Bonjesta är indicerat för symtomatisk behandling av graviditetsillamående och kräkningar hos gravida kvinnor ≥18 år som inte svarar på konservativ behandling (dvs. livsstils- och dietförändringar).

Begränsningar vid användning: Kombinationen doxylamin/pyridoxin har inte studerats vid hyperemesis gravidarum (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Samtidig användning med monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare) eller användning av Bonjesta i upp till 14 dagar efter upphörande av MAO-hämmare (se avsnitt Interaktioner).

Porfyri.

Dosering

Den rekommenderade startdosen för Bonjesta är en tablett (20 mg/20 mg) vid läggdags på dag 1 och dag 2. Om symtomen inte är tillräckligt kontrollerade dag 2, kan dosen ökas på dag 3 med en tablett (20 mg/20 mg) på morgonen och en tablett (20 mg/20mg) vid läggdags (totalt 2 tabletter per dag).

Den maximala rekommenderade dosen är 2 tabletter dagligen, en tablett på morgonen och en vid läggdags (för en maximal daglig dos på 40 mg/40 mg). Bonjesta ska tas dagligen enligt ordination och inte vid behov. Fortsatt behov av Bonjesta bör utvärderas allt eftersom graviditeten fortskrider.

Vissa kvinnor kan få symtomkontroll vid intermediära doser på 30 mg/30 mg. Denna dos kan inte uppnås med Bonjesta 20 mg/20 mg. Andra formuleringar av doxylaminvätesuccinat/pyridoxinhydroklorid finns tillgängliga vilket ger större flexibilitet för dosjustering i enlighet med svårighetsgraden av symtomen. Med Bonjesta 20 mg/20 tabletter med modifierad frisättning, består den maximala rekommenderade dagliga dosen på 40 mg/40 mg av endast 2 tabletter dagligen.

För att förhindra ett plötsligt återfall av graviditetsillamående och kräkningar, rekommenderas en gradvis nedtrappning av dosen av Bonjesta när behandlingen sätts ut.

Nedsatt leverfunktion

Inga farmakokinetiska studier har utförts på patienter med nedsatt leverfunktion. Försiktighet rekommenderas däremot på grund av potentiellt minskad metabolism, möjlighet för dosjustering finns (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt njurfunktion

Inga farmakokinetiska studier har utförts på patienter med nedsatt njurfunktion. Försiktighet rekommenderas däremot på grund av potentiell ackumulering av metaboliter, möjlighet för dosjustering finns (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Bonjesta rekommenderas inte för barn under 18 år, på grund av brist på klinisk data (se avsnitt Farmakodynamik).

Administreringssätt

Oral användning.

Bonjesta ska tas på fastande mage med ett glas vatten (se avsnitt Interaktioner). De gastro-resistenta tabletterna ska sväljas hela och inte krossas, delas eller tuggas för att behålla the gastro-resistenta egenskaperna.

Bonjesta kan orsaka somnolens på grund av de antikolinerga effekterna av doxylaminvätesuccinat, ett antihistamin (se avsnitt Biverkningar).

Användning av detta läkemedel rekommenderas inte om en kvinna samtidigt använder CNS-dämpande substanser, inklusive alkohol (se avsnitt Interaktioner).

Detta läkemedel har antikolinerga egenskaper och ska därför användas med försiktighet hos patienter med: förhöjt intraokulärt tryck, trångvinkelglaukom, stenoserande peptiskt ulkus, pyloroduodenal obstruktion och blåshalsobstruktion eftersom de antikolinerga effekterna av detta läkemedel kan förvärra dessa tillstånd.

Detta läkemedel ska också användas med försiktighet hos patienter med astma eller andra luftvägssjukdomar, som kronisk bronkit och lungemfysem. Antihistaminer har visat sig minska volymen bronkial sekret och öka dess viskositet, vilket gör bronkial upphostning svårare. Detta kan leda till andningsobstruktion, som kan förvärra dessa tillstånd. Därför bör försiktighet iakttas hos dessa patienter.

