Apretude är, i kombination med säkert sex, avsett som profylax före exponering (PrEP, Pre-exposure Prophylaxis) för att minska risken för sexuellt överförd hiv 1‑infektion hos vuxna och ungdomar med hög risk och en kroppsvikt på minst 35 kg (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet). Apretude tabletter kan användas som:

• oral inledande behandling för att bedöma tolerabiliteten för Apretude innan behandling påbörjas med kabotegravir som depotinjektion.

• oral PrEP för personer som kommer att missa en planerad dos med kabotegravir som depotinjektion.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Patienter med okänd eller positiv hiv-1-status (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Samtidig användning av rifampicin, rifapentin, karbamazepin, oxkarbamazepin, fenytoin eller fenobarbital (se avsnitt Interaktioner).

Apretude ska förskrivas av läkare med erfarenhet kring hanteringen av av PrEP för hiv.

Patienterna måste testas avseende hiv-1 innan kabotegravir sätts in (se avsnitt Kontraindikationer). Testet ska utföras, med ett kombinerat antigen-/antikroppstest  samt ett hiv-RNA-baserat test och båda ska vara negativa. Förskrivaren rekommenderas att utföra båda testerna även om resultatet av det hiv-RNA-baserade testet blir klart först efter oral administrering. Om sådan kombinerad testning inte är tillgänglig ska testproceduren utföras i enlighet med lokala riktlinjer.

Innan behandling med Apretude inleds ska sjukvårdspersonal noga ha valt ut patienter som samtycker till injektionsschemat som måste följas, samt ha informerat patienterna om vikten av att komma till schemalagda besök för injektion för att minska risken för hiv-1-infektion.

Vårdgivaren och patienten kan besluta att kabotegravirtabletter ska användas som en oral inledande behandling för att bedöma tolerabiliteten innan patienten börjar med Apretude i form av injektioner (se tabell 1). Alternativt kan Apretude-injektionerna påbörjas direkt (se produktresumé för Apretude som injektion).

Dosering

Oral inledning

När kabotegravirtabletter används som oral inledande behandling ska de tas i cirka en månad (minst 28 dagar) för bedömning av tolerabiliteten av kabotegravir (se avsnitt Varningar och försiktighet). En Apretude-tablett 30 mg ska tas en gång dagligen, med eller utan föda.

Tabell 1 Rekommenderat doseringsschema

Oral dosering vid missad kabotegravirinjektion

Om det inte kan undvikas att en schemalagd injektion blir mer än 7 dagar försenad kan Apretude tabletter 30 mg användas en gång dagligen för att ersätta ett inbokat injektionsbesök. Den första orala dosen ska tas två månader (+/- 7 dagar) efter den senaste injektionen med kabotegravir. För oral PrEP-behandling som pågår i mer än två månader rekommenderas en annan PrEP-regim.

Injektionerna ska återupptas på samma dag som den orala behandlingen avslutas eller inom 3 dagar därefter (se produktresumén för Apretude injektionsvätska, depotsuspension).

Missade doser

Om patienten missar en dos Apretude-tabletter ska den missade dosen tas så snart som möjligt, under förutsättning att det är mer än 12 timmar till nästa dos. Om det är dags för nästa dos inom 12 timmar ska patienten inte ta den dos som missats utan fortsätta enligt sitt vanliga behandlingsschema.

Kräkning

Om patienten kräks inom 4 timmar efter att ha tagit Apretude-tabletter ska en ny Apretude-tablett tas. Om patienten kräks när det har gått mer än 4 timmar efter administrering behöver patienten inte ta någon ny tablett utan ska fortsätta enligt sitt vanliga behandlingsschema.

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering behövs för äldre patienter. Det finns begränsad mängd data om användning av kabotegravir hos patienter som är 65 år eller äldre (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A eller B). Kabotegravir har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C [se avsnitt Farmakokinetik]).

Vid administrering till patienter med gravt nedsatt leverfunktion ska kabotegravir användas med försiktighet.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt till gravt nedsatt njurfunktion (CrCl < 30 ml/min och ej på dialys [se avsnitt Farmakokinetik]). Kabotegravir har inte studerats hos patienter med terminal njursvikt och dialysbehandling. Eftersom kabotegravir är till över 99 % proteinbundet förväntas inte dialys förändra exponeringen för kabotegravir. Vid administrering till patienter som står på dialysbehandling ska kabotegravir användas med försiktighet.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Apretude för barn och ungdomar som väger under 35 kg har inte fastställts. Ingen data finns tillgänglig.

Administreringssätt

Oral användning.

Övergripande strategi för hiv-1-prevention

Apretude har inte alltid en förebyggande effekt mot hiv-1-infektion (se avsnitt Farmakodynamik). Kabotegravir­koncentrationer associerade med signifikant antiviral effekt (> 4 x Protein Adjusted-Inhibitory Concentration, PA-IC90, se avsnitt Farmakokinetik) uppnås och kvarstår inom några timmar efter initiering av den orala inledningen. Den exakta tiden från insättning av Apretude som PrEP mot hiv-1 tills maximalt skydd mot hiv-1-infektion uppnås är inte känd.

Apretude ska ingå som PrEP i en övergripande preventionsstrategi mot hiv-1-infektion, som även inkluderar användning av andra skyddsåtgärder mot hiv-1 (t.ex. kännedom om hiv-1-status, regelbundna tester avseende andra sexuellt överförda infektioner, användning av kondom).

