Sunlenca är avsett att användas i kombination med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av vuxna med multiresistent hiv-1-infektion för vilka det inte går att sätta samman någon annan suppressiv antiviral regim. Sunlenca tabletter tas som oral initialdos före administrering av injektion med långtidsverkande lenakapavir (se avsnitt Dosering och Farmakodynamik).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Samtidig administrering av starka inducerare av CYP3A, P-gp, och UGT1A1, såsom:

• antimykobakteriella medel: rifampicin

• antiepileptika: karbamazepin, fenytoin

• växtbaserade läkemedel: johannesört (Hypericum perforatum)

(se avsnitt Interaktioner).

Behandlingen ska förskrivas av läkare med erfarenhet av behandling av hiv-infektion.

Innan behandling med lenakapavir påbörjas ska sjukvårdspersonalen noga välja patienter som samtycker till det injektionsschema som krävs och informera patienterna om vikten av att komma till planerade doseringsbesök för att bibehålla viral suppression och minska risken för förnyad virusreplikation (viral rebound-effekt) och potentiell utveckling av resistens förknippad med missade doser. Sjukvårdspersonalen ska dessutom informera patienterna om vikten av att följa en optimerad bakgrundsbehandling (OBB) för att ytterligare minska risken för förnyad virusreplikation (viral rebound-effekt) och potentiell resistensutveckling.

Dosering

Inledande behandling med lenakapavir kräver att Sunlenca filmdragerade tabletter tas som en oral initialdos före administrering av Sunlenca injektion.

Inledande behandling

På behandlingsdag 1 och 2 är rekommenderad dos av Sunlenca 600 mg per dag som sväljes. På behandlingsdag 8 är den rekommenderade dosen 300 mg som sväljes. Därefter, på behandlingsdag 15, är den rekommenderade dosen 927 mg administrerat som subkutan injektion.

Tabell 1: Rekommenderad behandlingsregim för Sunlenca: initial dosering

Behandlingstid
Sunlenca-dos: Inledande behandling
Dag 1	600 mg oralt (2 x 300 mg tabletter)
Dag 2	600 mg oralt (2 x 300 mg tabletter)
Dag 8	300 mg oralt (1 x 300 mg tablett)
Dag 15	927 mg subkutan injektion (2 x 1,5 ml för injektionera)

^a Två injektioner, på olika ställen i buken.

Missad dos

Om den perorala dosen dag 2 (600 mg) missas med:

• mindre än 6 dagar, ska patienten ta 600 mg så snart som möjligt och 300 mg dag 8.

• 6 dagar eller mer, ska patienten ta dosen på 600 mg så snart som möjligt, och 300 mg dag 15.

Om den perorala dosen dag 8 (300 mg) missas med:

• mindre än 6 dagar, ska patienten ta 300 mg så snart som möjligt.

• 6 dagar eller mer, ska patienten ta 300 mg dag 15.

Oavsett när den perorala dosen dag 2 eller 8 har tagits, ska den subkutana injektionen administreras dag 15, så som beskrivet i tabell 1.

Om patienten kräks inom 3 timmar efter att ha tagit en oral dos Sunlenca ska en andra oral dos tas. Om patienten kräks mer än 3 timmar efter att ha tagit en oral dos Sunlenca behöver han/hon inte ta ytterligare en dos Sunlenca och dosregimen ska fortsätta enligt schemat.

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering av Sunlenca krävs för äldre patienter (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering av Sunlenca krävs för patienter med lätt, måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance (CrCl) ≥ 15 ml/min). Sunlenca har inte studerats hos patienter med terminal njursjukdom (CrCl < 15 ml/min eller som står på njurersättningsterapi) (se avsnitt Farmakokinetik). Därför ska Sunlenca användas med försiktighet hos dessa patienter.

Nedsatt leverfunktion

Ingen justering av Sunlenca-dosen krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A eller B). Sunlenca har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) (se avsnitt Farmakokinetik). Sunlenca ska därför användas med försiktighet hos dessa patienter.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Sunlenca för barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

För oral användning.

Sunlenca-tabletterna ska sväljas med eller utan mat (se avsnitt Farmakokinetik). Den filmdragerade tabletten ska inte tuggas, krossas eller delas eftersom effekterna av absorption av lenakapavir inte har studerats.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi (CART), kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av CART. Relevanta exempel inkluderar cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis jirovecii-pneumoni. Alla inflammatoriska symtom ska utvärderas och behandling sättas in vid behov.

Autoimmuna sjukdomar (t.ex. Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats vid immunreaktivering, dock varierar den rapporterade tiden till debut och dessa händelser kan uppkomma många månader efter att behandling har satts in.

Opportunistiska infektioner

Patienterna ska informeras om att Sunlenca eller någon annan antiretroviral behandling inte botar hiv-infektionen och att de fortfarande kan utveckla opportunistiska infektioner och andra komplikationer från hiv-infektionen. Patienterna ska därför kvarstå under noggrann klinisk kontroll av läkare med erfarenhet av att behandla patienter med hiv-associerade sjukdomar.

