Inaqovi är indicerat som monoterapi vid behandling av vuxna patienter med nyligen diagnosticerad akut myeloisk leukemi (AML) vilka inte kan få sedvanlig induktionsbehandling med cytostatika.

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Amning (se avsnitt Amning).

Behandlingen måste sättas in och övervakas av en läkare med erfarenhet av cancerbehandling.

Dosering

Den rekommenderade dosen av Inaqovi är 1 tablett en gång om dagen på dag 1–5 i varje 28-dagarscykel.

Cyklerna ska upprepas med 28 dagars mellanrum. Behandlingen ska fortsätta i minst 4 cykler, tills sjukdomen progredierar eller tills toxiciteten blir oacceptabel. Fullständigt eller partiellt behandlingssvar kan dröja längre än 4 cykler.

• Ersättning med intravenöst decitabinläkemedel under pågående cykel rekommenderas ej.

• Överväg premedicinering med vanlig antiemetisk behandling före varje dos, för att minimera illamående och kräkning (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Uppskjuten eller minskad dos ska övervägas för patienter som drabbas av hematologisk och icke-hematologisk toxicitet (se Dosjusteringar).

Missad eller uppkräkt dos

• Om patienten missar en dos, inom 12 timmar från den tidpunkt då den brukar tas, måste patienten ta dosen så snart som möjligt och återgå till det normala dagliga doseringsschemat.

• Om patienten missar en dos med 12 timmar eller mer måste patienten vänta och ta den missade dosen påföljande dag på vanlig tid och sedan utöka doseringsperioden med en dag för varje missad dos för att nå upp i 5 dagsdoser per cykel.

• Om patienten kräks efter doseringen ska ingen ytterligare dos tas den dagen. Påföljande dos måste tas på vanlig tid och den normala dagliga doseringen återupptas utan att doseringsperioden förlängs.

Dosjusteringar

Hematologiska biverkningar

Påföljande cykel måste senareläggas om det absoluta neutrofilantalet (ANC) är lägre än 1,0 × 10⁹/l och trombocytantalet är lägre än 50 × 10⁹/l i frånvaro av aktiv sjukdom. Fullständigt blodstatus (CBC) ska övervakas tills ANC är 1,0 × 10⁹/l eller mer och trombocytantalet 50 × 10⁹/l eller mer.

Vid frånvaro av aktiv sjukdom:

• Vid hematologisk återhämtning (ANC på minst 1,0 × 10⁹/l och trombocytantal på minst 50 × 10⁹/l) inom två veckor efter den sista behandlingscykeln ska behandlingen fortsätta med oförändrad dos.

• Vid utebliven hematologisk återhämtning (ANC på minst 1,0 × 10⁹/l och trombocytantal på minst 50 × 10⁹/l) inom två veckor efter den sista behandlingscykeln

  • måste behandlingen senareläggas i upp till två veckor OCH

  • patienten måste återuppta behandlingen med minskad dos under dag 1–4. Ytterligare dosminskningar ska övervägas, i den ordning som framgår av tabell 1, om benmärgshämningen kvarstår efter dosminskning.

  • Under påföljande cykler ska dosen bibehållas eller ökas enligt klinisk indikation.

Vid aktiv sjukdom ska patienterna genomgå minst fyra behandlingscykler.

Tabell 1: Rekommenderade dosminskningar för benmärgshämning

Dosminskning	Dosering
första	1 tablett om dagen på dag 1–4
andra	1 tablett om dagen på dag 1–3
tredje	1 tablett om dagen på dag 1, 3 och 5

Stödjande behandling ska ges vid kvarstående allvarlig neutropeni och febril neutropeni (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Icke-hematologiska biverkningar

Påföljande behandlingscykler måste senareläggas vid dessa icke-hematologiska biverkningar och återupptas med oförändrad eller minskad dos sedan biverkningarna gått tillbaka:

• serumkreatinin på 2 mg/dl eller mer

• serumbilirubin på 2 gånger den övre normalgränsen (ULN) eller mer

• alaninaminotransferas (ALAT) eller aspartataminotransferas (ASAT) på 2 gånger den övre normalgränsen (ULN) eller mer

• aktiv eller okontrollerad infektion.

Dosjusteringar vid alla andra biverkningar av grad 3 eller högre ska göras enligt lokala riktlinjer.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt leverfunktion

Inga studier har utförts på patienter med nedsatt leverfunktion. Behovet av dosjustering hos patienter med nedsatt leverfunktion har inte utvärderats. Om leverfunktionen försämras ska patienterna övervakas noga (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen justering av startdosen rekommenderas för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance [CrCl] ≥ 30 ml/min/1,73 m²). Patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (CrCl 30–59 ml/min/1,73 m²) måste övervakas på grund av risken för ökade biverkningar. Inaqovi har inte studerats hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (CrCl 15–29 ml/min/1,73 m²) eller njursjukdom i slutstadiet (CrCl < 15 ml/min/1,73 m²) (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Inaqovi i den pediatriska populationen (yngre än 18 år) har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Inaqovi är avsett för oral användning. Tabletterna måste sväljas hela med vatten vid ungefär samma tidpunkt varje dag. Patienten får inte äta mat 2 timmar före och 2 timmar efter behandlingen, för att undvika risken för minskad effekt (se avsnitt Interaktioner).

Tabletterna får inte tuggas, krossas eller brytas, för att undvika kontakt med huden eller att den aktiva substansen kommer ut i luften.