Apretude ska endast användas för att minska risken att få hiv-1 hos personer som bekräftats vara hiv-negativa (se avsnitt Kontraindikationer). Hiv-negativitet ska bekräftas med täta intervall. Ett kombinerat antigen‑/antikroppstest samt ett hiv-RNA-test ska båda vara negativa. Förskrivaren rekommenderas att utföra båda testerna även om resultatet av det hiv-RNA-baserade testet blir klart först efter oral administrering. Om sådan kombinerad testning inte är tillgänglig ska testproceduren utföras i enlighet med lokala riktlinjer så länge Apretude används

Om patienten har kliniska symtom på akut virusinfektion och det finns misstanke om exponering för hiv-1 nyligen (< 1 månad), ska hiv-1-status kontrolleras på nytt.

Potentiell risk för resistens

Det finns en potentiell risk för resistensutveckling mot kabotegravir hos personer som får hiv-1, antingen före eller under kabotegravirbehandling, eller efter att kabotegravir har satts ut. För att minimera denna risk är det avgörande att hiv-1-negativitet bekräftas med täta intervall. Ett kombinerat antigen‑/antikroppstest samt ett hiv-RNA-baserat test ska båda vara negativa. Förskrivaren rekommenderas att utföra båda testerna även om resultatet av det hiv-RNA-baserade testet blir klart först efter oral administrering. Om sådan kombinerad testning inte är tillgänglig ska testproceduren utföras i enlighet med lokala riktlinjer.

Patienter som diagnostiseras med hiv-1 ska omedelbart påbörja antiretroviral behandling (ART).

Enbart Apretude utgör inte en fullständig behandlingsregim mot hiv-1 och mutationer som lett till hiv-1-resistens har förekommit hos vissa individer med oupptäckt hiv-1-infektion som enbart tagit Apretude.

Alternativa former av PrEP ska övervägas efter utsättning av kabotegravir till patienter med fortsatt risk för hiv-smitta. Behandlingen ska sättas in inom 2 månader efter den sista kabotegravirinjektionen.

Vikten av behandlingsföljsamhet

För att minska risken för hiv-infektion och eventuell resistensutveckling ska patienterna komma på regelbundna återbesök så att de strikt följer det rekommenderade doseringsschemat för den orala inledande behandlingen.

Överkänslighetsreaktioner

Överkänslighetsreaktioner har rapporterats i samband med integrashämmare, inklusive kabotegravir. Dessa reaktioner har karakteriserats av hudutslag, konstitutionella fynd och ibland organdysfunktion, inklusive leverskada. Apretude och andra misstänkta läkemedel ska omedelbart sättas ut vid utveckling av tecken eller symtom på överkänslighet (som bland annat kan vara svåra hudutslag, hudutslag åtföljda av feber, allmän sjukdomskänsla, trötthet, muskel- eller ledvärk, blåsor, orala lesioner, konjunktivit, ansiktsödem, hepatit, eosinofili eller angioödem). Klinisk status, inklusive aminotransferaser, ska kontrolleras och lämplig behandling sättas in (se avsnitt Dosering och Biverkningar).

Levertoxicitet

Levertoxicitet har rapporterats hos ett begränsat antal patienter med eller utan känd befintlig leversjukdom som fått kabotegravir (se avsnitt Biverkningar). Administrering av oral inledande kabotegravirbehandling användes i kliniska studier som hjälp att identifiera personer som kan löpa risk att drabbas av levertoxicitet.

Klinisk bedömning och laboratorieanalyser rekommenderas och Apretude ska sättas ut om levertoxicitet bekräftas. Patienterna ska behandlas enligt klinisk indikation.

Ungdomar

Självmordstankar och självmordsförsök har rapporterats vid användning av kabotegravir, särskilt hos personer med redan befintlig psykisk sjukdom (se avsnitt Biverkningar). Kliniska studier har inte visat på högre incidens av psykisk sjukdom hos ungdomar än hos vuxna försökspersoner men med tanke på ungdomars högre sårbarhet ska rådgivning/samtal genomföras före förskrivningen och med jämna mellanrum under Apretude-behandlingen. Problem ska hanteras enligt kliniska indikationer.

Läkemedelsinteraktioner

Försiktighet ska iakttas vid förskrivning av Apretude-tabletter tillsammans med läkemedel som kan minska dess exponering (se avsnitt Interaktioner).

Antacida som innehåller polyvalenta katjoner bör tas minst 2 timmar före eller 4 timmar efter Apretude-tabletterna (se avsnitt Interaktioner).

Hjälpämnen

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Andra läkemedels effekter på kabotegravirs farmakokinetik

Kabotegravir metaboliseras främst via uridindifosfat-glukuronyltransferas (UGT) 1A1 och i mindre utsträckning via UGT1A9. Läkemedel som är starka inducerare av UGT1A1 eller UGT1A9 förväntas sänka plasmakoncentrationen av kabotegravir med försämrad effekt som följd (se avsnitt Kontraindikationer och tabell 2 nedan). Hos långsamma UGT1A1‑metaboliserare, motsvarande maximal klinisk hämning av UGT1A1, ökade genomsnittsvärdet för AUC, C_max och C_tau för oralt kabotegravir med upp till 1,5 gånger (se avsnitt Farmakokinetik). Ingen dosjustering av Apretude rekommenderas i närvaro av UGT1A1‑hämmare.

Kabotegravir är ett substrat för P‑glykoprotein (P‑gp) och bröstcancerresistensprotein (BCRP) men på grund av dess höga permeabilitet förväntas ingen förändring i absorptionen vid samtidig administrering med antingen P‑gp- eller BCRP‑hämmare.

Kabotegravirs effekter på andra läkemedels farmakokinetik

In vivo hade kabotegravir ingen effekt på midazolam, ett substrat för cytokrom P450 (CYP) 3A4. Kabotegravir inducerade inte CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4 in vitro.

