Gavreto som monoterapi är avsett för behandling av vuxna patienter med RET-(rearrangerad under transfektion)-fusionspositiv avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som inte tidigare behandlats med en RET-hämmare.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandlingen ska initieras av läkare med erfarenhet av administrering av cancerläkemedel.

Selektion av patienter för behandling av RET-fusionspositiv avancerad NSCLC ska baseras på en validerad testmetod.

Dosering

Rekommenderad dos är 400 mg pralsetinib en gång dagligen på fastande mage (se Administreringssätt). Behandlingen ska fortgå fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.

Vid kräkning efter intag av en dos pralsetinib, ska patienten inte ta ytterligare en dos utan fortsätta doseringen enligt schemat.

Missade doser

Om en dos pralsetinib missas, ska patienten kompensera för den missade dosen snarast möjligt samma dag. Det vanliga dagliga doseringsschemat för pralsetinib ska återupptas nästa dag.

Dosändringar vid biverkningar

Avbrott i behandlingen med eller utan dossänkning kan övervägas för att hantera biverkningar, baserat på svårighetsgrad och klinisk manifestation.

Dosen kan sänkas i steg om 100 mg till minimidosen 100 mg en gång dagligen. Gavreto ska sättas ut permanent om patienten inte tolererar 100 mg peroral dos en gång dagligen.

Rekommenderade dosändringar vid biverkningar anges i tabell 1.

Dosändring vid samtidig användning av cytokrom P450(CYP)3A4 och/eller Pglykoproteinhämmare (Pgp-hämmare)

Samtidig användning av pralsetinib och någon av följande ska undvikas (se avsnitt Varningar och försiktighet och avsnitt Interaktioner):

• Kombinerade P-gp-hämmare och starka hämmare av CYP3A4

• Starka hämmare av CYP3A4

• Måttliga hämmare av CYP3A4

• P-gp-hämmare

• Kombinerade P-gp-hämmare och måttliga hämmare av CYP3A4

Om samtidig administrering med någon av ovanstående hämmare inte kan undvikas, ska den aktuella dosen av pralsetinib sänkas i enlighet med rekommendationerna i tabell 2. När den samtidigt administrerade hämmaren har varit utsatt i 3 till 5 elimineringshalveringstider för hämmaren, ska den dos av pralsetinib som togs innan hämmaren sattes in återupptas.

Dosändring vid samtidig användning av CYP3A4-inducerare

Samtidig användning av pralsetinib och starka eller måttliga CYP3A4-inducerare ska undvikas (se avsnitt Varningar och försiktighet och avsnitt Interaktioner).

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosändring rekommenderas för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance [CL_KR] 30 till 89 ml/min beräknat enligt Cockcroft-Gault). Pralsetinib har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (CL_KR 15 till 29 ml/min) eller terminal njursjukdom (CL_KR <15 ml/min). Eftersom elimineringen av pralsetinib via njurarna är försumbar, krävs ingen dosändring för patienter med svårt nedsatt njurfunktion eller terminal njursjukdom (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosändring rekommenderas för patienter med lätt (totalt bilirubin ≤ övre normalgränsen [ULN] och ASAT > ULN eller totalt bilirubin > 1 till 1,5 gånger ULN oavsett ASAT måttligt (totalt bilirubin > 1,5 till 3 gånger ULN oavsett ASAT) eller svårt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 3 gånger ULN oavsett ASAT) (se avsnitt Farmakokinetik).

Äldre

Ingen dosändring rekommenderas för patienter som är 65 år eller äldre (se avsnitt Farmakodynamik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för pralsetinib för pediatriska patienter under 18 år med RET-fusionspositiv avancerad NSCLC har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Gavreto är avsett för oral användning. Patienterna ska svälja de hårda kapslarna hela med ett glas vatten, på fastande mage. De ska inte äta under minst två timmar före och minst en timme efter intag av pralsetinib (se avsnitt Farmakokinetik).

Pneumonit/ILD

Svåra, livshotande eller dödliga fall av pneumonit/ILD har rapporterats hos patienter som fått pralsetinib i kliniska studier (se avsnitt Biverkningar). Patienter med kliniskt symtomatisk pneumonit eller ILD uteslöts från kliniska studier.

Patienterna ska uppmanas att omedelbart kontakta sin vårdgivare för att rapportera nya eller förvärrade luftvägssymtom.

Patienter som uppvisar akuta eller förvärrade luftvägssymtom som tyder på pneumonit/ILD (t.ex. dyspné, hosta och feber) ska utredas för att utesluta andra potentiella orsaker. Om pneumonit/ILD anses vara relaterad till pralsetinib ska doseringen av Gavreto avbrytas, sänkas eller sättas ut permanent beroende på svårighetsgraden av bekräftad pneumonit/ILD (se avsnitt Dosering).

Hypertoni

Hypertoni observerades hos patienter som behandlades med pralsetinib i kliniska studier (se avsnitt Biverkningar). Behandlingsrelaterad hypertoni hanterades i de flesta fall med blodtryckssänkande läkemedel.