Inaqovi är ett cytotoxiskt läkemedel. Rutiner för riktig hantering och kassering återfinns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Benmärgshämning

Dödlig och allvarlig benmärgshämning kan förekomma i samband med behandlingen (se avsnitt Biverkningar).

Fullständigt blodstatus måste kontrolleras innan behandlingen sätts in, före varje cykel och på klinisk indikation, för att övervaka behandlingssvar och toxicitet. Tillväxtfaktorer och antiinfektiva behandlingar måste administreras som behandling eller profylax i lämpliga fall. Påföljande cykel måste senareläggas och återupptas med oförändrad eller minskad dos, enligt rekommendation (se avsnitt Dosering och Biverkningar). Patienterna måste övervakas med avseende på tecken och symtom på infektion och ges omedelbar behandling.

Neutropeni

Understödjande behandling omfattar administrering av antibiotikaprofylax och/eller stöd av tillväxtfaktorer (t.ex. G–CSF) vid neutropeni, enligt lokala riktlinjer. För situationer där administreringen måste senareläggas, se avsnitt Dosering.

Respiratoriska, torakala och mediastinala sjukdomar

Fall av interstitiell lungsjukdom (ILD; inklusive lunginfiltrat, organiserande pneumoni och lungfibros) utan tecken på infektionsetiologi har rapporterats hos patienter som fått intravenöst decitabin. Patienter med plötsligt debuterande eller oförklarligt försämrade pulmonella symtom måste ges en omsorgsfull bedömning för att utesluta ILD. Vid bekräftad ILD måste lämplig behandling sättas in (se avsnitt Biverkningar).

Nedsatt leverfunktion

Användning hos patienter med nedsatt leverfunktion har inte fastställts. Försiktighet måste iakttas vid administrering av läkemedel till patienter med nedsatt leverfunktion och patienter som utvecklar tecken eller symtom på nedsatt leverfunktion. Leverfunktionstester måste utföras före behandlingsstarten, före varje behandlingscykel samt när det är kliniskt indicerat (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Användning till patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion har inte studerats. Försiktighet måste iakttas vid administrering av läkemedlet till patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (CrCl < 30 ml/min). Njurfunktionstester måste utföras före behandlingsstarten, före varje behandlingscykel samt när det är kliniskt indicerat (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Hjärtsjukdom

Patienter med svår kronisk hjärtsvikt eller kliniskt instabil hjärtsjukdom i anamnesen var uteslutna från de kliniska studierna. Läkemedlets säkerhet och effekt hos dessa patienter har därför inte fastställts. Fall av kardiomyopati med hjärtsvikt, i vissa fall reversibel efter utsättning, dosminskning eller korrigerande behandling, har rapporterats efter marknadsintroduktionen för intravenöst decitabin (se avsnitt Biverkningar). Patienter, särskilt de med anamnes på hjärtsjukdom, ska övervakas med avseende på tecken och symtom på hjärtsvikt.

Differentieringssyndrom

Fall av differentieringssyndrom (även kallat retinoidsyresyndrom) har rapporterats efter marknadsgodkännandet i samband med intravenöst decitabin (se avsnitt Biverkningar). Differentieringssyndrom kan ha dödlig utgång (se avsnitt Biverkningar). Behandling med höga doser av intravenösa kortikosteroider samt hemodynamisk övervakning måste övervägas vid första symtom eller tecken som tyder på differentieringssyndrom. Behandlingen måste sättas ut tillfälligt tills symtomen går tillbaka, och försiktighet måste iakttas vid återinsättning.

Administrering av antiemetika

Illamående och kräkningar kan förekomma under behandlingen. Administrering av vanlig antiemetisk behandling före varje dos ska övervägas för att minimera illamående och kräkningar.

Hjälpämnen

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos–galaktos-malabsorption.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Andra läkemedels inverkan på Inaqovi

Decitabin och cedazuridin utgör inte substrat för eller hämmare av cytokrom P450 (CYP450). Därför förväntas inga interaktioner med hämmare eller inducerare av CYP.

Cytidindeaminashämmare

Eftersom decitabin är ett substrat för enzymet cytidindeaminas (CDA), vilket metaboliserar decitabin till en inaktiv deaminerad form, ska andra läkemedel som hämmar CDA undvikas, eftersom samtidig administrering kan medföra ökad exponering för decitabin.

Inverkan av Inaqovi på andra läkemedel

Läkemedel som metaboliseras av cytidindeaminas

Cedazuridin är en hämmare av CDA och ökar därmed exponeringen för decitabin efter peroral administrering. Administrering av Inaqovi samtidigt med läkemedel som metaboliseras av CDA (till exempel cytarabin, gemcitabin eller azacitidin) kan medföra en ökad systemisk exponering med risk för ökad toxicitet från dessa läkemedel. Administrering av Inaqovi samtidigt med läkemedel som metaboliseras huvudsakligen av CDA ska undvikas.

Mat

Den totala exponeringen för decitabin har visats minska när decitabin administreras tillsammans med en fettrik och energirik måltid (se avsnitt Dosering).

Fertila kvinnor och preventivmedel till män och kvinnor

På grund av decitabinets gentoxiska potential (se avsnitt Prekliniska uppgifter) måste fertila kvinnor använda effektiva preventivmedel och undvika att bli gravida under behandling med Inaqovi och under 6 månader efter avslutad behandling. Män ska använda effektiva preventivmedel och rådas att inte göra en kvinna gravid under behandlingen med Inaqovi och under 3 månader efter avslutad behandling (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Användning av decitabin och cedazuridin tillsammans med hormonella preventivmedel har inte studerats.

