt att det i signifikant omfattning försvinner med hemodialys eller peritonealdialys.

Verkningsmekanism och farmakodynamisk effekt

Kobicistat är en selektiv mekanismbaserad hämmare av subfamiljen CYP3A av cytokrom P450. Hämning av CYP3A-medierad metabolism via kobicistat ökar den systemiska exponeringen av CYP3A-substrat (t.ex. atazanavir eller darunavir) som har begränsad biotillgänglighet och en kort halveringstiden på grund av CYP3A-beroende metabolism.

Effekten av kobicistat på farmakokinetiken för atazanavir visades i den farmakokinetiska delstudien (n=48) av fas 3-studien GS-US-216-0114 i vilken hiv-1-infekterade patienter fick atazanavir 300 mg + kobicistat 150 mg eller atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg, båda i kombination med emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat i fast doskombination. Farmakokinetiska parametrar vid steady state för atazanavir var jämförbara vid boosting med kobicistat jämfört med ritonavir (se tabell 5).

Tabell 5: Farmakokinetiska parametrar [genomsnitt ± SD (%CV)] för atazanavir i den farmakokinetiska delstudien av fas 3-studien GS-US-216-0114

Farmakokinetiska parametrar för atazanavir	Atazanavir + kobicistata (n = 22)	Atazanavir + ritonavira (n = 26)
AUCtau (µg•h/ml)	46,13 ± 26,18 (56,8)	47,59 ± 24,39 (51,2)
Cmax (µg/ml)	3,91 ± 1,94 (49,6)	4,76 ± 1,94 (40,8)
Ctau (µg/ml)	0,80 ± 0,72 (90,3)	0,85 ± 0,72 (84,7)

^a Plus bakgrundsregim med emtricitabin 200 mg och tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg i fast doskombination

Kobicistats farmakokinetiskt förstärkande effekt på darunavir utvärderades i den kliniska fas 1-studien GS-US-216-0115 på 31 friska frivilliga som fick darunavir 800 mg i kombination med kobicistat 150 mg eller ritonavir 100 mg, samtliga en gång dagligen, i 10 dagar. Farmakokinetiska parametrar vid steady state för darunavir var jämförbara vid boosting med kobicistat jämfört med ritonavir (se tabell 6).

Tabell 6: Farmakokinetiska parametrar [genomsnitt ± SD (%CV)] för darunavir 800 mg administrerat samtidigt med kobicistat 150 mg eller ritonavir 100 mg en gång dagligen

Farmakokinetiska parametrar för darunavir	Darunavir 800 mg + kobicistat 150 mg en gång dagligen (n = 31)	Darunavir 800 mg + ritonavir 100 mg en gångdagligen (n = 31)
AUCtau (µg•h/ml)	81,08 ± 25,15 (31,0)	79,99 ± 27,20 (34,0)
Cmax (µg/ml)	7,74 ± 1,69 (21,8)	7,46 ± 1,52 (20,3)
C0h (µg/ml)	2,40 ± 1,22 (50,7)	2,48 ± 0,85 (34,3)

Antiviral aktivitet in vitro

Kobicistat har ingen detekterbar antiviral aktivitet mot hiv-1, HBV eller HCV och motverkar inte de antivirala effekterna av hiv hämmare.

Klinisk erfarenhet

Data avseende antiviral effekt från randomiserade kontrollerade studier är tillgängliga för kobicistat-boostad atazanavir men inte för kobicistat-boostad darunavir (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Behandlingsnaiva hiv-1-infekterade patienter

Säkerheten och effekten för kobicistat med atazanavir hos hiv-1-infekterade patienter utvärderades i den randomiserade, dubbelblinda, aktivt kontrollerade fas 3- studien GS-US-216-0114 på behandlingsnaiva hiv-1-infekterade patienter med beräknad kreatininclearance över 70 ml/min vid start (n=692).

Patienter randomiserades i förhållandet 1:1 till att få antingen atazanavir 300 mg + kobicistat 150 mg en gång dagligen eller atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg en gång dagligen, vardera administrerad med en fast bakgrundsregim innehållande tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg och emtricitabin 200 mg administrerat som en fast doskombinationstablett. Randomiseringen stratifierades efter screeningnivå av hiv-1-RNA (≤100 000 kopior/ml eller >100 000 kopior/ml). Virologisk svarsfrekvens utvärderades i båda behandlingsarmarna och virologiskt svar definierades som uppnående av en icke detekterbar virusmängd (<50 hiv-1-RNA kopior/ml). Det var känt att viruset var känsligt för atazanavir, emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat vid start.