Behandling med Gavreto ska inte sättas in hos patienter med okontrollerad hypertoni. Befintlig hypertoni ska vara adekvat kontrollerad innan behandling med Gavreto påbörjas. Blodtrycksmätning rekommenderas efter 1 vecka och därefter minst en gång i månaden och som kliniskt indicerat. Blodtryckssänkande behandling ska sättas in eller justeras efter behov. Doseringen ska avbrytas, sänkas eller sättas ut permanent, beroende på svårighetsgraden av hypertonin som observeras under behandling med Gavreto (se avsnitt Dosering).

Förhöjda transaminaser

Svåra fall av förhöjda transaminaser har rapporterats hos patienter som fått pralsetinib i kliniska studier (se avsnitt Biverkningar).

ALAT och ASAT ska kontrolleras innan Gavreto sätts in, varannan vecka under de första 3 månaderna och därefter månatligen och på klinisk indikation. Doseringen av Gavreto ska avbrytas, sänkas eller sättas ut permanent, beroende på svårighetsgraden av transaminasförhöjningen som observeras under behandling med Gavreto (se avsnitt Dosering).

Blödningshändelser

Svåra, inklusive dödliga, blödningshändelser kan förekomma med Gavreto. Hos patienter med livshotande eller återkommande svår blödning ska Gavreto sättas ut permanent (se avsnitt Dosering).

QT-förlängning

Förlängning av QT-intervallet har observerats hos patienter som fått Gavreto i kliniska studier (se avsnitt Biverkningar). Därför ska patienterna, innan Gavreto-behandlingen inleds, ha ett QTc-intervall ≤470 ms och serumelektrolyter inom normalintervallet. Hypokalemi, hypomagnesemi och hypokalcemi ska korrigeras både före och under behandling med Gavreto. Elektrokardiogram (EKG) och serumelektrolyter ska följas vid slutet av den första veckan och den första månaden av Gavreto-behandlingen, sedan periodiskt enligt klinisk indikation, även beroende på förekomst av andra riskfaktorer (t.ex. diarré, kräkning, illamående, samtidig medicinering).

Pralsetinib ska användas med försiktighet hos patienter med hjärtarytmier eller förlängt QT-intervall i anamnesen, liksom hos patienter som tar starka CYP3A4-hämmare eller läkemedel som är kända för att kunna orsaka QT/QTc-förlängning.

Doseringen av Gavreto kan behöva avbrytas, sänkas eller sättas ut permanent (se avsnitt Dosering).

Tuberkulos

Tuberkulos, främst extrapulmonell, har rapporterats hos patienter som får Gavreto. Innan behandlingen inleds ska patienterna utvärderas för aktiv eller inaktiv (latent) tubekulos enligt lokala rekommendationer. Hos patienter med aktiv eller latent tuberkulos ska  antimykobakteriell standardbehandling inledas innan behandlingen med Gavreto påbörjas.

Läkemedelsinteraktioner

Samtidig administrering av Gavreto med kombinerade P-gp-hämmare och starka CYP3A4-hämmare, P-gp-hämmare, starka eller måttliga CYP3A4-hämmare eller kombinerade P-gp-hämmare och måttliga CYP3A4-hämmare ska undvikas, eftersom de kan höja plasmakoncentrationen av pralsetinib (se avsnitt Dosering och Interaktioner).

Samtidig administrering av Gavreto och starka eller måttliga CYP3A4-inducerare ska undvikas, eftersom de kan sänka plasmakoncentrationen av pralsetinib (se avsnitt Dosering och Interaktioner).

Fertilitet och graviditet

Under behandling med Gavreto och i minst 1 vecka efter den sista dosen, måste manliga patienter med fertila kvinnliga partners använda en effektiv preventivmetod, inklusive en barriärmetod, (se avsnitt Graviditet).

Fertila kvinnor ska rådas att undvika att bli gravida under behandling med Gavreto. Kvinnliga patienter måste använda en högeffektiv icke-hormonell preventivmetod under behandling med pralsetinib, eftersom pralsetinib kan försämra effekten av hormonella preventivmedel. Om ett hormonellt preventivmedel inte kan undvikas, måste kondom användas i kombination med det hormonella preventivmedlet. Användning av en effektiv preventivmetod måste fortgå i minst 2 veckor efter den sista dosen (se avsnitt Graviditet).

Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per hård kapsel, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

CYP3A4 och/eller P-gp-hämmare P-gp-hämmare: Samtidig administrering av en engångsdos med 200 mg av pralsetinib och en engångsdos med ciklosporin 600 mg (en P-gp och svag-måttlig CYP3A4-hämmare) till friska försökspersoner ökade AUC 0-∞ för pralsetinib med 81 % och C max med 48 %, jämfört med enbart en dos med 200 mg pralsetinib.

Kombinerade P-gp och starka CYP3A4-hämmare: Samtidig administrering av 200 mg pralsetinib en gång dagligen och itrakonazol 200 mg en gång dagligen (en Pgp- och stark CYP3A4-hämmare) ökade AUC 0-∞ med 251 % och C max för pralsetinib med 84 % jämfört med administrering av enbart pralsetinib.

