Imfinzi

Icke-småcellig lungcancer (NSCLC)

IMFINZI som monoterapi är indicerat för behandling av lokalt avancerad, icke-resektabel icke-småcellig lungcancer (NSCLC) hos vuxna vilkas tumörer uttrycker PD‑L1 på ≥ 1 % av tumörceller och vilkas sjukdom inte har progredierat efter platinum-baserad radiokemoterapi (CRT) (se avsnitt Farmakodynamik).

IMFINZI i kombination med tremelimumab och platinum-baserad cytostatikabehandling är indicerat för första linjens behandling av vuxna med metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) utan sensibiliserande EGFR-mutationer eller ALK-positiva mutationer.

Småcellig lungcancer (SCLC)

IMFINZI i kombination med etoposid och antingen karboplatin eller cisplatin är indicerat för första linjens behandling av vuxna med avancerad småcellig lungcancer (ES-SCLC).

Gallvägscancer (BTC)

IMFINZI i kombination med gemcitabin och cisplatin är indicerat för första linjens behandling av vuxna med icke-resektabel eller metastaserad gallvägscancer (BTC).

Hepatocellulärt karcinom (HCC)

IMFINZI som monoterapi är indicerat för första linjens behandling av vuxna med avancerad eller icke-resektabelt hepatocellulärt karcinom (HCC).

IMFINZI i kombination med tremelimumab är indicerat för första linjens behandling av vuxna med avancerad eller icke-resektabelt hepatocellulärt karcinom (HCC).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandling måste sättas in och övervakas av en läkare med erfarenhet av cancerbehandling.

PD-L1-analys för patienter med lokalt avancerad NSCLC

Patienter med lokalt avancerad NSCLC ska utvärderas för behandling baserat på tumöruttryck av PD-L1 som bekräftats med en validerad analysmetod (se avsnitt Farmakodynamik).

Dosering

Rekommenderad dos av IMFINZI som monoterapi och IMFINZI-kombinationsbehandling presenteras i tabell 1. IMFINZI administreras som en intravenös infusion under 1 timme.

Tabell 1. Rekommenderad dos av IMFINZI som monoterapi och kombinationsbehandling

Indikation	Rekommenderad dos av IMFINZI	Varaktighet av behandlingen
Monoterapi
Lokalt avancerad NSCLC	10 mg/kg varannan vecka eller 1 500 mg var fjärde vecka^a	Fram till sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet eller i högst 12 månader^b
HCC	1 500 mg var fjärde vecka^a	Fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet
Kombinationsbehandling
Metastaserad NSCLC	Under platinum-baserad cytostatikabehandling: 1 500 mg^c i kombination med tremelimumab 75 mg^c,d och platinum-baserad cytostatikabehandling^e var tredje vecka (21 dagar) i 4 cykler (12 veckor) Efter platinum-baserad cytostatikabehandling: 1 500 mg var 4:e vecka som monoterapi och histologibaserad underhållsbehandling med pemetrexed^e,f var 4:e vecka En femte dos av tremelimumab 75 mg^g,h ges vecka 16 tillsammans med IMFINZI	Fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet
ES-SCLC	1 500 mgⁱ i kombination med cytostatika^e var tredje vecka (21 dagar) i 4 cykler, följt av 1 500 mg var fjärde vecka som monoterapi	Fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet
BTC	1 500 mg^j i kombination med cytostatika^e var tredje vecka (21 dagar) i upp till 8 cykler, följt av 1 500 mg var fjärde vecka som monoterapi	Fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet
HCC	IMFINZI 1 500 mg^k administrerat i kombination med 300 mg^k tremelimumab som en engångsdos i cykel 1 under dag 1, följt av IMFINZI var fjärde vecka som monoterapi	Fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet

^a Patienter med en kroppsvikt på 30 kg eller lägre måste få viktbaserad dos, motsvarande IMFINZI 10 mg/kg varannan vecka eller 20 mg/kg var fjärde vecka som monoterapi tills vikten ökat till över 30 kg.

^b Det rekommenderas att man fortsätter med behandlingen hos kliniskt stabila patienter med begynnande tecken på sjukdomsprogression tills sjukdomsprogression är bekräftad.

^c Patienter med metastaserad NSCLC med en kroppsvikt på 30 kg eller lägre måste få viktbaserad dos, motsvarande IMFINZI 20 mg/kg tills vikten ökat till över 30 kg. Patienter med en kroppsvikt på 34 kg eller lägre måste få viktbaserad dos, motsvarande tremelimumab 1 mg/kg tills vikten ökat till över 34 kg.

^d När IMFINZI administreras i kombination med tremelimumab och platinum-baserad cytostatikabehandling, se produktresumén för tremelimumab för information om dosering.

^e När IMFINZI administreras i kombination med cytostatikabehandling, se produktresumén för etoposid, nab-paklitaxel, gemcitabin, pemetrexed och karboplatin eller cisplatin för information om dosering.

^f Överväg underhållsadministrering av pemetrexed för patienter med icke-skvamösa tumörer som fick behandling med pemetrexed och karboplatin/cisplatin under stadiet med platinum-baserad cytostatikabehandling.

^g Vid dosfördröjning(ar) kan en femte dos av tremelimumab ges efter vecka 16 tillsammans med IMFINZI.

^h Om patienter får färre än 4 cykler platinum-baserad cytostatikabehandling ska de återstående cyklerna av tremelimumab (upp till totalt 5) tillsammans med IMFINZI ges under fasen efter platinum-baserad cytostatikabehandling.

ⁱ ES-SCLC-patienter med en kroppsvikt på 30 kg eller lägre måste få viktbaserad dos av IMFINZI motsvarande 20 mg/kg. I kombination med cytostatikados var tredje vecka (21 dagar), följt av 20 mg/kg var fjärde vecka som monoterapi tills vikten ökat till över 30 kg.

^j BTC-patienter med en kroppsvikt på 36 kg eller lägre måste få viktbaserad dos av IMFINZI motsvarande 20 mg/kg. I kombination med cytostatikados var tredje vecka (21 dagar), följt av 20 mg/kg var fjärde vecka som monoterapi tills vikten ökat till över 36 kg.

^k HCC-patienter med en kroppsvikt på 30 kg eller lägre måste få viktbaserad dos, motsvarande IMFINZI 20 mg/kg tills vikten är ökat till 30 kg. Patienter med en kroppsvikt på 40 kg eller lägre måste få viktbaserad dos, motsvarande tremelimumab 4 mg/kg tills vikten ökat till över 40 kg.

Doseskalering eller -reduktion rekommenderas inte. Behandlingssuppehåll eller utsättning kan krävas baserat på individens säkerhet och tolerans, se tabell 2.

Riktlinjer för hantering av immunmedierade biverkningar beskrivs i tabell 2 (se avsnitt Varningar och försiktighet). Vid användning i kombination med tremelimumab se även produktresumén för tremelimumab.

Tabell 2. Behandlingsmodifieringar och behandlingsrekommendationer för IMFINZI eller IMFINZI i kombination med tremelimumab

Biverkningar	Svårighetsgrad^a	Behandlingsmodifiering	Kortikosteroidbehandling såvida inget annat angetts
Immunmedierad pneumonit/interstitiell lungsjukdom	Grad 2	Doseringsuppehåll	Sätt in 1 till 2 mg/kg/dag av prednison eller motsvarande följt av en nedtrappning
Immunmedierad pneumonit/interstitiell lungsjukdom	Grad 3 eller 4	Sätt ut behandlingen permanent	Prednison 1 till 2 mg/kg/dag eller motsvarande, följt av en nedtrappning
Immunmedierad hepatit	ALAT eller ASAT > 3 ‑ ≤ 5 x ULN eller totalt bilirubin > 1,5 ‑ ≤ 3 x ULN	Doseringsuppehåll	Sätt in 1 till 2 mg/kg/dag av prednison eller motsvarande följt av en nedtrappning
	ALAT eller ASAT > 5 – ≤ 10 x ULN	Uppehåll i doseringen av IMFINZI och permanent utsättning av tremelimumab (i tillämpliga fall)
	Samtidig ALAT eller ASAT > 3 x ULN och totalt bilirubin > 2 x ULN^b	Sätt ut behandlingen permanent
	ALAT eller ASAT > 10 x ULN eller totalt bilirubin > 3 x ULN	Sätt ut behandlingen permanent
Immunmedierad hepatit vid HCC (eller sekundärt tumörengagemang i levern med avvikande baslinjevärden)^c	ALAT eller ASAT > 2,5 – ≤ 5 x baslinjevärde och ≤ 20 x ULN	Doseringsuppehåll	Sätt in 1 till 2 mg/kg/dag av prednison eller motsvarande följt av en nedtrappning
	ALAT eller ASAT > 5 – 7 x baslinjevärde och ≤ 20 x ULN eller samtidig ALAT eller ASAT 2,5 – 5 x baslinjevärde och ≤ 20 x ULN och totalt bilirubin > 1,5 – < 2 x ULN^b	Uppehåll i doseringen av IMFINZI och permanent utsättning av tremelimumab (i tillämpliga fall).
	ALAT eller ASAT > 7 x baslinjevärde eller > 20 ULN, beroende på vilket som inträffar först eller bilirubin > 3 x ULN	Sätt ut behandlingen permanent
Immunmedierad kolit eller diarré	Grad 2	Doseringsuppehåll	Sätt in 1 till 2 mg/kg/dag av prednison eller motsvarande följt av en nedtrappning
	Grad 3 för IMFINZI monoterapi	Doseringsuppehåll
	Grad 3 för IMFINZI + tremelimumab	Sätt ut behandlingen permanent
	Grad 4	Sätt ut behandlingen permanent
Tarmperforation^d	Alla grader	Sätt ut behandlingen permanent	Konsultera omedelbart en kirurg om tarmperforation misstänks
Immunmedierad hypertyreoidism, tyreoidit	Grad 2‑4	Doseringsuppehåll tills klinisk stabilitet uppnåtts	Symtombehandling, se avsnitt Biverkningar
Immunmedierad hypotyreoidism	Grad 2‑4	Ingen förändring	Sätt in tyreoideahormonersättning så som är kliniskt indicerat
Immunmedierad binjurebarksvikt eller hypofysit/hypopituitarism	Grad 2‑4	Doseringsuppehåll tills klinisk stabilitet uppnåtts	Sätt in 1 till 2 mg/kg/dag av prednison eller motsvarande följt av en nedtrappning och hormonersättning så som är kliniskt indicerat
Immunmedierad diabetes mellitus typ 1	Grad 2‑4	Ingen förändring	Sätt in behandling med insulin så som är kliniskt indicerat
Immunmedierad nefrit	Grad 2 med serumkreatinin > 1,5‑3 x (ULN eller baslinje)	Doseringsuppehåll	Sätt in 1 till 2 mg/kg/dag av prednison eller motsvarande följt av en nedtrappning
Immunmedierad nefrit	Grad 3 med serumkreatinin > 3 x baslinje eller > 3‑6 x ULN; Grad 4 med serumkreatinin > 6 x ULN	Sätt ut permanent
Immunmedierat hudutslag eller dermatit (inklusive pemfigoid)	Grad 2 i > 1 vecka	Doseringsuppehåll	Sätt in 1 till 2 mg/kg/dag av prednison eller motsvarande följt av en nedtrappning
	Grad 3	Doseringsuppehåll
	Grad 4	Sätt ut permanent
Immunmedierad myokardit	Grad 2-4	Sätt ut permanent	Sätt in 2 till 4mg/kg/dag av prednison eller motsvarande följt av en nedtrappning^e
Immunmedierad myosit/polymyosit	Grad 2 eller 3	Doseringsuppehåll^f	Sätt in 1 till 2 mg/kg/dag av prednison eller motsvarande följt av en nedtrappning
Immunmedierad myosit/polymyosit	Grad 4	Sätt ut permanent
Infusionsrelaterade reaktioner	Grad 1 eller 2	Avbryt eller sakta ned infusionshastigheten	Överväg eventuellt premedicinering för profylax av påföljande infusionsreaktioner
Infusionsrelaterade reaktioner	Grad 3 eller 4	Sätt ut permanent
Infektion	Grad 3 eller 4	Doseringsuppehåll tills klinisk stabilitet uppnåtts
Immunmedierad myastenia gravis	Grad 2-4		Sätt in 1 till 2 mg/kg/dag av prednison eller motsvarande följt av en nedtrappning
		Sätt ut permanent
		Sätt ut permanent
Immunmedierad transversell myelit	Alla grader	Sätt ut permanent	Sätt in 1 till 2 mg/kg/dag av prednison eller motsvarande följt av en nedtrappning
Immunmedierad meningit	Grad 2	Doseringsuppehåll	Sätt in 1 till 2 mg/kg/dag av prednison eller motsvarande följt av en nedtrappning
Immunmedierad meningit	Grad 3 eller 4	Sätt ut permanent
Immunmedierad encefalit	Grad 2-4	Sätt ut permanent	Sätt in 1 till 2 mg/kg/dag av prednison eller motsvarande följt av en nedtrappning
Immunmedierad Guillain-Barrés syndrom	Grad 2-4	Sätt ut permanent	Sätt in 1 till 2 mg/kg/dag av prednison eller motsvarande följt av en nedtrappning
Övriga immunmedierade biverkningar^h	Grad 2 eller 3	Doseringsuppehåll	Sätt in 1 till 2 mg/kg/dag av prednison eller motsvarande följt av en nedtrappning
Övriga immunmedierade biverkningar^h	Grad 4	Sätt ut permanent
Icke-immunmedierade biverkningar	Grad 2 och 3	Doseringsuppehåll tills ≤ grad 1 eller återgång till baslinjen
Icke-immunmedierade biverkningar	Grad 4	Sätt ut permanent^g

^a Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.03. ALAT: alaninaminotransferas; ASAT: aspartataminotransferas; ULN: övre normalgräns.

^b För patienter med annan orsak, följ rekommendationerna för ASAT- eller ALAT-ökningar utan samtidiga bilirubinförhöjningar.

^c Om ASAT och ALAT är lägre än eller lika med ULN vid baslinjen hos patienter med leverengagemang; gör ett uppehåll i doseringen eller sätt ut durvalumab permanent baserat på rekommendationer för hepatit utan leverengagemang.

^d Biverkningen är endast förknippad med IMFINZI i kombination med tremelimumab.

^e Om ingen förbättring inom 2 till 3 dagar trots kortikosteroider, ska ytterligare immunsuppressiv behandling inledas omedelbart. Efter utläkning (grad 0) bör nedtrappning av kortikosteroider inledas och fortsättas under minst en månad.

^f Sätt ut IMFINZI permanent om biverkningar inte mildrats till ≤ grad 1 inom 30 dagar eller om det finns tecken på andningssvikt.

^g Med undantag av avvikelser i laboratorievärden av grad 4, för vilka beslutet att sätta ut behandlingen ska baseras på kliniska tecken/symtom som förekommer i samband med dessa och på klinisk bedömning.

^h Inkluderar immunologisk trombocytopeni, pankreatit, immunmedierad artrit, uveit och icke-infektiös cystit.

Biverkningar som misstänks vara immunmedierade bör utvärderas adekvat för att bekräfta etiologi eller utesluta alternativa etiologier. Baserat på svårighetsgraden av biverkningen ska dosuppehåll med IMFINZI och/eller tremelimumab göras och kortikosteroider administreras. Ökning av dosen av kortikosteroider och/eller användning av ytterligare systemiska immunsuppressiva läkemedel ska övervägas vid försämring eller utebliven förbättring. Vid förbättring till ≤ grad 1 bör kortikosteroidnedtrappning inledas och fortsätta under minst 1 månad. Efter uppehållet kan IMFINZI och/eller tremelimumab sättas in igen inom 12 veckor, om biverkningarna mildrats till ≤ grad 1 och kortikosteroiddosen har reducerats till ≤ 10 mg prednison eller motsvarande per dag. IMFINZI och tremelimumab bör utsättas permanent vid återkommande grad 3 (svåra) immunmedierade biverkningar och vid alla immunmedierade biverkningar av grad 4 (livshotande) med undantag av endokrinopatier som kontrolleras med hormonersättning.

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (≥ 65 år) (se avsnitt Farmakodynamik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering av IMFINZI rekommenderas för patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion. Data från patienter med gravt nedsatt njurfunktion är alltför begränsade för att man ska kunna dra några slutsatser om denna population (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering av IMFINZI rekommenderas för patienter med lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion. Data från patienter med gravt nedsatt leverfunktion är för begränsade för att kunna dra slutsatser från denna population (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för IMFINZI hos barn och ungdomar under 18 års ålder har inte fastställts avseende NSCLC, SCLC, BTC och HCC. Inga data finns tillgängliga. Utanför de godkända indikationerna för IMFINZI, har IMFINZI i kombination med tremelimumab studerats hos barn i åldern 1–17 år med neuroblastom, solid tumör och sarkom, men inga slutsatser om att fördelarna med sådan användning överväger riskerna kunde dras från resultaten av studien. För närvarande tillgänglig information finns i avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik.

Administreringssätt

IMFINZI är avsett för intravenös användning. Det ska administreras som en intravenös infusion under 1 timme (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).

Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

IMFINZI i kombination med cytostatikabehandling

När IMFINZI ges i kombination med cytostatikabehandling, ges IMFINZI först följt av cytostatikabehandling på samma dag.