Detta läkemedel ska användas med försiktighet hos patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion. Ingen data finns tillgänglig. Däremot kan metabolismen av doxylamin och pyridoxin teoretiskt sett minska vid nedsatt leverfunktion. Dessutom kan det finnas en teoretisk ackumulering av metaboliter vid nedsatt njurfunktion.

Bonjesta innehåller pyridoxinhydroklorid, en vitamin B₆ analog, därför bör ytterligare nivåer från kost och vitamin B₆ tillskott utvärderas.

Kombinationen doxylamin/pyridoxin har inte studerats vid hyperemesis gravidarum: därför ska försiktighet iakttas. Dessa patienter ska behandlas av specialister. Tidig behandling av symtomen relaterade till morgonsjuka, vanligtvis vid graviditet, rekommenderas för att förhindra progression till hyperemesis gravidarum (se avsnitt Indikationer).

Fotosensitivitetsreaktioner: Trots att det inte noterats för doxylamin, har ökning av hudens känslighet för solljus, med fotodermatit, observerats med vissa antihistaminer; därför bör man undvika att sola under behandling.

Ototoxiska läkemedel: Sederande antihistaminer i gruppen etanolaminer, som doxylamin, kan maskera varningstecken av skada orsakad av ototoxiska läkemedel som antibakteriella aminoglykosider, karboplatin, cisplatin, klorokin och erytromycin, bland andra.

Försiktighet bör iakttas hos epileptiska patienter då antihistaminer ibland har associerats med paradoxala hyperexcitabilitetsreaktioner, även vid terapeutiska doser.

På grund av nedsatt svettning orsakad av antikolinerga effekter, kan antihistaminer förvärra symtom av uttorkning och värmeslag.

Särskilda försiktighetsåtgärder bör vidtas hos patienter med långt QT-syndrom, då flera antihistaminer kan förlänga det nämnda QT-intervallet, denna effekt har dock inte observerats specifikt med doxylamin vid terapeutiska doser.

Lämpligheten med att behandla patienter med hypokalemi eller andra elektrolytiska rubbningar måste utvärderas.

Risken för missbruk och beroende av doxylamin är låg. Förekomsten av tecken som tyder på missbruk eller beroende bör monitoreras noggrant, särskilt hos patienter med en historik av narkotikamissbruk.

Det har rapporterats falskt positiva urinscreeningsprov av metadon, opiater och fencyklidin (PCP) vid användning av doxylaminvätesuccinat/pyridoxinhydroklorid (se avsnitt Interaktioner).

Störning vid allergitestning

Antihistaminer kan dämpa den kutana histaminresponsen till allergenextrakt och bör avbrytas flera dagar innan hudtestning.

Detta läkemedel innehåller allurarött AC aluminiumlack (E129), ett azofärgämne, som kan orsaka allergiska reaktioner.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

Kända eller teoretiska interaktioner med antihistaminer av etanolamin klass:

• Antikolinerga läkemedel (tricykliska antidepressiva, MAO-hämmare, neuroleptika): Kan förstärka toxicitet på grund av deras ytterligare antikolinerga effekt. MAO-hämmare förlänger och intensifierar den antikolinerga effekten av antihistaminer och samtidig behandling med MAO-hämmare eller användning av Bonjesta upp till 14 dagar efter upphörande av MAO-hämmare är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).

• Sedativa läkemedel (barbiturater, bensodiazepiner, antipsykotiska läkemedel, opioid analgetika): Kan förstärka den hypnotiska effekten.

• Samtidig användning med substanser som dämpar centrala nervsystemet (CNS) inklusive alkohol, hypnotiskt sedativa och lugnande läkemedel rekommenderas inte. Kombinationen kan resultera i svår dåsighet (se avsnitt Biverkningar).