Samtidig administrering av pralsetinib med P-gp- och/eller starka eller måttliga CYP3A4-hämmare kan öka plasmakoncentrationen av pralsetinib, vilket kan öka risken för biverkningar av pralsetinib.

Samtidig administrering av pralsetinib och nedanstående ska undvikas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• kombinerade P-gp-och starka CYP3A4-hämmare (inklusive, men inte begränsat till, ketokonazol, itrakonazol, kobicistat, klaritromycin, ritonavir eller sakvinavir)

• starka CYP3A4-hämmare (inklusive, men inte begränsat till, telitromycin, troleandomycin, vorikonazol, ceritinib, idelalisib, nefazodon, nelfinavir eller grapefruktjuice)

• måttliga CYP3A4-hämmare (inklusive, men inte begränsat till, aprepitant, ciprofloxacin, conivaptan, krizotinib, flukonazol, fluvoxamin, imatinib, isavukonazol eller tofisopam)

• P-gp-hämmare (inklusive, men inte begränsat till, ciklosporin, karvedilol eller kinidin)

• kombinerade P-gp- och måttliga CYP3A4-hämmare (inklusive, men inte begränsat till, dronedaron, diltiazem, erytromycin, verapamil)

Om samtidig administrering med någon av ovanstående hämmare inte kan undvikas, ska den aktuella dosen av pralsetinib sänkas (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Starka CYP3A4-inducerare Samtidig administrering av pralsetinib och starka CYP3A4-inducerare kan sänka plasmakoncentrationen av pralsetinib, vilket kan minska effekten av pralsetinib. Samtidig administrering av 400 mg pralsetinib som en engångsdos och 600 mg rifampicin en gång dagligen (en stark CYP3A4-inducerare) sänkte AUC 0-∞ med 68 % och C max med 30 % för pralsetinib. Samtidig administrering av pralsetinib med starka CYP3A4-inducerare (inklusive, men inte begränsat till, 7 karbamazepin, fenytoin, rifabutin, rifampicin och johannesört [Hypericum perforatum]) ska undvikas (se avsnitt varningar och försiktighet).

Känsliga substrat för CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1 och MATE2-K med snävt terapeutiskt index Samtidig administrering av pralsetinib kan påverka exponeringen av substrat som är känsliga för CYP- enzymer (CYP3A4, CYP2C9 och CYP2C8) och transportörer (Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1 och MATE2-K). Läkemedel med snävt terapeutiskt index som är substrat för dessa CYP-enzymer och transportörer (bland annat ciklosporin, paklitaxel och warfarin) ska undvikas.

Fertila kvinnor/ preventivmedel hos kvinnor och män

Fertila kvinnor ska informeras om att pralsetinib kan orsaka fosterskada (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Fertila kvinnors graviditetsstatus ska verifieras innan behandling med Gavreto påbörjas.

Fertila kvinnor måste använda en högeffektiv icke-hormonell preventivmetod under behandling och i minst 2 veckor efter den sista dosen av Gavreto (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Män med fertila kvinnliga partners måste använda en effektiv preventivmetod, inklusive en barriärmetod, under behandling med Gavreto och i minst 1 vecka efter den sista dosen av Gavreto.

Patienterna ska rådas att omedelbart kontakta sin vårdgivare om de blir gravida eller om graviditet misstänks medan de tar Gavreto.

Graviditet

Det finns inga data från användningen av pralsetinib hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Baserat på verkningsmekanismen och fynd i djurstudier kan pralsetinib orsaka fosterskador vid administrering till gravida kvinnor.

Gavreto ska inte användas under graviditet, förutom då kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling med pralsetinib.

Det är okänt om pralsetinib eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk.

En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas.

Amning ska avbrytas under behandling med Gavreto och i 1 vecka efter den sista dosen.

Det finns inga kliniska data om pralsetinibs effekter på fertilitet.

Baserat på prekliniska fynd kan fertiliteten försämras under behandling med pralsetinib (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Män och kvinnor ska få råd om effektiva fertilitetsbevarande åtgärder före behandling.

Gavreto har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Försiktighet ska iakttas vid framförande av fordon och användning av maskiner, eftersom patienter kan uppleva trötthet när de tar Gavreto (se avsnitt Biverkningar).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna var anemi (53,0 %), förhöjt aspartataminotransferas (49,1 %), neutropeni (46,7 %), muskuloskeletal smärta (44,4 %), förstoppning (43,9 %), trötthet (42,2 %), förhöjt alaninaminotransferas (37,0 %), leukopeni (37,0 %) och hypertoni (35,0 %).

De vanligaste allvarliga biverkningarna var pneumoni (15,6 %), pneumonit (5,7 %) och anemi (5,2 %).

De vanligaste svåra biverkningarna var anemi (22,4 %), neutropeni (21,1 %), hypertoni (17,6 %), pneumoni (15,4 %) och lymfopeni (17,4 %).

I data från kliniska studier sågs ett exponerings-responssamband för samtliga biverkningar av grad 3 eller 4 vid högre exponeringar för pralsetinib, med snabbare tid till debut av biverkningarna med ökande exponering för pralsetinib.