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av decitabin och cedazuridin hos gravida kvinnor.

Utifrån resultat från toxicitetsstudier utförda på embryon och foster från djur (se avsnitt Prekliniska uppgifter) kan Inaqovi vara fosterskadligt om det administreras till gravida kvinnor.

Data från djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Inaqovi rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder effektiva preventivmedel. Alla fertila kvinnor ska genomgå graviditetstestning innan behandlingen påbörjas. Om Inaqovi används under graviditet, eller om patienten blir gravid vid behandling med detta läkemedel, ska patienten upplysas om den potentiella risken för fostret.

Det är okänt om decitabin, cedazuridin eller deras metaboliter utsöndras i bröstmjölk.

En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.

Inaqovi är kontraindicerat under amning (se avsnitt Kontraindikationer).

Det finns inga tillgängliga humandata avseende effekten av decitabin och cedazuridin på fertiliteten. Toxicitet med avseende på testiklar och äggstockar, inklusive mutagenicitet, har iakttagits i toxicitetsstudier med upprepad dosering utförda på möss. På grund av risken för infertilitet till följd av behandlingen ska män söka rådgivning, angående bevarande av sperma, och fertila kvinnliga patienter söka rådgivning, beträffande nedfrysning av ägg, innan behandlingen sätts in. Ovanstående råd ska tas i beaktande före påbörjad behandling eller planerad graviditet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Inaqovi har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienterna ska informeras om att de kan uppleva biverkningar, exempelvis anemi, under behandlingen. Därför ska försiktighet iakttas vid framförande av fordon eller användande av maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten för Inaqovi har utvärderats i en fas 3-studie (ASTX727-02-EU) där läkemedlet gavs till 80 patienter med AML. Nedan följer en redogörelse för den sammantagna säkerhetsprofilen för Inaqovi, vilken även återspeglar säkerhetsprofilen för intravenöst decitabin

Den vanligaste läkemedelsbiverkningen (≥ 20 %) inklusive grad ≥ 3 bland de 80 behandlade patienterna var trombocytopeni.

De vanligaste allvarliga biverkningarna (≥ 20 %) var febril neutropeni och pneumoni.

Dödsfall under pågående behandling inträffade hos 24 % av patienterna. De vanligaste biverkningarna med dödlig utgång var bland andra pneumoni (8 %), sepsis (3 %) och blödning i det centrala nervsystemet i samband med trombocytopeni (3 %).

Permanent utsättning av läkemedlet förekom hos 14 % av de behandlade patienterna. Den vanligaste biverkning som ledde till permanent utsättning var pneumoni (5 %).

Behandlingsavbrott och dosminskningar förekom hos 48 % av patienterna. Den vanligaste biverkning som ledde till behandlingsavbrott och dosminskning var benmärgshämning, vilket förekom hos 19 % (n = 15) av patienterna (neutropeni [13 %, n = 10], febril neutropeni [5 %, n = 4] och trombocytopeni [3 %, n = 2]). Biverkningen pneumoni medförde behandlingsavbrott och dosminskning hos 5 % av patienterna.

Tabell över biverkningar

Den säkerhetsmässiga utvärderingen av biverkningar bygger till stora delar på erfarenheter av Dacogen till patienter med AML. Säkerheten för Inaqovi till vuxna patienter utvärderades inom en säkerhetspopulation som omfattade AML-patienter från en fas 3-studie (ASTX727-02-EU; N = 80).

Bland de 80 patienter som fick Inaqovi exponerades 38 % under 6 månader eller längre, medan 6 % exponerades i över 1 år.

I tabell 2 anges läkemedelsbiverkningar i samband med Inaqovi (N = 80) eller i samband med intravenöst decitabin förtecknade efter organsystem enligt MedDRA. Biverkningarna har rangordnats inom respektive organsystem med avseende på frekvens och ordnats efter avtagande allvarlighetsgrad. Frekvenserna för respektive biverkning indelas i följande frekvenskategorier: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas utifrån tillgängliga data).

Tabell 2: Biverkningar som observerats hos patienter med AML i samband med Inaqovi eller vid behandling med intravenöst decitabin