IMFINZI i kombination med tremelimumab och platinum-baserad cytostatikabehandling

När IMFINZI ges i kombination med tremelimumab och platinum-baserad cytostatikabehandling, ges tremelimumab först, följt av IMFINZI och sedan platinum-baserad cytostatikabehandling på samma doseringsdag.

När IMFINZI administreras i kombination med en femte dos av tremelimumab och underhållsbehandling med pemetrexed i vecka 16, ges tremelimumab först, följt av IMFINZI och sedan underhållsbehandling med pemetrexed på samma doseringsdag.

IMFINZI, tremelimumab och platinum-baserad cytostatikabehandling administreras som separata intravenösa infusioner. IMFINZI och tremelimumab ges under loppet av 1 timme vardera. För platinum-baserad cytostatikabehandling, se produktresumén för information om administrering. För underhållsbehandling med pemetrexed, se produktresumén för information om administrering. Separata infusionspåsar och filter ska användas för varje infusion.

Under cykel 1 ska tremelimumab ges först, följt av IMFINZI med start cirka 1 timme (max 2 timmar) efter avslutad infusion av tremelimumab. Infusion av platinum-baserad cytostatikabehandling ska påbörjas cirka 1 timme (max 2 timmar) efter avslutad infusion av IMFINZI. Om det inte finns några kliniskt signifikanta problem under cykel 1 kan efterföljande cykler av IMFINZI enligt läkarens bedömning ges omedelbart efter tremelimumab och tidsperioden mellan avslutad infusion av IMFINZI och start av cytostatikabehandling kan förkortas till 30 minuter.

IMFINZI i kombination med tremelimumab

När IMFINZI administreras i kombination med tremelimumab ska tremelimumab administreras före IMFINZI på samma dag. IMFINZI och tremelimumab administreras som separata intravenösa infusioner. Se produktresumén för information om administrering av tremelimumab.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Immunmedierad pneumonit

Immunmedierad pneumonit eller interstitiell lungsjukdom, definierad som att användning av systemiska kortikosteroider är nödvändig, och utan tydlig alternativ etiologi, uppkom hos patienter som fick IMFINZI eller IMFINZI i kombination med tremelimumab (se avsnitt Biverkningar).

Pneumonit och strålningspneumonit

Strålningspneumonit ses frekvent hos patienter som får strålbehandling av lungorna och den kliniska bilden för pneumonit respektive strålningspneumonit är mycket likartad. I PACIFIC-studien med patienter som hade slutfört behandling med minst 2 cykler samtidig radiokemoterapi inom 1 till 42 dagar innan studien inleddes, uppkom pneumonit eller strålningspneumonit hos 161 (33,9 %) av patienterna i den IMFINZI‑behandlade gruppen och hos 58 (24,8 %) i placebogruppen inklusive grad 3 (3,4 % mot 3,0 %) och grad 5 (1,1 % mot 1,7 %).

Patienter bör övervakas avseende tecken och symtom på pneumonit eller strålpneumonit. Misstänkt pneumonit bör bekräftas med röntgenavbildning och andra infektions- och sjukdomsrelaterade etiologier uteslutas, och behandlas såsom rekommenderas i avsnitt Dosering.

Immunmedierad hepatit

Immunmedierad hepatit, definierad som användning av systemiska kortikosteroider är nödvändig, och utan tydlig alternativ etiologi, uppkom hos patienter som fick IMFINZI eller IMFINZI i kombination med tremelimumab (se avsnitt Biverkningar). Nivåerna av alaninaminotransferas, aspartataminotransferas, totalt bilirubin och alkaliskt fosfatas ska kontrolleras innan behandlingen sätts in och före varje efterföljande infusion. Utökad övervakning ska övervägas baserat på klinisk utvärdering. Immunmedierad hepatit bör behandlas såsom rekommenderas i avsnitt Dosering.

Immunmedierad kolit

Immunmedierad kolit eller diarré, definierad som användning av systemiska kortikosteroider är nödvändig, och utan tydlig alternativ etiologi, uppkom hos patienter som fick IMFINZI eller IMFINZI i kombination med tremelimumab (se avsnitt Biverkningar). Tarmperforation och tjocktarmsperforation rapporterades som biverkningar hos patienter som fick IMFINZI i kombination med tremelimumab. Patienter bör övervakas avseende tecken och symtom på kolit/diarré och tarmperforation och behandlas såsom rekommenderas i avsnitt Dosering.

Immunmedierade endokrinopatier

Immunmedierad hypotyreoidism, hypertyreoidism och tyreoidit

Immunmedierad hypotyreoidism, hypertyreoidism och tyreoidit uppkom hos patienter som fick IMFINZI eller IMFINZI i kombination med tremelimumab och hypotyreoidism kan följa på hypertyreoidism (se avsnitt Biverkningar). Patienter bör övervakas avseende avvikande tyreoideafunktionstester före och regelbundet under behandling och såsom är indikerat baserat på klinisk utvärdering. Immunmedierad hypotyreoidism, hypertyreoidism och tyreoidit bör behandlas såsom rekommenderas i avsnitt Dosering.

Immunmedierad binjurebarksvikt

Immunmedierad binjurebarksvikt uppkom hos patienter som fick IMFINZI eller IMFINZI i kombination med tremelimumab (se avsnitt Biverkningar). Patienter bör övervakas avseende kliniska tecken och symtom på binjurebarksvikt. Vid symtomatisk binjurebarksvikt bör patienter behandlas såsom anges i avsnitt Dosering.

Immunmedierad diabetes mellitus typ 1

Immunmedierad diabetes mellitus typ 1, vilken först kan visa sig som diabetesketoacidos som kan vara fatal om den inte upptäcks tidigt, uppkom hos patienter som fick IMFINZI eller IMFINZI i kombination med tremelimumab (se avsnitt Biverkningar). Patienter bör övervakas avseende kliniska tecken och symtom på diabetes mellitus typ 1. Vid symtomatisk diabetes mellitus typ 1 bör patienter behandlas såsom rekommenderas i avsnitt Dosering.

Immunmedierad hypofysit/hypopituitarism

Immunmedierad hypofysit eller hypopituitarism uppkom hos patienter som fick IMFINZI eller IMFINZI i kombination med tremelimumab (se avsnitt Biverkningar). Patienter bör övervakas avseende kliniska tecken och symtom på hypofysit eller hypopituitarism. Vid symtomatisk hypofysit eller hypopituitarism bör patienter behandlas såsom rekommenderas i avsnitt Dosering.

Immunmedierad nefrit

Immunmedierad nefrit, definierad som användning av systemiska kortikosteroider är nödvändig, och utan tydlig alternativ etiologi, uppkom hos patienter som fick IMFINZI eller IMFINZI i kombination med tremelimumab (se avsnitt Biverkningar). Patienter bör övervakas avseende avvikande njurfunktionstester före och regelbundet under behandling med IMFINZI eller IMFINZI i kombination med tremelimumab och behandlas såsom rekommenderas i avsnitt Dosering.

Immunmedierat hudutslag

Immunmedierat hudutslag eller dermatit (inklusive pemfigoid), definierat som användning av systemiska kortikosteroider är nödvändig, och utan tydlig alternativ etiologi, uppkom hos patienter som fick IMFINZI eller IMFINZI i kombination med tremelimumab (se avsnitt Biverkningar). Fall av Stevens-Johnsons syndrom eller toxisk epidermal nekrolys har rapporterats hos patienter som behandlats med PD‑1‑hämmare. Patienter bör övervakas avseende tecken och symtom på hudutslag eller dermatit och behandlas såsom rekommenderas i avsnitt Dosering.

Immunmedierad myokardit

Immunmedierad myokardit, som kan vara fatal, uppkom hos patienter som fick IMFINZI eller IMFINZI i kombination med tremelimumab (se avsnitt Biverkningar). Patienter ska övervakas avseende tecken och symtom på immunmedierad myokardit och behandlas såsom rekommenderas i avsnitt Dosering.

Immunmedierad pankreatit

Immunmedierad pankreatit, uppkom hos patienter som fick IMFINZI i kombination med tremelimumab och cytostatikabehandling (se avsnitt Biverkningar). Patienter bör övervakas avseende tecken och symtom på immunmedierad pankreatit och behandlas såsom rekommenderas i avsnitt Dosering.

Övriga immunmedierade biverkningar

Med tanke på verkningsmekanismen hos IMFINZI eller IMFINZI i kombination med tremelimumab kan andra potentiella immunmedierade biverkningar uppkomma. Följande immunrelaterade biverkningar har observerats hos patienter som behandlats med IMFINZI-monoterapi eller IMFINZI i kombination med tremelimumab: myastenia gravis, transversell myelit, myosit, polymyosit, meningit, encefalit, Guillain-Barrés syndrom, immunologisk trombocytopeni, immunmedierad artrit, uveit och icke-infektiös cystit (se avsnitt Biverkningar). Patienter ska övervakas avseende tecken och symtom och behandlas enligt rekommendationerna som ges i avsnitt Dosering.

Infusionsrelaterade reaktioner

Patienter bör övervakas avseende tecken och symtom på infusionsrelaterade reaktioner. Svåra infusionsrelaterade reaktioner har rapporterats för patienter som fått IMFINZI eller IMFINZI i kombination med tremelimumab (se avsnitt Biverkningar). Infusionsrelaterade reaktioner ska behandlas enligt rekommendationerna i avsnitt Dosering.

Patienter med redan existerande autoimmun sjukdom

Data från observationsstudier tyder på att patienter med existerande autoimmun sjukdom har en ökad risk för immunrelaterade biverkningar efter behandling med checkpointhämmare jämfört med patienter utan existerande autoimmun sjukdom. Därtill var skov av bakomliggande autoimmun sjukdom frekventa, men majoriteten var milda och hanterbara.

Sjukdomsspecifik försiktighetsåtgärd (BTC)

Kolangit och gallvägsinfektioner

Kolangit och gallvägsinfektioner är inte ovanliga hos patienter med avancerad BTC. Kolangitfall rapporterades i TOPAZ-1 i båda behandlingsgruperna (14,5 % [IMFINZI + cytostatika] vs. 8,2 % [placebo + cytostatika]); dessa förekom mest i samband med gallstenter och deras etiologi var inte immunmedierad. Patienter med BTC (särskilt patienter med gallstenter) ska övervakas noga för utveckling av kolangit eller gallvägsinfektioner innan behandlingen inleds och regelbundet därefter.

Metastaserad NSCLC

Begränsade data finns tillgängliga från äldre patienter (≥ 75 år) som behandlats med IMFINZI i kombination med tremelimumab och platinumbaserad cytostatikabehandling (se avsnitt Biverkningar och Farmakodynamik). Noggrant övervägande av den potentiella nyttan/risken med denna behandling för den enskilda patienten rekommenderas.

Patienter som exkluderats från kliniska studier

Patienter med följande exkluderades från kliniska studier: ett ECOG-funktionsstatus vid inklusion ≥ 2; aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun sjukdom inom 2 år från studiens början; immunbrist i anamnesen; svåra immunmedierade biverkningar i anamnesen; medicinska tillstånd som krävde systemisk immunsuppression, förutom fysiologisk dos av systemiska kortikosteroider (≤ 10 mg/dag av prednison eller motsvarande); okontrollerad, samtidig sjukdom; aktiv tuberkulos eller hepatit B eller C eller hivinfektion eller patienter som fått levande försvagat vaccin inom 30 dagar före eller efter behandlingsstart med IMFINZI. I avsaknad av data bör durvalumab användas med försiktighet i dessa populationer efter noggrant övervägande av den potentiella nyttan/risken för den enskilda patienten.

Säkerheten för samtidig profylaktisk kraniell bestrålning (PCI) med IMFINZI hos patienter med ES‑SCLC är inte känd.

För mer information om exkluderingskriterierna för varje studie se avsnitt Farmakodynamik.

Användningen av systemiska kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel före insättning av durvalumab, förutom fysiologisk dos av systemiska kortikosteroider (≤ 10 mg/dag prednison eller motsvarande), rekommenderas inte, på grund av deras potentiella interferens med den farmakodynamiska aktiviteten och effekten av durvalumab. Systemiska kortikosteroider eller andra immunsuppressiva läkemedel kan dock användas efter insättningen av durvalumab, för att behandla immunrelaterade biverkningar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Inga formella farmakokinetiska (PK) läkemedelsinteraktionsstudier har utförts med durvalumab. Eftersom de primära elimineringsvägarna för durvalumab är proteinkatabolism via retikuloendoteliala systemet eller målmedierad disposition, förväntas inga metabola läkemedelsinteraktioner. Farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner mellan durvalumab och cytostatika utvärderades i CASPIAN-studien och visade att samtidig behandling med durvalumab inte påverkade PK för etoposid, karboplatin eller cisplatin. Baserat på PK-populationsanalys påverkades inte heller PK för durvalumab betydelsefyllt av samtidig cytostatikabehandling. Farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner mellan durvalumab i kombination med tremelimumab och platinum-baserad cytostatikabehandling utvärderades i POSEIDON-studien och visade inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska interaktioner mellan tremelimumab, durvalumab, nab-paklitaxel, gemcitabin, pemetrexed, karboplatin eller cisplatin vid samtidig behandling.

Fertila kvinnor/graviditetsprevention

Fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod under behandling med durvalumab och i minst 3 månader efter den sista dosen av durvalumab.

Graviditet

Det finns inga data från användning av durvalumab hos gravida kvinnor. Baserat på dess verkningsmekanism har durvalumab potential att påverka graviditetens fortskridande och i en allogen dräktighetsmodell hos mus visades att störning av PD‑L1-signalering ledde till en ökad fosterförlust. Djurstudier med durvalumab tyder inte på reproduktionstoxicitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Det är känt att humant IgG1 korsar placentabarriären och det har bekräftats i djurstudier att durvalumab passerar över placenta. Durvalumab kan orsaka fosterskador när det administreras till en gravid kvinna och rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder effektiv preventivmetod under behandling och i minst 3 månader efter den sista dosen.

Det är okänt om durvalumab utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga toxikologiska data för cynomolgusapor har visat låga nivåer av durvalumab i bröstmjölk dag 28 efter födsel (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Hos människa kan antikroppar överföras till bröstmjölk, men potentialen för absorption och skada på det nyfödda barnet är okänd. En möjlig risk för det ammade barnet kan dock inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om huruvida amningen eller behandlingen med durvalumab ska avbrytas, baserat på en avvägning av fördelarna med amning för barnet och fördelarna med behandling för kvinnan.

Det finns inga data om potentiella effekter av durvalumab på fertilitet hos människa eller djur.

Durvalumab har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanställning av säkerhetsprofilen

IMFINZI monoterapi

Säkerhetsprofilen för IMFINZI som monoterapi är baserad på poolade data från 4 045 patienter med olika tumörtyper. IMFINZI administerades med en dos på 10 mg/kg varannan vecka, 20 mg/kg var fjärde vecka eller 1 500 mg var fjärde vecka. De vanligaste (> 10 %) biverkningarna var hosta/produktiv hosta (18,7 %), diarré (16,1 %), utslag (15,5 %), artralgi (13,8 %), pyrexi (13,0 %), buksmärta (13,0 %), övre luftvägsinfektioner (12,1 %), pruritus (11,4 %) och hypotyreoidism (10,9 %). De vanligaste (> 2 %) biverkningarna av grad ≥ 3 enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) var pneumoni (3,6 %) och förhöjt aspartataminotransferas/alaninaminotransferas (2,9 %).

IMFINZI sattes ut på grund av biverkningar hos 3,7 % av patienterna. De vanligaste biverkningarna som ledde till att behandlingen sattes ut var pneumonit (0,9 %), och pneumoni (0,7 %).

IMFINZI fördröjdes eller avbröts på grund av biverkningar hos 13,0 % av patienterna. De vanligaste biverkningarna som ledde till dosfördröjning eller doseringsavbrott var pneumoni (2,2 %) och förhöjt aspartataminotransferas/alaninaminotransferas (2,2 %).

Säkerheten av IMFINZI som monoterapi hos patienter som behandlats för HCC baseras på data från 492 patienter och överensstämde med den övergripande säkerhetsprofilen i IMFINZI-monoterapipoolen (N = 4 045). De vanligaste (> 10 %) biverkningarna var förhöjt aspartataminotransferas/alaninaminotransferas (20,3 %), buksmärta (17,9 %), diarré (15,9 %), pruritus (15,4 %) och utslag (15,2 %). De vanligaste (> 2 %) biverkningarna av grad ≥ 3 var förhöjt aspartataminotransferas/alaninaminotransferas (8,1 %) och buksmärta (2,2 %).

IMFINZI sattes ut på grund av biverkningar hos 3,7 % av patienterna. De vanligaste biverkningarna som ledde till att behandlingen sattes ut var förhöjt aspartataminotransferas/alaninaminotransferas (0,8 %) och hepatit (0,6 %).

IMFINZI fördröjdes eller avbröts på grund av biverkningar hos 11,6 % av patienterna. Den vanligaste biverkningen som ledde till dosfördröjning eller doseringsavbrott var förhöjt aspartataminotransferas/alaninaminotransferas (5,9 %).