• Antihypertensiva läkemedel med sedativa effekter på CNS (speciellt alfametyldopa) för att de kan förstärka den sedativa effekten när de administreras med antihistaminer.

• Alkohol: förstärkt toxicitet, med ändrad intellektuell och psykomotorisk kapacitet, har rapporterats i vissa studier. Denna mekanism har inte fastställts.

• Natriumoxibat som en icke rekommenderad kombination med doxylamin på grund av dess viktiga centralt dämpande effekt.

• Ototoxiska läkemedel: lugnande antihistaminer av etanolamin klassen, som doxylamin, kan maskera varningssignalerna av skada orsakad av ototoxiska läkemedel som antibakteriella aminoglykosider.

• Fotosensibiliserande läkemedel: Samtidig användning av antihistaminer med andra fotosensibiliserande läkemedel som amiodaron, kinidin, imipramin, doxepin, amitriptylin, griseofulvin, klorfenamin, piroxikam, furosemid, kaptopril bland andra, kan orsaka ytterligare fotosensibiliserande effekter.

• Eftersom flera antihistaminer kan förlänga QT-intervallet, detta har dock inte observerats med doxylamin vid terapeutiska doser, bör samtidig användning av läkemedel som förlänger intervallet undvikas (exempelvis antiarytmiska läkemedel, vissa antibiotika, vissa läkemedel mot malaria, vissa antihistaminer, vissa lipidsänkande läkemedel och vissa antipsykotiska läkemedel).

• På grund brist på data, bör samtidig användning med alla potenta hämmare av CYP450 isoenzymer undvikas som en försiktighetsåtgärd (exempelvis azolderivat eller makrolider).

• Samtidig användning av läkemedel som orsakar elektrolytstörningar som hypokalemi eller hypomagnesemi (t.ex. vissa diuretika) bör undvikas.

  
  

Den antikolinerga effekten av doxylamin, en komponent av detta läkemedel, kan leda till falskt negativ dermal hypersensitivitetstest med antigenextrakt. Det rekommenderas att behandlingen avbryts flera dagar innan testningen påbörjas.

Kända eller teoretiska interaktioner med pyridoxin

• Minskar effekten av levodopa, händer dock inte om samtidigt administrerad med en dopadekarboxylashämmare.

• Det har beskrivits en minskning i plasmanivåerna av vissa antiepileptika som fenobarbital och fenytoin.

• Vissa läkemedel som hydroxizin, isoniazid eller peniciliamin kan interagera med pyridoxin och kan öka behovet av vitamin B₆.

Mat

En mat-effektstudie har demonstrerat att fördröjningen av detta läkemedels effekt kan fördröjas ytterligare, och en reducering i absorption kan inträffa när tabletterna tas med mat (se avsnitt Farmakokinetik). Därför bör detta läkemedel tas på tom mage med ett glas vatten (se avsnitt Dosering).

Störning i urinscreening för metadon, opiater och PCP

Falskt positiv urinscreening för metadon, opiater och PCP kan inträffa vid användning av doxylaminvätesuccinat/pyridoxinhydroklorid. Bekräftande tester, som gaskromatografi-masspektrometri (GC-MS), bör användas för att bekräfta identiteten av substansen i händelse av positivt immunanalysresultat.

Graviditet

Bonjesta är avsett för användning hos gravida kvinnor.

En stor mängd data från gravida kvinnor, inklusive två metaanalyser med över 168 000 patienter och 18 000 exponeringar för kombinationen doxylamin/pyridoxin under första trimestern, tyder inte på risk för missbildnings- eller foster/neonatal toxicitet av doxylaminvätesuccinat/pyridoxinhydroklorid.

Molekylvikten av doxylaminvätesuccinat är tillräckligt låg att utsöndring i bröstmjölk kan förväntas. Upprördhet, irritabilitet och sedering har rapporterats hos ammade spädbarn troligen exponerade för doxylaminvätesuccinat via bröstmjölk. Spädbarn med apné eller andra respiratoriska syndrom kan vara särskilt känsliga för de sederande effekterna av detta läkemedel och resultera i förvärrad apné eller respiratoriska tillstånd.

