LUMYKRAS som monoterapi är avsett för behandling av vuxna patienter med avancerad icke‑småcellig lungcancer (NSCLC) med KRAS G12C‑mutation, vid progression efter minst en tidigare linje av systemisk behandling.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandling med LUMYKRAS ska sättas in av en läkare med erfarenhet av att använda läkemedel mot cancer.

Förekomst av en KRAS G12C‑mutation måste bekräftas med ett validerat test innan behandling med LUMYKRAS sätts in.

Dosering

Rekommenderad dos är 960 mg sotorasib (åtta 120 mg‑tabletter) en gång dagligen vid samma tid varje dag.

Behandlingstid

Behandling med LUMYKRAS rekommenderas till sjukdomsprogression eller tills oacceptabel toxicitet uppträder.

Missade doser eller kräkningar

Om det har gått mindre än 6 timmar sedan den schemalagda doseringen, ska patienten ta dosen som vanligt. Om det har gått mer än 6 timmar sedan den schemalagda doseringen, ska patienten inte ta dosen. Behandlingen ska fortsätta enligt ordination nästa dag.

Om kräkningar inträffar efter intaget av LUMYKRAS, får inte patienten ta en extra dos samma dag. Behandlingen ska fortsätta enligt ordination nästa dag.

Dosändringar

Dosen ska justeras baserat på LUMYKRAS‑toxicitet. De anvisningar för dosreduktion som anges här baseras på kliniska data. Farmakokinetiska data (PK-data) tyder på en liknande exponering vid lägre sotorasibdoser (se avsnitt Farmakokinetik). Dosreduktionsnivåerna sammanfattas i tabell 1. Dosändringar vid biverkningar anges i tabell 2.

Om toxicitet inträffar är högst två dosreduktioner tillåtna. LUMYKRAS måste sättas ut om inte patienten tolererar minimidosen på 240 mg en gång dagligen.

Tabell 1. Rekommenderade dosreduktionsnivåer för sotorasib

Tabell 2. Rekommenderade dosändringar för sotorasib

ALAT = alaninaminotransferas; ASAT = aspartataminotransferas; ULN = övre normalgräns

^a Gradering definierad av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 5.0

Särskilda populationer

Äldre

Begränsade tillgängliga data avseende säkerhet och effekt av LUMYKRAS hos patienter 75 år och äldre tyder inte på att dosjustering krävs hos äldre patienter (se avsnitt Biverkningar och Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lätt nedsatt leverfunktion.

Användning av LUMYKRAS rekommenderas inte för patienter med måttligt (Child‑Pugh B) och gravt (Child‑Pugh C) nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lätt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance (CrCL) ≥ 60 ml/min). LUMYKRAS har inte studerats för patienter med måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion (CrCL < 60 ml/min). Därför ska försiktighet iakttas vid behandling av patienter med måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion samt vid terminal njursvikt (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av LUMYKRAS för en pediatrisk population avseende behandling av icke‑småcellig lungcancer.

Administreringssätt

LUMYKRAS är avsett för oral användning. Tabletterna måste sväljas hela. Det finns inga data som stöder administrering av LUMYKRAS om tabletterna tuggas, krossas eller delas, men tabletterna kan blandas i vatten (se nedan). Tabletterna kan tas med eller utan föda.

Administrering till patienter som har svårt att svälja fast föda

Patienterna ska blanda tabletterna med 120 ml rumstempererat, icke‑kolsyrat vatten utan att krossa dem. Andra typer av vätskor får inte användas. Patienterna ska röra om tills tabletterna är upplösta i mindre delar (tabletterna löses inte upp helt) och dricka blandningen direkt. Blandningens färg kan variera från ljusgul till klargul. Behållaren måste sköljas med ytterligare 120 ml vatten, vilket ska drickas direkt. Om inte blandningen dricks direkt måste patienterna röra om igen för att säkerställa att tabletterna fördelas i vattnet. Blandningen måste kasseras om den inte dricks inom 2 timmar.