IMFINZI i kombination med cytostatikabehandling

Säkerheten av IMFINZI i kombination med cytostatika baseras på poolade data från 603 patienter från 2 studier (TOPAZ-1 och CASPIAN). De vanligaste (> 10 %) biverkningarna var neutropeni (53,1 %), anemi (43,9 %), illamående (37,5 %), trötthet (36,8 %), trombocytopeni (28,0 %), förstoppning (25,4 %), minskad aptit (22,6 %), buksmärta (18,4 %), alopeci (18,4 %), leukopeni (17,2 %), kräkningar (16,9 %), pyrexi (15,1 %), hudutslag (14,8 %), diarré (13,8 %), förhöjt aspartataminotransferas/alaninaminotransferas (10,9 %), hosta/produktiv hosta (10,8 %) och pruritus (10,4 %). De vanligaste (> 2 %) biverkningarna av grad ≥ 3 enligt NCI CTCAE var neutropeni (35,2 %), anemi (17,4 %), trombocytopeni (11,1 %), leukopeni (7,1 %), trötthet (5,0 %), febril neutropeni (3,0 %), förhöjt aspartataminotransferas/alaninaminotransferas (2,8 %) och pneumoni (2,5%).

IMFINZI sattes ut på grund av biverkningar hos 2,0 % av patienterna. Den vanligaste biverkningen som ledde till att behandlingen sattes ut var trötthet (0,3 %).

IMFINZI fördröjdes eller avbröts på grund av biverkningar hos 29,2 % av patienterna. De vanligaste biverkningarna som ledde till dosfördröjning eller dosavbrott var neutropeni (17,1 %), anemi (3,8 %), trombocytopeni (4,3 %), leukopeni (3,5 %), trötthet (1,7 %) och pyrexi (1,3 %).

IMFINZI i kombination med tremelimumab 75 mg och platinum-baserad cytostatikabehandling

Säkerhetsprofilen för IMFINZI som ges i kombination med tremelimumab 75 mg och cytostatikabehandling är baserad på data från 330 patienter med metastaserad NSCLC. De vanligaste (> 20 %) biverkningarna var anemi (49,7 %), illamående (41,5 %), neutropeni (41,2 %), trötthet (36,1 %), hudutslag (25,8 %), trombocytopeni (24,5 %) och diarré (21,5 %). De vanligaste (> 2 %) biverkningarna av grad ≥ 3 enligt NCI CTCAE var neutropeni (23,9 %), anemi (20,6 %), pneumoni (9,4 %), trombocytopeni (8,2 %), leukopeni (5,5 %), trötthet (5,2 %), ökat lipas (3,9 %), ökat amylas (3,6 %), febril neutropeni (2,4 %), kolit (2,1 %) och förhöjt aspartataminotransferas/alaninaminotransferas (2,1 %).

IMFINZI sattes ut på grund av biverkningar hos 8,5 % av patienterna. De vanligaste biverkningarna som ledde till att behandlingen sattes ut var pneumoni (2,1 %), och kolit (1,2 %).

IMFINZI avbröts på grund av biverkningar hos 49,4 % av patienterna. De vanligaste biverkningarna som ledde till doseringsavbrott var neutropeni (16,1 %), anemi (10,3 %), trombocytopeni (7,3 %), leukopeni (5,8 %), pneumoni (5,2 %), förhöjt aspartataminotransferas/alaninaminotransferas (4,8 %), kolit (3,3 %) och pneumonit (3,3 %).

IMFINZI i kombination med tremelimumab 300 mg

Säkerheten för IMFINZI som ges i kombination med tremelimumab 300 mg som en engångsdos baseras på poolade data (HCC-pool) från 462 HCC-patienter från HIMALAYA-studien och en annan studie på HCC-patienter, studie 22. De vanligaste (> 10 %) biverkningarna var hudutslag (32,5 %), pruritus (25,5 %), diarré (25,3 %), buksmärta (19,7 %), förhöjt aspartataminotransferas/ alaninaminotransferas (18,0 %), pyrexi (13,9 %), hypotyreoidism (13,0 %), hosta/produktiv hosta (10,8 %), perifert ödem (10,4 %) och förhöjt lipas (10,0 %) (se tabell 4). De vanligaste svåra biverkningarna (NCI CTCAE grad ≥ 3) var förhöjt aspartataminotransferas/alaninaminotransferas (8,9 %), förhöjt lipas (7,1 %), förhöjt amylas (4,3 %) och diarré (3,9 %).

De vanligaste allvarliga biverkningarna var kolit (2,6 %), diarré (2,4 %), pneumoni (2,2 %) och hepatit (1,7 %).

Frekvensen av utsättning av behandlingen på grund av biverkningar var 6,5 %. De vanligaste biverkningarna som leder till att behandlingen sätts ut var hepatit (1,5 %) och förhöjt aspartataminotransferas/alaninaminotransferas (1,3 %).

Svårighetsgraden av biverkningar bedömdes baserat på CTCAE, som definierade grad 1 = lindrig, grad 2 = måttlig, grad 3 = svår, grad 4 = livshotande och grad 5 = död

Förteckning över biverkningar i tabellform

Tabell 3 visar incidensen av biverkningar enligt poolade säkerhetsdata från monoterapi med IMFINZI (N = 4 045) och hos patienter som behandlats med IMFINZI i kombination med cytostatika (N = 603). Om inte annat anges visar tabell 4 incidensen av biverkningar hos patienter som behandlats med IMFINZI i kombination med tremelimumab 75 mg och platinum-baserad cytostatikabehandling i POSEIDON-studien (N = 330) och hos patienter behandlade med IMFINZI i kombination med en engångsdos tremelimumab 300 mg i HCC-poolen (N = 462). Biverkningar visas enligt organsystemklass i MedDRA. Inom varje organsystemklass redovisas biverkningarna med minskande frekvens. Frekvenskategorierna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvenskategori redovisas biverkningarna enligt minskande allvarlighetsgrad.

Tabell 3. Biverkningar hos patienter behandlade med IMFINZI

	IMFINZI monoterapi	IMFINZI i kombination med cytostatika
Infektioner och infestationer
Mycket vanliga	Övre luftvägsinfektioner^a
Vanliga	Pneumoni^b,c, influensa, oral candidiasis, infektioner i dental och oral mjukvävnad^d	Pneumoni^b,c, övre luftvägsinfektioner^a
Mindre vanliga		Oral candidiasis, influensa, infektioner i dental och oral mjukvävnad^d
Blodet och lymfsystemet
Mycket vanliga		Anemi, leukopeni^e, neutropeni^f, trombocytopeni^g
Vanliga		Febril neutropeni, pancytopeni^c
Sällsynta	Immunologisk trombocytopeni^c
Endokrina systemet
Mycket vanliga	Hypotyreoidism^h
Vanliga	Hypertyreoidismⁱ	Binjurebarksvikt, hypertyreoidismⁱ, hypotyreoidism^h
Mindre vanliga	Tyreoidit^j, binjurebarksvikt	Tyreoidit^j, typ 1 diabetes mellitus
Sällsynta	Typ 1 diabetes mellitus, hypofysit/hypopituitarism, diabetes insipidus
Ögon
Sällsynta	Uveit	Uveit
Metabolism och nutrition
Mycket vanliga		Minskad aptit
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga		Perifer neuropati^k
Sällsynta	Myasthenia gravis, meningit^l
Ingen känd frekvens	Icke-infektiös encefalit^m, Guillain-Barrés syndrom, transversell myelitⁿ
Hjärtat
Mindre vanliga	Myokardit
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mycket vanliga	Hosta/produktiv hosta	Hosta/produktiv hosta
Vanliga	Pneumonit^c, dysfoni	Pneumonit
Mindre vanliga	Interstitiell lungsjukdom	Interstitiell lungsjukdom, dysfoni
Magtarmkanalen
Mycket vanliga	Diarré, buksmärta^o	Diarré, buksmärta^o, förstoppning, illamående, kräkningar
Vanliga		Stomatit^p
Mindre vanliga	Kolit^q, pankreatit^r	Kolit^q, pankreatit^r
Lever och gallvägar
Mycket vanliga		Förhöjt aspartataminotransferas/alaninaminotransferas^s
Vanliga	Hepatit^c,t, förhöjt aspartataminotransferas/alaninaminotransferas^c,s	Hepatit^c,t
Hud och subkutan vävnad
Mycket vanliga	Utslag^u, pruritus	Utslag^u, alopeci, pruritus
Vanliga	Nattliga svettningar	Dermatit
Mindre vanliga	Dermatit, psoriasis, pemfigoid^v	Pemfigoid^v, nattliga svettningar, psoriasis
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mycket vanliga	Artralgi
Vanliga	Myalgi	Myalgi, artralgi
Mindre vanliga	Myosit	Immunmedierad artrit
Sällsynta	Polymyosit^w, immunmedierad artrit
Njurar och urinvägar
Vanliga	Förhöjt blodkreatinin, dysuri	Förhöjt blodkreatinin, dysuri
Mindre vanliga	Nefrit^x
Sällsynta	Icke-infektiös cystit
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Mycket vanliga	Pyrexi	Pyrexi, trötthet^y
Vanliga	Perifert ödem^z	Perifert ödem^z
Skador, förgiftningar och behandlingskomplikationer
Vanliga	Infusionsrelaterad reaktion^aa	Infusionsrelaterad reaktion^aa

Biverkningsfrekvenserna kan inte helt hänföras till enbart durvalumab, men de kan vara relaterade till den underliggande sjukdomen eller andra läkemedel som används i en kombination.

^a inkluderar laryngit, nasofaryngit, peritonsillär abscess, faryngit, rinit, sinusit, tonsillit, trakeobronkit och övre luftvägsinfektion.

^b inkluderar pneumocystis jirovecii-pneumoni, pneumoni, adenoviral pneumoni, bakteriell pneumoni, cytomegalovirus-pneumoni, pneumonia haemophilus, pneumokockpneumoni, streptokockpneumoni, candida-pneumoni och legionella-pneumoni.

^c inklusive med dödlig utgång.

^d inkluderar gingivit, oral infektion, periodontit, inflammation i pulpan, tandabscess och tandinfektion.

^e inkluderar leukopeni och minskat antal vita blodkroppar.

^f inkluderar neutropeni och minskat antal neutrofiler.

^g inkluderar trombocytopeni och minskat antal trombocyter.

^h inkluderar autoimmun hypotyreoidism, hypotyreoidism, immunmedierad hypotyreoidism, förhöjt tyreoideastimulerande hormon i blodet.

ⁱ inkluderar hypertyreoidism, Basedows sjukdom, immunmedierad hypertyreoidism och sänkt tyreoideastimulerande hormon i blodet.

^j inkluderar autoimmun tyreoidit, immunmedierad tyreoidit, tyreoidit och subakut tyreoidit.

^k inkluderar perifer neuropati, parestesi och perifer sensorisk neuropati.

^l inkluderar meningit och icke-infektiös meningit.

^m frekvens i pågående kliniska studier sponsrade av AstraZeneca utanför poolade data rapporterades som sällsynta och inkluderar dödlig utgång.

ⁿ händelser rapporterade efter godkännandet för försäljning.

^o inkluderar buksmärta, smärta i nedre delen av buken, smärta i övre delen av buken och flanksmärta.

^p inkluderar stomatit och mukosal inflammation.

^q inkluderar kolit, enterit, enterokolit och proktit.

^r inkluderar pankreatit och akut pankreatit.

^s inkluderar förhöjt alaninaminotransferas, förhöjt aspartataminotransferas, förhöjda leverenzymer och förhöjda transaminaser.

^t inkluderar hepatit, autoimmun hepatit, toxisk hepatit, hepatocellulär skada, akut hepatit, levertoxicitet och immunmedierad hepatit.

^u inkluderar erytematöst hudutslag, makulärt hudutslag, makulopapulärt hudutslag, papulärt hudutslag, pruritiskt hudutslag, pustulärt hudutslag, erytem, eksem och hudutslag.

^v inkluderar pemfigoid, bullös dermatit och pemfigus. Frekvensen i slutförda och pågående kliniska studier rapporterades som mindre vanliga.

^w polymyosit (dödlig) observerades hos en patient som behandlats med IMFINZI i en pågående sponsrad klinisk studie utanför poolade data.

^x inkluderar autoimmun nefrit, tubulointerstitiell nefrit, nefrit, glomerulonefrit och membranös glomerulonefrit.

^y inkluderar trötthet och asteni.

^z inkluderar perifert ödem och perifer svullnad.

^aa inkluderar infusionsrelaterad reaktion och urtikaria med debut doseringsdagen eller 1 dag efter dosering.

Tabell 4. Biverkningar hos patienter behandlade med IMFINZI i kombination med tremelimumab

	IMFINZI i kombination med tremelimumab 75 mg och platinum-baserad cytostatikabehandling	IMFINZI i kombination med tremelimumab 300 mg
Infektioner och infestationer
Mycket vanliga	Övre luftvägsinfektioner^a, pneumoni^b
Vanliga	Influensa, oral candidos	Övre luftvägsinfektioner^a, pneumoni^b, influensa, infektioner i dental och oral mjukvävnad^c
Mindre vanliga	Infektioner i dental och oral mjukvävnad^c	Oral candidos
Blodet och lymfsystemet
Mycket vanliga	Anemi^d, neutropeni^d,e, trombocytopeni^d,f, leukopeni^d,g
Vanliga	Febril neutropeni^d, pancytopeni^d
Mindre vanliga	Immunologisk trombocytopeni
Ingen känd frekvens		Immunologisk trombocytopeni^h
Ögon
Mindre vanliga	Uveit
Sällsynta		Uveit^h
Endokrina systemet
Mycket vanliga	Hypotyreoidismⁱ	Hypotyreoidismⁱ
Vanliga	Hypertyreoidism^j, binjurebarksvikt, hypopituitarism/ hypofysit, tyreoidit^k	Hypertyreoidism^j, tyreoidit^k, binjurebarksvikt
Mindre vanliga	Diabetes insipidus, typ 1 diabetes mellitus	Hypopituitarism/hypofysit
Ingen känd frekvens		Diabetes insipidus^h, typ 1 diabetes mellitus^h
Metabolism och nutrition
Mycket vanliga	Minskad aptit^d
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga	Perifer neuropati^d,l
Mindre vanliga	Encefalit^m,	Myasthenia gravis, meningit
Ingen känd frekvens	Myasthenia gravisⁿ, Guillain-Barrés syndromⁿ, meningitⁿ	Guillain-Barrés syndrom^h, encefalit^h
Hjärtat
Mindre vanliga	Myokardit^o	Myokardit
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mycket vanliga	Hosta/produktiv hosta	Hosta/produktiv hosta
Vanliga	Pneumonit^p, dysfoni	Pneumonit^p
Mindre vanliga	Interstitiell lungsjukdom	Dysfoni, interstitiell lungsjukdom
Magtarmkanalen
Mycket vanliga	Illamående^d, diarré, förstoppning^d, kräkningar^d	Diarré, buksmärta^q
Vanliga	Stomatit^d,r, förhöjt amylas, buksmärta^q, förhöjt lipas, kolit^s, pankreatit^t	Förhöjt lipas, förhöjt amylas, kolit^s, pankreatit^t,
Ingen känd frekvens	Tarmperforationⁿ, tjocktarmsperforationⁿ	Tarmperforation^h, tjocktarmsperforation^h
Lever och gallvägar
Mycket vanliga	Förhöjt aspartataminotransferas/alaninaminotransferas^u	Förhöjt aspartataminotransferas/alaninaminotransferas^u
Vanliga	Hepatit^v	Hepatit^v
Hud och subkutan vävnad
Mycket vanliga	Alopeci^d, hudutslag^w, pruritus	Hudutslag^w, pruritus
Vanliga		Dermatit^x, nattliga svettningar,
Mindre vanliga	Dermatit, nattliga svettningar, pemfigoid	Pemfigoid
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mycket vanliga	Artralgi
Vanliga	Myalgi	Myalgi
Mindre vanliga	Myosit, polymyosit, immunmedierad artritⁿ	Myosit, polymyosit, immunmedierad artrit
Njurar- och urinvägar
Vanliga	Förhöjt blodkreatinin, dysuri	Förhöjt blodkreatinin, dysuri
Mindre vanliga	Nefrit, icke-infektiös cystit	Nefrit^y
Ingen känd frekvens		Icke-infektiös cystit^h
Allmänna sjukdomar och tillstånd på administreringsställe
Mycket vanliga	Trötthet^d, pyrexi	Pyrexi, perifert ödem^z
Vanliga	Perifert ödem^z
Skador, förgiftningar och behandlingskomplikationer
Vanliga	Infusionsrelaterad reaktion^aa	Infusionsrelaterad reaktion^aa

^a Inkluderar laryngit, nasofaryngit, faryngit, rinit, sinusit, tonsillit, trakeobronkit och övre luftvägsinfektion.

^b Inkluderar pneumocystis jirovecii-pneumoni, pneumoni och bakteriell pneumoni.

^c Inkluderar periodontit, inflammation i pulpan, tandabscess och tandinfektion.

^d Biverkningen förknippas enbart med biverkningar av cytostatika i Poseidon-studien.

^e Inkluderar neutropeni och minskat antal neutrofiler.

^f Inkluderar minskat antal trombocyter och trombocytopeni.

^g Inkluderar leukopeni och minskat antal vita blodkroppar.

^h Biverkningar observerades inte i HCC-poolen, men rapporterades hos patienter som behandlades med IMFINZI eller IMFINZI + tremelimumab i AstraZeneca-sponsrade kliniska studier.