In vitro hämmade kabotegravir organisk anjontransportör (OAT) 1 (IC₅₀ = 0,81 µM) och OAT3 (IC₅₀ = 0,41 µM). Kabotegravir kan öka AUC för OAT1/3-substrat med upp till cirka 80 %. Försiktighet rekommenderas därför vid samtidigt dosering av läkemedel som är substrat för OAT1/3 och har ett smalt terapeutiskt fönster (t.ex. metotrexat).

Baserat på in vitro- och klinisk profil för läkemedelsinteraktioner förväntas inte kabotegravir påverka koncentrationerna av andra antiretrovirala läkemedel, däribland proteashämmare, nukleosida omvänt transkriptashämmare, icke-nukleosida omvänt transkriptashämmare, integrashämmare, fusionshämmare eller ibalizumab.

Data om läkemedelsinteraktioner som anges i tabell 2 har erhållits från studier med oralt kabotegravir (höjning visas med ”↑”, sänkning med ”↓”, ingen förändring med ”↔”, arean under koncentration-tidkurvan med ”AUC”, maximal observerad koncentration med ”C_max”, koncentration i slutet av doseringsintervall med ”Cτ”).

Tabell 2 Läkemedelsinteraktioner

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Fertila kvinnor

Om en kvinna planerar att bli gravid ska nyttan och riskerna med att påbörja/fortsätta med Apretude som PrEP diskuteras.

Graviditet

Det finns begränsad mängd data från användning av kabotegravir i gravida kvinnor. Effekten av kabotegravir vid graviditet är okänd.

Kabotegravir var inte teratogent i studier på dräktiga råttor och kaniner men exponeringar högre än den terapeutiska dosen visade reproduktionstoxicitet hos djur (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Vilken betydelse detta fynd har för en graviditet är okänd.

Apretude tabletter rekommenderas inte under graviditet såvida inte den förväntade nyttan överväger den eventuella risken för fostret.

Baserat på djurdata förväntas kabotegravir utsöndras i bröstmjölk även om detta inte har bekräftats hos människa.

Det rekommenderas att kvinnor ammar endast om den förväntade nyttan överväger den potentiella risken för spädbarnet.

Det finns inga data om effekterna av kabotegravir på manlig eller kvinnlig fertilitet. Djurstudier tyder inte på att kabotegravir har någon effekt på fertiliteten hos han- eller hondjur (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Patienterna ska informeras om att yrsel, somnolens och trötthet har rapporterats under behandling med Apretude-tabletter. Patientens kliniska status och biverkningsprofilen för Apretude-tabletter ska beaktas vid bedömning av patientens förmåga att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De oftast rapporterade biverkningarna i HPTN 083 var huvudvärk (17 %) och diarré (14 %).

De oftast rapporterade biverkningarna i HPTN 084 var huvudvärk (23 %) och förhöjda transaminaser (19 %).

Tabell över biverkningar

Biverkningar av kabotegravir har konstaterats i de kliniska fas 3-studierna HPTN 083 och HPTN 084 och i data efter godkännandet för försäljning. I HPTN 083 var mediantiden med blindat studieläkemedel 65 veckor och 2 dagar (från 1 dag till 156 veckor och 1 dag), med en total exponering för kabotegravir på 3 231 personår. I HPTN 084 var mediantiden med blindat studieläkemedel 64 veckor och 1 dag (från 1 dag till 153 veckor och 1 dag), med en total exponering för kabotegravir på 2 009 personår.

Biverkningar hos vuxna och ungdomar som bedömdes som åtminstone möjligen relaterade till kabotegravir redovisas i tabell 3 indelade efter organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100 , <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000) och mycket sällsynta (<1/10 000).

Tabell 3 Tabell över biverkningar

¹ Buksmärta inkluderar följande grupperade rekommenderade MedDRA-termer: övre buksmärta och buksmärta

² Hudutslag inkluderar följande grupperade rekommenderade MedDRA-termer: hudutslag, erytematöst utslag, makulöst utslag, makulo-papulöst utslag, morbilliformt utslag, papulöst utslag, kliande utslag.

³ Feber inkluderade följande grupperade rekommenderade MedDRA-termer: feber och värmekänsla. Majoriteten av febertillfällen rapporterades inom en vecka från injektionstillfället.

⁴ Denna biverkning identifierades genom rapportering efter godkännandet för försäljning. Frekvenskategorin baseras på individer som exponerats för kabotegravir i randomiserade kliniska studier.

*Se avsnitt Varningar och försiktighet.

Beskrivning av valda biverkningar

Viktökning

Vid vecka 41 och vecka 97 hade deltagare i HPTN 083 som fick kabotegravir gått upp i vikt med i median 1,2 kg (interkvartilavstånd [IQR] -1,0; 3,5; n = 1 623) respektive 2,1 kg (IQR: -0,9; 5,9, n =601) jämfört med vid baslinjen. De som fick tenofovirdisoproxilfumarat (TDF)/emtricitabin (FTC) hade gått upp i median 0,0 kg i vikt (IQR -2,1; 2,4, n = 1 611) respektive 1,0 kg (IQR; -1,9; 4,0, n = 598) i vikt från baslinjen.

Vid vecka 41 och vecka 97 hade deltagare i HPTN 084 som fick kabotegravir gått upp i vikt med i median 2,0 kg (interkvartilavstånd [IQR] -0,0; 5,0; n = 1 151) respektive 4,0 kg (IQR: 0,0; 8,0, n = 216) jämfört med vid baslinjen. De som fick tenofovirdisoproxilfumarat (TDF)/emtricitabin (FTC) hade gått upp i median 1,0 kg (IQR -1,0; 4,0, n = 1 131) respektive 3,0 kg (IQR; -1,0; 6,0, n = 218) i vikt från baslinjen.