Samtidigt administrering av andra läkemedel

Samtidig administrering av läkemedel som är måttliga inducerare av CYP3A och P-gp (t.ex. efavirenz) rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig administrering av läkemedel som är starka hämmare av CYP3A, P-gp och UGT1A1 tillsammans (d.v.s. alla tre vägar), t.ex. atazanavir/kobicistat, rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner).

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, dvs är näst intill ”natriumfritt”.

Andra läkemedels effekt på lenakapavirs farmakokinetik

Lenakapavir är ett substrat för CYP3A, P-gp och UGT1A1. Starka inducerare av CYP3A, P-gp och UGT1A1, t.ex. rifampicin, kan signifikant minska plasmakoncentrationerna av lenakapavir och leda till förlust av terapeutisk effekt och utveckling av resistens; samtidig administrering är därför kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer). Måttliga inducerare av CYP3A och P-gp, t.ex. efavirenz, kan också signifikant minska plasmakoncentrationerna av lenakapavir; samtidig administrering rekommenderas därför inte (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Starka hämmare av CYP3A, P-gp och UGT1A1 tillsammans (d.v.s. alla tre vägar), t.ex. atazanavir/kobicistat, kan öka plasmakoncentrationerna av lenakapavir signifikant och därför rekommenderas inte samtidig administrering (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Starka hämmare av CYP3A4 ensamma (t.ex. vorikonazol) eller starka hämmare av CYP3A4 och P-gp tillsammans (t.ex. kobicistat) resulterar inte i kliniskt betydelsefull ökad exponeringen av lenakapavir.

Lenakapavirs effekt på andra läkemedels farmakokinetik

Lenakapavir är en måttlig hämmare av CYP3A. Försiktighet bör vidtas om Sunlenca administreras samtidigt med ett känsligt CYP3A-substrat med ett smalt terapeutiskt index. Lenakapavir är inte en kliniskt betydelsefull hämmare av P-gp och BCRP och hämmar inte OATP.