Dosen sänktes på grund av biverkningar hos 46,7 % av patienterna som behandlades med Gavreto. De biverkningar som oftast ledde till dossänkning var neutropeni (15,6 %), anemi (10,6 %), lymfopeni (7,2 %), pneumonit (5,7 %), ökat blodkreatinfosfokinas (5,2 %), hypertoni (4,8 %) leukopeni (4,6 %) och trötthet (4,1 %).

Permanent utsättning på grund av biverkningar skedde hos 10,6 % av patienterna som behandlades med Gavreto. De biverkningar som oftast ledde till permanent utsättning av Gavreto var pneumoni (2,6 %) och pneumonit (2,2 %).

Biverkningar i tabellform

Säkerhetspopulationen inkluderar totalt 540 patienter, däribland 281 patienter med avancerad NSCLC, liksom patienter med andra solida tumörer (inklusive RET-fusionspositiv sköldkörtelcancer och RET-mutationspositiv medullär sköldkörtelcancer) som fick pralsetinib med startdosen 400 mg, se avsnitt Farmakodynamik. Inga kliniskt signifikanta skillnader i säkerhetsprofilen har observerats vid olika indikationer.

Biverkningar som rapporterades hos patienter behandlade med Gavreto i studien ARROW anges nedan (tabell 3) i enlighet med MedDRA:s organsystemklass och frekvens.

Frekvenserna definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje organsystemklass efter fallande frekvens och svårighetsgrad.

Beskrivning av valda biverkningar

Pneumonit/ILD

Pneumonit och ILD förekom hos 12,2 % av 540 patienter med NSCLC eller andra solida tumörer, vilka rekryterats till ARROW-studien och fick Gavreto (se avsnitt Varningar och försiktighet). Hos de patienter som fick pneumonit/ILD var mediantiden till debut 16,1 veckor.

Allvarliga biverkningar i form av pneumonit/ILD rapporterades hos 5,7 % av patienterna, inklusive händelser av grad 3 (2,8 %), grad 4 (0,6 %) och en med dödlig utgång (grad 5) (0,2 %).

I kliniska studier kunde majoriteten av patienter med pneumonit av grad 1 eller 2 fortsätta behandlingen utan recidiv av pneumonit/ILD efter dosavbrott och dossänkning. ILD/pneumonit ledde till dosavbrott hos 8,9 %, dossänkning hos 5,7 % och permanent utsättning hos 2,2 % av patienterna. Mediantiden till avklingning var 4,3 veckor.

Hypertoni

Hypertoni (inklusive förhöjt blodtryck) förekom hos 35,0 % av 540 patienter med NSCLC eller andra solida tumörer, däribland händelser av grad ≤2 hos 17,4 % och grad 3 hos 17,6 % av patienterna. Inga händelser av grad 4 eller 5 rapporterades. Hos de patienter som fick hypertoni var mediantiden till debut 2,1 veckor.

Allvarliga biverkningar i form av hypertoni rapporterades hos 1,3 % av samtliga patienter (alla händelser var av grad 3).

8,0 % av patienterna behövde avbryta doseringen. 4,8 % av patienterna behövde sänka dosen och en patient (0,2 %) behövde avbryta doseringen permanent. Mediantiden till avklingning var 4,0 veckor.

Förhöjda transaminaser

Förhöjt ASAT förekom hos 49,1 % av 540 patienter, inklusive grad 3 eller 4 hos 6,9 % av patienterna. Förhöjt ALAT förekom hos 37,0 % av patienterna, inklusive händelser av grad 3 eller 4 hos 4,8 % av patienterna. Mediantid till första förekomst av förhöjt ASAT var 2,1 veckor och till förhöjt ALAT 3,5 veckor.

Allvarliga biverkningar i form av förhöjt ASAT och ALAT rapporterades hos 0,7 % respektive 0,6 % av patienterna.

Förhöjt ASAT eller ALAT ledde till dosavbrott hos 5,0 % respektive 3,9 % av patienterna och till dossänkning hos 2,0 % respektive 1,5 %. Ingen patient behövde avbryta doseringen permanent. Mediantiden till avklingning var 6,0 respektive 5,1 veckor för förhöjt ASAT respektive ALAT.

Blödningshändelser

Blödningshändelser förekom hos 20,6 % av de 540 patienterna, inklusive händelser av grad 3 hos 3,7 % av patienterna. En händelse av grad 4 samt en händelse med dödlig utgång (grad 5) förekom hos en patient (0,2 %) vardera.

Allvarliga biverkningar i form av blödningar rapporterades hos 3,9 % av patienterna.

Hos 17 patienter (3,1 %) var temporärt doseringsavbrott nödvändigt. Dosreduktion respektive permanent utsättning på grund av blödning förekom hos 0,4 % respektive 0,2 % av patienterna.