Förändringar i laboratorievärden

I både HPTN 083 och HPTN 084 var andelen deltagare i kabotegravir- och TDF/FTC-grupperna som fick förhöjda levertransaminaser (ALAT/ASAT) ungefär densamma och de högsta ökningarna efter baslinjen var i de flesta fall av grad 1 eller 2. I HPTN 083 fick 40 deltagare (2 %) i kabotegravirgruppen en högsta ALAT-förhöjning efter baslinjen på grad 3 eller 4, medan antalet i TDF/FTC-gruppen var 44 (2 %). Antalet deltagare som fick en höjning av ASAT på grad 3 eller 4 var 68 (3 %) respektive 79 (3 %). I HPTN 084 fick 12 deltagare (< 1 %) i kabotegravirgruppen en högsta ALAT-förhöjning efter baslinjen på grad 3 eller 4, medan antalet i TDF/FTC-gruppen var 18 (1 %) och ASAT-nivåer på grad 3 eller 4 var 15 (< 1 %) respektive 14 (< 1 %).

Ett fåtal deltagare i både kabotegravir- och TDF/FTC-gruppen fick förhöjda ASAT- eller ALAT-värden som ledde till utsättning av studieläkemedlet. I HPTN 083 avbröt 29 deltagare (1 %) i kabotegravirgruppen på grund av förhöjt ALAT, medan antalet i TDF/FTC-gruppen var 31 (1 %), och antalet som avbröt på grund av förhöjt ASAT var 7 (< 1 %) respektive 8 (< 1 %). I HPTN 084 avbröt 12 deltagare (<1 %) i kabotegravirgruppen på grund av förhöjt ALAT, respektive 15 (<1 %) i TDF/FTC-gruppen. Ingen avbröt på grund av förhöjt ASAT.

Ungdomar

Baserat på data från två öppna kliniska multicenterprövningar i vilka 64 ungdomar (under 18 år och med en kroppsvikt på ≥ 35 kg vid inskrivningen) som inte var hiv-smittade men var i riskzonen, fick kabotegravir, identifierades inga nya säkerhetsproblem hos ungdomarna i jämförelse med den säkerhetsprofil som konstaterats hos vuxna som fick kabotegravir som hiv-1-PrEP i studie HPTN 083 och HPTN 084.

Baserat på data från 16-veckorsanalysen av MOCHA-studien i vilken 23 hiv-smittade ungdomar (minst 12 år gamla och med en kroppsvikt på ≥ 35 kg) som stod på bakgrundsbehandling med antiretroviral kombinationsterapi deltog, identifierades inga nya säkerhetsproblem hos ungdomarna när oralt kabotegravir lades till och följdes av kabotegravir som injektion (n = 8), i jämförelse med den säkerhetsprofil som konstaterats hos vuxna som får kabotegravir (se avsnitt Farmakodynamik).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns ingen specifik behandling av överdosering med Apretude. Vid överdosering ska patienten ges understödjande behandling med lämplig övervakning efter behov.

Kabotegravir binds i hög grad till plasmaproteiner. Det är därför osannolikt att dialys skulle kunna bidra till att avlägsna läkemedlet från kroppen.

Verkningsmekanism

Kabotegravir hämmar hiv-integras genom att binda till dess aktiva yta och blockera överföringen av DNA-(deoxyribonukleinsyra)-strängen vid integreringen av retroviralt DNA, ett avgörande steg i hiv-virusets replikationscykel.

Farmakodynamisk effekt

Antiviral aktivitet i cellodling Kabotegravir uppvisade antiviral aktivitet mot laboratoriestammar av vildtyps-hiv-1. De genomsnittliga kabotegravirkoncentrationer som krävdes för att minska virusreplikationen med 50 % (EC₅₀) var 0,22 nM i perifera mononukleära blodceller (PBMC), 0,74 nM i 293T-celler och 0,57 nM i MT-4-celler. Kabotegravir uppvisade antiviral aktivitet i cellodlingar mot en panel med 24 kliniska isolat av hiv-1 (tre i vardera M-subgrupp A, B, C, D, E, F och G, och 3 i grupp O) med EC₅₀-värden mellan 0,02 nM och 1,06 nM för hiv-1. Kabotegravirs EC₅₀-värden mot tre kliniska hiv-2-isolat låg mellan 0,10 nM och 0,14 nM.

Antiviral aktivitet i kombination med andra läkemedel

Inga läkemedel med inneboende anti-hiv-aktivitet var antagonistiska mot kabotegravirs antiretrovirala aktivitet (in vitro-analyser utfördes i kombination med rilpivirin, lamivudin, tenofovir och emtricitabin).

Resistens in vitro

Isolat av vildtyps-hiv-1 och aktivitet mot resistenta stammar: Virus med > 10-faldig ökning av kabotegravirs EC₅₀ observerades inte under 112-dagarspassagen av stam IIIB. Följande integras-(IN)-mutationer uppkom efter passage av vildtyps-hiv-1 (med T124A-polymorfism) i närvaro av kabotegravir: Q146L (1,3‑4,6-faldig förändring [FC = fold change]), S153Y (FC = 2,8-8,4) och I162M (FC = 2,8). Påvisandet av T124A är, som nämns ovan, selektion av en redan befintlig minoritetsvariant som inte har någon differentiell känslighet för kabotegravir. Inga aminosyrasubstitutioner i integrasregionen selekterades vid passage av vildtyps-hiv-1 NL‑432 i närvaro av 6,4 nM kabotegravir till och med dag 56.