ⁱ Inkluderar förhöjt tyreoideastimulerande hormon i blodet, hypotyreoidism samt immunmedierad hypotyreoidism.

^j Inkluderar minskat tyreoideastimulerande hormon i blodet samt hypertyreoidism.

^k Inkluderar autoimmun tyreoidit, immunmedierad tyreoidit, tyreoidit och subakut tyreoidit.

^l Inkluderar perifer neuropati, parestesi och perifer sensorisk neuropati.

^m Inkluderar encefalit och autoimmun encefalit.

ⁿ Biverkning observerades inte i POSEIDON-studien men rapporterades hos patienter som behandlats med IMFINZI eller IMFINZI + tremelimumab i kliniska studier utanför POSEIDON-datasetet.

^o Inkluderar autoimmun myokardit.

^p Inkluderar immunmedierad pneumonit och pneumonit.

^q Inkluderar buksmärta, smärta i nedre delen av buken, smärta i övre delen av buken och flanksmärta.

^r Inkluderar mukosal inflammation och stomatit.

^s Inkluderar kolit, enterit och enterokolit.

^t Inkluderar autoimmun pankreatit, pankreatit och akut pankreatit.

^u Inkluderar förhöjt alaninaminotransferas, förhöjt aspartataminotransferas, förhöjda leverenzymer och förhöjda transaminaser.

^v Inkluderar autoimmun hepatit, hepatit, hepatocellulär skada, levertoxicitet, akut hepatit och immunmedierad hepatit.

^w Inkluderar eksem, erytem, hudutslag, makulärt hudutslag, makulopapulärt hudutslag, papulärt hudutslag, pruritiskt hudutslag och pustulärt hudutslag.

^x Inkluderar dermatit och immunmedierad dermatit.

^y Inkluderar autoimmun nefrit och immunmedierad nefrit.

^z Inkluderar perifert ödem och perifer svullnad.

^aa Inkluderar infusionsrelaterad reaktion och urtikaria.

Beskrivning av utvalda biverkningar

IMFINZI associeras med immunmedierade biverkningar. De flesta av dessa, inklusive svåra reaktioner, gick över efter insättning av lämplig medicinsk behandling och/eller behandlingsmodifieringar. Data för nedanstående immunmedierade biverkningar kommer från den kombinerade säkerhetsdatabasen med IMFINZI-monoterapi som inkluderar 4 045 patienter från PACIFIC-studien och ytterligare studier på patienter med olika solida tumörer, vid indikationer för vilka durvalumab inte är godkänt. I samtliga studier administrerades IMFINZI vid en dos på 10 mg/kg varannan vecka, 20 mg/kg var fjärde vecka eller 1 500 mg var tredje eller fjärde vecka. Detaljer för signifikanta biverkningar för IMFINZI givet i kombination med cytostatika presenteras om klinskt relevanta skillnader observerades jämfört med IMFINZI-monoterapi.

Data för följande immunmedierade biverkningar är även baserade på 2 280 patienter som fick IMFINZI 20 mg/kg var fjärde vecka i kombination med tremelimumab 1 mg/kg eller IMFINZI 1 500 mg i kombination med tremelimumab 75 mg var fjärde vecka. Detaljer för de signifikanta biverkningarna för IMFINZI i kombination med tremelimumab och platinum-baserad cytostatikabehandling presenteras om kliniskt relevanta skillnader noterades i jämförelse med IMFINZI i kombination med tremelimumab.

Data för följande immunmedierade biverkningar återspeglar också den kombinerade säkerhetsdatabasen för IMFINZI i kombination med tremelimumab 300 mg, vilken inkluderar 462 patienter med HCC (HCC-poolen). I dessa två studier administrerades IMFINZI vid en dos på 1 500 mg i kombination med tremelimumab 300 mg var fjärde vecka.

Riktlinjerna för behandling av dessa biverkningar beskrivs i avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet.

Immunmedierad pneumonit

I den kombinerade säkerhetsdatabasen med IMFINZI-monoterapi (n = 4 045 multipla tumörtyper) uppkom immunmedierad pneumonit hos 103 (2,5 %) patienter, inklusive grad 3 hos 27 (0,7 %) patienter, grad 4 hos 2 (< 0,1 %) patienter och grad 5 hos 7 (0,2 %) patienter. Mediantiden till debut var 56 dagar (intervall: 2‑814 dagar). Sjuttiofem av de 103 patienterna behandlades med höga doser kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag), 2 patienter fick dessutom infliximab och 1 patient fick dessutom cyklosporin. IMFINZI sattes ut hos 40 patienter. Utläkning skedde för 61 patienter.

Immunmedierad pneumonit uppkom mer frekvent hos patienter i PACIFIC-studien som hade slutfört behandling med samtidig radiokemoterapi inom 1 till 42 dagar före studiestart (10,7 %), än hos övriga patienter i den kombinerade säkerhetsdatabasen (1,0 %).

I PACIFIC-studien, (n = 475 i IMFINZI-armen, och n = 234 i placeboarmen) uppkom immunmedierad pneumonit hos 47 (9,9 %) patienter i gruppen som behandlades med IMFINZI och 14 (6,0 %) patienter i placebogruppen, inklusive grad 3 hos 9 (1,9 %) patienter som fick IMFINZI mot 6 (2,6 %) patienter som fick placebo och grad 5 (dödlig) hos 4 (0,8 %) patienter som fick IMFINZI mot 3 (1,3 %) patienter som fick placebo. Mediantiden till debut i gruppen som fick IMFINZI var 46 dagar (intervall: 2‑342 dagar) mot 57 dagar (intervall: 26‑253 dagar) i placebogruppen. I gruppen som fick IMFINZI behandlades alla patienter med systemiska kortikosteroider, inklusive 30 patienter som behandlades med höga doser kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag) och 2 patienter fick dessutom infliximab. I placebogruppen behandlades alla patienter med systemiska kortikosteroider, inklusive 12 patienter som behandlades med höga doser kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag) och 1 patient fick dessutom cyklofosfamid och takrolimus. Utläkning skedde för 29 patienter i gruppen som fick IMFINZI mot 6 i placebogruppen.

I den kombinerade säkerhetsdatabasen med IMFINZI i kombination med tremelimumab (n = 2 280) förekom immunmedierad pneumonit hos 86 (3,8 %) patienter, inklusive grad 3 hos 30 (1,3 %) patienter, grad 4 hos 1 (< 0,1 %) patient och grad 5 (med dödlig utgång) hos 7 (0,3 %) patienter. Mediantiden för debut var 57 dagar (intervall: 8–912 dagar). Alla patienter fick systemiska kortikosteroider och 79 av de 86 patienterna fick högdosbehandling med kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). Sju patienter fick även andra immunsuppressiva medel. Behandlingen avbröts hos 39 patienter. Utläkning inträffade hos 51 patienter.

I HCC-poolen (n = 462) förekom immunmedierad pneumonit hos 6 (1,3 %) patienter, inklusive grad 3 hos 1 (0,2 %) patient och grad 5 (med dödlig utgång) hos 1 (0,2 %) patient. Mediantiden för debut var 29 dagar (intervall: 5–774 dagar). Sex patienter fick systemiska kortikosteroider och 5 av de 6 patienterna fick högdosbehandling med kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). En patient fick även andra immunsuppressiva läkemedel. Behandlingen avbröts hos 2 patienter. Utläkning inträffade hos 3 patienter.

Immunmedierad hepatit

I den kombinerade säkerhetsdatabasen med IMFINZI-monoterapi uppkom immunmedierad hepatit hos 112 (2,8 %) patienter, inklusive grad 3 hos 65 (1,6 %) patienter, grad 4 hos 8 (0,2 %) patient och grad 5 (dödlig) hos 6 (0,1 %) patienter. Mediantiden till debut var 31 dagar (intervall: 1‑644 dagar). Åttiosex av de 112 patienterna behandlades med höga doser kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). Sju patienter fick dessutom mykofenolat. IMFINZI sattes ut hos 26 patienter. Utläkning skedde för 54 patienter.

I den kombinerade säkerhetsdatabasen med IMFINZI i kombination med tremelimumab (n = 2 280) förekom immunmedierad hepatit hos 80 (3,5 %) patienter, inklusive grad 3 hos 48 (2,1 %) patienter, grad 4 hos 8 (0,4 %) patienter och grad 5 (med dödlig utgång) hos 2 (< 0,1 %) patienter. Mediantiden för debut var 36 dagar (intervall: 1–533 dagar). Alla patienter fick systemiska kortikosteroider och 68 av de 80 patienterna fick högdosbehandling med kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). Åtta patienter fick även andra immunsuppressiva läkemedel. Behandlingen avbröts hos 27 patienter. Utläkning inträffade hos 47 patienter.

I HCC-poolen (n = 462) förekom immunmedierad hepatit hos 34 (7,4 %) patienter, inklusive grad 3 hos 20 (4,3 %) patienter, grad 4 hos 1 (0,2 %) patient och grad 5 (med dödlig utgång) hos 3 (0,6 %) patienter. Mediantiden för debut var 29 dagar (intervall: 13–313 dagar). Alla patienter fick systemiska kortikosteroider och 32 av de 34 patienterna fick högdosbehandling med kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). Nio patienter fick även andra immunsuppressiva medel. Behandlingen avbröts hos 10 patienter. Utläkning inträffade hos 13 patienter.

Immunmedierad kolit

I den kombinerade säkerhetsdatabasen med IMFINZI-monoterapi uppkom immunmedierad kolit eller diarré hos 77 (1,9 %) patienter, inklusive grad 3 hos 15 (0,4 %) patienter och grad 4 hos 2 (< 0,1 %) patienter. Mediantiden till debut var 71 dagar (intervall: 1‑920 dagar). Femtiofem av de 77 patienterna behandlades med höga doser kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). Två patienter fick dessutom infliximab och en patient fick dessutom mykofenolat. IMFINZI sattes ut hos 13 patienter. Utläkning skedde för 54 patienter.

I den kombinerade säkerhetsdatabasen med IMFINZI i kombination med tremelimumab (n = 2 280) förekom immunmedierad kolit eller diarré hos 167 (7,3 %) patienter, inklusive grad 3 hos 76 (3,3 %) patienter och grad 4 hos 3 (0,1 %) patienter. Mediantiden för debut var 57 dagar (intervall: 3-906 dagar). Alla patienter fick systemiska kortikosteroider och 151 av de 167 patienterna fick högdosbehandling med kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). Tjugotvå patienter fick också andra immunsuppressiva läkemedel. Behandlingen avbröts hos 54 patienter. Utläkning inträffade hos 141 patienter.

Tarmperforation och tjocktarmsperforation rapporterades mindre vanligt hos patienter som fick IMFINZI i kombination med tremelimumab.

I HCC-poolen (n = 462) förekom immunmedierad kolit eller diarré hos 31 (6,7 %) patienter, inklusive grad 3 hos 17 (3,7 %) patienter. Mediantiden för debut var 23 dagar (intervall: 2–479 dagar). Alla patienter fick systemiska kortikosteroider och 28 av de 31 patienterna fick högdosbehandling med kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). Fyra patienter fick även andra immunsuppressiva läkemedel. Behandlingen avbröts hos 5 patienter. Utläkning inträffade hos 29 patienter.

Tarmperforation observerades hos patienter som fick IMFINZI i kombination med tremelimumab (sällsynt) i studier utanför HCC-poolen.

Immunmedierade endokrinopatier

Immunmedierad hypotyreoidism

I den kombinerade säkerhetsdatabasen med IMFINZI-monoterapi uppkom immunmedierad hypotyreoidism hos 307 (7,6 %) patienter, inklusive grad 3 hos 3 (< 0,1 %) patienter. Mediantiden till debut var 86 dagar (intervall: 1‑951 dagar). Av de 307 patienterna behandlades 303 med hormonersättning och 5 patienter behandlades med höga doser kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag) för immunmedierad hypotyreoidism. IMFINZI sattes inte ut hos någon patient på grund av immunmedierad hypotyreoidism. Utläkning inträffade hos 61 patienter.

I den kombinerade säkerhetsdatabasen med IMFINZI i kombination med tremelimumab (n = 2 280) förekom immunmedierad hypotyreoidism hos 209 (9,2 %) patienter, inklusive grad 3 hos 6 (0,3 %) patienter. Mediantiden för debut var 85 dagar (intervall: 1–624 dagar). Tretton patienter fick systemiska kortikosteroider och 8 av dessa 13 fick högdosbehandling med kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). Behandlingen avbröts hos 3 patienter. Utläkning inträffade hos 52 patienter. Immunmedierad hypotyreoidism föregicks av immunmedierad hypertyreoidism hos 25 patienter eller immunmedierad tyreoidit hos 2 patienter.

I HCC-poolen (n = 462) förekom immunmedierad hypotyreoidism hos 46 (10,0 %) patienter. Mediantiden för debut var 85 dagar (intervall: 26–763 dagar). En patient fick högdosbehandling med kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). Alla patienter behövde annan behandling, inklusive hormonersättningsbehandling. Utläkning inträffade hos 6 patienter. Immunmedierad hypotyreoidism föregicks av immunmedierad hypertyreoidism hos 4 patienter.

Immunmedierad hypertyreoidism

I den kombinerade säkerhetsdatabasen med IMFINZI-monoterapi uppkom immunmedierad hypertyreoidism hos 64 (1,6 %) patienter, inklusive grad 3 hos 1 (< 0,1 %) patient. Mediantiden till debut var 43 dagar (intervall: 1‑253 dagar). Femtionio av de 64 patienterna fick medicinsk behandling (tiamazol, karbimazol, propyltiouracil, perklorat, kalciumkanalblockerare eller betablockerare), 13 patienter fick systemiska kortikosteroider och 5 av de 13 patienterna behandlades med höga doser systemiska kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). IMFINZI sattes ut hos en patient på grund av immunmedierad hypertyreoidism. Utläkning skedde för 47 patienter. Tjugotvå patienter fick hypotyreoidism efter hypertyreoidism.

I den kombinerade säkerhetsdatabasen med IMFINZI i kombination med tremelimumab (n = 2 280) förekom immunmedierad hypertyreoidism hos 62 (2,7 %) patienter, inklusive grad 3 hos 5 (0,2 %) patienter. Mediantiden för debut var 33 dagar (intervall: 4–176 dagar). Arton patienter fick systemiska kortikosteroider och 11 av de 18 patienterna fick högdosbehandling med kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). 53 patienter behövde annan behandling (tiamazol, karbimazol, propyltiouracil, perklorat, kalciumkanalblockerare eller betablockerare). En patient avbröt behandlingen på grund av hypertyreoidism. Utläkning inträffade hos 47 patienter.

I HCC-poolen (n = 462) förekom immunmedierad hypertyreoidism hos 21 (4,5 %) patienter, inklusive grad 3 hos 1 (0,2 %) patient. Mediantiden för debut var 30 dagar (intervall: 13–60 dagar). Fyra patienter fick systemiska kortikosteroider och alla 4 patienter fick högdosbehandling med kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). Tjugo patienter behövde annan behandling (tiamazol, karbimazol, propyltiouracil, perklorat, kalciumkanalblockerare eller betablockerare). En patient avbröt behandlingen på grund av hypertyreoidism. Utläkning inträffade hos 17 patienter.

Immunmedierad tyreoidit

I den kombinerade säkerhetsdatabasen med IMFINZI-monoterapi uppkom immunmedierad tyreoidit hos 16 (0,4 %) patienter inklusive grad 3 hos 2 (< 0,1 %) patienter. Mediantiden till debut var 49 dagar (intervall: 14‑217 dagar). Av de 16 patienterna behandlades 13 patienter med hormonersättning och 3 patienter behandlades med höga doser kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). IMFINZI sattes ut hos en patient på grund av immunmedierad tyreoidit. Utläkning inträffade hos 5 patienter. Tre patienter fick hypotyreoidism efter tyreoidit.

I den kombinerade säkerhetsdatabasen med IMFINZI i kombination med tremelimumab (n = 2 280) förekom immunmedierad tyreoidit hos 15 (0,7 %) patienter, inklusive grad 3 hos 1 (< 0,1 %) patient. Mediantiden för debut var 57 dagar (intervall: 22–141 dagar). Fem patienter fick systemiska kortikosteroider och 2 av de 5 patienterna fick högdosbehandling med kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). Tretton patienter behövde annan behandling inklusive hormonersättningsbehandling, tiamazol, karbimazol, propyltiouracil, perklorat, kalciumkanalblockerare eller betablockerare. Inga patienter avbröt behandlingen på grund av immunmedierad tyreoidit. Utläkning inträffade hos 5 patienter.

I HCC-poolen (n = 462) förekom immunmedierad tyreoidit hos 6 (1,3 %) patienter. Mediantiden för debut var 56 dagar (intervall: 7–84 dagar). Två patienter fick systemiska kortikosteroider och 1 av de 2 patienterna fick högdosbehandling med kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). Alla patienter behövde annan behandling, inklusive hormonersättningsbehandling. Utläkning inträffade hos 2 patienter.

Immunmedierad binjurebarksvikt

I den kombinerade säkerhetsdatabasen med IMFINZI-monoterapi uppkom immunmedierad binjurebarksvikt hos 20 (0,5 %) patienter, inklusive grad 3 hos 6 (0,1 %) patienter. Mediantiden till debut var 157,5 dagar (intervall: 20‑547 dagar). Alla 20 patienter fick systemiska kortikosteroider; 7 av de 20 patienterna behandlades med höga doser kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). IMFINZI sattes inte ut hos någon patient på grund av binjurebarksvikt. Utläkning skedde för 6 patienter.