Pyridoxinhydroklorid/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Det har inte förekommit några rapporter om biverkningar hos spädbarn som troligen exponerats för pyridoxinhydroklorid via bröstmjölk.

Då nyfödda kan vara mer känsliga för effekterna av antihistaminer och för paradoxal irritabilitet och upprördhet, kan en risk för ammade nyfödda/spädbarn inte uteslutas. Detta läkemedel rekommenderas inte under amning.

Ett beslut måste fattas om att avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med detta läkemedel efter att hänsyn tagits till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Inga data från människa finns tillgängliga.

Bonjesta har måttlig till påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Bonjesta kan orsaka somnolens och suddig syn, speciellt under de första dagarna av behandling (se avsnitt Biverkningar). Kvinnor ska undvika att utföra aktiviteter som kräver fullständig uppmärksamhet, som körning eller användning av tunga maskiner, medan de använder Bonjesta tills vårdgivaren har godkänt detta.

a. Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Biverkningsinformation härrör från kliniska prövningar och global erfarenhet efter godkännande för försäljning.

Den kliniska erfarenheten från användning av Bonjesta kombinationen (doxylaminvätesuccinat och pyridoxinhydroklorid) är omfattande. Den mest rapporterade biverkningen (≥ 5 % och överstigande frekvensen i placebogruppen) var somnolens i en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie på 15 dagar med 261 kvinnor med graviditetsillamående och kräkningar (128 behandlades med placebo och 133 med doxylaminvätesuccinat/pyridoxinhydroklorid).

b. Tabell över biverkningar

Följande lista över biverkningar är baserad på erfarenhet från kliniska studier och/eller användning efter godkännande för försäljning, med detta läkemedel eller andra liknande läkemedel innehållande samma aktiva substanser.

Biverkningar presenteras enligt MedDRA:s klassificering av organsystem och använder sig av följande indelning för frekvens: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Det går inte att fastställa frekvenser av biverkningar rapporterade efter godkännande för försäljning eftersom de härrör från spontanrapportering. Frekvensen av dessa biverkningar klassas därför som ”ingen känd frekvens”.

Organsystem	Biverkning	Frekvens
Blodet och lymfsystemet	hemolytisk anemi	Sällsynt
Immunsystemet	överkänslighet	Ingen känd frekvens
Psykiska störningar	förvirringstillstånd	Mindre vanlig
	agitation	Sällsynta
	ångest, desorientering, insomni, irritabilitet, mardrömmar	Ingen känd frekvens
Centrala och perifera nervsystemet	somnolens	Mycket vanliga
	yrsel	Vanliga
	tremor, krampanfall	Sällsynta
	huvudvärk, migrän, parestesi,  psykomotorisk hyperaktivitet	Ingen känd frekvens
Ögon	dubbelseende, glaukom	Mindre vanliga
	dimsyn, synrubbningar	Ingen känd frekvens
Öron och balansorgan	tinnitus	Mindre vanliga
	vertigo	Ingen känd frekvens
Hjärtat	hjärtklappning, takykardi	Ingen känd frekvens
Blodkärl	blodtrycksfall	Mindre vanliga
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	ökat bronkial sekret	Vanliga
	dyspné	Ingen känd frekvens
Magtarmkanalen	muntorrhet	Vanliga
	illamående, kräkning	Mindre vanliga
	spänd buk, buksmärta, förstoppning, diarré	Ingen känd frekvens
Hud och subkutan vävnad	fotosensitivitetsreaktion	Mindre vanliga
	hyperhidros, klåda, utslag, makulopapulöst utslag	Ingen känd frekvens
Njurar och urinvägar	dysuri, urinretention	Ingen känd frekvens
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	trötthet	Vanliga
	kraftlöshet, perifiert ödem	Mindre vanliga
	obehagskänsla i bröstet, allmän sjukdomskänsla (malaise)	Ingen känd frekvens

c. Beskrivning av valda biverkningar

Kraftig dåsighet kan förekomma om Bonjesta tas tillsammans med CNS-dämpande medel inklusive alkohol (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Antikolinerga effekter av Bonjesta kan modifieras och intensifieras av monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare) (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).