Egenskaperna vid start och behandlingsresultaten vid vecka 48 och 144 för studie GS-US-216-0114 visas i tabell 7 respektive tabell 8.

Tabell 7: Demografiska egenskaper och sjukdomskarakteristika vid start för hiv-1-infekterade vuxna behandlingsnaiva patienter i studie GS-US-216-0114

	Atazanavir + kobicistata (n = 344)	Atazanavir + ritonavira (n = 348)
Demografiska karakteristika
Medianålder, år (min max)	36 (19-62)	37 (19-70)
Kön
Man	83,4%	82,5%
Kvinna	16,6%	17,5%
Etnicitet
Vit	57,6%	61,8%
Svart/afrikanskt ursprung	18,9%	18,1%
Asiatisk	12,8%	10,6%
Övriga	10,8%	9,5%
Sjukdomskarakteristika vid start
Medianvärde för hiv-1-RNA (intervall) log10 kopior/ml i plasma vid start	4,78 (3,22–6,43)	4,78 (3,22–6,43)
Procentandel patienter med virusbelastning > 100 000 kopior/ml	38,4 %	41,1 %
Medianvärde för antal CD4+-celler (intervall), celler/mm3 vid start	348 (1 1 075)	341 (10 1 455)
Procentandel patienter med CD4+ celltal ≤ 200 celler/mm3	17,4 %	16,4 %

^aPlus bakgrundsregim med emtricitabin 200 mg och tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg i fast doskombination

Tabell 8: Virologiska resultat av randomiserad behandling i studie GS-US-216-0114 vid vecka 48^a och 144

	Vecka 48a		Vecka 144b
	Atazanavir + kobicistatf (n = 344)	Atazanavir + ritonavirf (n = 348)	Atazanavir + kobicistatf (n = 344)	Atazanavir + ritonavirf (n = 348)
Virologisk framgång Hiv-1 RNA < 50 kopior/ml	85 %	87 %	72 %	74%
Behandlingsskillnad	-2,2 % (95 % KI = -7,4 %, 3,0 %)		-2,1 % (95 % KI = -8,7 %, 4,5 %)
Virologisk sviktc	6 %	4 %	8 %	5 %
Inga virologiska data under fönsterperioden vecka 48 eller 144	9 %	9 %	20 %	21 %
Utsättande av försöksläkemedel på grund av biverkning eller dödsfalld	6 %	7 %	11 %	11 %
Utsättande av försöksläkemedel av andra skäl och sista tillgängliga hiv-1-RNA < 50 kopior/mle	3 %	2 %	8 %	10 %
Avsaknad av data under fönsterperioden men på försöksläkemedel	0 %	0 %	< 1 %	< 1 %

^aFönsterperioden vecka 48 omfattar dag 309 till och med 378.

^bFönsterperioden vecka 144 omfattar dag 967 till och med 1 050.

^cOmfattar patienter som hade ≥ 50 kopior/ml under fönsterperioderna vecka 48 eller 144, patienter som avbröt tidigt på grund avsaknad eller förlust av effekt, patienter som avbröt av andra skäl än biverkning, dödsfall eller avsaknad eller förlust av effekt och som vid tiden för avbrottet hade ett virusvärde på ≥ 50 kopior/ml.

^dOmfattar patienter som avbröt på grund av biverkning eller dödsfall oavsett tidpunkt från dag 1 till och med fönsterperioden om detta ledde till inga virologiska data om behandling under det specificerade fönsterperioden.

^eOmfattar patienter som avbröt av andra skäl än en biverkning, dödsfall eller avsaknad eller förlust av effekt, t.ex. drog tillbaka sitt samtyckte, inte kom på uppföljning.

^fPlus bakgrundsregim med emtricitabin 200 mg och tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg i fast doskombination

Atazanavir + kobicistat + emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat i fast doskombination var inte sämre vad avser uppnående av hiv-1-RNA <50 kopior/ml jämfört med atazanavir + ritonavir + emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat i fast doskombination.

Förändringar av CD4+ celltal till och med vecka 48 och 144 i studie GS-US-216-0114 visas i tabell 9.