Tabell 2: Interaktioner mellan Sunlenca och andra läkemedel

Läkemedel uppdelade efter behandlingsområde	Påverkan på läkemedelskoncentrationer. Genomsnittlig procentuell förändring i AUC, Cmax	Rekommendation avseende samtidig administrering med Sunlenca
ANTIMYKOBAKTERIELLA MEDEL
Rifampicina,b,c (600 mg en gång dagligen)	Lenakapavir: AUC: ↓84 % Cmax: ↓55 %	Samtidig administrering är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).
Rifabutin	Interaktion har inte studerats. Samtidig administrering av rifabutin kan minska plasmakoncentrationerna av lenakapavir, vilket kan leda till förlust av terapeutisk effekt och utveckling av resistens.	Samtidig administrering rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet).
ANTIEPILEPTIKA
Karbamazepin Fenytoin	Interaktion har inte studerats. Samtidig administrering av karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital eller fenytoin med lenakapavir kan minska plasmakoncentrationerna av lenakapavir, vilket kan leda till förlust av terapeutisk effekt och utveckling av resistens.	Samtidig administrering är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).
Oxkarbazepin Fenobarbital		Samtidig administrering rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet). Alternativa antiepileptika ska övervägas.
VÄXTBASERADE LÄKEMEDEL
Johannesört (Hypericum perforatum)	Interaktion har inte studerats. Samtidig administrering av johannesört kan minska plasmakoncentrationerna av lenakapavir, vilket kan leda till förlust av terapeutisk effekt och utveckling av resistens.	Samtidig administrering är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).
ANTIRETROVIRALA SUBSTANSER
Atazanavir/kobicistatb,d,e (300 mg/150 mg en gång dagligen)	Lenakapavir: AUC: ↑ 321 % Cmax: ↑ 560 %	Samtidig administrering rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Efavirenzb,d,f (600 mg en gång dagligen)	Lenakapavir: AUC:↓ 56 % Cmax:↓ 36 %
Etravirin Nevirapin Tipranavir/ritonavir	Interaktion har inte studerats. Samtidig administrering av etravirin, nevirapin eller tipranavir/ritonavir kan minska plasmakoncentrationerna av lenakapavir, vilket kan leda till förlust av terapeutisk effekt och utveckling av resistens.
Kobicistatb,d,g (150 mg en gång dagligen)	Lenakapavir: AUC: ↑ 128 % Cmax:↑ 110 %	Ingen dosjustering av lenakapavir krävs.
Darunavir/kobicistatb,d,h (800 mg/150 mg en gång dagligen)	Lenakapavir: AUC:↑ 94 % Cmax:↑ 130 %
Ritonavir	Interaktion har inte studerats. Samtidig administrering av ritonavir kan öka plasmakoncentrationerna av lenakapavir.
Tenofoviralafenamidd,i,j (25 mg)	Tenofoviralafenamid: AUC:↑ 32 % Cmax:↑ 24 % Tenofovirk: AUC:↑ 47 % Cmax:↑ 23 %	Ingen dosjustering av tenofoviralafenamid krävs.
ERGOTDERIVAT
Dihydroergotamin Ergotamin	Interaktion har inte studerats. Plasmakoncentrationerna av dessa läkemedel kan öka när de administreras samtidigt med lenakapavir.	Försiktighet krävs när dihydroergotamin eller ergotamin administreras samtidigt med Sunlenca.
FOSFODIESTERAS-5 (PDE-5)-HÄMMARE
Sildenafil Tadalafil Vardenafil	Interaktion har inte studerats. Plasmakoncentrationen av PDE-5-hämmare kan öka vid samtidig administrering med lenakapavir.	Användning av PDE-5-hämmare för pulmonell arteriell hypertension: Samtidig administrering med tadalafil rekommenderas inte. Användning av PDE-5-hämmare för erektil dysfunktion: Sildenafil: Startdos på 25 mg rekommenderas. Vardenafil: Inte mer än 5 mg under en 24 timmars period. Tadalafil: För användning enligt behov: inte mer än 10 mg per 72 timmar För daglig användning: dosen ska inte överstiga 2,5 mg
KORTIKOSTEROIDER (systemiska)
Dexametason Hydrokortison/kortison	Interaktion har inte studerats. Plasmakoncentrationer av kortikosteroider kan öka vid samtidig administrering med lenakapavir.	Samtidig administrering av Sunlenca med kortikosteroider vars exponering ökar signifikant av CYP3A-hämmare kan öka risken för Cushings syndrom och binjuresuppression. Inled med lägsta startdos och titrera försiktigt under klinisk säkerhetsövervakning.
HMG-CoA REDUKTASHÄMMARE
Lovastatin Simvastatin	Interaktion har inte studerats. Plasmakoncentrationerna av dessa läkemedel kan öka när de administreras samtidigt med lenakapavir.	Inled lovastatin och simvastatin med lägsta startdos och titrera försiktigt under klinisk säkerhetsövervakning (t.ex. myopati).
Atorvastatin		Ingen dosjustering av atorvastatin krävs.
Pitavastatind,i,l (2 mg enkeldos; simultant eller 3 dagar efter lenakapavir)	Pitavastatin: AUC:↔ Cmax:↔	Ingen dosjustering av pitavastatin och rosuvastatin krävs.
Rosuvastatind,i,m (5 mg enkeldos)	Rosuvastatin: AUC:↑ 31 % Cmax:↑ 57 %
ANTIARYTMIKA
Digoxin	Interaktion har inte studerats. Plasmakoncentrationen av digoxin kan öka vid samtidig administrering med lenakapavir.	Försiktighet krävs och övervakning av terapeutisk koncentration av digoxin rekommenderas.
SEDATIVA/HYPNOTIKA
Midazolamd,i,n (2,5 mg enkeldos; oralt; simultan administrering)	Midazolam: AUC: ↑ 259 % Cmax: ↑ 94 % 1‑hydroximidazolamo: AUC: ↓ 24 % Cmax: ↓ 46 %	Försiktighet krävs när midazolam eller triazolam administreras samtidigt med Sunlenca.
Midazolamd,i,n (2,5 mg enkeldos; oralt:1 dag efter lenakapavir)	Midazolam: AUC: ↑ 308 % Cmax: ↑ 116 % 1‑hydroximidazolamo: AUC: ↓ 16 % Cmax: ↓ 48 %
Triazolam	Interaktion har inte studerats. Plasmakoncentrationen av triazolam kan öka vid samtidig administrering med lenakapavir.
ANTIKOAGULANTIA
Direktverkande orala antikoagulantia Rivaroxaban Dabigatran Edoxaban	Interaktion har inte studerats. Plasmakoncentrationen av direktverkande orala antikoagulantia kan öka vid samtidig administrering med lenakapavir.	På grund av potentiell blödningsrisk kan dosjustering av direktverkande orala antikoagulantia krävas. Se produktresumén för det direktverkande orala antikoagulantiumet för närmare information om användning i kombination med kombinerade måttliga hämmare av CYP3A och P-pg.
ANTIMYKOTIKA
Vorikonazola,b,p,q (400 mg två gånger dagligen/200 mg två gånger dagligen)	Lenakapavir: AUC:↑ 41 % Cmax:↔	Ingen dosjustering av lenakapavir krävs.
Itrakonazol Ketokonazol	Interaktion har inte studerats. Plasmakoncentrationen av lenakapavir kan öka vid samtidig administrering med itrakonazol eller ketokonazol.
H2‑RECEPTORANTAGONISTER
Famotidina,b (40 mg en gång dagligen, 2 timmar före lenakapavir)	Famotidin: AUC: ↑ 28 % Cmax:↔	Ingen dosjustering av famotidin krävs.
ORALA PREVENTIVMEDEL
Etinylestradiol progestiner	Interaktion har inte studerats. Plasmakoncentrationerna av etinylestradiol och progestiner kan öka vid samtidig administrering med lenakapavir.	Ingen dosjustering av etinylestradiol och progestiner krävs.
KÖNSHORMONER
17β-estradiol Antiandrogener Progestogen Testosteron	Interaktion har inte studerats. Plasmakoncentrationerna av dessa läkemedel kan öka vid samtidig administrering med lenakapavir.	Ingen dosjustering av dessa könshormoner krävs.