Om administrering genom en NG‑sond (nasogastrisk) eller en PEG‑slang (perkutan endoskopisk gastrostomi) krävs, följ processen ovan för den ursprungliga blandningen och för ursköljningen av 120 mg‑tabletterna. Den dispergerade suspensionen och sköljningen ska administreras enligt instruktionerna från tillverkaren av NG‑sonden eller PEG‑slangen med lämpliga vattenspolningar. Administrera blandningen inom 2 timmar efter beredningen, förvarad i rumstemperatur.

Hepatotoxicitet

Sotorasib kan orsaka hepatotoxicitet, vilket kan leda till läkemedelsinducerad leverskada och hepatit. Sotorasib har förknippats med övergående förhöjda serumtransaminaser (ALAT och ASAT). Dessa förhöjda värden gick ned eller blev normala med dosjustering eller permanent utsättning av behandlingen och resulterade inte i några fall av leversvikt eller dödlig utgång i kliniska studier. Bland patienterna som drabbades av hepatotoxicitet hade 38 % hepatotoxicitet som ledde till dosavbrott eller dosreduktion. Totalt fick 26 % av patienterna med hepatotoxicitet samtidig behandling med kortikosteroider. Fall av förhöjda leverenzymvärden kan vara asymptomatiska. Patienternas leverfunktion (ALAT, ASAT och totalt bilirubin) ska övervakas innan behandling med LUMYKRAS påbörjas, var tredje vecka under de första tre behandlingsmånaderna och sedan en gång i månaden eller enligt vad som är kliniskt indicerat, med mer frekventa tester av patienter som utvecklar förhöjda transaminas‑ eller bilirubinvärden. Baserat på laboratorieavvikelsernas svårighetsgrad måste behandlingen med LUMYKRAS avbrytas tills återhämtning till ≤ grad 1 eller tills utgångsvärdet har uppnåtts, och dosen måste antingen ändras eller behandlingen sättas ut permanent enligt rekommendation (se avsnitt Dosering).

Interstitiell lungsjukdom/pneumonit

Interstitiell lungsjukdom/pneumonit har drabbat patienter som behandlas med LUMYKRAS och tidigare har exponerats för immunterapi eller strålbehandling (se avsnitt Biverkningar). Övervaka patienterna med avseende på nya eller förvärrade lungsymtom som tyder på interstitiell lungsjukdom/pneumonit (t.ex. dyspné, hosta och feber). Avbryt omedelbart behandlingen med LUMYKRAS hos patienter med misstänkt interstitiell lungsjukdom/pneumonit och sätt ut LUMYKRAS permanent om inga andra potentiella orsaker till interstitiell lungsjukdom/pneumonit identifieras (se avsnitt Dosering).

Nedsatt leverfunktion

Det finns inga data om klinisk säkerhet och effekt av LUMYKRAS vid administrering av flera doser till patienter med måttligt och gravt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh B och C). Ingen dosrekommendation kan göras.

Laktosintolerans

LUMYKRAS innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos‑galaktosmalabsorption.

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Enligt in vitro‑studier metaboliseras sotorasib av cytokrom P450 (CYP) 2C8, CYP3A4 och CYP3A5, och är ett substrat för P‑glykoprotein (P‑gp). Sotorasib var en inducerare av CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 och CYP2C19 in vitro. Sotorasib är en in vitro‑hämmare av CYP2C8, CYP2D6 och CYP3A. Enligt in vitro‑studier är sotorasib en hämmare av human organisk anjontransportör (OAT)1/3, OATP1B1, bröstcancerresistensprotein (BCRP) och P‑gp.

Andra läkemedels påverkan på sotorasib

Syraneutraliserande medel

Samadministrering av sotorasib och en PPI (omeprazol) eller en H2‑receptorantagonist (famotidin) ledde till en minskning av sotorasibkoncentrationerna.

Under icke‑fastande förhållanden (måltider med standardantal kalorier och måttlig fettandel) resulterade samadministrering av flera doser omeprazol med en enkeldos 960 mg sotorasib i en minskning av sotorasibs C_max med 65 % och AUC med 57 %. Samadministrering av en enkeldos famotidin, given 10 timmar före och 2 timmar efter en enkeldos 960 mg sotorasib, minskade sotorasibs C_max med 35 % och AUC med 38 %.