Organsystem enligt MedDRA	MedDRA-terma	AML (N = 80)
		Samtliga CTCAE-grader		CTCAE-grad 3–4
		%	Frekvens	%	Frekvens
Infektioner och infestationer	alla andra infektioner (virus, bakterier och svamp)b	50,0	mycket vanliga	25,0	mycket vanliga
	pneumonic	23,8	mycket vanliga	18,8	mycket vanliga
	sepsisd	10,0	mycket vanliga	6,3	vanliga
	urinvägsinfektione	17,5	mycket vanliga	2,5	vanliga
	sinuit (även svamporsakadf och bakteriellg)	2,5	vanliga	2,5	vanliga
Blodet och lymfsystemet	leukopenih	81,3	mycket vanliga	67,5	mycket vanliga
	trombocytopenih,i	73,8	mycket vanliga	67,5	mycket vanliga
	anemih	67,5	mycket vanliga	60,0	mycket vanliga
	neutropenih,j	41,8	mycket vanliga	41,8	mycket vanliga
	febril neutropeni	28,8	mycket vanliga	26,3	mycket vanliga
	pancytopenik	ingen känd frekvens	mindre vanligak	ingen känd frekvens	mindre vanligak
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (inkl. cystor och polyper)	differentieringssyndroml	ingen känd frekvens	ingen känd frekvens	ingen känd frekvens	ingen känd frekvens
Metabolism och nutrition	onormalt höga blodsockernivåerh,m	61,1	mycket vanliga	4,2	vanliga
Centrala och perifera nervsystemet	huvudvärkn	2,5	vanliga	ingen känd frekvens	vanligan
Hjärtsjukdomar	kardiomyopatio	ingen känd frekvens	mindre vanliga	ingen känd frekvens	mindre vanliga
Respiratoriska, torakala och mediastinala sjukdomar	epistaxisn	6,3	vanliga	ingen känd frekvens	vanligan
	interstitiell lungsjukdoml	ingen känd frekvens	ingen känd frekvens	ingen känd frekvens	ingen känd frekvens
Magtarmkanalen	stomatitp	10,0	mycket vanliga	1,3	vanliga
	illamåendeq	21,3	mycket vanliga	ingen känd frekvens	mindre vanligaq
	lös avföringr	13,8	mycket vanliga	ingen känd frekvens	vanligar
	kräkningarr	12,5	mycket vanliga	ingen känd frekvens	vanligar
	Neutropen kolits	1,3	vanliga	1,3	vanliga
Lever och gallvägar	förhöjt aspartataminotransferash,t	30,6	mycket vanliga	2,8	vanliga
	förhöjt alaninaminotransferash,u	28,8	mycket vanliga	2,7	vanliga
	förhöjt alkaliskt fosfatash,v	43,7	mycket vanliga	0	ej relevant
	förhöjt bilirubinh,w,q	23,3	mycket vanliga	ingen känd frekvens	mindre vanligaf
Sjukdomar i hud och subkutan vävnad	akut febril neutrofil dermatos (Sweets syndrom)x	ingen känd frekvens	mindre vanligax	ej relevanty	ej relevanty
Allmänna sjukdomar och tillstånd på administreringsstället	pyrexiz	23,8	mycket vanliga	1,3	vanliga
a     Frekvenskategorin för respektive läkemedelsbiverkning baseras på CIOMS III-konventionen. b    Grupperade termer inkluderar analabscess, anorektal infektion, bakteremi, cellulit, stafylokockcellulit, coronavirusinfektion, positivt coronavirusprov, enterokockbakteremi, virusenterokolit, erytem, Escherichiabakteremi, follikulit, furunkel, tandköttssvullnad, herpesvirusinfektion, infektion, Klebsiellabakteremi, nasal tilltäppning, nasofaryngit, oral kandidos, munherpes, orofaryngeal kandidos, extern otit, parodontit, svalginflammation, polyserosit, Pseudomonasbakteremi, stafylokockbakteremi, stafylokockinfektion, streptokockbakteremi, luftvägsinfektion, hudinfektion, tandabscess, tandinfektion, övre luftvägsinfektion och varicella zoster-virusinfektion. c     Grupperade termer inkluderar bronkit och pneumoni. d    Grupperade termer inkluderar sepsis, septisk chock, systemisk candidainfektion och urosepsis. e     Grupperade termer inkluderar bakteriuri, cystit, dysuri, Escherichia-urinvägsinfektion, urinvägsinfektion och enterokock-urinvägsinfektion. f     Grupperade termer inkluderar mögelsvampsinuit och svampsinuit. g     Bakteriell sinuit observerades inte i den kliniska prövningen av Inaqovi, med däremot observerades sinuit (ospecificerad organism) i kliniska prövningar med intravenöst decitabin med frekvensen vanlig (3 %, 1 %). h    Baserat på laboratorievärden. i     Trombocytopeni kan medföra blödning och blödningsreaktioner som kan leda till döden. j     Minskat antal neutrofiler (n = 79) k    Pancytopeni, inklusive fall med dödlig utgång, observerades inte i den kliniska prövningen av Inaqovi, men däremot i kliniska prövningar med intravenöst decitabin med frekvensen mindre vanlig (< 1 %). l     Differentieringssyndrom och interstitiell lungsjukdom observerades inte i den kliniska prövningen av Inaqovi, men däremot vid användning av intravenöst decitabin efter marknadsintroduktionen. m    Onormalt höga blodsockernivåer (n = 72) n    Huvudvärk och epistaxis, grad 3–4, observerades inte i den kliniska prövningen av Inaqovi, med däremot i kliniska prövningar med intravenöst decitabin med frekvensen vanlig (1 %, 2 %). o    Kardiomyopati observerades inte i den kliniska prövningen av Inaqovi, med däremot i kliniska prövningar med intravenöst decitabin med frekvensen mindre vanlig (< 1 %). p    Grupperade termer inkluderar aftöst sår, glossit, besvär i munnen, orofaryngealt obehag, orofaryngeal smärta, stomatit, tungsår och tandvärk. q    Illamående och förhöjt bilirubin, grad 3–4, observerades inte i den kliniska prövningen av Inaqovi, men däremot i kliniska prövningar med intravenöst decitabin med frekvensen mindre vanlig (< 1 %). r     Lös avföring och kräkningar, grad 3–4, observerades inte i den kliniska prövningen av Inaqovi, med däremot i kliniska prövningar med intravenöst decitabin med frekvensen vanlig (2 %, 1 %). s     Inflammation i cekum (även med dödlig utgång) observerades inte i den kliniska prövningen av Inaqovi, men däremot vid användning av intravenöst decitabin efter marknadsintroduktionen. t     förhöjt aspartataminotransferas (n = 72) u    förhöjt alaninaminotransferas (n = 73) v    förhöjt alkaliskt fosfatas (n = 71) w    förhöjt bilirubin (n = 73) x    Akut febril neutrofil dermatos observerades inte i den kliniska prövningen av Inaqovi, men däremot i kliniska prövningar med intravenöst decitabin (samtliga grader) med frekvensen mindre vanlig (< 1 %). y    Ej relevant (grad 3–4): Läkemedelsbiverkningar har inte observerats med vare sig Inaqovi eller intravenöst decitabin, varken i kliniska prövningar eller efter marknadsintroduktionen. z     Grupperade termer inkluderar frossa och pyrexi. CTCAE = allmänna terminologiska kriterier för biverkningar (Common Terminology Criteria for Adverse Events)