Bland de multipla mutanterna observerades högsta FC för mutanter innehållande Q148K eller Q148R. E138K/Q148H resulterade i en 0,92-faldig minskning av känsligheten för kabotegravir, E138K/Q148R resulterade i en 12-faldig minskning av känsligheten och E138K/Q148K i en 81-faldig minskning av känsligheten för kabotegravir. G140C/Q148R och G140S/Q148R resulterade i en 22- respektive 12-faldig minskning av känsligheten för kabotegravir. N155H förändrade inte känsligheten för kabotegravir, men N155H/Q148R resulterade i en 61-faldig minskning av känsligheten för kabotegravir. Andra multipla mutanter som resulterade i en FC mellan 5 och 10 är: T66K/L74M (FC = 6,3), G140S/Q148K (FC = 5,6), G140S/Q148H (FC = 6,1) och E92Q/N155H (FC = 5,3).

Resistens in vivo

HPTN 083

I den primära analysen av HPTN 083-studien var antalet nya infektioner i kabotegravirarmen 13 stycken och i tenofovirdisoproxilfumarat (TDF)/emtricitabin (FTC)-armen 39 stycken. I kabotegravirarmen inträffade 5 nya infektioner under tiden som deltagaren fick PrEP-injektioner av kabotegravir, av dessa inträffade 4 när deltagaren fick injektionerna vid avsedd tidpunkt och 1 när deltagaren fick injektionen utanför schemat. Fem nya infektioner inträffade ≥ 6 månader efter den sista dosen PrEP-kabotegravir. Tre nya infektioner inträffade under den inledande orala behandlingen.

Hiv-genotypning och fenotypning utfördes vid det första besök där hiv-virusbelastningen översteg 500 kopior/ml. Av de 13 nya infektionerna i kabotegravirarmen hade 4 deltagare INSTI-resistensmutationer. Av de 4 deltagarna med NRTI-resistens i TDF-FTC-armen (inklusive 3 med multiklassresistens) hade tre M184V/I och en K65R.

Ingen av de 5 deltagare som smittades efter ett längre avbrott i kabotegravirbehandlingen hade INSTI-resistensmutationer. Varken genotyp eller fenotyp kunde genereras för en av de fem deltagarna, med endast 770 kopior/ml hiv-1-RNA. Integrasfenotyp kunde inte genereras för en av de övriga fyra deltagarna. Resterande tre deltagare bibehöll känsligheten för samtliga INSTI.

Tre deltagare smittades under den orala inledande behandlingen, innan de hade fått kabotegravir­injektioner. En deltagare med ej detekterbara mängder kabotegravir i plasma hade inga INSTI-resistensmutationer och var känslig för samtliga INSTI. Två deltagare med detekterbara plasmakoncentrationer av kabotegravir hade INSTI-resistensmutationer. Den första deltagaren hade INSTI-resistensmutationerna E138E/K, G140G/S, Q148R och E157Q. Integrasfenotyp kunde inte genereras. Den andra deltagaren hade INSTI-resistensmutationerna E138A och Q148R. Detta virus var resistent mot kabotegravir (FC = 5,92) men känsligt för dolutegravir (FC = 1,69).

Fem deltagare fick hiv-1, trots att kabotegravirinjektionerna gavs vid den planerade tidpunkten till fyra deltagare och en injektion till en av deltagarna gavs utanför schemat. Två deltagare hade alltför låg virusbelastning för att möjliggöra analys. Den tredje deltagaren hade inga INSTI-resistensmutationer vid det första besöket med viremi (vecka 17) men 112 och 117 dagar senare hade deltagaren mutationen R263K. Dag 112 kunde ingen fenotyp fastställas men dag 117 visade fenotypen att detta virus var känsligt för både kabotegravir (FC = 2,32) och dolutegravir (FC = 2,29). Den fjärde deltagaren hade INSTI-resistensmutationerna G140A och Q148R. Fenotypen visade på resistens mot kabotegravir (FC = 13) men känslighet för dolutegravir (FC = 2,09). Den femte deltagaren hade inga INSTI-resistensmutationer.

Förutom de 13 nya infektionerna var en annan deltagare hiv-infekterad vid studiestarten och hade vid den tidpunkten inga INSTI-resistensmutationer. INSTI-resistensmutation E138K och Q148K kunde emellertid detekteras 60 dagar senare. Fenotyp kunde inte genereras.

Efter den primära analysen utfördes utökade retrospektiva virologiska tester för att bättre beskriva tidpunkten för hiv-infektion. Resultaten visade att en av de 13 infektionerna, hos en deltagare som fick kabotegravirinjektioner vid de planerade tidpunkterna, redan funnits sedan tidigare.

HPTN 084

I den primära analysen av HPTN 084-studien var antalet nya infektioner i kabotegravirarmen 4 stycken och i TDF/FTC-armen 36 stycken.

I kabotegravirarmen inträffade två nya infektioner under den tid deltagarna fick injektioner: hos en deltagare hade tre kabotegravirinjektioner skjutits upp och ingen av deltagarna hade följt behandlings­ordinationen för oralt kabotegravir.

Två nya infektioner inträffade efter den sista dosen oralt kabotegravir, ingen av dessa deltagaren hade följt behandlingsordinationen för oralt kabotegravir. Det första besöket med hiv-positivitet inträffade cirka 11 veckor efter inskrivningen respektive 57 veckor efter inskrivningen.

Hiv-genotypning utfördes vid det första besöket där hiv-virusbelastningen översteg 500 kopior/ml (första besöket med viremi). Resultat från hiv-genotypning fanns för 3 av de 4 deltagarna i kabotegravirarmen. Inga större INSTI-resistensmutationer detekterades.

Resultat från hiv-genotypning fanns för 33 av de 36 nya infektionerna i TDF/FTC-gruppen. En deltagare hade en större NRTI-mutation (M184V), och dessutom NNRTI-resistens på grund av mutationen K103N. Nio andra deltagare var NNRTI-resistenta (7 hade K103N, enbart eller samtidigt med E138A eller P225H; en hade enbart K101E och en hade enbart E138K).