I den kombinerade säkerhetsdatabasen med IMFINZI i kombination med tremelimumab (n = 2 280) förekom immunmedierad binjurebarksvikt hos 33 (1,4 %) patienter, inklusive grad 3 hos 16 (0,7 %) patienter och grad 4 hos 1 (< 0,1 %) patient. Mediantiden för debut var 105 dagar (intervall: 20–428 dagar). Trettiotvå patienter fick systemiska kortikosteroider och 10 av de 32 patienterna fick högdosbehandling med kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). Behandlingen avbröts hos en patient. Utläkning inträffade hos 11 patienter.

I HCC-poolen (n = 462) förekom immunmedierad binjurebarksvikt hos 6 (1,3 %) patienter, inklusive grad 3 hos 1 (0,2 %) patient. Mediantiden för debut var 64 dagar (intervall: 43–504 dagar). Alla patienter fick systemiska kortikosteroider och 1 av de 6 patienterna fick högdosbehandling med kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). Utläkning inträffade hos 2 patienter.

Immunmediera diabetes mellitus typ 1

I den kombinerade säkerhetsdatabasen med IMFINZI-monoterapi uppkom immunmedierad diabetes mellitus typ 1 hos 3 (< 0,1 %) patienter, inklusive grad 3 hos 2 (< 0,1 %) patienter och grad 4 hos 1 (< 0,1 %) patient. Tiden till debut var 43 dagar (intervall: 42–518 dagar). Alla tre patienter behövde långtidsbehandling med insulin. IMFINZI sattes ut permanent hos en patient. En patient återhämtade sig och en patient återhämtade sig med följdsjukdomar.

I den kombinerade säkerhetsdatabasen med IMFINZI i kombination med tremelimumab (n = 2 280) förekom immunmedierad diabetes mellitus typ 1 hos 6 (0,3 %) patienter, inklusive grad 3 hos 1 (< 0,1 %) patient och grad 4 hos 2 (< 0,1 %) patienter. Mediantiden för debut var 58 dagar (intervall: 7–220 dagar). Alla patienter behövde insulin. Behandlingen avbröts för 1 patient. Utläkning inträffade hos 1 patient.

Immunmedierad hypofysit/hypopituitarism

I den kombinerade säkerhetsdatabasen med IMFINZI-monoterapi uppkom immunmedierad hypofysit/hypopituitarism hos 4 (< 0,1 %) patienter, inklusive grad 3 hos 3 (< 0,1 %) patienter. Tiden till debut för händelserna var 74 dagar (intervall: 44–225 dagar). Två patienter behandlades med höga doser kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag), två patienter avbröt behandling med IMFINZI på grund av immunmedierad hypofysit/hypopituitarism och utläkning inträffade hos 1 patient.

I den kombinerade säkerhetsdatabasen med IMFINZI i kombination med tremelimumab (n = 2 280) förekom immunmedierad hypofysit/hypopituitarism hos 16 (0,7 %) patienter, inklusive grad 3 hos 8 (0,4 %) patienter. Mediantiden för debut av biverkningarna var 123 dagar (intervall: 63–388 dagar). Alla patienter fick systemiska kortikosteroider och 8 av de 16 patienterna fick högdosbehandling med kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). Fyra patienter behövde också endokrin behandling. Behandlingen avbröts hos 2 patienter. Utläkning inträffade hos 7 patienter.

I HCC-poolen (n = 462) förekom immunmedierad hypofysit/hypopituitarism hos 5 (1,1 %) patienter. Mediantiden för debut av biverkningarna var 149 dagar (intervall: 27–242 dagar). Fyra patienter fick systemiska kortikosteroider och 1 av de 4 patienterna fick högdosbehandling med kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). Tre patienter behövde också endokrin behandling. Utläkning inträffade hos 2 patienter.

Immunmedierad nefrit

I den kombinerade säkerhetsdatabasen med IMFINZI-monoterapi uppkom immunmedierad nefrit hos 18 (0,4 %) patienter, inklusive grad 3 hos 4 (< 0,1 %) patienter och grad 4 hos 1 (< 0,1 %) patient. Mediantiden till debut var 77,5 dagar (intervall: 4‑393 dagar). Tretton patienter behandlades med höga doser kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag) och en patient fick dessutom mykofenolat. IMFINZI sattes ut hos 7 patienter. Utläkning skedde för 9 patienter.

I den kombinerade säkerhetsdatabasen med IMFINZI i kombination med tremelimumab (n = 2 280) förekom immunmedierad nefrit hos 9 (0,4 %) patienter, inklusive grad 3 hos 1 (< 0,1 %) patient. Mediantiden för debut var 79 dagar (intervall: 39–183 dagar). Alla patienter fick systemiska kortikosteroider och 7 patienter fick högdosbehandling med kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). Behandlingen avbröts hos 3 patienter. Utläkning inträffade hos 5 patienter.

I HCC-poolen (n = 462) förekom immunmedierad nefrit hos 4 (0,9 %) patienter, inklusive grad 3 hos 2 (0,4 %) patienter. Mediantiden för debut var 53 dagar (intervall: 26–242 dagar). Alla patienter fick systemiska kortikosteroider och 3 av dessa 4 fick högdosbehandling med kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). Behandlingen avbröts hos 2 patienter. Utläkning inträffade hos 3 patienter.

Immunmedierat hudutslag

I den kombinerade säkerhetsdatabasen med IMFINZI-monoterapi uppkom immunmedierat hudutslag eller dermatit (inklusive pemfigoid) hos 65 (1,6 %) patienter, inklusive grad 3 hos 17 (0,4 %) patienter. Mediantiden till debut var 54 dagar (intervall: 4‑576 dagar). Trettiotre av de 65 patienterna behandlades med höga doser kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). IMFINZI sattes ut hos 5 patienter. Utläkning skedde för 43 patienter.

I den kombinerade säkerhetsdatabasen med IMFINZI i kombination med tremelimumab (n = 2 280) förekom immunmedierat hudutslag eller dermatit (inklusive pemfigoid) hos 112 (4,9 %) patienter, inklusive grad 3 hos 17 (0,7 %) patienter. Mediantiden för debut var 35 dagar (intervall: 1–778 dagar). Alla patienter fick systemiska kortikosteroider och 57 av de 112 patienterna fick högdosbehandling med kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). Behandlingen avbröts hos 10 patienter. Utläkning inträffade hos 65 patienter.

I HCC-poolen (n = 462) förekom immunmedierat hudutslag eller dermatit (inklusive pemfigoid) hos 26 (5,6 %) patienter, inklusive grad 3 hos 9 (1,9 %) patienter och grad 4 hos 1 (0,2 %) patient. Mediantiden för debut var 25 dagar (intervall: 2–933 dagar). Alla patienter fick systemiska kortikosteroider och 14 av de 26 patienterna fick högdosbehandling med kortikosteroider (minst 40 mg prednison eller motsvarande per dag). En patient fick andra immunsuppressiva läkemedel. Behandlingen avbröts hos 3 patienter. Utläkning inträffade hos 19 patienter.

Infusionsrelaterade reaktioner

I den kombinerade säkerhetsdatabasen med IMFINZI-monoterapi uppkom infusionsrelaterade reaktioner hos 55 (1,4 %) patienter, inklusive grad 3 hos 5 (0,1 %) patienter. Det fanns inga fall av grad 4 eller 5.

I den kombinerade säkerhetsdatabasen med IMFINZI i kombination med tremelimumab (n = 2 280) förekom infusionsrelaterade reaktioner hos 45 (2,0 %) patienter, inklusive grad 3 hos 2 (< 0,1 %) patienter. Det förekom inga händelser av grad 4 eller 5.

Laboratorieavvikelser

Hos patienter som behandlades med durvalumab monoterapi fick följande andel patienter en förvärrad laboratorieavvikelse till grad 3 eller 4 jämfört med baslinjen: 3,8 % för förhöjt alaninaminotransferas, 6,1 % för förhöjt aspartataminotransferas, 0,9 % för förhöjt blodkreatinin, 5,4 % för förhöjt amylas och 8,4 % för förhöjt lipas. Andelen patienter som fick en förändring av TSH från baslinjen som var ≤ ULN till alla grader > ULN var 19,3 % och andelen patienter som fick en förändring av TSH från baslinjen som var ≥ LLN till alla grader < LLN var 17,5 %.

Hos patienter som behandlades med durvalumab i kombination med cytostatika fick följande andel patienter en förvärrad laboratorieavvikelse till grad 3 eller 4 jämfört med baslinjen: 6,4 % för förhöjt alaninaminotransferas, 6,5 % för förhöjt aspartataminotransferas, 4,2 % för förhöjt blodkreatinin, 6,4 % för förhöjt amylas och 11,7 % för förhöjt lipas. Andelen patienter som fick en förändring av TSH från baslinjen som var ≤ ULN till alla grader > ULN var 20,3 % och andelen patienter som fick en förändring av TSH från baslinjen som var ≥ LLN till alla grader < LLN var 24,1 %.

Hos patienter som behandlades med IMFINZI i kombination med tremelimumab och platinum-baserad cytostatikabehandling förändrades laboratorievärden från baslinjen till en laboratorieavvikelse av grad 3 eller 4 hos följande andel patienter: hos 6,2 % förhöjt alaninaminotransferas, hos 5,2 % förhöjt aspartataminotransferas, hos 4,0 % förhöjt blodkreatinin, hos 9,4 % förhöjt amylas och hos 13,6 % förhöjt lipas. Andelen patienter hos vilka förändringen av TSH från baslinjen som var ≤ ULN till > ULN var 24,8 % och andelen patienter hos vilka förändringen av TSH från baslinjen som var ≥ LLN till < LLN var 32,9 %.

Hos patienter som behandlades med IMFINZI i kombination med tremelimumab förändrades laboratorievärden från baslinjen till en laboratorieavvikelse av grad 3 eller 4 hos följande andel patienter: hos 5,1% förhöjt alaninaminotransferas, hos 5,8% förhöjt aspartataminotransferas, hos 1,0% förhöjt blodkreatinin, hos 5,9% förhöjt amylas och hos 11,3% förhöjt lipas. Andelen patienter hos vilka förändringen av TSH från baslinjen som var ≤ ULN till > ULN var 4,2 % och andelen patienter hos vilka förändringen av TSH från baslinjen som var ≥ LLN till < LLN var 17,2 %.

Immungenicitet

Immunogeniciteten för IMFINZI som monoterapi är baserad på poolade data från 3 069 patienter som behandlades med IMFINZI 10 mg/kg varannan vecka eller 20 mg/kg var fjärde vecka och var utvärderingsbara avseende förekomst av anti-läkemedelsantikroppar (ADA). Åttiofyra patienter (2,7 %) testade positivt för behandlingsutlösta ADA. Neutraliserande antikroppar (nAb) mot durvalumab detekterades hos 0,5 % (16/3 069) av patienterna. Förekomsten av ADA hade ingen kliniskt relevant effekt på farmakokinetik eller säkerhet. Antalet patienter är otillräckligt för att bestämma ADA:s påverkan på effekt.

I flera fas III-studier på patienter som behandlades med IMFINZI i kombination med andra läkemedel utvecklade 0 % till 10,1 % av patienterna behandlingsutlösta ADA. Neutraliserande antikroppar mot durvalumab detekterades hos 0 % till 1,7 % av patienterna som behandlades med IMFINZI i kombination med andra läkemedel. Förekomsten av ADA hade ingen märkbar effekt på farmakokinetik eller säkerhet.

Äldre

Inga övergripande skillnader vad gäller säkerhet har rapporterats mellan äldre (≥ 65 år) och yngre patienter.

I studierna PACIFIC, CASPIAN, TOPAZ-1 och HIMALAYA var data avseende säkerhet för patienter i åldern 75 år och äldre för begränsade för att dra några slutsatser om denna population.

Hos patienter i första linjen med metastaserad NSCLC i POSEIDON-studien rapporterades några skillnader i säkerheten mellan äldre (≥ 65 år) och yngre patienter. Säkerhetsdata från patienter som är 75 år eller äldre är begränsade till totalt 74 patienter. Frekvensen av allvarliga biverkningar och andelen patienter som avbröt någon studiebehandling på grund av biverkningar var högre hos 35 patienter i åldern 75 år eller äldre som behandlades med IMFINZI i kombination med tremelimumab och platinum-baserad cytostatikabehandling (45,7 %, respektive 28,6 %) jämfört med 39 patienter i åldern 75 år eller äldre som fick enbart platinum-baserad cytostatikabehandling (35,9 %, respektive 20,5 %).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns ingen information om överdosering av durvalumab. I fall av överdosering bör patienter övervakas noga avseende tecken eller symtom på biverkningar, och lämplig symtomatisk behandling bör sättas in omedelbart.

Verkningsmekanism

Uttryck av liganden (proteinet) för programmerad celldöd (PD‑L1) är ett adaptivt immunsvar som hjälper tumörer att undvika upptäckt och eliminering av immunsystemet. PD‑L1 kan induceras av inflammatoriska signaler (t.ex. IFN‑gamma) och kan uttryckas på både tumörceller och tumörassocierade immunceller i tumörens mikromiljö. PD‑L1 blockerar T‑cellers funktion och aktivering via interaktion med PD‑1 och CD80 (B7.1). Genom att binda till dess receptorer reducerar PD‑L1 cytotoxisk T‑cellsaktivitet, proliferation och cytokinproduktion.

Durvalumab är en helt human, immunglobulin G1‑kappa (IgG1κ) monoklonal antikropp som selektivt blockerar interaktionen mellan PD‑L1 och PD‑1 respektive CD80 (B7.1). Durvalumab inducerar inte antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet (ADCC). Selektiv blockad av interaktioner mellan PD‑L1/PD‑1 och PD‑L1/CD80 förstärker antitumörimmunsvar och ökar T-cellsaktiveringen.

Kombinationen av tremelimumab (en CTLA-4-hämmare) och durvalumab (en PD-LI-hämmare) verkar för att öka antitumör-T-cellsaktiveringen och -funktionen i flera stadier av immunsvaret, vilket resulterar i bättre antitumörsvar. I murina syngena tumörmodeller resulterade dubbelblockad av PD-L1 och CTLA-4 i ökad antitumöraktivitet.

Klinisk effekt och säkerhet

Durvalumabdoser på 10 mg/kg varannan vecka eller 1 500 mg var fjärde vecka utvärderades i kliniska studier på NSCLC och ES-SCLC. Baserat på modellering och simulering av exponering, exponering-säkerhetsförhållanden och jämförelse av exponering-effektdata, finns det inga förväntade kliniskt signifikanta skillnader i effekt och säkerhet mellan durvalumabdoser på 10 mg/kg varannan vecka och 1 500 mg var fjärde vecka.

NSCLC – PACIFIC studie

Effekten av IMFINZI utvärderades i PACIFIC-studien, en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie på 713 patienter med lokalt avancerad, icke-resektabel NSCLC. Patienterna hade slutfört minst 2 cykler av definitiv platinum-baserad cytostatikabehandling med strålbehandling inom 1 till 42 dagar före studiestarten och hade en ECOG-funktionsstatus på 0 eller 1. Nittiotvå procent av patienterna hade fått en total stråldos på 54 till 66 Gy. Studien exkluderade patienter som hade progredierat efter radiokemoterapi, patienter med tidigare exponering för en anti-PD‑1- eller anti-PD‑L1-antikropp, patienter med aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun sjukdom inom 2 år före studiestarten; immunbrist i anamnesen; svåra immunmedierade biverkningar i anamnesen; medicinska tillstånd som krävde systemisk immunsuppression, utom fysiologisk dos av systemiska kortikosteroider; aktiv tuberkulos eller hepatit B eller C eller hivinfektion eller patienter som fått levande försvagat vaccin inom 30 dagar före eller efter behandlingsstart med IMFINZI. Patienterna randomiserades i förhållandet 2:1 till 10 mg/kg IMFINZI (n = 476) eller 10 mg/kg placebo (n = 237) via intravenös infusion varannan vecka i upp till 12 månader eller fram till oacceptabel toxicitet eller bekräftad sjukdomsprogression. Randomisering stratifierades enligt kön, ålder (< 65 år mot ≥ 65 år) och rökningsstatus (rökare mot icke‑rökare). Patienter med sjukdomskontroll vid 12 månader fick alternativet att behandlas igen vid sjukdomsprogression. Tumörbedömningar utfördes var 8:e vecka under de första 12 månaderna och därefter var 12:e vecka.

Patienter skrevs in oberoende av deras tumör-PD-L1-uttrycksnivå. Där sådana fanns analyserades arkivprover av tumörvävnad, som tagits före radiokemoterapi, retrospektivt för PD-L1-uttryck på tumörceller (TC) med hjälp av VENTANA PD-L1 (SP263) IHC-analysmetoden. Av de 713 patienter som randomiserats gav 63 % av patienterna ett vävnadsprov av tillräcklig kvalitet och kvantitet för bestämning av PD‑L1-uttryck och 37 % var okända.