Beskrivning av utvalda biverkningar

Hematologiska läkemedelsbiverkningar

De vanligaste rapporterade behandlingsrelaterade hematologiska läkemedelsbiverkningarna inkluderade leukopeni, trombocytopeni, anemi, neutropeni och febril neutropeni. Dessa läkemedelsbiverkningar är manifestationer av benmärgshämning och kan uppträda som pancytopeni.

Allvarliga blödningsrelaterade läkemedelsbiverkningar, exempelvis gastrointestinal blödning och hjärnblödning i samband med allvarlig trombocytopeni, har rapporterats hos behandlade patienter. Blödning kan även förekomma i ögon, hud och slemhinnor (mun och anorektalområde).

Hematologiska biverkningar måste hanteras genom rutinövervakning av fullständigt blodstatus och genom att tidigt administrera stödjande behandling vid behov. Understödjande behandling omfattar administrering av antibiotikaprofylax och/eller stöd av tillväxtfaktorer (t.ex. G-CSF) vid neutropeni liksom transfusioner vid anemi eller trombocytopeni, enligt lokala riktlinjer. För situationer där behandlingen måste senareläggas, se avsnitt Dosering.

Läkemedelsbiverkningar i form av infektioner och infestationer

Allvarliga infektionsrelaterade biverkningar med potentiellt dödlig utgång, såsom septisk chock, sepsis, pneumoni och andra infektioner (virus, bakterier och svamp) rapporterades hos patienter som fått behandling.

Magtarmkanalen

Enterokolit, inklusive neutropen kolit, har rapporterats under behandling. Enterokolit kan leda till septiska komplikationer och kan vara förknippade med dödlig utgång.

Respiratoriska, torakala och mediastinala sjukdomar

Fall av interstitiell lungsjukdom (inklusive lunginfiltrat, organiserande pneumoni och lungfibros) utan tecken på infektionsetiologi har rapporterats hos patienter som fått intravenöst decitabin.

Differentieringssyndrom

Fall av differentieringssyndrom (även kallat retinoidsyrasyndrom) har rapporterats hos patienter som fått intravenöst decitabin. Differentieringssyndrom kan ha dödlig utgång, och symtom och kliniska fynd inkluderar andnöd, lunginfiltrat, feber, hudutslag, lungödem, perifert ödem, hastig viktuppgång, vätskeutgjutning i lungsäcken, vätskeutgjutning i hjärtsäcken, hypotoni och nedsatt njurfunktion. Differentieringssyndrom kan förekomma med eller utan samtidig leukocytos. Kapillärläckagesyndrom och koagulopati kan också förekomma (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Andra särskilda patientgrupper

Äldre

Av de 80 patienter som fått Inaqovi i kliniska studier var 39 % under 75 år och 61 % var 75 år eller äldre. Ingen övergripande skillnad vad gäller säkerhet eller effekt kunde observeras mellan patienter i åldrarna 75 år och äldre jämfört med yngre patienter.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Tecken och symtom

Överdosering kan medföra ökad benmärgshämning och neutropenirelaterade infektioner såsom pneumoni och sepsis.

Behandling

Det finns ingen känd antidot vid överdosering av läkemedlet. Vid överdosering måste patienterna övervakas noga med avseende på tecken och symtom på biverkningar, och lämplig symtomatisk behandling inledas.

Verkningsmekanism

Decitabin är en hämmare av nukleosidmetabolismen och tros utöva sin antineoplastiska verkan efter fosforylering och direkt införlivande i DNA samt hämning av DNA-metyltransferas, vilket medför hypometylering av DNA och celldifferentiering och/eller apoptos. Decitabin-inducerad hypometylering hos neoplastiska celler kan återställa normal genfunktion som är avgörande för att styra cellernas differentiering och proliferation. Hos celler som delar sig hastigt kan decitabinets cytotoxicitet tillskrivas även bildningen av kovalenta addukter mellan DNA-metyltransferas och införlivandet av decitabin i DNA.

Cytidindeaminas (CDA) är ett enzym som ansvarar för nedbrytningen av cytidinnukleosider, inklusive cytidinanalogen decitabin. Höga nivåer av CDA i magtarmkanalen och levern bryter hastigt ned dessa nukleosider, vilket hindrar eller begränsar deras orala biotillgänglighet. Cedazuridin är en hämmare av CDA. Peroral administrering av cedazuridin tillsammans med decitabin ökar den systemiska exponeringen för decitabin genom hämning av decitabinets förstapassagemetabolism via CDA i tarm och lever.