Efter den primära analysen utfördes utökade retrospektiva virologiska tester för att bättre beskriva tidpunkten för hiv-1-infektion. Resultatet av testerna visade att en av de fyra nya hiv-1-infektionerna hos deltagare som fick kabotegravir funnits sedan tidigare.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av kabotegravir som PrEP har utvärderats i två randomiserade (1:1), dubbelblinda, tvåarmade kontrollerade multicenterstudier. Effekten av kabotegravir jämfördes med dagligt peroralt tenofovirdisoproxilfumarat (TDF)/emtricitabin (FTC).

Deltagarna randomiserades till att få kabotegravir som inledande oral behandling med en 30 mg-tablett och en placebotablett dagligen i upp till 5 veckor, följt av kabotegravir som intramuskulär (i.m.) injektion (engångsinjektion om 600 mg månad 1 och 2 och därefter varannan månad), samt en daglig placebotablett. Deltagarna som randomiserades till TDF/FTC började med oralt TDF 300 mg/FTC 200 mg och placebo i upp till 5 veckor, följt av oralt TDF 300 mg/FTC 200 mg dagligen och placebo som i.m. injektioner (3 ml, 20 % injicerbar lipidemulsion månad 1, 2 och därefter varannan månad).

HPTN 083

I HPTN 083, en non-inferiority-studie, randomiserades 4 566 cissexuella män och transsexuella kvinnor som hade sex med män, i förhållandet 1:1 till antingen kabotegravir (n = 2 281) eller TDF/FTC (n = 2 285) som blindat studieläkemedel upp till vecka 153.

Vid baslinjen var medianåldern 26 år, 12 % var transsexuella kvinnor, 72 % var icke-ljushyade, 67 % var < 30 år och < 1 % var över 60 år.

Primärt effektmått var frekvensen nya hiv-infektioner bland deltagarna som randomiseras till oralt kabotegravir respektive kabotegravirinjektioner, jämfört med oralt TDF/FTC (korrigerat för tidigt avbrott). Den primära analysen visade på bättre resultat för kabotegravir än TDF/FTC med 66 % minskad risk att få en ny hiv-infektion, riskkvot (95 % KI) 0,34 (0,18; 0,62). Fortsatta tester visade att en av infektionerna under behandling med kabotegravir funnits sedan tidigare, vilket gav en 69-procentig minskning av risken för ny infektion i jämförelse med TDF/FTC (se tabell 5).

Tabell 4 Primärt effektmått: Jämförelse av frekvensen nya hiv-infektioner under den randomiserade fasen i HPTN 083 (mITT, utökad retrospektiv virologisk testning)

¹ Efter den primära analysen utfördes utökade retrospektiva virologiska tester för att bättre beskriva tidpunkten för hiv-infektion. Det visade sig att en av de 13 nya infektioner som konstaterats under behandling med kabotegravir funnits sedan tidigare. Ursprunglig riskkvot (95 %KI) i den primära analysen var 0,34 (0,18; 0,62).

Resultaten från alla undergruppsanalyser stämde överens med den övergripande skyddseffekten, med en lägre frekvens nya hiv-1-infektioner hos deltagarna som randomiserats till kabotegravirgruppen än hos deltagarna i TDF/FTC-gruppen (se tabell 5).

Tabell 5 Frekvensen nya hiv-1-infektioner per undergrupp i HPTN 083 (mITT, utökad retrospektiv virologisk testning)

MSM= cissexuella män som har sex med män

TGW = transsexuella kvinnor som har sex med män

HPTN 084

I HPTN 084, en superioritetsstudie, randomiserades 3 224 cissexuella kvinnor i förhållande 1:1 till antingen kabotegravir (n = 1 614) eller TDF/FTC (n = 1 610) som blindat studieläkemedel i upp till 153 veckor.

Vid baslinjen var deltagarnas ålder i median 25 år, > 99 % var icke-ljushyade, > 99 % var cissexuella kvinnor och 49 % var < 25 år. Den äldsta deltagaren var 45 år.

Primärt effektmått var frekvensen nya hiv-infektioner bland deltagarna som randomiseras till oralt kabotegravir och kabotegravirinjektioner, jämfört med oralt TDF/FTC (korrigerat för tidigt avbrott). Den primära analysen visade på bättre resultat för kabotegravir än med TDF/FTC med 88 % minskad risk för ny hiv-infektion, riskkvot (95 % KI) 0,12 (0,05; 0,31). Fortsatta tester visade att en av infektionerna under behandling med kabotegravir funnits sedan tidigare, vilket gav en 90-procentig minskning av risken för ny infektion i jämförelse med TDF/FTC (se tabell 6).

Tabell 6 Primärt effektmått i HPTN 084: Jämförelse av frekvensen nya hiv-infektioner under den randomiserade fasen (mITT, utökad retrospektiv virologisk testning)

¹ Efter den primära analysen utfördes utökade retrospektiva virologiska tester för att bättre beskriva tidpunkten för hiv-infektion. Resultatet av testerna visade att en av de 4 nya infektionerna hos deltagare som fick kabotegravir funnits sedan tidigare. Ursprunglig riskkvot, korrigerad för tidigt avbrott (95 %KI) i den primära analysen var 0,12 (0,05; 0,31).

Resultaten av förplanerade undergruppsanalyser stämde överens med den övergripande skyddseffekten, med en lägre frekvens nya hiv-1-infektioner hos deltagarna som randomiserats till kabotegravirgruppen än hos deltagarna i TDF/FTC-gruppen (se tabell 7).

Tabell 7 Frekvensen nya hiv-infektioner per undergrupp i HPTN 084 (mITT, utökad retrospektiv virologisk testning)

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Apretude tabletter för barn under 12 år för förebyggande av hiv-1-infektion.