Möjliga antikolinerga biverkningar förknippade med användning av antihistaminer som grupp i allmänhet omfattar: torrhet i mun, näsa och svalg, dysuri, urinretention, vertigo, synstörningar, dimsyn, dubbelseende, tinnitus, akut labyrintit, insomni, tremor, nervositet, irritabilitet och ansiktsdyskinesi. Tryck över bröstet, förtjockning av lungsekret, andningsljud, nästäppa, svettningar, köldfrossa, tidig menstruation, toxisk psykos, huvudvärk, svimfärdighet och parestesi har förekommit.

Sällsynta fall av agranulocytos, hemolytisk anemi, leukopeni, trombocytopeni och pancytopeni har rapporterats hos ett fåtal patienter behandlade med vissa antihistaminer. Ökad aptit och/eller viktökning förekom också hos patienter behandlade med antihistaminer.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Webbplats: www.lakemedelsverket.se

Bonjesta är formulerad som ett läkemedel med modifierad frisättning, varför tecken och symtom inte alltid är omedelbart uppenbara.

Symtom

Tecken och symtom på överdosering kan omfatta rastlöshet, muntorrhet, vidgade pupiller, sömnighet, vertigo, mental förvirring och takykardi.

Vid toxiska doser uppvisar doxylamin antikolinerga effekter, däribland krampanfall, rabdomyolys, akut njursvikt, arytmi, torsades de pointes och död.

Behandling

Vid en överdos utgörs behandling av aktivt kol, fullständig tarmsköljning och symtomatisk behandling. Behandling ska ske i enlighet med etablerade riktlinjer.

Pediatrisk population

Dödsfall från överdosering med doxylamin hos barn har rapporterats. Fallen av överdos har kännetecknats av koma, grand mal-anfall och kardiorespiratoriskt stillestånd. Barn verkar löpa hög risk för kardiorespiratoriskt stillestånd. En toxisk dos för barn på mer än 1,8 mg/kg har rapporterats. Ett 3 år gammalt barn avled 18 timmar efter att ha intagit 1 000 mg doxylaminvätesuccinat. Det finns dock ingen korrelation mellan mängden intaget doxylamin, doxylaminnivåer i plasma och klinisk symtomatologi.

Verkningsmekanism

Bonjesta förmedlar verkan av två obesläktade beståndsdelar. Doxylaminvätesuccinat (ett antihistamin) och pyroxinhydroklorid (vitamin B₆) har en dämpande effekt på illamående och antiemetisk verkan.

Doxylaminvätesuccinat är ett etanolaminderivat, första generationens antihistamin som kompetitivt, revesibelt och icke-specifikt blockerar H1-receptorer. Det är även en känd icke-specifik antagonist som blockerar andra receptorer, som central eller perifiera muskarina receptorer. Den antiemetiska effekten av doxylamin är även associerad med blockad av de centrala kolinerga- och H1‑receptorerna, däremot är verkningsmekanismen okänd.

Pyridoxinhydroklorid, en vattenlöslig vitamin, konverteras till pyridoxal, pyridoxamin, pyridoxal 5’-fosfat och pyridoxamin 5’-fosfat. Trots att pyridoxal 5’-fosfat är den antiemetiska huvudmetaboliten, bidrar även de andra metaboliterna till den antiemetiska effekten.

Verkningsmekanismen för kombinationen doxylaminvätesuccinat och pyridoxinhydroklorid för behandling av graviditetsillamående och kräkningar har inte fastställts.