Klinisk effekt och säkerhet

Inaqovi utvärderades i en öppen, randomiserad crossoverstudie i fas 3 med två cykler och två sekvenser (ASTX727-02-EU, NCT03306264), vilken omfattade vuxna patienter med AML de novo eller sekundär AML, enligt Världshälsoorganisationens (WHO) kriterier, som inte var lämpade för sedvanlig induktionsbehandling med cytostatika. Sammanlagt 89 patienter randomiserades i förhållandet 1:1 till att antingen få peroralt Inaqovi (35 mg decitabin och 100 mg cedazuridin) i cykel 1 och därefter intravenöst decitabin (20 mg/m²) i cykel 2 (n = 44) eller i omvänd ordningsföljd (n = 45). Både Inaqovi och intravenöst decitabin administrerades en gång om dagen under dag 1–5 i den 28 dagar långa cykeln. Från och med cykel 3 fick samtliga patienter peroralt Inaqovi en gång om dagen under dag 1–5 i varje 28-dagarscykel fram tills sjukdomsprogression, dödsfall eller oacceptabel toxicitet. Två av de randomiserade patienterna fick inget studieläkemedel och femton fick behandling endast i cykel 1, 8 med Inaqovi och 7 med intravenöst decitabin.

Mediantiden för behandlingen var 5 månader (i intervallet 0 till 18 månader).

Demografi och sjukdomskarakteristik vid baslinjen framgår av tabell 3.

Tabell 3: Demografi och sjukdomskarakteristik vid baslinjen (fas 3)

Karakteristik	Fas 3 Inaqovi (N = 89)
Ålder (år)
median (min, max)	78 (61; 92)
Kön (%)
män	54 (60,7)
kvinnor	35 (39,3)
ECOG-funktionspoäng (%)
0	36 (40,4)
1	53 (59,6)
Sjukdomskategori (%)
AML de novo	57 (64,0)
sekundär AML	32 (36,0)
- MDS	18 (20,2)
- annan föregående hematologisk sjukdom	7 (7,9)
- behandlingsrelaterad AML	7 (7,9)
Tidigare behandling med hypometylerande läkemedel (%)
tidigare behandling med azacitidin	2 (2,2)
Beroende av transfusiona (%)
beroende av transfusion av erytrocyter	37 (41,6)
beroende av transfusion av trombocyter	14 (15,7)
a     Definieras som ≥ 2 dokumenterat transfunderade enheter inom 56 dagar från den första dagen med studiebehandling. AML = akut myeloisk leukemi; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; MDS= myelodysplastiskt syndrom

Det primära utfallsmåttet för fas 3-studien var 5-dagars kumulativ AUC för decitabin jämfört med Inaqovi och intravenöst decitabin. Inaqovi uppnådde AUC_0–24 h-exponeringar motsvarande intravenös infusion av decitabin vid 20 mg/m² (se avsnitt Farmakokinetik).

Sekundära effektmått var bland andra fullständigt svar (CR) och graden av övergång från beroende av transfusion till oberoende av transfusion. Sammanfattande beskrivningar av effekt framgår av tabell 4.

Tabell 4: Effektresultat för AML-patienter i studien ASTX727-02-EU (fas 3)

Effektmått	Inaqovi (N = 89)
fullständigt svar (%) [95 % KI]	21 [13,4; 31,3]
medianduration för fullständigt svar* – månader [95 % KI]	5,8 [3,3; NE]
mediantid till fullständigt svar – månader [intervall]	3,0 [1,8; 7,4]
total svarsfrekvens† (%) [95 % KI]	32 [22,0; 42,2]
*    Från början av fullständigt svar fram till recidiv eller dödsfall †    Total svarsfrekvens (OR) innefattade patienter med ett bästa svar i form av CR, CRi eller PR KI = konfidensintervall; CR = fullständigt svar (complete response); NE = kan inte bedömas (not evaluable); OR = total svar (overall response); PR = partiellt svar (partial response)

En patient bedömdes vara oberoende av transfusioner om patienten inte fått transfusioner av vare sig erytrocyter eller trombocyter under ≥ 56 på varandra följande dagar efter behandlingens slut. Av de sammanlagt 41 patienter (av 87 behandlade patienter), som vid baslinjen var beroende av transfusioner av erytrocyter och/eller trombocyter, blev 14 (34 %) oberoende av transfusioner av erytrocyter eller trombocyter under en 56 dagar lång period efter baslinjen. Av de 46 patienter, som vid baslinjen var oberoende av transfusioner av både erytrocyter och trombocyter, var 12 (26 %) fortsatt oberoende av transfusioner av erytrocyter eller trombocyter under en 56 dagar lång period efter baslinjen.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Inaqovi för en eller flera undergrupper av den pediatriska AML-populationen. Information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering.

De farmakokinetiska (FK) parametrarna för decitabin och cedazuridin har studerats efter administrering av Inaqovi vid rekommenderade doser för patienter med myelodysplastiskt syndrom (MDS), kronisk myelomonocytär leukemi (CMML) och AML.

AUC-exponeringar av decitabin, motsvarande de som uppnåddes med intravenös infusion av decitabin vid 20 mg/m², uppnåddes med rekommenderad dos av Inaqovi under 5 dagar i följd. Det geometriska medelvärdet (GMR) av 5-dagars AUC_0–24 h för decitabin, jämfört med Inaqovi och intravenöst decitabin, var 99 % för patienter med MDS/CMML och 100 % för patienter med AML (90 % konfidensintervall [KI]; 93 % och 106 % för MDS/CMML, respektive 91 % och 109 % för AML).