QT-förlängning

QT-förlängning inträffade hos 5,2 % av 540 patienter med NSCLC eller andra solida tumörer. Hos 2 patienter (0,4 %) bedömdes händelsen som allvarlig. Majoriteten av patienterna upplevde icke-allvarliga händelser – dvs grad 1, hos 21 patienter (3,9 %) och grad 2, hos 5 patienter (0,9 %). Två patienter (0,4 %) upplevde händelser av grad 3 av (elektrokardiogram-)QT-förlängning, vilka båda avklingade. Det var ingen livshotande eller fatal QT-förlängning. Tre patienter (0,6 %) hade en händelse som inte klingat av vid tiden för ”data cut-off”. Dossänkning eller avbrott krävdes för vardera två patienter med (elektrokardiogram-) QT-förlängning. Ingen händelse med QT-förlängning ledde till permanent utsättning av pralsetinib.

Infektioner

Infektioner var vanliga och upplevdes hos 66,1 % av 540 patienter under en median behandlingstid på 15,9 månader. Mest frekvent (>10%)  rapporterades pneumoni och urinvägsinfektion (22,4 % respektive 14,8 %). Majoriteten av infektionerna var milda (grad 1 eller 2) och klingade av; svåra infektioner (grad ≥3) inträffade hos 30,4 % av patienterna (med fatala händelser rapporterade för 4,1 %).

Allvarliga infektioner rapporterades för 18,5 % av patienterna. Den vanligaste (>2%) allvarliga infektionen var pneumoni (15,6 %), följt av urinvägsinfektion (3,7 %) och sepsis (3,7 %). Majoriteten av patienterna som upplevde sepsis hade samtidigt rapporterat pneumoni eller urinvägsinfektion.

Doseringsavbrott pga infektion inträffade hos 12,8 % av patienterna (främst pga pneumoni [10,9 %] och urinvägsinfektion [2,6 %]). Dosen sänktes pga infektioner hos 3,7 % av patienterna (främst pga pneumoni [3,5 %]). Permanent avbrytande av behandlingen krävdes för 2,6 % av patienterna pga infektioner (främst pga pneumoni [2,6 %]).

Äldre

I ARROW (n=540) var 30,9 % av patienterna 65 år eller äldre. Jämfört med yngre patienter (<65) rapporterade fler patienter i åldern ≥65 år biverkningar som ledde till permanent utsättning (29,3 % jämfört med 18,8 %). Av de vanliga biverkningarna som rapporterades med högre incidens hos äldre patienter (≥65), var hypertoni den biverkning där skillnaden jämfört med patienter <65 år var störst. Hypertoni förväntas emellertid också vara vanligare i den äldre populationen. Äldre patienter rapporterade fler biverkningar av grad 3 eller högre jämfört med yngre patienter (89,8 % jämfört med 78,3 %).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Symtom

Inga fall av överdosering har rapporterats i kliniska studier med pralsetinib. Den högsta dos av pralsetinib som har studerats kliniskt är 600 mg peroralt en gång dagligen. Biverkningarna som observerades vid denna dos överensstämde med säkerhetsprofilen vid 400 mg en gång dagligen (se avsnitt Biverkningar).

Behandling

Det finns ingen känd antidot mot överdosering av Gavreto. I händelse av misstänkt överdosering ska Gavreto sättas ut och understödjande behandling sättas in. Med tanke på den stora distributionsvolymen och den omfattande proteinbindningen, är det inte troligt att dialys kan avlägsna pralsetinib i någon större utsträckning.

Verkningsmekanism

Pralsetinib är en potent proteinkinashämmare som är selektivt riktad mot onkogena RET-fusioner (KIF5B-RET och CCDC6-RET). Vid NSCLC är RET-fusioner en av de huvudsakliga faktorerna som driver utvecklingen av cancer. In vitro hämmar pralsetinib flera onkogena RET-fusioner mer potent än ”off target”-kinaser vid kliniskt relevanta koncentrationer (t.ex. 81-faldigt större selektivitet än VEGFR2). Pralsetinib uppvisade tumörhämmande aktivitet i odlade celler och i djurmodeller med implanterade tumörer som representerande flera olika tumörtyper med onkogena RET-fusioner (KIF5B-RET, CCDC6-RET).

Farmakodynamisk effekt

Kardiell elektrofysiologi

Pralsetinibs potential att förlänga QT-intervallet bedömdes hos 34 patienter med RET-fusionspositiva solida tumörer som fick 400 mg en gång dagligen i en formell EKG-delstudie.

Hos patienter som fick pralsetinib i ARROW-studien rapporterades QT-förlängning (se avsnitt Biverkningar). Därför kan dosavbrott eller sänkt dos krävas hos patienter behandlade med pralsetinib (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av Gavreto studerades hos patienter med RET-fusionspositiv avancerad NSCLC i studien BLU-667-1101 (ARROW), en icke-randomiserad, öppen klinisk multicenterstudie med flera kohorter i fas I/II. Till studien rekryterades, i separata kohorter, patienter med avancerad RET-fusionspositiv NSCLC som progredierat på platinabaserad kemoterapi och patienter som progredierat på annan tidigare behandling än platinabaserad behandling eller som var naiva för systemisk behandling. Studien pågick vid tidpunkten för godkännandet.