Tabell 9: Förändringar av CD4+ celltal till och med vecka 48 och 144 i studie GS-US-216-0114

	Vecka 48		Vecka 144
	Atazanavir + kobicistata (n = 344)	Atazanavir + ritonavira (n = 348)	Atazanavir + kobicistata (n = 344)	Atazanavir + ritonavira (n = 348)
Genomsnittlig ökning från baslinjen av CD4+ T-celltal (celler/mm3)b	213	219	310	332

^a Plus bakgrundsregim med emtricitabin 200 mg och tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg i fast doskombination

^b Saknas = exkluderad analys

I en analys av patienter med behandlingssvikt i studie GS-US-216-0114 till och med vecka 144, fanns utvärderbara gentypiska data från parade isolat vid start och behandlingssvikt tillgängliga för alla 21 med virologisk svikt i kobicistat gruppen. Av de 21 patienterna utvecklade 3 den emtricitabinassocierade resistenssubstitutionen M184V. Ingen studiedeltagare utvecklade de tenofovirassocierade resistenssubstitutionerna K65R eller K70E eller någon primär resistenssubstitution associerad med proteashämmare. I ritonavirgruppen fanns gentypiska data för samtliga 19 med virologisk svikt. Av de 19 patienterna utvecklade 1 den emtricitabinassocierade resistenssubstitutionen M184V utan tenofovirassocierade resistenssubstitutioner eller primära proteashämmarassocierade resistenssubstitutioner..

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för kobicistat med atazanavir eller darunavir utvärderades i en öppen fas 2/3-studie GS-US-216-0128 hos 21 hiv-1-infekterade virologiskt supprimerade pediatriska patienter i åldern 12 till < 18 år med en kreatininclearance som vid start beräknades till ≥ 90 ml/min. Patienter fick kobicistat 150 mg en gång dagligen tillsammans med antingen atazanavir 300 mg en gång dagligen (n = 14) eller darunavir 800 mg en gång dagligen (n = 7), vart och ett administrerat med en bakgrundsregim som innehöll två NRTI:er.

Patienternas genomsnittsålder var 14 år (intervall: 12 till 17), 62 % var pojkar, 38 % var asiater, 33 % var vita och 19 % var svarta. Vid start hade 20/21 patienter hiv-1-RNA i plasma < 50 kopior/ml och 1 patient hade hiv-1-RNA i plasma = 50 kopior/ml.

Hos patienter som behandlades med kobicistat + atazanavir var vid start medianvärdet av CD4+‑celltal och CD4+% 770 celler/mm³ (intervall: 486 till 1 765) respektive 33 % (intervall: 23 % till 45 %). Vid vecka 48 hade 93 % (13/14) av patienterna behållit hiv-1-RNA < 50 kopior/ml och medianförändringen från start av CD4+-celltal och CD4+% var -60 celler/mm³ respektive -0,3 %. Hos patienter som behandlades med kobicistat + darunavir var vid start medianvärdet av CD4+-celltal och CD4+% 1 117 celler/mm³ (intervall: 658 till 2 416) respektive 45 % (intervall: 28 % till 56 %). Vid vecka 48 hade 86 % (6/7) av patienterna behållit hiv‑1‑RNA < 50 kopior/ml (1 patient hade saknade data) och medianförändringen från start av CD4+‑celltal och CD4+% var -342 celler/mm³ respektive -6 %. Totalt sett var 3 av 21 patienter kvalificerade för resistensanalys; 1 patient visade ingen resistens i proteas eller omvänt transkriptas och 2 hade saknade data på grund av analysfel.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för kobicistat för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av hiv 1 infektion (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption

Efter oral administrering av kobicistat med föda till hiv-1-infekterade patienter observerades maximala plasmakoncentrationer 4 timmar efter dosering för kobicistat. Genomsnittligt C_max, AUC_tau respektive C_trough (genomsnitt ± SD) vid steady state efter flera doser av kobicistat till hiv-1-infekterade patienter (n=68), var 1,2 ± 0,3 μg/ml, 10,9 ± 3,8 μg•h/ml respektive 0,07 ± 0,07 μg/ml.

Ingen studie av effekten av föda utfördes för Tybost. I kliniska studier administrerades kobicistat samtidigt med atazanavir eller darunavir under icke fastande förhållanden, i enlighet med produktresumén för dessa preparat. Det rekommenderas att Tybost administreras med föda.

Distribution

Kobicistat är till 97-98 % bundet till humana plasmaproteiner och genomsnittlig plasma:blod-kvot för läkemedelskoncentrationen var 2.