1. På fastande mage.

2. Denna studie genomfördes med användning av lenakapavir 300 mg enkeldos administrerat oralt.

3. Utvärderat som en stark inducerare av CYP3A och en inducerare av P-pg och UGT.

4. Postprandiellt.

5. Utvärderat som en stark CYP3A-hämmare och en hämmare av UGT1A1 och P-pg.

6. Utvärderat som en måttlig inducerare av CYP3A och en inducerare av P-pg.

7. Utvärderat som en stark CYP3A-hämmare och en hämmare av P-pg.

8. Utvärderat som en stark CYP3A-hämmare och en hämmare och inducerare av P-pg.

9. Denna studie genomfördes med användning av lenakapavir 600 mg enkeldos efter en laddningsdos på 600 mg två gånger dagligen under 2 dagar, enkeldoser på 600 mg lenakapavir administrerades samtidigt administrerat läkemedel.

10. Utvärderat som ett P-gp-substrat.

11. Tenofoviralafenamid omvandlas till tenofovir in vivo.

12. Utvärderat som ett OATP-substrat.

13. Utvärderat som ett BCRP-substrat.

14. Utvärderat som ett CYP3A-substrat.

15. Midazolams huvudsakliga aktiva metabolit.

16. Utvärderat som en stark CYP3A-hämmare.

17. Denna studie genomfördes med användning av vorikonazol 400 mg laddningsdos två gånger dagligen under en dag, följt av en 200 mg underhållsdos två gånger dagligen.

Det finns inga eller begränsad mängd data från användning av lenakapavir i gravida kvinnor.

Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet, fosterutveckling, förlossning eller postnatal utveckling (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Sunlenca under graviditet, såvida inte kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling med Sunlenca.

För att undvika överföring av hiv till spädbarnet rekommenderas att kvinnor som lever med hiv ammar sina spädbarn.

Det är okänt om lenakapavir utsöndras i bröstmjölk. Efter administrering till råttor under dräktighet och digivning upptäcktes lenakapavir i små mängder i plasma hos diande råttungar utan effekt på de diande ungarna.

Inga humandata om lenakapavirs effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet finns tillgängliga. Djurstudier tyder inte på att lenakapavir har några effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Sunlenca förväntas ha ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den vanligaste biverkningen hos uttalat behandlingserfarna vuxna hiv-patienter var illamående (4 %).

Lista över biverkningar i tabellform

Biverkningarna är listade i tabell 3. Frekvenserna definieras enligt följande: Mycket vanliga (≥ 1/10), Vanliga (≥ 1/100, < 1/10), Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), Sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000) Mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 3: Lista över biverkningar i tabellform

Frekvensa	Biverkning
Immunsystemet
Ingen känd frekvens	immunreaktiveringssyndrom
Magtarmkanalen
Vanliga	Illamående

^a     Frekvens baserad på alla patienter (kohort 1 och 2) i CAPELLA (se avsnitt Farmakodynamik).

Beskrivning av valda biverkningar

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av CART kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna sjukdomar (t.ex. Graves’ sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats, men den rapporterade tiden till debut varierar mer och dessa händelser kan uppkomma många månader efter att behandling har satts in (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Om överdosering inträffar måste patienten övervakas med avseende på tecken eller symtom på biverkningar (se avsnitt Biverkningar). Behandling av överdosering av Sunlenca består av allmänna understödjande åtgärder, inklusive övervakning av vitala tecken och observation av patientens kliniska status. Eftersom lenakapavir är starkt bundet till plasmaproteiner, är det osannolikt att det avlägsnas märkbart genom dialys.

Verkningsmekanism

Lenakapavir är en flerstegs-, selektiv hämmare av hiv-1-kapsidfunktionen, som direkt binder till gränssnittet mellan kapsidproteinets (CA) subenheter. Lenakapavir hämmar hiv-1-replikering genom att interferera med flera, grundläggande steg i virusets livscykel, inklusive kapsidmedierat nukleärt upptag av proviralt hiv-1-DNA (genom att blockera bindning av nukleära importproteiner till kapsiden), sammansättning och frisättning av viruset (genom störning av Gag/Gag-Pol-funktionen, minskning av produktionen av CA-subenheter), och bildning av kapsidkärna (genom störning av graden av kapsidsubenhetsassociering, som resulterar i missbildade kapsider).

Antiviral aktivitet och selektivitet in vitro

Lenakapavirs antivirala aktivitet mot laboratorieisolat och kliniska isolat av hiv-1 undersöktes i lymfoblastoida cellinjer, perifera mononukleära blodceller (PBMC), primära monocyt-/makrofagceller och CD4+ T-lymfocyter. Värdena för EC₅₀ och selektivitet (CC₅₀/EC₅₀) varierade mellan 30 och 190 pM samt 140 000 och > 1 670 000 för vildtyps hiv-1-virus. Det proteinjusterade EC₉₅ för lenakapavir var 4 nM (3,87 ng/ml) i MT-4 T-cellinjen för vildtyps hiv-1-virus.