Alla patienter med NSCLC måste ha lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom som var mätbar enligt RECIST (Response Evaluable Criteria in Solid Tumours) version 1.1. (v1.1) med RET-fusion konstaterad vid lokal testning (Next Generation Sequencing ” [NGS], fluorescens in situ-hybridisering [FISH], annan). Patienter med asymtomatiska metastaser i centrala nervsystemet (CNS), inklusive patienter med stabil eller minskande användning av steroider inom 2 veckor före inskrivning i studien, rekryterades. Protokollet exkluderade patienter med annan känd drivande förändring än RET-fusioner, patienter med förlängt QT-syndrom eller Torsade de pointes i anamnesen eller familjeanamnes på förlängt QT-syndrom, kliniskt symtomatisk pneumonit och något tidigare eller pågående kliniskt signifikant medicinskt tillstånd som kunde påverka patientens säkerhet.

Primärt effektmått var total svarsfrekvens (ORR) enligt bedömning med hjälp av RECIST v.1.1. vid en blindad, oberoende central granskning (BICR). Sekundära effektmått inkluderar svarsduration (DOR), progressionsfri överlevnad (PFS) och överlevnad (OS).

Total RET-fusionspositiv NSCLC-population

Effektpopulationen bestod av 281 patienter med RET-fusionspositiv avancerad NSCLC som behandlades med en startdos på 400 mg peroralt en gång dagligen, varav 116 patienter var behandlingsnaiva och 141 tidigare hade behandlats med platinabaserad kemoterapi. Vid det sista brytdatumet (4 mars 2022) var mediantiden för uppföljning 24,1 månader.

Demografiska karakteristika för de 281 patienterna var: 54,1 % kvinnor, 46,3 % vita, 45,6 % asiater, 3,6 % latinamerikaner. Medianåldern var 60,0 år (intervall: 26 till 87) och 37,4 % var ≥65 år. Före behandlingsstart hade majoriteten av patienterna ECOG funktionsstatus 0 (29,5 %) eller 1 (68,0 %), metastaserad sjukdom (98,6 %), aldrig rökt (62,6 %) eller var f.d. rökare (33,1 %) och hade adenokarcinom (96,8 %). 34,5 % av patienterna hade tidigare haft recidiverande hjärnmetastaser. Patienterna som tidigare behandlats med platinabaserad kemoterapi (n=141) hade i median fått 2 tidigare behandlingslinjer (intervall 1‑8). Utöver platinabaserad kemoterapi hade 40,4 % fått anti-PD-1-/PD-L1-behandling, 27,7 % hade fått multikinashämmare (MKI) och 48,9 % hade tidigare fått strålbehandling. 15,5 % av systemiskt behandlingsnaiva patienter (n=116) hade tidigare fått strålbehandling. RET fusioner påvisades hos 75,8% av patienterna med användning av NGS (36,7 % vävnadsprov; 15,7 % plasmaprov, 23,5 % okänt), 15,3 % med FISH, 6,0% okänd, och 2,8 % med andra metoder. Vanligast förekommande RET-fusionspartners var KIF5B (70,1 %) och CCD6 (17,8 %).

Effektresultaten sammanfattas i tabell 4. Mediantid till första svar var 1,8 månader för den totala populationen (intervall: 0,9‑20,5 månader), liksom för patienter som tidigare behandlats med platinabaserad kemoterapi (intervall: 1,3‑11,4 månader) och behandlingsnaiva patienter (intervall: 0,9‑20,5 månader).

Tabell 4:  Effektresultat för RET-fusionspositiv avancerad NSCLC (ARROW) (effektpopulation)

NR=Ej uppnådd

^a Bekräftad total svarsfrekvens enligt BICR-bedömning

^b Beräknat med användning av andelen med behandlingssvar med en observerad svarsduration på minst 6 månader

Ingen kliniskt relevant skillnad i effekt sågs i populationen med en KIF5B- eller CCDC6-fusionspartner. BICR-bedömda svarsfrekvenser var: ORR = 68,5 % (95 % KI: 61,5; 74,9) hos 197 patienter med en KIF5B-fusionspartner; och ORR = 72,0 % (95 % KI: 57,5; 83,8) hos 50 patienter med en CCDC6-fusionspartner.

I effektpopulationen,var CNS ORR genom central utvärdering (enligt RECIST v1.1) 53,3% (95% KI: 26,6, 78,7); 3 patienter (20,0 %) hade ett komplett svar (CR) och 5 patienter (33,3%) hade ett partiellt svar (PR).

Äldre population

I ARROW (n=540) var 30,9 % av patienterna 65 år eller äldre. Inga generella skillnader i farmakokinetik, säkerhet eller effekt observerades jämfört med yngre patienter.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag för kravet att skicka in studieresultat för Gavreto för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av lungcancer (småcellig och icke-småcellig lungcancer) (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Villkorat godkännande

Detta läkemedel har fått ett ”villkorat godkännande för försäljning”. Detta innebär att det ska inkomma ytterligare evidens för detta läkemedel.

Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

C_max och AUC för pralsetinib hos patienter ökade inkonsekvent över dosintervallet 60 mg till 600 mg en gång dagligen (0,15 till 1,5 gånger rekommenderad dos); farmakokinetiken var linjär inom dosintervallet 200‑400 mg hos friska försökspersoner. Plasmakoncentrationen av pralsetinib nådde steady state efter 3‑5 dagar.

Vid den rekommenderade dosen 400 mg en gång dagligen, tagen på fastande mage, var medelvärdet för C_max för pralsetinib vid steady state 2 840 ng/ml och genomsnittlig area under koncentrations-tidkurvan (AUC_0-24tim) var 40 100 tim•ng/ml. Genomsnittlig ackumuleringskvot var ~2-faldig efter upprepad dosering.

Absorption

Mediantiden till maximal koncentration (T_max) låg mellan 2,0 och 4,0 timmar efter engångsdoser på 60 till 600 mg pralsetinib (0,15 till 1,5 gånger rekommenderad dos). Den absoluta biotillgängligheten för pralsetinib har inte fastställts.

Effekt av föda

Efter administrering av en engångsdos på 200 mg Gavreto med en fettrik måltid (cirka 800‑1000 kalorier varav 50‑60 % av kalorierna från fett), ökade genomsnittlig (90 % KI) C_max för pralsetinib med 104 % (65 %, 153 %), medelvärdet för (90 % KI) AUC_0-∞ ökade med 122 % (96 %, 152 %), och median-T_max fördröjdes från 4 till 8,5 timmar jämfört med fastande tillstånd.

Distribution

Medelvärdet för skenbar distributionsvolym vid steady state av pralsetinib är 255 l. Pralsetinib binds till 97,1 % till plasmaproteiner oberoende av koncentrationen. Blod:plasma-kvoten är 0,6 till 0,7.

Metabolism

Pralsetinib metaboliseras huvudsakligen via CYP3A4 och UGT1A4, och i mindre grad via CYP2D6 och CYP1A2 in vitro.

Efter en peroral engångsdos på cirka 310 mg radioaktivt märkt pralsetinib till friska försökspersoner påvisades pralsetinibmetaboliter från oxidering (M531, M453, M549b) och glukuronidering (M709) i små mängder till spårmängder (~ 5 %).

Eliminering

Medelvärdet för halveringstiden i elimineringsfasen var 13,4 timmar efter en engångsdos av pralsetinib på 400 mg (rekommenderad dos) och 17,9 timmar efter upprepade doser på 400 mg pralsetinib.

Medelvärdet för skenbart oralt clearance av pralsetinib vid steady state (CL/F) är 9,9 l/tim.

Efter en peroral engångsdos av radioaktivt märkt pralsetinib till friska försökspersoner återvanns 72,5 % av den radioaktiva dosen i feces (66 % som oförändrat) och 6,1 % i urin (4,8 % som oförändrat).

In vitro- studier med CYP-substrat

In vitro-studier indikerar att pralsetinib är en tidsberoende hämmare av CYP3A4/5 vid kliniskt relevanta koncentrationer. Pralsetinib kan ha potential att hämma eller inducera CYP2C8, CYP2C9 och CYP3A4/5 vid kliniskt relevanta koncentrationer.

In vitro-studier med läkemedelstransportörer

In vitro-studier indikerar att pralsetinib kan ha potential att hämma P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1 och MATE2-K vid kliniskt relevanta koncentrationer. In vitro-studier indikerar även att pralsetinib kan vara ett potentiellt substrat för Pgp vid kliniskt relevanta koncentrationer

P-gp (se avsnitt Interaktioner).

Särskilda populationer

Baserat på en populationsfarmakokinetisk modell observerades inga kliniskt relevanta skillnader i pralsetinibs farmakokinetik baserat på ålder (19 till 87 år), kön, etniskt ursprung (vit, svart eller asiat), kroppsvikt (34,9 till 128 kg), lätt nedsatt leverfunktion eller mild till måttligt nedsatt njurfunktion (CL_KR 30 till 89 ml/min beräknad enligt Cockcroft-Gault). Således behövs ingen dosmodifiering för ovan nämnda särskilda populationer. Effekten av svårt nedsatt njurfunktion (CL_KR 15 till 29 ml/min), terminal njursjukdom (CL_KR <15 ml/min), på pralsetinibs farmakokinetik är okänd (se avsnitt Dosering).

Allmäntoxicitet

I upp till 13 veckor långa studier på råtta och cynomolgusapa var de primära fynden vid exponeringar motsvarande exponeringen vid steady state (AUC) för 400 mg en gång dagligen hos patienter med avancerad NSCLC fyseal dysplasi hos råtta (2 gångers marginal) och hematologiska effekter (samma marginal) hos båda arterna. Andra ogynnsamma fynd vid högre exponeringar inkluderar degenerativa förändringar i reproduktionsorgan hos hanar och honor (2 gångers marginal) och förhöjd fosforhalt i blodet med motsvarande mineralisering i mjukvävnad hos råtta (≥2 gångers marginal) samt myokardiell blödning hos råtta (4,4 gångers marginal). Förhöjt blodtryck observerades hos råtta efter en engångsdos på 25 mg/kg (2 gånger). NOAEL (No-Observed-Adverse-Effect-Level) för pralsetinib i 13-veckorsstudierna var 10 mg/kg/dag hos båda arterna, motsvarande en exponeringsmarginal (AUC) på 1 gång i förhållande till exponeringen hos människa.