Farmakokinetiken för kabotegravir är jämförbar hos friska och hiv-smittade personer. Samma absorption, distribution, metabolism och eliminering observerades i samtliga populationer. Variabiliteten i kabotegravirs farmakokinetik är måttlig. Hos friska deltagare i fas 1-studier låg interindividuell CVb% för AUC, C_max och C_tau mellan 26 % och 34 %. Variabiliteten intraindividuellt (CVw%) är lägre än interindividuellt.

Tabell 8 Farmakokinetiska parametrar hos vuxna efter peroralt kabotegravir en gång dagligen

¹ Värden för PK-parametrar baserades på individuella post hoc-estimat för deltagare i fas 3-studier enligt populationsfarmakokinetiska modeller.

²  tau är doseringsintervall: 24 timmar för oral administrering

³ PK-parametrar för oral inledande behandling visar värdena vid steady state.

Absorption

Kabotegravir absorberas snabbt efter peroral administrering, med ett medianvärde för T_max på 3 timmar efter tablettintaget. Vid dosering en gång dagligen uppnås farmakokinetisk steady state efter 7 dagar. Kabotegravir kan tas med eller utan mat. Biotillgängligheten för kabotegravir påverkas inte av måltidens innehåll: en fettrik måltid ökade AUC_(0-∞) för kabotegravir med 14 % och C_max med 14 % jämfört med vid fastande tillstånd. Dessa ökningar har ingen klinisk signifikans.

Absolut biotillgänglighet för kabotegravir har inte fastställts.

Distribution

Baserat på in vitro-data binds kabotegravir i hög grad (> 99 %) till humana plasmaproteiner. Efter administrering av orala tabletter var den genomsnittliga skenbara distributionsvolymen (Vz/F) i plasma 12,3 l. Hos människa var beräknad Vc/F för kabotegravir i plasma 5,27 l och Vp/F var 2,43 l. Dessa volymestimat, tillsammans med antagandet om hög biotillgänglighet, tyder på viss distribution av kabotegravir till det extracellulära rummet.

Kabotegravir återfinns i könsorganen hos män och kvinnor efter en engångsdos om 600 mg intramuskulärt, vilket observerades i en studie på friska deltagare (n = 15). Medianvärdena för kabotegravirkoncentrationerna dag 3 (tidigaste PK-vävnadsprovet) var 0,49 mikrogram/ml i cervikal vävnad, 0,29 mikrogram/ml i cervikovaginalvätska, 0,37 mikrogram/ml i vaginalvävnad, 0,32 mikrogram/ml i rektal vävnad och 0,69 mikrogram/ml i rektalvätska, vilket överstiger PA-IC90 in vitro.

In vitro var kabotegravir inte ett substrat för organisk anjontransporterande polypeptid (OATP) 1B1, OATP2B1, OATP1B3 eller organisk katjontransportör (OCT1).

Metabolism

Kabotegravir metaboliseras främst via UGT1A1 och i mindre grad via UGT1A9. Kabotegravir är den dominerande cirkulerande substansen i plasma och representerar > 90 % av totalt radiokol i plasma. Efter oral administrering till människa elimineras kabotegravir främst genom levermetabolism; renal eliminering av oförändrat kabotegravir är låg (< 1 % av dosen). Av den totala orala dosen utsöndras 47 % som oförändrat kabotegravir i feces. Det är okänt om detta helt eller delvis kan tillskrivas ej absorberat läkemedel eller biliär utsöndring av glukuronidkonjugatet, vilket kan brytas ner ytterligare till modersubstans i tarmen. Kabotegravir har återfunnits i duodenala gallprover. Glukuronidmetaboliten förelåg också i några, men inte alla, duodenala gallprover. 27 % av den totala orala dosen utsöndras i urinen, främst som en glukuronidmetabolit (75 % av radioaktiviteten i urin, 20 % av den totala dosen).

Kabotegravir är inte en kliniskt relevant hämmare av följande enzymer och transportörer: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 och UGT2B17, P-gp, BCRP, BSEP (Bile salt export pump), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE (multidrug and toxin extrusion transporter) 1, MATE 2-K, MRP (multidrug resistance protein) 2 eller MRP4.

Eliminering

Kabotegravir har en genomsnittlig halveringstid i terminalfasen på 41 timmar och skenbar clearance (CL/F) på 0,21 l per timme.

Polymorfism

I en metaanalys av studier på friska och hiv-infekterade deltagare var AUC, C_max och C_tau för kabotegravir vid steady-state i genomsnitt 1,3 till 1,5 gånger högre hos studiedeltagare med UGT1A1-genotyper som medför långsam kabotegravirmetabolism jämfört med hos studiedeltagare med normal metabolism via UGT1A1. Dessa skillnader anses inte vara kliniskt relevanta. Ingen dosjustering krävs för patienter med UGT1A1-polymorfism.

Särskilda populationer

Kön

Populationsfarmakokinetiska analyser visade ingen kliniskt relevant effekt av kön på exponeringen för kabotegravir. Ingen dosjustering krävs på basis av kön.

Etnisk tillhörighet

Populationsfarmakokinetiska analyser visade ingen kliniskt relevant effekt av etnisk tillhörighet på exponeringen av kabotegravir. Ingen dosjustering krävs på basis av etnisk tillhörighet.

Kroppsmasseindex (BMI)

Populationsfarmakokinetiska analyser visade ingen kliniskt relevant effekt av BMI på exponeringen för kabotegravir. Ingen dosjustering krävs på basis av BMI.

Ungdomar

Populationsfarmakokinetiska analyser visade inga kliniskt relevanta skillnader i exponeringen mellan hiv-1-infekterade ungdomar och hiv-1-infekterade och ej infekterade vuxna deltagare i utvecklingsprogrammet för kabotegravir. Ingen dosjustering krävs till ungdomar som väger ≥ 35 kg.