Under fastande förhållanden resulterade samadministrering av flera doser omeprazol med en enkeldos 960 mg sotorasib i en minskning av sotorasibs C_max med 57 % och AUC med 42 %. Under fastande förhållanden resulterade samadministrering av upprepade doser omeprazol och en enkeldos 960 mg sotorasib med 240 ml sur dryck (cola med socker) i en minskning av sotorasibs C_max med 32 % och AUC med 23 %. Den kliniska relevansen av den minskade sotorasibexponeringen när sotorasib samadministreras med omeprazol och cola är oklar. Sotorasibs effekt kan minska.

Om samadministrering av LUMYKRAS och ett syraneutraliserande medel (t.ex. en PPI eller en H₂‑receptorantagonist) krävs ska LUMYKRAS tas med en sur dryck (t.ex. cola). Alternativt ska LUMYKRAS tas 4 timmar före eller 10 timmar efter administrering av lokalverkande antacida.

CYP3A4‑hämmare

Samadministrering med flera doser av itrakonazol (en stark CYP3A4- och P‑gp‑hämmare) ökade inte sotorasibexponeringen i kliniskt signifikant omfattning. Ingen dosjustering av LUMYKRAS rekommenderas vid samadministrering med CYP3A4‑hämmare.

Starka CYP3A4‑inducerare

Samadministrering av sotorasib och flera doser av en stark CYP3A4‑inducerare (rifampicin) minskade sotorasibs C_max med 35 % och AUC med 51 %. Samadministrering av starka CYP3A4‑inducerare (t.ex. rifampicin, karbamazepin, enzalutamid, mitotan, fenytoin och johannesört) och LUMYKRAS rekommenderas inte, eftersom de kan minska sotorasibexponeringen.

Sotorasibs påverkan på andra läkemedel

CYP3A4‑substrat

Sotorasib är en måttlig CYP3A4‑inducerare. Samadministrering av sotorasib och CYP3A4‑substrat ledde till en minskning av deras plasmakoncentrationer, vilket kan minska effekten av dessa substrat.

Samadministrering av sotorasib och midazolam (ett känsligt CYP3A4‑substrat) minskade midazolams C_max med 48 % och AUC med 53 %.

Undvik samadministrering av LUMYKRAS och CYP3A4‑substrat med smala terapeutiska index, inklusive, men inte begränsat till, alfentanil, ciklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, hormonella preventivmedel, pimozid, kinidin, sirolimus och takrolimus. Om samadministrering är nödvändig, ska CYP3A4‑substratdosen justeras enligt gällande produktresumé.

CYP2B6‑, CYP2C8‑, CYP2C9‑ och CYP2C19‑substrat

Enligt in vitro‑data kan sotorasib ha potential att inducera CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 och CYP2C19. Den kliniska relevansen av dessa fynd är okänd. När sotorasib samadministreras med läkemedel som metaboliseras av dessa enzym, rekommenderas lämplig monitorering.

CYP2D6‑substrat

Enligt in vitro‑data kan sotorasib ha potential att hämma CYP2D6. Den kliniska relevansen av dessa fynd är okänd. När LUMYKRAS samadministreras med CYP2D6‑substrat (t.ex. flekainid, propafenon och metoprolol) rekommenderas lämplig monitorering.

BCRP‑substrat

LUMYKRAS är en svag BCRP‑hämmare. Samadministrering av LUMYKRAS och ett BCRP‑substrat ledde till ökade plasmakoncentrationer av BCRP‑substratet, vilket kan öka effekten av substratet.

Samadministrering av LUMYKRAS och rosuvastatin (ett BCRP‑substrat) ökade rosuvastatins C_max med 70 % och AUC med 34 %.

När LUMYKRAS samadministreras med ett BCRP‑substrat, inklusive men inte begränsat till lapatinib, metotrexat, mitoxantron, rosuvastatin och topotekan, ska du övervaka med avseende på biverkningar av BCRP‑substratet och minska BCRP‑substratdosen enligt den gällande produktresumén.