Klinisk effekt och säkerhet

Säkerhet och effekt för av kombinationen för doxylaminvätesuccinat och pyridoxinhydroklorid jämfördes med placebo i en dubbelblind, randomiserad, multicenterprövning hos 261 vuxna kvinnor i åldern 18 år eller äldre. Den genomsnittliga graviditetstiden vid inskrivning var 9,3 veckor, i intervallet 7 till 14 graviditetsveckor.

Effektstudien har utförts med en 10 mg/10 mg gastroreistent tablettformulering av doxylamin och pyridoxin. Trots att frisättningsmönstret av 20 mg/20 mg med modifierad frisättning (med en direkt frisättning och en gastroresistent komponent) i tablettformulering (Bonjesta) skiljer sig från frisättningsmönstret av 10 mg/10 mg gastroresistent tablettformulering av doxylamin och pyridoxin, jämförbara exponeringar (90 % CI inom 80-125 %) för AUC, C_max och C_min sågs för doxylamin och pyridoxal 5-fosfat till följd av administrering av samma dagliga dos och därmed stödjer effektresultatet av studien med den 10 mg/10 mg gastroresistenta tablettformuleringen även för 20 mg/20 mg tablettformulerad Bonjesta.

Två 10 mg/10 mg gastroresistenta tabletter administrerades vid sänggående dag 1. Om symtom på illamående och kräkning kvarstod till eftermiddagen dag 2 instruerades kvinnan att ta den vanliga dosen på två tabletter vid sänggående samma natt och början på dag 3, ta en tablett på morgonen och två tabletter vid sänggående. Beroende på bedömning av kvarstående symtom vid klinikbesöket dag 4 (± 1 dag), kan kvinnan ha blivit instruerad att ta ytterligare en tablett mitt på eftermiddagen. Högst fyra tabletter (en på morgonen, en mitt på eftermiddagen och två vid sänggående) togs varje dag för en daglig max dos på 40 mg av doxylamin och 40 mg pyridoxin.

Under behandlingsperioden fick 60 % av patienterna som behandlats med läkemedlet den dagliga maxdosen på 40 mg av doxylamin och 40 mg av pyridoxin.

Det primära effektmåttet var förändring i poäng på Pregnancy Unique-Quantification of Emesis-skalan (PUQE) från baseline på dag 15. PUQE-poängen omfattar antalet dagliga kräkningsepisoder, antalet dagliga kväljningar samt det dagliga illamåendets varaktighet i timmar, för en total symtompoäng på mellan 3 (inga symtom) och 15 (allvarligast).

Vid baseline var PUQE-medelpoängen 9,0 i produktgruppen och 8,8 i placebogruppen. Den genomsnittliga minskningen var 0,9 (95 % konfidensintervall 0,2 till 1,2 med p-värde 0,006) (förbättring av symtom på illamående och kräkningar) från baseline på PUQE-skalan på dag 15 med läkemedlet jämfört med placebo (se tabell 1).

Tabell 1 - Förändring i det primära effektmåttet från baseline, Pregnancy Unique-Quantification of Emesis (PUQE) Score dag 15*

PUQE poäng**	Doxylaminvätesuccinat + pyridoxinhydroklorid	Placebo	Behandlings-skillnad [95 % konfidens-intervall]
Baseline Förändring från baseline dag 15	9,0 ± 2,1 -4,8 ± 2,7	8,8 ± 2,1 -3,9 ± 2,6	-0,9 [-1,2, -0,2] §

* Intent-to-Treat-population med Last-Observation-Carried-Forward

** Poäng på skalan PUQE (Pregnancy-Unique Quantification of Emesis and Nausea) omfattade antalet dagliga kräkningsepisoder, antalet dagliga kväljningar samt det dagliga illamåendets varaktighet i timmar, för en total symtompoäng på mellan 3 (inga symtom) och 15 (allvarligast). Baseline definierades som poäng på PUQE-skalan vid inskrivningsbesöket.