Vid steady state (som uppnåddes vid den andra dosen) var de cirkulerande plasmakoncentrationerna i regel 1,8 respektive 1,1 gånger högre än plasmakoncentrationerna vid dag 1 för decitabin respektive cedazuridin.

Inom MDS-populationen (högsta antalet tillgängliga försökspersoner; data från AML var liknande) var genomsnittlig decitabinexponering (% variationskoefficient [CV]) AUC_0–24 h vid steady state 189 ng × h/ml (55 %) och C_max 145 ng/ml (55 %). Genomsnittlig AUC_0–24 h för cedazuridinexponering vid steady state (dag 2) var 3 290 ng × h/ml (45 %) och C_max 349 ng/ml (49 %).

Absorption

Mediantiden till maximal koncentration (t_max), efter peroral administrering av Inaqovi, var 3 timmar vid steady state (intervall: 0,5–7,9) för cedazuridin och 1 timme (intervall: 0,3–3) för decitabin. Vid samtidig administrering med cedazuridin ökade den orala biotillgängligheten för decitabin till att uppnå sådana systemiska AUC-exponeringar som iakttagits för intravenöst decitabin. Biotillgängligheten för cedazuridin var 20,7 % (intervall: 12,7–25,6 %).

I en crossover-studie av inverkan av föda, utförd på 16 patienter, ledde administreringen av läkemedlet tillsammans med en fettrik måltid med högt energiinnehåll till en minskning av den totala exponeringen (AUC) för decitabin med cirka 40 % och C_max med 54 %. Tid till maximal koncentration (t_max) för cedazuridin var något förlängd men dess systematiska exponering påverkades inte signifikant av måltiden.

Distribution

Decitabin

Decitabin in vitro är till cirka 5 % bundet till humana plasmaproteiner. Det geometriska medelvärdet (CV %) av den skenbara distributionsvolymen vid steady state är 417 l (54 %).

Cedazuridin

Cedazuridin är till cirka 35 % bundet till humana plasmaproteiner in vitro. Det geometriska medelvärdet (CV %) av den skenbara distributionsvolymen för cedazuridin är 296 l (51 %).

Metabolism

Decitabin

Decitabin metaboliseras främst genom deaminering av cytidindeaminaser liksom fysiokemisk nedbrytning under fysiologiska förhållanden.

Cedazuridin

Den huvudsakliga metabolieringsvägen för cedazuridin är omvandling till den egna epimeren genom fysiokemisk omvandling i samband med preabsorption i magtarmkanalen.

Eliminering

Decitabin

Efter en peroral engångsdos av Inaqovi var den genomsnittliga (CV %) terminala halveringstiden för eliminering (t_1/2) för decitabin 1,2 timmar (23 %). Skenbar oral clearance (CL/F) var 197 l/h vid steady state. Den huvudsakliga elimineringsvägen för decitabin är metabolisk/nedbrytning. Metaboliter och nedbrytningsprodukter utsöndras huvudsakligen via njurarna.

Cedazuridin

Efter en peroral engångsdos av Inaqovi var genomsnittlig (CV %) t_1/2 för cedazuridin 6,3 timmar (18 %). Genomsnittlig (CV %) skenbar oral clearance (CL/F) var 25,6 l/h (159 %) vid steady state.

De två huvudsakliga elimineringsvägarna för cedazuridin är eliminering via njurarna i form av moderläkemedel samt genom omvandling till den egna epimeren (som därefter utsöndras via njurarna). Efter en oral engångsdos på 100 mg radioaktivt märkt cedazuridin återfanns 46 % (17,1 % oförändrat) av den administrerade dosen i urin och 51 % återfanns i feces.

Linjäritet/icke-linjäritet

En i stort sett dosproportionell ökning av maximal koncentration (C_max) och AUC i doseringsintervallet observerades för decitabin i ett dosintervall på 20–40 mg i kombination med 100 mg cedazuridin.

Exponeringen för cedazuridin, i det utvärderade dosintervallet 40–100 mg en gång om dagen, var dosproportionell.

Särskilda patientgrupper

Ålder, kön, kroppsvikt och kroppsyta hade ingen kliniskt relevant inverkan på FK-parametrarna för decitabin eller cedazuridin efter dosering med Inaqovi.

Nedsatt njurfunktion

FK för decitabin och cedazuridin har inte undersökts genom regelrätta studier av patienter med nedsatt njurfunktion. I de kliniska studierna ingick patienter med normal njurfunktion (N = 65) liksom patienter med lätt (N = 129) och måttligt (N = 103) nedsatt njurfunktion. Nedsatt njurfunktion ökar exponeringen av cedazuridin (eftersom njurarna är en viktig elimineringsväg för moderläkemedlet) och kan möjligen också öka exponeringen för decitabin (på grund av hämning av decitabinmetabolismen till följd av ökad exponering för cedazuridin). Decitabin metaboliseras huvudsakligen och utsöndras inte via njurarna som ett oförändrat läkemedel. Endast tre patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion, och ingen patient med njursjukdom i slutstadiet, ingick i studierna. Se även avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet.