Tabell 9 Predikterade farmakokinetiska parametrar efter peroralt kabotegravir en gång dagligen hos ungdomar i åldern 12 till < 18 år (≥ 35 kg)

^a Farmakokinetiska (PK) parametrar baserade på populationsfarmakokinetisk modellsimulering i virtuell hiv-infekterad population bestående av ungdomar med en kroppsvikt på 35‑156 kg.

^b tau är doseringsintervall: 24 timmar för oral administrering.

^c Farmakokinetiska parametrar för oral inledande behandling visar värdena vid steady state.

Farmakokinetik och doseringsrekommendationer för kabotegravir hos pediatriska patienter under 12 år eller som väger under 35 kg har inte fastställts.

Äldre

Populationsfarmakokinetiska analyser visade ingen kliniskt relevant effekt av ålder på exponeringen för kabotegravir. Farmakokinetiska data för kabotegravir hos personer > 65 år är begränsade

Nedsatt njurfunktion

Inga kliniskt relevanta farmakokinetiska skillnader sågs mellan studiedeltagare med grav njurfunktionsnedsättning (CrCL < 30 ml/min som inte står på dialys) och matchade friska studiedeltagare. Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt till gravt nedsatt njurfunktion (som inte står på dialys). Kabotegravir har inte studerats hos patienter som står på dialys.

Nedsatt leverfunktion

Inga kliniskt relevanta farmakokinetiska skillnader sågs mellan studiedeltagare med måttlig leverfunktionsnedsättning och matchade friska studiedeltagare. Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt eller måttlig leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh klass A eller B). Effekten av grav leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh klass C) på kabotegravirs farmakokinetik har inte studerats.

Karcinogenes och mutagenes

Kabotegravir var inte mutagent eller klastogent i in vitro-tester med bakterier och odlade däggdjursceller, och inte heller i en mikrokärnanalys på gnagare in vivo. Kabotegravir var inte karcinogent i långtidsstudier på mus och råtta.

Reproduktionstoxikologiska studier

Ingen effekt på fertiliteten hos hanar eller honor observerades hos råttor som behandlades med kabotegravir i orala doser upp till 1 000 mg/kg/dag (> 20 gånger exponeringen hos människa vid den högsta rekommenderade dosen [MRHD] på 30 mg/dag peroralt).

I en studie av embryonal/fetal utveckling sågs inga negativa effekter på utvecklingen efter oral administrering av kabotegravir till dräktiga kaniner upp till en maternellt toxisk dos på 2 000 mg/kg/dag (0,66 gånger exponeringen hos människa vid oral MRHD) eller till dräktiga råttor vid doser upp till 1 000 mg/kg/dag (> 30 gånger exponeringen hos människa vid oral MRHD). Hos råtta observerades förändringar i fostertillväxt (minskad kroppsvikt) vid orala doser på 1 000 mg/kg/dag. Studier på dräktiga råttor visade att kabotegravir passerar placenta och kan påvisas i fetal vävnad.

I pre- och postnatala (PPN) studier på råtta inducerade kabotegravir reproducerbart fördröjd nedkomst, ökat antal dödfödslar och ökad neonatal mortalitet vid en oral dos på 1 000 mg/kg/dag (> 30 gånger exponeringen hos människa vid oral MRHD). Vid en lägre dos på 5 mg/kg/dag (cirka 10 gånger exponeringen hos människa vid oral MRHD) var kabotegravir inte associerat med fördröjd nedkomst eller neonatal mortalitet. I studier på kanin och råtta sågs ingen effekt på överlevnaden när fostren förlöstes med kejsarsnitt. Med tanke på exponeringsförhållandet är betydelsen för människa inte känd.

Allmäntoxicitet

Effekten av daglig långtidsbehandling med höga doser kabotegravir har undersökts i toxicitetsstudier med upprepade orala doser till råtta (26 veckor) och apa (39 veckor). Inga läkemedelsrelaterade negativa effekter sågs hos råttor eller apor som fick kabotegravir peroralt i doser upp till 1 000 mg/kg/dag respektive 500 mg/kg/dag.

I en 14-dagars och 28-dagars toxicitetsstudie på apa observerades gastrointestinala effekter (minskad kroppsvikt, emes, lös/rinnande avföring och måttlig till svår dehydrering). Dessa effekter hade samband med lokal läkemedelsadministrering och inte med systemisk toxicitet.

I en 3-månaders studie på råtta där kabotegravir administrerades som månatlig subkutan (s.c.) injektion (upp till 100 mg/kg/dos); månatlig i.m. injektion (upp till 75 mg/kg/dos) eller veckovis s.c. injektion (100 mg/kg/dos) noterades inga biverkningar och inga nya målorganstoxiciteter (vid exponeringar > 49 gånger exponeringen hos människa vid MRHD på 400 mg i.m.).

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En filmdragerad tablett innehåller kabotegravirnatrium motsvarande 30 mg kabotegravir.

Hjälpämnen med känd effekt

En filmdragerad tablett innehåller 155 mg laktos (som monohydrat).

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Hypromellos (E464)

Natriumstärkelseglykolat

Magnesiumstearat

Tablettdragering

Hypromellos (E464)

Titandioxid (E171)

Makrogol (E1521)

Ej relevant.

Kabotegravir

Miljörisk: Användning av kabotegravir har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Kabotegravir bryts ned i miljön.
Bioackumulering: Kabotegravir har låg potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

5 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Filmdragerad tablett (tablett).

Vita, ovala filmdragerade tabletter (cirka 8,0 mm x 14,3 mm), med ”SV CTV” på ena sidan.