I en studie med lenakapavir i en kombination med representanter från huvudklasserna av antiretrovirala substanser (nukleosida omvända transkriptashämmare [NRTI], icke-nukleosida omvända transkriptashämmare [NNRTI], intergrassträngöverföringshämmare (INSTI] och proteashämmare [PI]) observerades synergistiska antivirala effekter. Ingen antagonism observerades för dessa kombinationer.

Lenakapavir uppvisade antiviral aktivitet i cellodling mot alla hiv-1-grupper (M, N, O), inklusive subtyperna A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H.

Lenakapavir var 15 till 25 gånger mindre aktivt mot hiv-2-isolat i förhållande till hiv-1.

Resistens

I cellodling

Hiv-1-varianter med minskad känslighet för lenakapavir selekterades i cellodling. I resistenselektion med lenakapavir in vitro identifierades 7 mutationer i CA: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S och T107N ensamma eller i kombination av två. Fenotypisk känslighet för lenakapavir minskade 4 till > 3,226-faldigt i förhållande till vildtypsvirus. Hiv-1-varianter med > 10-faldig minskning av känslighet för lenakapavir jämfört med vildtypsvirus uppvisade minskad replikeringskapacitet i primära humana CD4+ T-lymfocyter och makrofager (0,03 – 28 % respektive 1,9 – 72 % av vildtypsvirus).

I GS-US-200-4625 (”CAPELLA”) uppfyllde 29 % (21/72) av uttalat behandlingserfarna patienter kriterierna för resistensanalyser till och med vecka 52 (hiv-1-RNA ≥ 50 kopior/ml vid bekräftad virologisk svikt [suboptimalt virologiskt svar vecka 4, virologisk rebound eller viremi vid sista besöket]) och analyserades för lenakapavir-associerad uppkomst av mutation. Lenakapavir-associerade kapsidmutationer påträffades hos 11,1 % (n = 8) av dessa patienter. CA-mutationen M66I observerades hos 8,3 % (n = 6) av patienterna, ensam eller i kombination med andra Sunlenca-associerade kapsidmutationer, inklusive N74D, Q67Q/H/K/N, K70K/N/R/S, T107T/C och T107A. Hos en patient uppstod en K70H CA-mutation tillsammans med T107T/N och hos en patient uppstod både Q67H och K70R i CA.

Fenotypanalyser visade att M66I- och K70H-mutationerna var associerade med en genomsnittlig 234-faldig respektive 265-faldig minskning av känsligheten för lenakapavir vid jänförelse med vildtyp. Q67H + K70R CA-resistensmönstret var associerat med en 15-faldig minskning av känsligheten för lenakapavir.

Korsresistens

Lenakapavirs antivirala aktivitet in vitro bestämdes mot ett brett spektrum av lägesspecifika hiv-1-mutanter och hiv-1-isolat från patienter med resistens mot de 4 huvudklasserna av antiretrovirala substanser (NRTI, NNRTI, INSTI och PI; n = 58), samt mot virus resistenta för mognadshämmare (n = 24) och mot virus resistenta för inträdeshämmare (EI) (fostemsavir, ibalizumab, maravirok och enfuvirtid, n = 42). Dessa data tydde på att lenakapavir förblev helt aktivt mot alla testade varianter och visade därmed en icke-överlappande resistensprofil. Dessutom påverkades inte lenakapavirs antivirala aktivitet i patientisolat av närvaron av naturligt förekommande Gag-polymorfismer.

Effekter på elektrokardiogram

I en grundlig QT/QTc-studie med parallelldesign hade lenakapavir ingen kliniskt relevant effekt på QTcF-intervallet. Vid supraterapeutisk exponering av lenakapavir (9-faldigt högre än den terapeutiska exponeringen av Sunlenca) var den förväntade genomsnittliga (övre 90 % konfidensintervall) ökningen i QTcF-intervallet 2,6 (4,8) msek och det fanns inget samband (p = 0,36) mellan observerade plasmakoncentrationer av lenakapavir och förändringar i QTcF.

Kliniska data

Sunlencas effekt och säkerhet hos hiv-1-infekterade, uttalat behandlingserfarna patienter med resistens mot flera läkemedel baseras på 52 veckors data från en delvis randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind studie, GS-US-200-4625 (”CAPELLA”).

CAPELLA genomfördes på 72 uttalat behandlingserfarna patienter med multiklassresistent hiv-1. Patienterna var tvungna att ha en virusmängd på ≥ 400 kopior/ml, dokumenterad resistens mot minst två antiretrovirala läkemedel från var och en av minst 3 av de 4 klasserna antiretrovirala läkemedel (NRTI, NNRTI, PI and INSTI) och inte mer än 2 helt aktiva antiretrovirala läkemedel från de 4 klasserna antiretrovirala läkemedel som kvarstod vid baslinjen på grund av resistens, intolerans, tillgång till läkemedel, kontraindikation eller andra säkerhetsproblem.