Nedsatt leverfunktion

FK för decitabin och cedazuridin har inte undersökts genom regelrätta studier av patienter med nedsatt leverfunktion. I de kliniska studierna ingick mycket få patienter med nedsatt leverfunktion. Någon större inverkan av nedsatt leverfunktion på decitabin eller cedazuridin förväntas inte eftersom cedazuridin inte metaboliseras i levern och decitabin metaboliseras av cytidindeaminas, som förekommer i ett flertal vävnader.

Karcinogenicitet, mutagenes och försämring av fertiliteten

Inga karcinogenicitetsstudier har utförts på decitabin, cedazuridin eller på kombinationen av de båda.

Decitabin befanns vara mutagent i studier in vitro och in vivo. Decitabin ökade mutationsfrekvensen i L5178Y-mus-lymfomceller och mutationer framkallades i en Escherichia coli-lac-I-transgen i DNA från kolon på decitabin-behandlade möss. Decitabin orsakade kromosomala rearrangemang hos fruktflugelarver.

Cedazuridin befanns vara mutagent i en omvänd bakteriell mutationsanalys (Ames-analys) och gentoxiskt i en kromosomavvikelsestudie in vitro på humana lymfocyter. Cedazuridin var negativt vid gentoxicitetsbedömning i tre studier in vivo, inklusive mikrokärntest på mus, Comet-analys och Pig–A-analys.

Fertilitetsstudier och toxicitetsstudier med upprepad dosering till djur uppvisade ogynnsamma utfall vad gäller reproduktiv funktion och fertilitet.

Hos hanmöss, som fått intraperitoneala injektioner av 0,15; 0,3 eller 0,45 mg/m² decitabin (cirka 0,3–1 % av den rekommenderade kliniska dosen) 3 gånger per vecka i 7 veckor, minskade testikelvikten och en avvikande histologi kunde iakttas liksom avsevärt minskade spermieantal vid doser om ≥ 0,3 mg/m². Hos honor, som parats med hanar som doserats med ≥ 0,3 mg/m² decitabin, minskade dräktighetsfrekvensen och preimplantationsförlusten ökade avsevärt.

Decitabin administrerades peroralt till hanråttor vid doserna 0,75; 2,5 eller 7,5 mg/kg/dag i cykler med 5 dagars dosering och 23 dagars uppehåll i sammanlagt 90 dagar. Låga vikter på testiklar och epididymis, avvikande histologi och minskat spermieantal observerades vid doser om ≥ 0,75 mg/kg (cirka ≥ 3 gånger exponeringen hos patienter med den rekommenderade kliniska dosen, baserat på AUC).

Cedazuridin administrerades peroralt till han- och honmöss vid doser om 100, 300 eller 1 000 mg/kg/dag i cykler med 7 dagars dosering och 21 dagars uppehåll, i sammanlagt 91 dagar. Biverkningar, däribland avvikande histologi i testiklar, epididymis och äggstockar liksom minskat spermieantal, observerades vid dosen 1 000 mg/kg (cirka 108 gånger exponeringen hos patienter med den rekommenderade kliniska dosen). Dessa fynd ger belägg för reversibilitet efter 3 veckor utan dosering.

Teratogena effekter

Litteraturen ger stöd för att decitabin har karcinogen potential. Data från studier in vitro och in vivo ger tillräckliga belägg för att decitabin har en cytotoxisk potential. Data från litteraturen tyder också på att decitabin har biverkningar på alla delar av reproduktionscykeln, inklusive fertilitet, utveckling av embryo och foster samt utvecklingen efter födseln. Toxicitetsstudier med upprepad dosering i flera cykler till råtta och kanin indikerade att den primära toxiciteten utgjordes av benmärgshämning, inklusive effekter på benmärgen, vilken var reversibel efter utsättning av behandlingen. Toxicitet observerades även i magtarmkanalen, och hos handjur sågs testikelatrofi som inte gick tillbaka under de schemalagda återhämtningsperioderna.

Vid administrering av decitabin till neonatala/juvenila råttor uppvisades en allmäntoxikologisk profil som var jämförbar med den hos äldre råttor. Kognitiv utveckling och fortplantningsförmåga var opåverkad vid behandling av neonatala/juvenila råttor vid sådana dosnivåer som inducerar benmärgshämning.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje filmdragerad tablett innehåller 35 mg decitabin och 100 mg cedazuridin.

Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 306 mg laktos (i form av laktosmonohydrat).

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

laktosmonohydrat, hypromellos (E464), kroskarmellosnatrium (E466), kolloidal vattenfri kiseldioxid, magnesiumstearat (E572)

Filmdragering

polyvinylalkohol (E1203), titandioxid (E171), polyetylenglykol (E1521), talk (E553b), röd järnoxid (E172)

Ej relevant.

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Säker hantering av Inaqovi filmdragerade tabletter

Inaqovi filmdragerade tabletter ska hanteras enligt riktlinjer för hantering av cytotoxiska läkemedel enligt gällande lokala rekommendationer och/eller föreskrifter.

Förutsatt att tablettens ytskikt är intakt finns ingen risk vid hantering av Inaqovi filmdragerade tabletter.

Inaqovi filmdragerade tabletter får inte krossas eller delas.

Kassering

Oanvänt läkemedel ska förstöras i enlighet med gällande lokala föreskrifter för kassering av cytotoxiska läkemedel.

Filmdragerad tablett (tablett).

Röd, oval bikonvex tablett, 14 mm i diameter, slät på ena sidan och präglad med ”H35” på andra sidan.