^§ Beräknad Cohen´s d coefficient = 0,34. Skillnaden I genomsnittlig PUQE poängminskning anses vara en ”medelstor effekt” enligt Cohen´s d koefficient (på 0,34) där >0,20 = medeleffekt.

I litteraturen, har säkerhet och effekt av kombinationen av doxylaminvätesuccinat och pyridoxinhydroklorid demonstrerats i behandling av illamående och kräkningar hos gravida kvinnor.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av Bonjesta har inte fastställts hos den pediatriska populationen. Ingen data finns tillgänglig. (se avsnitt Dosering för mer information om pediatrisk användning).

Farmakokinetiken för Bonjesta har karakteriserats i friska icke-gravida vuxna kvinnor i en enkeldos studie (en tablett) och i en flerdosstudie (två tabletter från dag 1 till 11).

Absorption

Doxylamin och pyridoxin absorberas i magtarmkanalen, främst i jejenum.

När den formulerats som en modifierad frisättningstablett, efter administrering av enkeldos, uppnåddes mediantopp av plasmakoncentrationen av doxylamin och pyridoxin inom 4,5 respektive 0,5 timmar.

Flerdosadministrering resulterade i:

• Ökade koncentrationer av doxylamin såväl som ökat C_max av 1,8 och AUC av absorption av 2.0. Tiden för att uppnå maxkoncentrationen minskade med flera doser. Från ett genomsnitt av 20,0 timmar (intervall på 2,00-23,0) till 3,50 timmar (intervall på 1,00-20,0). Genomsnittlig ackumuleringsindex var 1,99 vilket tyder på att doxylamin ackumuleras efter flera doser.

• Trots att ingen ackumulering observerats för pyridoxin, var genomsnittligt ackumuleringsindex för den huvudsakliga aktiva metaboliten pyridoxal 5’-fosfat 2,61 efter flerdosadministrering. Tiden för uppnådd maxkoncentration var något påverkat av flera doser, från genomsnitt av 21,0 timmar (intervall på 15,0-23,9) till 15,0 timmar (intervall 2,00-24,0).

I en matpåverkad, enkeldos, crossover klinisk studie som utförts på 23 friska, pre-menopausala kvinnor:

• Administrering av en hög fetthaltig, kaloririk måltid fördröjde absorptionen av doxylamin, pyridoxin och pyridoxinmetaboliter. Denna fördröjning associerades med lägre toppkoncentration av doxylamin, pyridoxin och pyridoxal.

• Absorptionsgraden för pyridoxin minskade. Effekten av födointag på toppkoncentrationen och absorptionsgraden av pyridoxinkomponent är mer komplext eftersom pyridoxin metaboliter som pyridoxal, pyridoxamin pyridoxal 5’-fosfat och pyridoxamin 5’-fosfat bidrog också till biologisk aktivitet.

• Födointag minskade signifikant biotillgängligheten av pyridoxamin, genom att sänka dess C_max och AUC med ungefär 67 % respektive 37 %, jämfört med fastande förhållanden. Däremot påverkade inte födointaget C_max och AUC av huvudmetaboliten pyridoxal 5’-fosfat.

Distribution

Doxylamin är en lågproteinbindande (obunden fraktion på 28,7 % i råtta), hög genomtränglig, och är inte ett substrat för P-glykoprotein, vilket leder till en bred distribution i vävnader. Doxylamin passerar blod-hjärn-barriären och har en hög affinitet till H1-receptorer.

Pyridoxin är i hög grad bundet till protein, primärt till albumin. Dess metaboliter, pyridoxal och pyridoxal 5’-fosfat är delvis respektive nästan helt bundet till albumin i plasma. Dess huvudsakliga aktiva metaboliten pyridoxal 5’-fosfat (PLP) svarar för minst 60 % av cirkulerande vitamin B₆-koncentrationer.