Demografin och sjukdomskarakteristik vid baslinjen var jämnt fördelade mellan studiearmarna. Baslinjedemografin för den totala studiepopulationen var följande: män (70 %), ålder ≥ 65 år (45 %), ålder ≥ 75 år (8 %), vita (69 %), asiater (27 %), övriga (4 %), rökare (16 %), tidigare rökare (75 %), patienter som aldrig rökt (9 %), ECOG-funktionsstatus 0 (49 %), ECOG-funktionsstatus 1 (51 %). Sjukdomskarakteristika var följande: stadium IIIA (53 %), stadium IIIB (45 %), histologiska subgrupper med skvamös (46 %), icke‑skvamös (54 %). Av 451 patienter med tillgängligt PD-L1-uttryck var 67 % TC ≥ 1 % [PD-L1 TC 1-24 % (32 %), PD L1 TC ≥ 25 % (35 %)] och 33 % var TC < 1 %.

Studiens två primära effektmått var progressionsfri överlevnad (progression-free survival, PFS) och total överlevnad (overall survival, OS) för IMFINZI jämfört med placebo. Sekundära effektmått inkluderade PFS vid 12 månader (PFS 12) och 18 månader (PFS 18) från randomisering och tid från randomisering till sekundär progression (PFS2). PFS bedömdes med blindad oberoende central granskning (Blinded Independent Central Review, BICR) enligt RECIST v1.1.

Studien uppvisade en statistiskt signifikant förbättring av PFS i den IMFINZI‑behandlade gruppen jämfört med placebogruppen [riskkvot, (hazard ratio, HR) = 0,52 (95 % KI: 0,42; 0,65), p < 0,0001]. Studien påvisade en statistiskt signifikant förbättring av OS i den IMFINZI-behandlade gruppen jämfört med placebogruppen [HR = 0,68 (95 % KI: 0,53; 0,87), p = 0,00251].

I uppföljningsanalysen efter 5 år med en medianuppföljning på 34,2 månader, visade IMFINZI fortsättningsvis förbättrad OS och PFS jämfört med placebo. Resultaten från den primära analysen avseende OS och PFS samt uppföljningsanalysen är sammanfattade i tabell 5.

Tabell 5. Effektresultat för PACIFIC-studien^a

Primär analys^a			Uppföljningsanalys efter 5 år^b
	IMFINZI (n = 476)	Placebo (n = 237)	IMFINZI (n = 476)	Placebo (n = 237)
OS
Antal dödsfall (%)	183 (38,4 %)	116 (48,9 %)	264 (55,5 %)	155 (65,4 %)
Median (månader) (95 % KI)	NR (34,7; NR)	28,7 (22,9; NR)	47,5 (38,1; 52,9)	29,1 (22,1; 35,1)
HR (95 % KI)	0,68 (0,53; 0,87)		0,72 (0,59; 0,89)
2- sidigt p-värde	0,00251
OS vid 24 månader (%) (95 % KI)	66,3 % (61,7 %, 70,4 %)	55,6 % (48,9 %, 61,3 %)	66,3 % (61,8 %; 70,4 %)	55,3 % (48,6 %; 61,4 %)
p-värde	0,005
OS vid 48 månader (%) (95 % KI)			49,7 % (45,0 %; 54,2 %)	36,3 % (30,1 %; 42,6 %)
OS vid 60 månader (%) (95 % KI)			42,9 % (38,2 %, 47,4 %)	33,4 % (27,3 %, 39,6 %)
PFS
Antal händelser (%)	214 (45,0 %)	157 (66,2 %)	268 (56,3 %)	175 (73,8 %)
Median för PFS (månader) (95 % KI)	16,8 (13,0; 18,1)	5,6 (4,6; 7,8)	16,9 (13,0; 23,9)	5,6 (4,8; 7,7)
HR (95 % KI)	0,52 (0,42; 0,65)		0,55 (0,45; 0,68)
p‑värde	p < 0,0001
PFS vid 12 månader (%) (95 % KI)	55,9 % (51,0 %; 60,4 %)	35,3 % (29,0 %; 41,7 %)	55,7 % (51,0 %; 60,2 %)	34,5 % (28,3 %; 40,8 %)
PFS vid 18 månader (%) (95 % KI)	44,2 % (37,7 %; 50,5 %)	27,0 % (19,9 %; 34,5 %)	49,1 % (44,2 %; 53,8 %)	27,5 % (21,6 %; 33,6 %)
PFS vid 48 månader (%) (95 % KI)			35,0 % (29,9 %; 40,1 %)	19,9 % (14,4 %; 26,1 %)
PFS vid 60 månader (%) (95 % KI)			33,1 % (28,0 %, 38,2 %)	19,0 % (13,6 %, 25,2 %)
PFS2^c
Median PFS2 (månader) (95 % KI)	28,3 (25,1; 34,7)	17,1 (14,5; 20,7)
HR (95 % KI)	0,58 (0,46; 0,73)
p-värde	p < 0,0001

^a Primär analys av PFS för data vid brytpunkten 13 februari 2017. Primär analys av OS och PFS2 för data vid brytpunkten 22 mars 2018.

^b Uppföljningsanalys av OS och PFS för data vid brytpunkten 11 januari 2021.

^c PFS2 definieras som tiden från datumet för randomisering till datumet för den sekundära progressionen (definieras enligt lokal standard för klinisk praxis) eller död.

NR: Not Reached (ej uppnått)

Kaplan-Meier-kurvor för OS och PFS från uppföljningsanalysen efter 5 år presenteras i figur 1 och 2.

Figur 1. Kaplan-Meier-kurva för OS

Kaplan-Meier-kurva för OS

Figur 2. Kaplan‑Meier-kurva för PFS

Kaplan Meier-kurva för PFS

Förbättringarna i PFS och OS till fördel för patienter som fått IMFINZI jämfört med de som fått placebo sågs konsekvent i alla predefinierade subgrupper som analyserades, inklusive etnicitet, ålder, kön, rökningsanamnes, EGFR-mutationsstatus och histologi.

Post-hoc-undergruppsanalys av PD-L1-uttryck

Ytterligare undergruppsanalyser utfördes för att utvärdera effektiviteten av tumör-PD-L1-uttryck (≥ 25 %, 1-24 %, ≥ 1 %, < 1 %) och för patienter vars PD-L1-status inte kan fastslås (PD-L1 okänd). Resultaten för PFS och OS från uppföljningsanalysen efter 5 år är sammanfattade i figur 3, 4, 5 och 6.

Figur 3. Kaplan‑Meier-kurva för OS för PD-L1 TC ≥ 1 %

Kaplan Meier-kurva för OS för PD-L1 TC ≥ 1 %

Figur 4. Kaplan‑Meier-kurva för PFS för PD-L1 TC ≥ 1 %

Kaplan Meier-kurva för PFS för PD-L1 TC ≥ 1 %

Figur 5. “Forest plot” för OS för PD-L1-uttryck

“Forest plot” för OS för PD-L1-uttryck

Figur 6. “Forest plot” för PFS för PD-L1-uttryck

“Forest plot” för PFS för PD-L1-uttryck

Generellt överensstämde durvalumabs säkerhetsprofil för PD-L1 TC ≥ 1 %‑undergruppen med “intent to treat”-populationen, liksom även för PD-L1 TC < 1 %-undergruppen.

Patientrapporterade utfallsmått (Patient-reported outcomes, PRO)

Patientrapporterade symtom, funktion och hälsorelaterad livskvalitet (HRQoL) samlades in med användning av EORTC QLQ‑C30 och dess lungcancermodul (EORTC QLQ‑LC13). LC13 och C30 bedömdes vid baslinjen och var fjärde vecka under de första 8 veckorna, följt av var åttonde vecka fram till slutet av behandlingsperioden eller utsättning av IMFINZI på grund av toxicitet eller sjukdomsprogression. Följsamheten var likartad mellan IMFINZI- och placebobehandlingsgrupperna (totalt 83 % mot 85,1 % av de utvärderingsbara formulären var ifyllda).

Vid baslinjen sågs inga skillnader i patientrapporterade symtom, funktion och HRQoL mellan IMFINZI- och placebogrupperna. Under hela studien fram till vecka 48 fanns det ingen kliniskt meningsfull skillnad mellan IMFINZI och placebogrupperna när det gällde symtom, funktion och HRQoL (enligt bedömning med en skillnad på mer än eller lika med 10 poäng).

NSCLC – POSEIDON-studie

POSEIDON-studien var en studie som utformats med syfte att utvärdera effekten av IMFINZI med eller utan tremelimumab i kombination med platinum-baserad cytostatikabehandling. POSEIDON var en randomiserad, öppen multicenterstudie på 1 013 patienter med metastaserad NSCLC utan sensibiliserande mutation i epidermala tillväxtfaktorreceptorer (EGFR) eller genomiska tumöravvikelser i anaplastisk lymfomkinas (ALK). Patienter med histologiskt eller cytologiskt dokumenterad metastaserad NSCLC var lämpliga att delta. Patienterna hade inte tidigare fått cytostatikabehandling eller någon annan systemisk behandling för metastaserad NSCLC. Före randomisering bekräftades PD‑L1-status hos patienternas tumörer genom testet Ventana PD-L1 (SP263). Patienterna hade en World Health Organisation (WHO)/East Cooperative Oncology Group (ECOG)-funktionsstatus på 0 eller 1 vid inskrivning i studien.

Patienter med följande exkluderades från studien: aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun sjukdom; aktiva och/eller obehandlade hjärnmetastaser; immunbrist i anamnesen; administrering av systemisk immunsuppression inom 14 dagar före behandlingsstart med IMFINZI eller tremelimumab, förutom fysiologisk dos av systemiska kortikosteroider; aktiv tuberkulos eller hepatit B eller C eller hivinfektion eller patienter som fått levande försvagat vaccin inom 30 dagar före eller efter behandlingsstart med IMFINZI och/eller tremelimumab (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Randomisering stratifierades enligt PD-L1-uttryck i tumörceller (TC) (TC ≥ 50 % jämfört med TC < 50 %), sjukdomsstadium (stadium IVA jämfört med stadium IVB, enligt 8:e upplagan av American Joint Committee on Cancer), och histologi (icke-skvamös jämfört med skvamös).

Patienterna randomiserades 1:1:1 för att få:

Arm 1: IMFINZI 1 500 mg med tremelimumab 75 mg och platinum-baserad cytostatikabehandling var tredje vecka i 4 cykler, följt av IMFINZI 1 500 mg var fjärde vecka som monoterapi. En femte dos av tremelimumab 75 mg gavs vid vecka 16 tillsammans med 6:e dosen av IMFINZI.
Arm 2: IMFINZI 1 500 mg och platinum-baserad cytostatikabehandling var tredje vecka i 4 cykler, följt av IMFINZI 1 500 mg var fjärde vecka som monoterapi.
Arm 3: Platinum-baserad cytostatikabehandling var tredje vecka i 4 cykler. Patienterna kunde få ytterligare 2 cykler (totalt 6 cykler efter randomisering) enligt klinisk indikation, efter prövarens bedömning.

I de 3 behandlingsarmarna fick patienterna en av följande histologibaserade regimer med cytostatikabehandling:

Icke-skvamös NSCLC
- Pemetrexed 500 mg/m² med karboplatin AUC 5–6 eller cisplatin 75 mg/m² var tredje vecka. Underhållsbehandling med pemetrexed kunde ges om det inte var kontraindicerat enligt prövaren.
Skvamös NSCLC
- Gemcitabin 1 000 eller 1 250 mg/m² på dag 1 och 8 med cisplatin 75 mg/m² eller karboplatin AUC 5–6 på dag 1 var tredje vecka.
Icke-skvamös eller skvamös NSCLC
- Nab-paklitaxel 100 mg/m² på dag 1, 8 och 15 med karboplatin AUC 5–6 på dag 1 var tredje vecka.

Tremelimumab gavs i upp till maximalt 5 doser om det inte förelåg sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. IMFINZI och histologibaserad underhållsbehandling med pemetrexed (i tillämpliga fall) fortsatte till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.

Tumörbedömningar utfördes vid vecka 6 och vecka 12 från randomiseringsdatumet och därefter var 8:e vecka till bekräftad objektiv sjukdomsprogression. Överlevnadsbedömningar gjordes varannan månad efter avslutad behandling.

Studiens två primära effektmått var PFS och OS för IMFINZI + platinum-baserad cytostatikabehandling jämfört med platinum-baserad cytostatikabehandling enbart. De viktigaste sekundära effektmåtten för studien var PFS och OS för IMFINZI + tremelimumab + platinum-baserad cytostatikabehandling och platinum-baserad cytostatikabehandling enbart. De sekundära effektmåtten inkluderade objektiv svarsfrekvens (objective response rate, ORR) och svarstid (duration of response, DoR). PFS, ORR och DoR bedömdes med BICR enligt RECIST v1.1.

Demografin och sjukdomskarakteristika vid baslinjen var jämnt fördelade mellan studiearmarna. Baslinjedemografin för den totala studiepopulationen var följande: män (76,0 %), ålder ≥ 65 år (47,1 %), ålder ≥ 75 år (11,3 %) medianålder 64 år (intervall: 27 till 87 år), vita (55,9 %), asiater (34,6 %), svarta eller afroamerikaner (2,0 %), övriga (7,6 %), icke-latinamerikaner eller latino (84,2 %), nuvarande eller tidigare rökare (78,0 %), WHO/ECOG-funktionsstatus 0 (33,4 %), WHO/ECOG-funktionsstatus 1 (66,5 %). Sjukdomskarakteristika var följande: Stadium IVA (50,0 %), stadium IVB (49,6 %), histologiska subgrupper av skvamösa (36,9 %), icke-skvamösa (62,9 %), hjärnmetastaser (10,5 %) PD-L1-uttryck TC ≥ 50 % (28,8 %), PD-L1-uttryck TC < 50 % (71,1 %).

Studien visade en statistiskt signifikant förbättring av OS med IMFINZI + tremelimumab + platinum-baserad cytostatikabehandling jämfört med platinum-baserad cytostatikabehandling enbart. IMFINZI + tremelimumab + platinum-baserad cytostatikabehandling visade en statistiskt signifikant förbättring av PFS jämfört med platinum-baserad cytostatikabehandling enbart. Resultaten sammanfattas nedan.

Tabell 6. Effektresultat för POSEIDON-studien

	Arm 1: IMFINZI+ tremelimumab + platinum-baserad cytostatikabehandling (n = 338)	Arm 3: Platinum-baserad cytostatikabehandling (n = 337)
OS^a
Antal dödsfall (%)	251 (74,3)	285 (84,6)
Median-OS (månader) (95 % KI)	14,0 (11,7; 16,1)	11,7 (10,5; 13,1)
Riskkvot (95 % Kl) ^b	0,77 (0,650; 0,916)
p-värde^c	0,00304
PFS^a
Antal händelser (%)	238 (70,4)	258 (76,6)
Median-PFS (månader) (95 % KI)	6,2 (5,0; 6,5)	4,8 (4,6; 5,8)
Riskkvot (95 % Kl) ^b	0,72 (0,600; 0,860)
p-värde^c	0,00031
ORR n (%)^d,e	130 (38,8)	81 (24,4)
Komplett respons n (%)	2 (0,6)	0
Partiell respons n (%)	128 (38,2)	81 (24,4)
Median DoR (månader) (95 % KI) ^d,e	9,5 (7,2; NR)	5,1 (4,4; 6,0)

^a Analys av PFS för data vid brytpunkten 24 juli 2019 (uppföljningstid i median 10,15månader). Analys av OS för data vid brytpunkten 12 mars 2021 (uppföljningstid i median 34,86månader). Gränserna för att förklara effekt (arm 1 jämfört med arm 3: PFS 0,00735; OS 0,00797; 2-sidig) fastställdes enligt en Lan-DeMets alpha-spending-funktion med O’Brien-Fleming-metod. PFS bedömdes med blindad oberoende central granskning (Blinded Independent Central Review, BICR) enligt RECIST v1.1.

^b Riskkvoter härleds med hjälp av en Cox pH-modell stratifierad efter PD-L1, histologi och sjukdomsstadium.

^c 2-sidigt p-värde baserat på ett log-rank-test stratifierat enligt PD-L1, histologi och sjukdomsstadium.

^d Bekräftad Objektiv Respons.

^e Post-hoc-analys.

NR = Not Reached (ej uppnått), KI = konfidensintervall.

Figur 7. Kaplan-Meier-kurva för OS

Figur 8. Kaplan-Meier-kurva för PFS

I figur 9 sammanfattas effektresultaten av OS efter tumörens PD-L1-uttryck i förspecificerade subgruppsanalyser.

Figur 9. “Forest plot” för OS för PD-L1-uttryck för IMFINZI + tremelimumab + platinum-baserad cytostatikabehandling jämfört med platinum-baserad cytostatikabehandling

“Forest plot” för OS för PD-L1-uttryck för IMFINZI + tremelimumab + platinum-baserad cytostatikabehandling jämfört med platinum-baserad cytostatikabehandling

Äldre

Totalt 75 patienter i åldern ≥ 75 år inkluderades i armen som fick IMFINZI i kombination med tremelimumab och cytostatika (n = 35) och armen som fick enbart platinum-baserad cytostatikabehandling (n = 40) i POSEIDON-studien. En explorativ riskvot på 1,05 (95 % KI: 0,64; 1,71) för OS observerades för IMFINZI i kombination med tremelimumab och platinum-baserad cytostatikabehandling jämfört med platinum-baserad cytostatikabehandling inom denna subgrupp i studien. På grund av den explorativa karaktären av denna subgruppsanalys kan inga definitiva slutsatser dras, men försiktighet rekommenderas om denna behandling övervägs för äldre patienter.