Studien bestod av två kohorter. Patienterna inkluderades i den randomiserade kohorten (kohort 1, n = 36) om de hade en minskning med < 0,5 log₁₀ av hiv-1-RNA jämfört med screeningbesöket. Patienterna inkluderades i den icke-randomiserade kohorten (kohort 2, n = 36) om de hade en minskning med ≥ 0,5 log₁₀ av hiv-1-RNA jämfört med screeningbesöket eller efter att den planerade storleken för kohort 1 hade uppnåtts. Patienterna gavs 600 mg, 600 mg och 300 mg lenakapavir oralt dag 1, 2 respektive 8, följt av 927 mg subkutant dag 15 och 927 mg subkutant var sjätte månad därefter (se avsnitt Farmakokinetik).

Under 14-dagarsperioden med funktionell monoterapi randomiserades patienterna i kohort 1 blindat i förhållandet 2:1 till att få antingen lenakapavir eller placebo medan de fortsatte med sin sviktande behandlingsregim. Efter perioden med funktionell monoterapi fortsatte patienterna som hade fått Sunlenca med Sunlenca tillsammans med optimal bakgrundsbehandling (OBB). Patienterna som hade fått placebo under denna period inledde behandling med Sunlenca tillsammans med OBB.

Majoriteten av patienterna i kohort 1 var män (72 %), vita (46 %) eller svarta (46 %) och mellan 24 och 71 år (medelvärde [SD]: 52 [11,2] år. Vid baslinjen, median virusmängd och antal CD4+-celler var 4,5 log₁₀ kopior/ml (intervall 2,33 till 5,40) respektive 127 celler/mm³ (intervall 6 till 827). Majoriteten (53 %) av patienterna hade inga helt aktiva substanser i sin initiala sviktande regim.

Patienterna i kohort 2 inledde med Sunlenca och en OBB dag 1.

Majoriteten av patienterna i kohort 2 var män (78 %), vita (36 %), svarta (31 %) eller asiater (33 %), och mellan 23 och 78 år (medelvärde [SD]: 48 [13,7] år. Vid baslinjen, median virusmängd och antal CD4+-celler var 4,5 log₁₀ kopior/ml (intervall 1,28 till 5,70) respektive 195 celler/mm³ (intervall 3 till 1 296). I kohort 2 hade 31 % av patienterna inga helt aktiva substanser, 42 % hade 1 helt aktiv substans och 28 % hade 2 eller fler helt aktiva substanser inom sin initiala sviktande regim.

Det primära effektmåttet var andelen patienter i kohort 1 som vid slutet av perioden med funktionell monoterapi uppnådde en minskning med ≥ 0,5 log₁₀ kopior/ml i hiv-1-RNA från baslinjen. Resultaten av analysen av det primära effektmåttet visade att Sunlenca var överlägset placebo, såsom visas i tabell 4.

Tabell 4: Andelen patienter som uppnådde en ≥ 0,5 log₁₀-minskning i virusmängd (kohort 1)

	Sunlenca (n = 24)	Placebo (n = 12)
Andelen patienter som uppnådde en minskning av virusmängden med ≥ 0,5 log10	87,5 %	16,7 %
Behandlingsskillnad (95 % KI), p-värde	70,8 % (34,9 % till 90,0 %), p < 0,0001

Resultaten vid vecka 26 och 52 redovisas i tabell 5 och tabell 6.

Tabell 5: Virologiska utfall (hiv-1-RNA < 50 kopior/ml och < 200 kopior/ml) vecka 26^a och 52^b med Sunlenca plus OBB i CAPELLA-prövningen (kohort 1)

	Sunlenca plus OBB (n = 36)
	Vecka 26	Vecka 52
Hiv-1-RNA < 50 kopior/ml Hiv-1-RNA < 200 kopior/ml	81 % 89 %	83 % 86 %
Hiv-1-RNA ≥ 50 kopior/mlc Hiv-1-RNA ≥ 200 kopior/mlc	19 % 11 %	14 % 11 %
Inga virologiska data i vecka 26- eller vecka 52-fönstren	0	3 %
Utsättande av studieläkemedel på grund av biverkning eller dödd	0	0
Utsättande av studieläkemedel på grund av andra orsakere och senaste tillgängliga hiv-1-RNA < 50 kopior/ml eller < 200 kopior/ml	0	3 %
Data saknas under tidsperioden på studieläkemedel	0	0

1. Vecka 26-fönstret var mellan dag 184 och 232 (inräknad).

2. Vecka 52-fönstret var mellan dag 324 och 414 (inräknad).

3. Inkluderar patienter som hade ≥ 50 kopior/ml respektive ≥ 200 kopior/ml under vecka 26- eller 52-fönstret, patienter som avbröt tidigt på grund av utebliven eller förlust av effekt, patienter som avbröt av andra orsaker än biverkning, död eller utebliven eller förlust av effekt och som vid tiden för avbrytandet hade ett virusvärde på ≥ 50 kopior/ml respektive ≥ 200 kopior/ml.

4. Inkluderar patienter som avbröt på grund av biverkningar eller död vid någon tidpunkt från dag 1 till och med tidsfönstret om detta resulterade i ”Inga virologiska data” på behandling under det specificerade fönstret.

5. Inkluderar patienter som avbröt av andra orsaker än biverkningar, död, utebliven eller förlorad effekt, t.ex. återkallade samtycket, utebliven uppföljning osv.