Vad gäller lokal exponering och toxicitet fanns inga tecken på gastrointestinala störningar hos någon av arterna upp till NOAEL-dosen 10 mg/kg/dag (marginal i förhållande till människa: 0,9 gånger). Vid högre doser till apa observerades gastrointestinal ulceration och blödning.

Embryotoxicitet/teratogenicitet

I en studie av embryofetal utveckling var administrering av pralsetinib till råtta under organogenesen teratogen och embryotoxisk vid lägre exponering än den kliniska exponeringen (AUC) hos människa vid steady state för dosen 400 mg en gång dagligen. Missbildningar, inklusive viscerala (främst njure och urinledare) och skeletala (ryggkotor, revben, revbensbrosk och centrala vertebrala anomalier), observerades vid cirka 0,2 gånger exponeringen hos människa. Postimplantationsförlust förekom vid 0,5 gånger exponeringen hos människa, och ökade till 100 % incidens vid 1,5 gånger exponeringen hos människa.

Reproduktionstoxicitet

I en studie avseende fertilitet och tidig embryonal utveckling, utförd på behandlade hanråttor parade med behandlade honråttor, hade pralsetinib ingen effekt på hanars eller honors parningsförmåga eller honornas förmåga att bli dräktiga. I överensstämmelse med fynden i studien av embryofetal utvecklingstoxicitet förekom postimplantationsförlust vid så låga doser som 5 mg/kg (cirka 0,3 gånger exponeringen hos människa (AUC) vid den kliniska dosen 400 mg, baserat på toxikokinetiska data från den 13 veckor långa toxicitetsstudien på råtta). Vid dosnivån 20 mg/kg (cirka 2,5‑3,6 gånger exponeringen hos människa) var avkomman helt resorberad hos 82 % av honråttorna med 92 % postimplantationsförlust (tidig resorption). I en separat studie avseende fertilitet och tidig embryonal utveckling i vilken hanråttor som administrerats med pralsetinib parades med obehandlade honråttor, var intrauterin överlevnad av foster (genomsnittlig andel av kullarnas postimplantationsförlust och genomsnittligt antal och andel levande embryon) opåverkad av administrering av pralsetinib till hanar vid dosnivån 20 mg/kg (cirka 1,4 gånger exponeringen hos människa (AUC) vid den kliniska dosen 400 mg baserat på toxikokinetiska data insamlade i denna studie). Dessutom observerades inga pralsetinib-relaterade effekter på hanars reproduktionsförmåga (parnings-, fertilitets- och dräktighetsindex) i denna studie.

I en 13-veckors allmäntoxicitetsstudie uppvisade hanråttor mikroskopisk evidens på tubulär degenerering/atrofi i testiklarna med sekundär cellulär debris och minskat antal spermier i bitestikellumen, vilket korrelerade med lägre genomsnittlig testikel- och bitestikelvikt och okulärt konstaterade mjuka och små testiklar. Honråttor uppvisade degenerering av corpus luteum i äggstockarna. För båda könen observerades dessa effekter vid pralsetinibdoser ≥10 mg/kg/dag, cirka 0,9 gånger exponeringen hos människa baserat på AUC vid den kliniska dosen 400 mg.

Inga fynd noterades i reproduktionsorgan i en 13-veckors allmäntoxicitetsstudie på apa vid doser upp till 10 mg/kg/dag (cirka 1 gånger exponeringen hos människa vid dosen 400 mg en gång dagligen).

Gentoxicitet och karcinogenicitet

Pralsetinib var inte mutagent in vitro i bakteriellt omvänt mutationstest (Ames) och var negativt i både kromosomavvikelsetest på mänskliga lymfocyter in vitro och mikrokärntest på benmärg hos råttor in vivo.

Karcinogenicitetsstudier har inte utförts med pralsetinib.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje hård kapsel innehåller 100 mg pralsetinib.

Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll

Hypromellos

Mikrokristallin cellulosa

Pregelatiniserad stärkelse

Natriumvätekarbonat

Citronsyra

Magnesiumstearat

Kapselskal

Briljantblått FCF (E133)

Hypromellos

Titandioxid (E171)

Tryckfärg

Shellack

Propylenglykol (E1520)

Kaliumhydroxid

Titandioxid (E171)

Ej relevant.

Pralsetinib

Miljörisk: Användning av pralsetinib har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Pralsetinib är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Pralsetinib har låg potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Hård kapsel.

Ljusblå, ogenomskinlig hård kapsel, storlek 0 (22 mm lång x 7 mm bred) med ”BLU-667” tryckt med vit färg på kapselskalets underdel och ”100 mg” på kapselskalets överdel.