SCLC - CASPIAN-studien

CASPIAN var en studie utformad för att utvärdera effekten av IMFINZI med eller utan tremelimumab i kombination med etoposid och antingen karboplatin eller cisplatin. CASPIAN var en randomiserad, öppen multicenterstudie på 805 behandlingsnaiva ES-SCLC-patienter med WHO/ECOG-funktionsstatus på 0 eller 1, kroppsvikt > 30 kg, lämpliga att behandlas med en platinum-baserad cytoststatikaregim som första linjens behandling mot SCLC, med förväntad livslängd ≥ 12 veckor, minst en mål-lesion enligt RECIST 1.1 och tillräcklig organ- och benmärgsfunktion. Patienter med asymtomatiska eller behandlade hjärnmetastaser kunde inkluderas. Studien exkluderade patienter med anamnes på strålbehandling i bröstet; anamnes på aktiv primär immunbrist; autoimmun sjukdom inklusive paraneoplastiskt syndrom (PNS); aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun eller inflammatorisk sjukdom; användning av systemiska immunosuppressiva medel inom 14 dagar före första dosen i behandlingen utom fysiologisk dos av systemiska kortikosteroider; aktiv tuberkulos eller hepatit B eller C eller HIV-infektion; eller patienter som fått levande, försvagat vaccin inom 30 dagar före eller efter påbörjad behandling med IMFINZI.

Randomiseringen stratifierades efter planerad platinum-baserad (karboplatin eller cisplatin) behandling i cykel 1.

Patienterna randomiserades 1:1:1 för att få:

Arm 1: IMFINZI 1 500 mg + tremelimumab 75 mg + etoposid och antingen karboplatin eller cisplatin.
Arm 2: IMFINZI 1 500 mg + etoposid och antingen karboplatin eller cisplatin.
Arm 3: Antingen karboplatin (AUC 5 eller 6 mg/ml/min) eller cisplatin (75‑80 mg/m²) dag 1 och etoposid (80‑100 mg/m²) intravenöst dag 1, 2, och 3 i varje 21‑dagars cykel i mellan 4 ‑ 6 cykler.

För patienter som randomiserades till arm 1 och 2, begränsades etoposid och antingen karboplatin eller cisplatin till var tredje vecka i 4 cykler efter randomisering. IMFINZI-monoterapi fortsatte var fjärde vecka fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Administrering av IMFINZI-monoterapi tilläts efter sjukdomsprogression om patienten var kliniskt stabil och hade klinisk nytta av behandlingen enligt läkarens bedömning.

Patienter som randomiserats till arm 3 tilläts få upp till totalt 6 cykler med etoposid och antingen karboplatin eller cisplatin. Efter avslutad behandling med etoposid + platinum var PCI tillåten endast i arm 3 enligt läkarens bedömning.

Tumörbedömningar utfördes vecka 6 och vecka 12 från randomiseringsdagen, och sedan var 8:e vecka till bekräftad objektiv sjukdomsprogression. Utvärdering av överlevnad utfördes varannan månad efter avslutad behandling.

Primärt effektmått i studien var OS för IMFINZI + etoposid + platinum (arm 2) jämfört med enbart etoposid + platinum (arm 3) och IMFINZI + tremelimumab + etoposid + platinum (arm 1) jämfört med enbart etoposid + platinum (arm 3). Huvudsakligt sekundärt effektmått var PFS. Andra sekundära effektmått var ORR, OS och PFS-milstolpar och PRO. PFS och ORR utvärderades med hjälp av prövarutvärdering enligt RECIST v1.1.

Demografin och sjukdomskarakteristiken vid baslinjen var jämnt fördelade mellan de två studiearmarna (268 patienter i arm 2 och 269 patienter i arm 3). Baslinjedemografin för den totala studiepopulationen var följande: män (69,6 %), ålder ≥ 65 år (39,6 %), medianålder 63 år (intervall 28‑82 år), vita (83,8 %), asiater (14,5 %), svarta eller afroamerikaner (0,9 %), övriga (0,6 %), icke latinamerikanska eller latino (96,1 %), nuvarande eller tidigare rökare (93,1 %), patienter som aldrig rökt (6,9 %), WHO/ECOG-funktionsstatus 0 (35,2 %), WHO/ECOG-funktionsstatus 1 (64,8 %), stadium IV 90,3 %, 24,6 % av patienterna fick cisplatin och 74,1 % av patienterna fick karboplatin. I arm 3 fick 56,8 % av patienterna 6 cykler av etoposid + platinum och 7,8 % av patienterna fick PCI.

Vid en planerad interimsanalys (primär) visade studien en statistiskt signifikant förbättring av OS med IMFINZI + etoposid + platinum (arm 2) jämfört med enbart etoposid + platinum (arm 3) [HR=0,73 (95 % KI: 0,591, 0,909), p=0,0047]. Även om signifikansen inte testats formellt visade IMFINZI + etoposid + platinum en förbättring av PFS jämfört med enbart etoposid + platinum [HR=0,78 (95 % KI: 0,645, 0,936)].

Resultaten från den planerade slutliga analysen avseende PFS, ORR och DoR (data vid brytpunkten: 27 januari 2020) är sammanfattade i tabell 7. Kaplan-Meier-kurvan för PFS presenteras i figur 11.

Resultaten från den planerade långsiktiga uppföljningsanalysen avseende OS (data vid brytpunkten: 22 mars 2021) (medianuppföljning: 39,3 månader) presenteras i tabell 7. IMFINZI + etoposid + platinum (arm 2) jämfört med etoposid + platinum (arm 3) visade fortsättningsvis ihållande förbättring i OS. Kaplan-Meier-kurvan för OS presenteras i figur 10.

Tabell 7. Effektresultat för CASPIAN-studien

	Slutlig analys^a		Långsiktig uppföljningsanalys^b
	Arm 2: IMFINZI + etoposid och antingen karboplatin eller cisplatin (n=268)	Arm 3: etoposid och antingen karboplatin eller cisplatin (n=269)	Arm 2: IMFINZI + etoposid och antingen karboplatin eller cisplatin (n=268)	Arm 3: etoposid och antingen karboplatin eller cisplatin (n=269)
OS
Antal dödsfall (%)	210 (78,4)	231 (85,9)	221 (82,5)	248 (92,2)
Median OS (månader) (95 % KI)	12,9 (11,3, 14,7)	10,5 (9,3, 11,2)	12,9 (11,3, 14,7)	10,5 (9,3, 11,2)
HR (95 % KI)^{b, c}	0,75 (0,625, 0,910)		0,71 (0,595, 0,858)
p-värde^d	0,0032		0,0003
OS vid 18 månader (%) (95 % KI)	32,0 (26,5, 37,7)	24,8 (19,7, 30,1)	32,0 (26,5, 37,7)	24,8 (19,7, 30,1)
OS vid 36 månader (%) (95 % KI)			17,6 (13,3, 22,4)	5,8 (3,4, 9,1)
PFS
Antal händelser (%)	234 (87,3)	236 (87,7)
Median PFS (månader) (95 % KI)	5,1 (4,7, 6,2)	5,4 (4,8, 6,2)
HR (95 % KI)^c	0,80 (0,665, 0,959)
PFS vid 6 månader (%) (95% KI)	45,4 (39,3, 51,3)	45,8 (39,5, 51,9)
PFS vid 12 månader (%) (95 % KI)	17,9 (13,5, 22,8)	5,3 (2,9, 8,8)
ORR n (%) (95 % KI)^e	182 (67,9) (62,0, 73,5)	156 (58,0) (51,8, 64,0)
Komplett respons n (%)	7 (2,6)	2 (0,7)
Partiell respons n (%)	175 (65,3)	154 (57,2)
Median DoR (månader) (95 % KI)^e, f	5,1 (4,9, 5,3)	5,1 (4,8, 5,3)

^aSlutgiltig analys av PFS, ORR och DoR för data vid brytpunkten 27 januari 2020.

^b Långsiktig uppföljningsanalys av OS för data vid brytpunkten 22 mars 2021.

^cAnalysen utfördes med hjälp av stratifierat log-rank test, justerat för planerad platinum-behandling i cykel 1 (karboplatin eller cisplatin), och med hjälp av rank-test för associering.

^d Vid interimsanalysen (data cut-off 11 mars 2019) var OS p-värdet 0,0047, vilket uppfyllde kravet på statistisk signifikans jämfört med tröskelvärdet på 0,0178 för 4 % total 2-sidig alpha enligt Lan-DeMets alpha-spending-funktion med O'Brien Fleming-gränser med faktiskt antal observerade händelser.

^e Bekräftad Objektiv Respons.

^fPost-hoc-analys.

Figur 10. Kaplan-Meier-kurva för OS

Figur 11. Kaplan-Meier-kurva för PFS

Bilden visar Kaplan-Meier kurva för PFS

Subgruppsanalys

Förbättringen av OS för patienter som fick IMFINZI + etoposid + platinum jämfört med dem som fick enbart etoposid + platinum observerades konsekvent i de förspecificerade subgrupperna baserade på demografi, geografisk region, användning av karboplatin eller cisplatin och sjukdomskarakteristika.

BTC – TOPAZ-1-studie

TOPAZ-1 var en studie utformad för att utvärdera effekten av IMFINZI i kombination med gemcitabin och cisplatin. TOPAZ-1 var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie på 685 patienter med icke-resektabel eller metastaserad BTC (inklusive intrahepatiskt och extrahepatiskt kolangiokarcinom och gallblåsecancer) och ECOG-funktionsstatus på 0 eller 1. Patienterna hade inte tidigare fått behandling för avancerad/icke-resektabel sjukdom. Patienter som utvecklade återkommande sjukdom > 6 månader efter operation och/eller avslutad adjuvant behandling inkluderades. Patienter måste ha haft en adekvat organ- och benmärgsfunktion och ha haft acceptabla serumbilirubinnivåer (≤ 2,0 x övre normalgräns (ULN)) och kliniskt signifikanta gallvägsobstruktioner måste ha försvunnit före randomiseringen.

Från studien exkluderades patienter med ampullärt carcinom, med hjärnmetastaser, aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar, hivinfektion eller aktiva infektioner, inklusive tuberkulos eller hepatit C eller patienter med pågående eller tidigare användning av immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar före den första dosen av IMFINZI. Patienter med aktiv HBV fick delta om de fick antiviral behandling.

Randomisering stratifierades enligt sjukdomsstatus (intialt icke-resektabel vs. återkommande) och primärt tumörläge (intrahepatiskt kolangiokarcinom vs. extrahepatiskt kolangiokarcinom vs. gallblåsecancer).

Patienterna randomiserades 1:1 för att få:

Arm 1: IMFINZI 1 500 mg administrerat dag 1 + gemcitabin 1 000 mg/m² och cisplatin 25 mg/m² (var och ett administrerat dagarna 1 och 8) var tredje vecka (21 dagar) i upp till 8 cykler, följt av IMFINZI 1 500 mg var fjärde vecka fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet, eller

Arm 2: Placebo administrerat dag 1 + gemcitabin 1 000 mg/m² och cisplatin 25 mg/m² (var och ett administrerat dagarna 1 och 8) var tredje vecka (21 dagar) i upp till 8 cykler, följt av placebo var fjärde vecka fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.

Tumörbedömningar utfördes var sjätte vecka under de första 24 veckorna efter randomiseringsdatumet och därefter var 8:e vecka till bekräftad objektiv sjukdomsprogression.

Det primära effektmåttet i studien var OS och det huvudsakliga sekundära effektmåttet var PFS. Andra sekundära effektmått var ORR, DoR och PRO. PFS, ORR och DoR var prövarutvärderade enligt RECIST v1.1.

Demografin och sjukdomskarakteristiken vid baslinjen var jämnt fördelade mellan de två studiearmarna (341 patienter i arm 1 och 344 patienter i arm 2). Baslinjedemografin för den totala studiepopulationen var följande: män (50,4 %), ålder < 65 år (53,3 %), vita (37,2 %), asiater (56,4 %), svarta eller afroamerikaner (2,0 %), andra (4,2 %), icke-latinamerikanska eller latino (93,1%), ECOG-funktionsstatus 0 (49,1 %), vs. funktionsstatus 1 (50,9 %), primärt tumörläge (intrahepatisk gallgång 55,9 %, extrahepatisk gallgång 19,1 % och gallblåsa 25,0 %), sjukdomsstatus [återkommande (19,1 %) vs. icke-resektabel (80,7 %), metastaserad (86,0 %) vs. lokalt avancerad (13,9 %)]. PD-L1-uttryck utvärderades på tumör- och immunceller med hjälp av Ventana PD-L1 (SP263)-analysen och TAP-algoritmen (tumour area positivity), 58,7 % av patienterna hade TAP ≥ 1 % och 30,1 % TAP < 1 %.

OS och PFS var formellt testade vid en förplanerad interimsanalys (data vid brytpunkten 11 augusti 2021) efter en medianuppföljning på 9,8 månader. Effektresultaten presenteras i tabell 8 och figur 13. Mognaden för OS var 62 % och mognaden för PFS 84 %. IMFINZI + cytostatika (arm 1) visade statistiskt signifikant förbättring jämfört med placebo + cytostatika (arm 2) i OS och PFS.

Tabell 8. Effektresultat för TOPAZ-1-studien^a

	IMFINZI + gemcitabin och cisplatin (n = 341)	Placebo + gemcitabin och cisplatin (n = 344)
OS
Antal dödsfall (%)	198 (58,1)	226 (65,7)
Median-OS (månader) (95 % KI)^b	12,8 (11,1, 14,0)	11,5 (10,1, 12,5)
HR (95 % KI)^c	0,80 (0,66; 0,97)
p-värde^c,d	0,021
Medianuppföljning hos alla patienter (månader)	10,2	9,5
PFS
Antal händelser (%)	276 (80,9)	297 (86,3)
Median PFS (månader) (95 % KI)^b	7,2 (6,7, 7,4)	5,7 (5,6, 6,7)
HR (95 % KI)^c	0,75 (0,63; 0,89)
p-värde^c,e	0,001
Medianuppföljning hos alla patienter (månader)	7,2	5,6
ORR^f	91 (26,7)	64 (18,7)
Komplett respons n (%)	7 (2,1)	2 (0,6)
Partiell respons n (%)	84 (24,6)	62 (18,1)
DoR
Median DoR (månader) (95 % KI)^b	6,4 (5,9; 8,1)	6,2 (4,4; 7,3)

^a Analys för data vid brytpunkten 11 augusti 2021.

^b Beräknad med Kaplan-Meier-tekniken. KI för median beräknades enligt Brookmeyer-Crowley-metoden.

^c Analysen för HR utfördes med stratifierad Cox proportionell riskmodell och 2‑sidigt p-värde baserades på stratifierat log-rank-test, båda justerade för sjukdomsstatus och primärt tumörläge.

^d Vid interimsanalysen (data vid brytpunkten 11 augusti 2021) var OS p-värdet 0,021, vilket uppfyllde kravet på statistisk signifikans jämfört med tröskelvärdet på 0,03 för 4,9 % total 2-sidig alpha enligt Lan-DeMets alpha-spending-funktion med O’Brien Fleming-gränser med faktiskt antal observerade händelser.

^e Vid interimsanalysen (data vid brytpunkten 11 augusti 2021) var PFS p-värdet 0,001, vilket uppfyllde kravet på statistisk signifikans jämfört med tröskelvärdet på 0,0481 för 4,9 % total 2-sidig alpha enligt Lan-DeMets alpha-spending-funktion med Pocock-gränser med faktiskt antal observerade händelser.

^f Bekräftad objektiv respons

En ytterligare planerad uppföljningsanalys av OS (data vid brytpunkten 25 februari 2022) utfördes 6,5 månader efter interimsanalysen med en OS-mognad på 77 %. IMFINZI + cytostatika visade fortsättningsvis förbättring i OS jämfört med enbart cytostatika [HR = 0,76, (95 % KI: 0,64, 0,91)] och medianuppföljningen ökade till 12 månader.

Figur 12: Kaplan-Meier-kurva för OS, uppföljningsanalys av OS för data vid brytpunkten 25 februari 2022

Figur 13: Kaplan-Meier-kurva för PFS, inferentiell (primär) analys för data vid brytpunkten 11 augusti 2021

HCC – HIMALAYA-studie

Effekten av IMFINZI som monoterapi i kombination med en engångsdos av tremelimumab 300 mg utvärderades i HIMALAYA-studien, en randomiserad, öppen multicenterstudie på patienter med bekräftad icke-resektabel HCC som inte tidigare har fått systemisk behandling för HCC. Studien inkluderade patienter med levercancer av typen Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium C eller B (ej lämplig för lokoregional behandling) och Child-Pugh Score klass A.

Studien exkluderade patienter med hjärnmetastaser eller anamnes på hjärnmetastaser, samtidig infektion av hepatit B-virus och hepatit C-virus; aktiv eller tidigare dokumenterad gastrointestinal (GI) blödning inom 12 månader; ascites som kräver icke-farmakologisk intervention inom 6 månader; leverencefalopati inom 12 månader före behandlingsstart; aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar.