Metabolism

Kobicistat metaboliseras via CYP3A-(huvudväg)- och CYP2D6- (minde väg)-medierad oxidering och genomgår inte glukuronidering. Efter oral administrering av [¹⁴C]kobicistat var 99 % av den cirkulerande radioaktiviteten i plasma oförändrat kobicistat. Låga nivåer av metaboliter observeras i urin och faeces och bidrar inte till kobicistats CYP3A-hämmande aktivitet.

Eliminering

Efter oral administrering av [¹⁴C]kobicistat återfanns 86 % och 8,2 % av dosen i faeces respektive urin. Medianvärdet för terminal halveringstid i plasma för kobicistat efter administrering av Tybost är cirka 3-4 timmar.

Linjäritet/icke-linjäritet

Exponeringen av kobicistat är icke-linjär och större än dosproportionell över intervallet 50 mg till 400 mg, vilket överensstämmer med en mekanismbaserad CYP3A-hämmare.

Äldre

Kobicistats farmakokinetik har inte utvärderats fullt ut hos äldre (65 år och äldre).

Kön

Inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetiken på grund av kön har identifierats för kobicistat.

Etnicitet

Inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetiken på grund av etnicitet har identifierats för kobicistat.

Pediatrisk population

Hos pediatriska patienter i åldern 12 till < 18 år som fick kobicistat-boostat atazanavir (n = 14) eller darunavir (n = 7) i studien GS-US-216-0128 var exponeringarna för atazanavir och kobicistat (AUC_tau, C_max och C_trough) högre (24 % till 180 %) än hos vuxna. Ökningarna ansågs dock inte vara kliniskt signifikanta eftersom säkerhetsprofilerna var likartade hos vuxna och pediatriska patienter. Genomsnittet för darunavir C_trough var lägre (61 %) hos pediatriska patienter jämfört med vuxna men ansågs inte vara kliniskt signifikant baserat på förhållanden exponering-svar. Farmakokinetiken för kobicistat hos pediatriska patienter i åldern < 12 år eller < 35 kg har inte fastställts.

Nedsatt njurfunktion

En studie av farmakokinetiken för kobicistat utfördes på icke-hiv-1-infekterade patienter med gravt nedsatt njurfunktion (beräknad kreatininclearance under 30 ml/min). Inga betydelsefulla skillnader i kobicistats farmakokinetik observerades mellan patienter med gravt nedsatt njurfunktion och friska frivilliga, vilket överensstämmer med kobicistats låga njurclearance.

Nedsatt leverfunktion

Kobicistat metaboliseras och elimineras primärt av levern. En studie av farmakokinetiken för kobicistat utfördes på icke-hiv-1-infekterade patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B). Inga kliniskt relevanta skillnader i kobicistats farmakokinetik observerades mellan patienter med måttligt nedsatt funktion och friska frivilliga. Ingen dosjustering är nödvändig för kobicistat för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Effekten av gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) på farmakokinetiken för kobicistat har inte studerats.

Samtidig infektion med hepatit B- och/eller hepatit C-virus

Kobicistat farmakokinetik har inte helt utvärderats hos patienter med samtidig infektion med hepatit B- och/eller C-virus.

Gängse studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa. Inga teratogena effekter observerades hos råtta och kanin i studier av utvecklingstoxicitet. Hos råtta inträffade ossifikationsförändringar i ryggraden och sternebra hos foster vid doser som orsakade signifikant maternell toxicitet.

Ex vivo studier på kanin och in vivo-studier på hund tyder på att kobicistat har en liten potential för QT-förlängning, kan leda till en lätt förlängning av PR-intervallet och minska vänsterkammarfunktionen vid genomsnittliga koncentrationer som är minst 10 gånger högre än exponeringen hos människa vid den rekommenderade dosen 150 mg dagligen.

En långvarig karcinogenictetsstudie av kobicistat på råtta visade tumorigen potential specifik för denna art som anses vara utan betydelse för människan. En långvarig karcinogenictetsstudie på mus visade ingen karcinogen potential.

Den aktiva substansen kobicistat är beständig i miljön.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En filmdragerad tablett innehåller 150 mg kobicistat.

Hjälpämne(n) med känd effekt:

En tablett innehåller 59 mikrogram para-orange FCF (E110).

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Silikondioxid (E551)

Kroskarmellosnatrium

Magnesiumstearat

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Filmdragering

Para-orange FCF (E110)

Makrogol 3350 (E1521)

Polyvinylalkhol (delvis hydrolyserad) (E1203)

Talk (E553b)

Titandioxid (E171)

Gul järnoxid (E172)

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.