Metabolism

Doxylamin metaboliseras i levern av cytokrom P450 enzymerna CYP2D6, CYP1A2 och CYP2C9 till dess huvudmetaboliter N-desmetyldoxylamin och N,N-didesmetyldoxylamin. Pyridoxin är en prodrug som främst metaboliseras i levern, med en förstapassageeffekt. Det metaboliska schemat för pyridoxin är komplext, med bindning av primära och sekundära metaboliter tillsammans med omvandling tillbaka pyridoxin. Pyridoxin och dess metaboliter pyridoxal, pyridoxamin, pyridoxal 5’-fosfat och pyridoxamin 5’-fosfat bidrar till biologisk aktivitet.

Eliminering

De främsta metaboliten av doxylamin, N-desmetyl-doxylamin och N,N-didesmetyldoxylamin, utsöndras via njurarna.

Eliminering via njurarna är dessutom den huvudsakliga elimineringsvägen för derivaten vid pyridoxinmetabolism (rapporterats vara 74 % av 100 mg intravenös dos av pyridoxin), huvudsakligen som den inaktiva formen av 4-pyridoxinsyra.

Tablett med formulerad modifierad frisättning, efter administrering av enkeldos, är elimineringshastigheterna av doxylamin och pyridoxin 12,43 respektive 0,27 timmar.

Nedsatt leverfunktion: Inga farmakologiska studier hos patienter med nedsatt leverfunktion har genomförts.

Nedsatt njurfunktion: Inga farmakologiska studier hos patienter med nedsatt njurfunktion har genomförts.

Gängse studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Reproduktionstoxicitet

I en reproduktionstoxicitetsstudie av en läkemedelssubstans innehållande lika stor koncentration av doxylaminvätesuccinat/pyrridoxinhydroklorid i råttor, observerades toxicitet hos modern endast vid doser som ansågs vara högre än maximala exponeringen för människa vilket indikerar liten relevans i kliniska användning.

Utvecklingstoxicitet (inklusive minskad prenatal livsduglighet och minskad kroppsvikt i kg per kull för foster, minskad benbildning i främre distala extremiteter hos foster) inträffade endast vid moderlig toxicitet (vid doser 60 gånger maximala rekommenderade för människa baserad mg/m²). Inga teratogena effekter rapporterades.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje tablett med modifierad frisättning innehåller 20 mg doxylaminvätesuccinat och 20 mg pyridoxinhydroklorid. Bonjesta består av en enterotablettkärna innehållande 10 mg doxylaminvätesuccinat och 10 mg pyridoxinhydroklorid och en flerskiktsbeläggning med omedelbar frisättning innehållande 10 mg doxylaminvätesuccinat och 10 mg pyridoxinhydroklorid.

Hjälpämne(n) med känd effekt

Varje tablett innehåller 0,008 mg allurarött AC aluminiumlack (E129), ett azofärgämne.

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa

Magnesiumtrisilikat

Kroskarmellosnatrium

Magnesiumsterat

Kolloidal, vattenfri kiseldioxid

Dragering

Hypromellos (E464)

Metakrylsyra–etylakrylatsampolymer (1:1)

Talk (E553b)

Kolloidal, vattenfri kiseldioxid

Natriumvätekarbonat (E500)

Natriumlaurilsulfat (E487)

Trietylcitrat

Polyvinylalkohol (delvis hydrolyserad)

Titandioxid (E171)

Makrogol (E1521)

Röd järnoxid

Simetikonemulsion

Vaxöverdrag

Karnaubavax

Tryckbläck

Shellack (E904)

Allurarött AC aluminiumlack (E129)

Propylenglykol (E1520)

Indigokarmin aluminiumlack (E132)

Simetikon

Ammoniumhydroxid 28 % (E527)

Ej relevant.

Hållbarhet

4 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Tablett med modifierad frisättning

Rosa, rund filmdragerad tablett med en rosa bild av gravid kvinna på ena sidan och bokstaven ”D” på andra sidan. Tablettstorleken är ungefär 9 mm i diameter och 4 mm tjock.