Tabell 6: Virologiska resultat (hiv-1-RNA < 50 kopior/ml) per kovariater vid baslinjen vecka 26^a och 52^b med Sunlenca plus OBB i CAPELLA-prövningen (kohort 1)

	Sunlenca plus OBB (n = 36)
	Vecka 26	Vecka 52
Virusmängd i plasma vid baslinjen (kopior/ml)
≤ 100 000	86 % (25/29)	86 % (25/29)
> 100 000	57 % (4/7)	71 % (5/7)
CD4+ vid baslinjen (celler/mm3)
< 200	78 % (21/27)	78 % (21/27)
≥ 200	89 % (8/9)	100 % (9/9)
INSTI-resistensprofil vid baslinjen
Med INSTI-resistens	85 % (23/27)	81 % (22/27)
Utan INSTI-resistens	63 % (5/8)	88 % (7/8)
Antal helt aktiva ARV-substanser i OBB
0	67 % (4/6)	67 % (4/6)
1	86 % (12/14)	79 % (11/14)
≥ 2	81 % (13/16)	94 % (15/16)
Användning av dolutegravir (DTG) och/eller darunavir (DRV) i OBB
Med DTG och DRV	83 % (10/12)	83 % (10/12)
Med DTG, utan DRV	83 % (5/6)	83 % (5/6)
Utan DTG, med DRV	78 % (7/9)	89 % (8/9)
Utan DTG eller DRV	78 % (7/9)	78 % (7/9)

ARV = antiretroviral, DRV = darunavir, DTG = dolutegravir, INSTI = integrassträngöverföringshämmare, OBB = optimerad bakgrundsbehandling

1. Vecka 26-fönstret var mellan dag 184 och 232 (inräknad).

2. Vecka 52-fönstret var mellan dag 324 och 414 (inräknad).

I kohort 1 var den genomsnittliga förändringen från baslinjen i antalet CD4+-celler 81 celler/mm³ (intervall: ‑101 till 522) och 83 celler/mm³ (intervall: ‑194 till 467) vecka 26 och 52.

I kohort 2 uppnådde 81 % (29/36) av patienterna hiv-1-RNA < 50 kopior/ml och den genomsnittliga förändringen från baslinjen i antal CD4+-celler var 98 celler/mm³ (intervall: ‑103 till 459) vecka 26.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Sunlenca för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av hiv-1-infektion (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Lenakapavirexponeringen (AUC_tau, C_max och C_trough) var 29 % till 84 % högre hos uttalat behandlingserfarna patienter med hiv-1-infektion jämfört med försökspersoner utan hiv-1-infektion baserat på populationsfarmakokinetisk analys.

Absorption

Oral administrering

Lenakapavir absorberas efter oral administrering med maximala plasmakoncentrationer cirka 4 timmar efter administrering av Sunlenca. Absolut biotillgänglighet efter oral administrering av lenakapavir är låg (cirka 6–10 %). Lenakapavir är ett substrat för P-gp.

Lenakapavirs AUC, C_max och T_max var jämförbara efter administrering av en fettfattig måltid (~400 kcal, 25 % fett) eller en fettrik måltid (~1 000 kcal, 50 % fett) jämfört med fastande tillstånd. Oralt lenakapavir kan administreras med eller utan mat.

Subkutan administrering

Lenakapavir absorberas fullständigt efter subkutan administrering. På grund av långsam frisättning från stället för subkutan administrering är absorptionsprofilen för subkutant administrerat lenakapavir komplext med maximala plasmakoncentrationer 84 dagar efter dosering.

Farmakokinetiska parametrar

Simulerade lenakapavirexponeringar vid steady state efter rekommenderad doseringsregim hos uttalat behandlingserfarna patienter med hiv redovisas i tabell 7.

Tabell 7: Lenakapavirs farmakokinetiska parametrar efter oral och subkutan administrering

Parameter Genomsnitt (% CV)a	Dag 1 och 2: 600 mg (oralt), dag 8: 300 mg (oralt), dag 15: 927 mg (s.c.)
	Dag 1 till dag 15	Dag 15 till slutet av månad 6	Steady state
Cmax (ng/ ml)	69,6 (56)	87 (71,8)	97,2 (70,3)
AUCtau (h•ng/ml)	15 600 (52,9)	250 000 (66,6)	300 000 (68,5)
Ctrough (ng/ml)	35,9 (56,8)	32,7 (88)	36,2 (90,6)

CV = Variationskoefficient, s.c. = subkutant

1. Simulerade exponeringar med hjälp av farmakokinetisk analys.

Distribution

Distributionsvolymen för lenakapavir vid steady state var 976 liter hos uttalat behandlingserfarna patienter med hiv-1-infektion baserat på populationsfarmakokinetisk analys.

Lenakapavir binds i hög grad till plasmaproteiner (cirka 99,8 % baserat på in vivo-data).