Patienter med esofagusvaricer inkluderades, förutom patienter med aktiv eller tidigare dokumenterad gastrointestinal blödning inom 12 månader före studiestart.

Randomiseringen stratifierades enligt makrovaskulär invasion (MVI) (ja vs. nej), etiologi av leversjukdom (bekräftat hepatit B-virus vs. bekräftat hepatit C-virus vs. andra) och ECOG-funktionsstatus (0 vs. 1). I HIMALAYA-studien randomiserades 1 171 patienter (1:1:1) till att få:

IMFINZI: durvalumab 1 500 mg var fjärde vecka.
Tremelimumab 300 mg som en engångsdos + IMFINZI 1 500 mg; följt av IMFINZI 1 500 mg var fjärde vecka.
Sorafenib 400 mg två gånger dagligen.

Tumörbedömningar gjordes var 8:e vecka under de första 12 månaderna och därefter var 12:e vecka. Överlevnadsbedömningar gjordes varje månad under de första 3 månaderna efter avslutad behandling och därefter varannan månad.

Det primära effektmåttet var överlägsenhet i OS för jämförelse av IMFINZI i kombination med en engångsdos av tremelimumab vs. sorafenib. De viktigaste sekundära målen var icke-underlägsenhet i OS följt av överlägsenhet för jämförelse av IMFINZI vs. sorafenib. Andra sekundära effektmått inkluderade PFS, prövarbedömda ORR och DoR enligt RECIST v1.1.

Demografin och sjukdomskarakteristika vid baslinjen var jämnt fördelade i studiearmarna. Baslinjedemografin för den totala studiepopulationen var följande: män (83,7 %), ålder < 65 år (50,4 %), vita (44,6 %), asiater (50,7 %), svarta eller afroamerikaner (1,7 %), övriga etniciteter (2,3 %), ECOG-funktionsstatus 0 (62,6 %), Child-Pugh Score klass A (99,5%), makrovaskulär invasion (25,2 %), extrahepatisk spridning (53,4 %), AFP vid baslinjen < 400 ng/ml (63,7 %), AFP vid baslinjen ≥ 400 ng/ml (34,5 %), viral etiologi; hepatit B (30,6%), hepatit C (27,2%), icke-infekterade (42,2%), utvärderbara PD-L1-data (86,3 %), PD-L1 TAP (Tumour area positivity) ≥ 1 % (38,9 %), PD-L1 TAP < 1 % (48,3 %) [analysen Ventana PD-L1 (SP263)].

Resultaten presenteras i tabell 9, figur 14 och figur 15.

Tabell 9. Effektresultat för HIMALAYA-studien för IMFINZI som ges i kombination med en engångsdos av tremelimumab 300 mg och IMFINZI som monoterapi jämfört med sorafenib

	IMFINZI + tremelimumab 300 mg (n = 393)	Sorafenib (n = 389)	IMFINZI (n = 389)
Varaktighet av uppföljningen
Medianvaraktighet av uppföljningen (månader)^a	33,2	32,2	32,6
OS
Antal dödsfall (%)	262 (66,7)	293 (75,3)	280 (72,0)
Median-OS (månader) (95 % KI)	16,4 (14,2; 19,6)	13,8 (12,3; 16,1)	16,6 (14,1; 19,1)
Riskkvot (95 % KI)^b,c	0,78 (0,66; 0,92)		-
p-värde^d	0,0035		-
Riskkvot (95 % KI)^b,c,e	-	0,86 (0,73; 1,03)
PFS
Antal händelser (%)	335 (85,2)	327 (84,1)	345 (88,7)
Median PFS (månader) (95 % KI)	3,78 (3,68–5,32)	4,07 (3,75–5,49)	3,65 (3,19–3,75)
Riskkvot (95 % KI)	0,90 (0,77; 1,05)		-
Riskkvot (95 % KI)	-	1,02 (0,88; 1,19)
ORR
ORR n (%)^f	79 (20,1)	20 (5,1)	66 (17,0)
Komplett respons n (%)	12 (3,1)	0	6 (1,5)
Partiell respons n (%)	67 (17,0)	20 (5,1)	60 (15,4)
DoR
Median DoR (månader)	22,3	18,4	16,8

^a Beräknat med omvänd Kaplan-Meier-teknik (med omvänd censorindikator).

^b Baserat på stratifierad Cox-modell justerad för behandling, etiologi av leversjukdom (HBV vs. HCV vs. andra), ECOG (0 vs. 1).

^c Utförd med hjälp av stratifierat log-rank-test justerat för behandling, etiologi av leversjukdom (HBV vs. HCV vs. andra), ECOG (0 vs. 1) och makrovaskulär invasion (ja vs. nej).

^d Baserat på en Lan-DeMets alpha-spending-funktion med O’Brien-Fleming-gränser och det faktiska antalet observerade händelser var gränsen för att deklarera statistisk signifikans för IMFINZI + tremelimumab 300 mg jämfört med sorafenib 0,0398 (Lan och DeMets 1983).

^e Icke-underlägsenhetsmarginalen för riskkvot (IMFINZI vs. sorafenib) är 1,08 med 95,67 % konfidensintervall baserat på Lan-DeMets alpha-spending-funktion med O’Brien-Fleming-gränser och det faktiska antalet observerade händelser (Lan och DeMets 1983). P-värde baserat på testning av överlägsenhet av IMFINZI vs. sorafenib var 0,0674 och uppfyllde inte kravet på statistisk signifikans.

^f Bekräftad objektiv respons.

KI = konfidensintervall

Figur 14. Kaplan-Meier-kurva för OS för IMFINZI i kombination med en engångsdos av tremelimumab 300 mg

Figur 15. Kaplan-Meier-kurva för OS för IMFINZI som monoterapi

Figur 15

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för IMFINZI i kombination med tremelimumab för barn och ungdomar yngre än 18 år har inte fastställts. Studie D419EC00001 var en öppen multicenterstudie med en dosbestämnings- och dosexpansionsfas för att utvärdera säkerheten, den preliminära effekten och farmakokinetiken av IMFINZI i kombination med tremelimumab följt av IMFINZI som monoterapi hos pediatriska patienter med avancerade, maligna, solida tumörer (förutom primära tumörer i centrala nervsystemet) som hade sjukdomsprogression och för vilka det inte finns någon standardbehandling. Studien inkluderade 50 pediatriska patienter från 1 till 17 år med primära tumörkategorier: neuroblastom, solid tumör och sarkom. Patienterna fick antingen IMFINZI 20 mg/kg i kombination med tremelimumab 1 mg/kg eller IMFINZI 30 mg/kg i kombination med tremelimumab 1 mg/kg intravenöst var fjärde vecka i 4 cykler följt av IMFINZI som monoterapi var fjärde vecka. I dosbestämningsfasen fick patienterna IMFINZI som monoterapi i en cykel före kombinationsbehandlingen med IMFINZI och tremelimumab; 8 patienter i denna fas avslutade dock behandlingen innan de fick tremelimumab. Av de 50 patienter som inkluderades i studien fick därmed 42 patienter IMFINZI i kombination med tremelimumab och 8 patienter enbart IMFINZI. I dosexpansionsfasen rapporterades en ORR på 5,0 % (1/20 patienter) i analyssetet utvärderingsbart avseende svar. Inga nya säkerhetssignaler observerades relaterat till de kända säkerhetsprofilerna för IMFINZI och tremelimumab hos vuxna. Se avsnitt Dosering för information om användning för pediatrisk population.

Farmakokinetiken (PK) för durvalumab utvärderades för IMFINZI som monoterapi, i kombination med cytostatika, i kombination med tremelimumab och platinum-baserad cytostatikabehandling och i kombination med tremelimumab.

PK för durvalumab studerades hos 2 903 patienter med solida tumörer och doser från 0,1 till 20 mg/kg som administrerades intravenöst en gång varannan, var tredje eller var fjärde vecka som monoterapi. PK-exponering ökade mer än dosproportionellt (icke‑linjär PK) vid doser < 3 mg/kg, och dosproportionellt (linjär PK) vid doser ≥ 3 mg/kg. Steady state uppnåddes vid cirka 16 veckor. Baserat på PK-populationsanalys som innefattade 1 878 patienter som fick durvalumab monoterapi i dosintervallet ≥ 10 mg/kg varannan vecka var det geometriska medelvärdet för steady state-distributionsvolym (V_ss) 5,64 l. Durvalumabs clearance (CL) minskade över tid vilket ledde till ett geometriskt medelvärde för steady state-clearance (CL_ss) på 8,16 ml/timme vid dag 365; minskningen av CL_ss ansågs inte kliniskt relevant. Den terminala halveringstiden (t_1/2), baserat på CL vid baslinjen, var cirka 18 dagar. Det fanns ingen kliniskt betydelsefull skillnad i PK mellan durvalumab som monoterapi, i kombination med cytostatika, i kombination med tremelimumab och platinum-baserad cytostatikabehandling och i kombination med tremelimumab. De primära elimineringsvägarna för durvalumab är proteinkatabolism via retikuloendoteliala systemet eller målmedierad disposition.

Särskilda populationer

Ålder (19–96 år), kroppsvikt (31–149 kg), kön, positivt status för anti-läkemedelsantikropp (ADA), albuminnivåer, LDH-nivåer, kreatininnivåer, lösligt PD‑L1, tumörtyp, etnicitet eller ECOG-status hade ingen kliniskt signifikant effekt på PK för durvalumab.

Nedsatt njurfunktion

Lindrigt (kreatininclearance (CrCL) 60 till 89 ml/min) och måttligt nedsatt njurfunktion (CrCL 30 till 59 ml/min) hade ingen kliniskt signifikant effekt på PK för durvalumab. Effekten av gravt nedsatt njurfunktion (CrCL 15 till 29 ml/min) på PK för durvalumab är okänd, men eftersom monoklonala IgG-antikroppar inte primärt utsöndras via njurvägarna, så förväntas inte en förändrad njurfunktion påverka durvalumabexponering.

Nedsatt leverfunktion

Lindrigt nedsatt leverfunktion (bilirubin ≤ ULN och ASAT > ULN eller bilirubin > 1,0 till 1,5 × ULN oavsett ASAT) eller måttligt nedsatt leverfunktion (bilirubin > 1,5 till 3 x ULN oavsett ASAT) hade ingen kliniskt signifikant effekt på PK för durvalumab. Effekten av gravt nedsatt leverfunktion (bilirubin > 3,0 x ULN oavsett ASAT) på farmakokinetiken för durvalumab är okänd, men eftersom monoklonala IgG-antikroppar inte primärt utsöndras via levern, så förväntas inte en förändrad leverfunktion påverka durvalumabexponering.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för durvalumab i kombination med tremelimumab utvärderades i en studie på 50 pediatriska patienter från 1 till 17 år (studie D419EC00001). Patienterna fick antingen durvalumab 20 mg/kg i kombination med tremelimumab 1 mg/kg eller durvalumab 30 mg/kg i kombination med tremelimumab 1 mg/kg intravenöst var fjärde vecka i 4 cykler följt av durvalumab som monoterapi var fjärde vecka. Baserat på PK-populationsanalys var den systemiska exponeringen för durvalumab hos pediatriska patienter ≥ 35 kg som fick durvalumab 20 mg/kg var fjärde vecka liknande den hos vuxna som fick durvalumab 20 mg/kg var fjärde vecka, medan exponeringen hos pediatriska patienter (≥ 35 kg) som fick durvalumab 30 mg/kg var fjärde vecka var ungefär 1,5 gånger högre jämfört med exponeringen hos vuxna som fick durvalumab 20 mg/kg var fjärde vecka. Hos pediatriska patienter < 35 kg som fick durvalumab 30 mg/kg var fjärde vecka var den systemiska exponeringen liknande den hos vuxna som fick durvalumab 20 mg/kg var fjärde vecka.

Karcinogenicitet och mutagenicitet

Den karcinogena och gentoxiska potentialen för durvalumab har inte utvärderats.

Reproduktionstoxikologi

Så som rapporteras i litteraturen spelar PD‑1/PD‑L1-vägen en central roll när det gäller att bevara graviditet genom att upprätthålla moderns immuntolerans mot fostret, och i allogena dräktighetsmodeller hos mus visades att en störning av PD‑L1-signalering ledde till en ökad förlust av foster. I reproduktionsstudier på djur associerades administrering av durvalumab till dräktiga cynomolgusapor från bekräftad dräktighet till och med nedkomst, med passage över placenta men inte med toxicitet hos modern eller effekter på fosterutveckling, dräktighetsutfall eller postnatal utveckling. Exponeringsnivåerna var cirka 18 gånger högre än de som observeras vid den kliniska dosen av durvalumab på 10 mg/kg (baserat på AUC).

Försumbara nivåer av durvalumab återfanns i mjölk hos cynomolgusapa dag 28 efter födsel.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 50 mg durvalumab.

En injektionsflaska med 2,4 ml koncentrat innehåller 120 mg durvalumab.

En injektionsflaska med 10 ml koncentrat innehåller 500 mg durvalumab.

Durvalumab framställs i mammalieceller (äggstocksceller från kinesisk hamster) med rekombinant DNA-teknik.

Förteckning över hjälpämnen

Histidin

Histidinhydrokloridmonohydrat

Trehalosdihydrat

Polysorbat 80

Vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Durvalumab

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Durvalumab is a human immunoglobulin G1 (IgG1) kappa monoclonal antibody (MAb) directed against programmed cell death ligand 1 (PD-L1).

According to the EU EMA guideline for Environmental Risk Assessment of pharmaceuticals (Ref. 1) and guidance for Environmental Classification of Pharmaceuticals in www.fass.se (Ref. 2), vitamins, electrolytes, amino acids, peptides, proteins, carbohydrates and lipids are exempted because they are unlikely to result in significant risk to the environment.

Enligt den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA:s riktlinjer för miljörisk-bedömningar av läkemedelssubstanser (EMA/CHMP/SWP/4447/00), är vitaminer, elektrolyter, aminosyror, peptider, proteiner, kolhydrater, lipider, vacciner och växtbaserade läkemedel undantagna då de inte bedöms medföra någon betydande risk för miljön.

This justifies the phrase:

Användning av peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

(Use of peptides has been considered to result in insignificant environmental impact).

References

Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP); Guideline on the Environmental Risk Assessment of Medicinal Products for Human Use. 1 June 2006, Ref EMEA/CPMP/SWP/4447/00.
Environmental Classification of Pharmaceuticals in www.fass.se – Guidance for Pharmaceutical Companies. (2012 v2).

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

3 år.

Färdigberedd infusionsvätska, lösning

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har visats i upp till 30 dagar vid 2 °C till 8 °C och i upp till 24 timmar vid rumstemperatur (upp till 25 °C), från tidpunkten för beredning.

Ur ett mikrobiologiskt perspektiv ska den färdigberedda infusionslösningen användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstider och förvaringsförhållanden, före och under användning, användarens ansvar och ska normalt inte överstiga 24 timmar vid 2 °C till 8 °C eller 12 timmar vid rumstemperatur (upp till 25 °C), såvida inte spädning har ägt rum under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).

Får ej frysas.

Förvaras i originalkartongen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Beredning av lösning

IMFINZI levereras som en endos-injektionsflaska och innehåller inga konserveringsmedel. Aseptisk teknik måste iakttas.

Inspektera läkemedlet visuellt med avseende på partiklar och missfärgning. IMFINZI är en klar till opaliserande, färglös till svagt gulaktig lösning. Kassera injektionsflaskan om lösningen är grumlig, missfärgad eller innehåller synliga partiklar. Skaka inte injektionsflaskan.

Dra upp erforderlig volym från injektionsflaskan(flaskorna) med IMFINZI och överför till en droppåse (iv) som innehåller natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, eller glukos 50 mg/ml (5 %) injektionsvätska, lösning. Blanda spädd lösning genom att vända påsen försiktigt. Den slutliga koncentrationen av den beredda lösningen ska vara mellan 1 mg/ml och 15 mg/ml. Lösningen får inte frysas eller skakas.

Kassera eventuellt oanvänt koncentrat som är kvar i injektionsflaskan.

Administrering

Administrera infusionslösningen intravenöst under 1 timme genom en intravenös slang med ett sterilt, lågproteinbindande inline-filter på 0,2 eller 0,22 mikrometer.

Andra läkemedel får inte administreras samtidigt genom samma infusionsslang.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Koncentrat till infusionsvätska, lösning (sterilt koncentrat).

Klar till opaliserande, färglös till svagt gulaktig lösning, fri från synliga partiklar. Lösningen har ett pH på cirka 6,0 och en osmolalitet på cirka 400 mOsm/kg.

Fass-text

Indikationer

Kontraindikationer

Dosering

Varningar och försiktighet

Interaktioner

Graviditet

Amning

Fertilitet

Trafik

Biverkningar

Överdosering

Farmakodynamik

Farmakokinetik

Prekliniska uppgifter

Innehåll

Blandbarhet

Miljöpåverkan

Durvalumab

Detaljerad miljöinformation

Hållbarhet, förvaring och hantering

Egenskaper hos läkemedelsformen

Förpackningsinformation

Användning av kakor på Fass.se

Nödvändiga kakor

Användarvänlighetskakor PÅ AV

Statistikkakor PÅ AV

Durvalumab

Detaljerad miljöinformation

Förpackningsinformation

Användarvänlighetskakor
PÅ AV

Statistikkakor
PÅ AV