Metabolism

Efter en enstaka intravenös dos av radiomärkt lenakapavir till friska försökspersoner återfanns 76 % av den totala radioaktiviteten i feces och < 1 % i urin. Oförändrat lenakapavir var den dominerande substansen i plasma (69 %) och feces (33 %). Metabolism spelade en mindre roll för elimineringen av lenakapavir. Lenakapavir metaboliserades via oxidering, N-dealkylering, hydrogenering, amidhydrolys, glukuronidering, hexoskonjugation, pentoskonjugation och glutationkonjugation, primärt via CYP3A4 och UGT1A1. Ingen enskild cirkulerande metabolit stod för > 10 % av den läkemedelsrelaterade exponeringen i plasma.

Eliminering

Medianhalveringstiden efter oral och subkutan administrering varierade mellan 10 och 12 dagar respektive 8 och 12 veckor. Lenakapavirclearance var 3,62 l/h hos uttalat behandlingserfarna patienter med hiv-1-infektion baserat på populationsfarmakokinetisk analys.

Linjäritet/icke-linjäritet

Farmakokinetiken för en enkeldos lenakapavir efter oral administrering är icke-linjär och mindre än dosproportionell över dosintervallet 50–1 800 mg.

Farmakokinetiken för en enkeldos lenakapavir efter subkutan injektion (309 mg/ml) är dosproportionell över dosintervallet 309–927 mg.

Andra särskilda populationer

Ålder, kön och etnicitet

Populationsfarmakokinetiska analyser med användning av data från prövningar på vuxna, inklusive ett begränsat antal äldre patienter (n = 5, ≥ 65–78 år) visade inte några kliniskt relevanta skillnader i exponeringen av lenakapavir på grund av ålder, kön, etnicitet eller vikt.

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiken för en oral enkeldos på 300 mg lenakapavir utvärderades i en särskild fas 1-prövning på försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B). Den genomsnittliga exponeringen av lenakapavir (total och obunden) var 1,47–2,84-faldigt och 2,61–5,03-faldigt högre för AUC_inf respektive C_max hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) jämfört med försökspersoner med normal leverfunktion. Denna ökning anses emellertid inte vara kliniskt relevant baserat på svaret på lenakapavir-exponering. Lenakapavirs farmakokinetik har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C) (se avsnitt Dosering).

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för en oral enkeldos på 300 mg lenakapavir utvärderades i en särskild studie på försökspersoner med gravt nedsatt njurfunktion (beräknad kreatininclearance ≥ 15 och < 30 ml/minut). Exponeringen av lenakapavir ökade (84 % och 162 % för AUC_inf respektive C_max) hos försökspersoner med gravt nedsatt njurfunktion jämfört med försökspersoner med normal njurfunktion. Ökningen ansågs emellertid inte vara kliniskt relevant. Lenakapavirs farmakokinetik har inte studerats hos patienter med terminal njursjukdom, inklusive dialyspatienter (se avsnitt Dosering). Då lenakapavir är till cirka 99,8 % proteinbundet förväntas inte dialys ändra exponeringarna av lenakapavir.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.

Lenakapavir var inte mutagent eller klastogent i konventionella gentoxicitetsstudier.

Lenakapavir var inte karcinogent i en 6 månaders rasH2 transgen musstudie vid doser upp till 300 mg/kg/dos en gång var 13:e vecka, vilket resulterade i exponeringar som var cirka 60 gånger exponeringen hos människor vid den rekommenderade humandosen. En 2-årig karcinogenicitetsstudie på råtta pågår.

I avkommor från rått- och kaninhonor, som behandlats med lenakapavir under dräktigheten, fanns inga toxikologiskt signifikanta effekter på utvecklingseffektmått.

Han- och honfertiliteten påverkades inte hos råttor vid lenakapavirexponeringar som var upp till 8 gånger så höga som exponeringen hos människor vid rekommenderad humandos (RHD). Den embryofetala utvecklingen hos råttor och kaniner påverkades inte vid exponeringar som var upp till 21 respektive 172 gånger så höga som exponeringen hos människa vid RHD. Den pre- och postnatala utvecklingen hos råttor påverkades inte vid exponeringar som var upp till 7 gånger så höga som exponeringen hos människa vid RHD.

Överföring av lenakapavir från modern till nyfödda råttor observerades i en prenatal och postnatal utvecklingsstudie men det är okänt om upptaget skedde via placenta eller mjölk. Därför är lenakapavirs potential att passera över i placentan eller utsöndras i mjölk i människor inte känd.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En filmdragerad tablett innehåller lenakapavirnatrium motsvarande 300 mg lenakapavir.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Innehåll.

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mannitol (E421)

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Kroskarmellosnatrium (E468)

Kopovidon

Magnesiumstearat (E572)

Poloxamer

Filmdragering

Polyvinylalkohol (E1203)

Titandioxid (E171)

Makrogol (E1521)

Talk (E553b)

Gul järnoxid (E172)

Svart järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Ej relevant

Hållbarhet

3år

Särskilda förvaringsanvisningar

Inte särskilda temperaturanvisningar. Förvaras i originalförpackning. Fuktkänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Filmdragerad tablett (tablett)

Beige, kapselformade, filmdragerade tabletter, storlek 10 mm x 21 mm, märkta med ”GSI” på tablettens ena sida och med ”62L” på tablettens andra sida.