Sotorasibs påverkan på P‑gp‑substrat

Samadministrering av sotorasib och digoxin (ett substrat för P‑glykoprotein [P‑gp]) ökade digoxins C_max 1,9 gånger och AUC_inf 1,2 gånger, jämfört med digoxin administrerat ensamt. Samadministrering av LUMYKRAS och P‑gp‑substrat med smala terapeutiska index rekommenderas inte. Om samadministrering är nödvändig, ska P‑gp‑substratdoseringen justeras enligt gällande produktresumé.

Fertila kvinnor/preventivmedel

Fertila kvinnor måste rådas att undvika graviditet medan de tar LUMYKRAS. Fertila kvinnor som får LUMYKRAS måste använda en högeffektiv preventivmetod under behandlingen och i minst 7 dagar efter den sista dosen av LUMYKRAS. LUMYKRAS kan minska effektiviteten hos hormonella preventivmedel. Därför ska kvinnor som använder hormonella preventivmedel även använda en barriärmetod.

Graviditet

Det finns inga data från användning av sotorasib hos gravida kvinnor. Data från djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). LUMYKRAS rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel. Patienterna måste informeras om de potentiella riskerna för fostret om LUMYKRAS används under graviditeten, eller om patienten blir gravid medan hon tar LUMYKRAS.

Det är okänt om sotorasib eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. LUMYKRAS ska inte användas under amning.

Kliniska studier avseende sotorasibs påverkan på fertilitet saknas.

LUMYKRAS har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna var diarré (34 %), illamående (25 %) och trötthet (21 %). De vanligaste svåra (grad ≥ 3) biverkningarna var förhöjt ALAT‑värde (5 %), förhöjt ASAT‑värde (4 %) och diarré (4 %). De vanligaste biverkningarna som ledde till permanent utsättning av behandlingen var förhöjt ALAT‑värde (1 %), förhöjt ASAT‑värde (1 %) och läkemedelsinducerad leverskada (1 %). De vanligaste biverkningarna som ledde till dosjustering var förhöjt ALAT‑värde (6 %), diarré (6 %), förhöjt ASAT‑värde (6 %), illamående (3 %), förhöjt alkaliskt fosfatas i blodet (3 %) och kräkningar (2 %).

Biverkningar i tabellform

Biverkningar som har rapporterats i kliniska studier av LUMYKRAS visas i tabell 3 nedan. Frekvenskategorierna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje klassificering av organsystem presenteras biverkningarna i fallande svårighetsgrad.

Säkerheten för LUMYKRAS utvärderades hos 359 patienter med KRAS G12C‑muterade solida tumörer. Patienterna fick 960 mg peroralt en gång dagligen som monoterapi. Mediantiden för exponering för LUMYKRAS var 4,1 månader (intervall: 0,02 till 21).

Tabell 3. Biverkningar

^a Buksmärta inkluderar buksmärta, smärta i övre delen av buken och smärta i nedre delen av buken

Beskrivning av utvalda biverkningar

Förhöjda leverenzymvärden

I kliniska studier har övergående förhöjningar av serumtransaminaser observerats (se avsnitt Varningar och försiktighet). Förhöjningar av ALAT inträffade hos 14 % av försökspersonerna och förhöjningar av ASAT inträffade hos 16 % av försökspersonerna, med en mediantid till inträdande på 8 veckor (intervall: 1 till 42) respektive 8 veckor (intervall: 0 till 42). Förhöjningar av ALAT resulterade i dosavbrott och/eller dosreduktion hos 6,1 % av försökspersonerna, och förhöjningar av ASAT resulterade i dosavbrott och/eller dosreduktion hos 6,1 % av försökspersonerna.

Interstitiell lungsjukdom/pneumonit

I kliniska studier inträffade interstitiell lungsjukdom/pneumonit hos 0,8 % av de 359 patienterna som fick LUMYKRAS. Alla fall var av grad 3 eller 4 vid debuten. Mediantiden till debut av interstitiell lungsjukdom/pneumonit var 2 veckor (intervall: 2 till 18 veckor). LUMYKRAS sattes ut på grund av interstitiell lungsjukdom/pneumonit hos 0,6 % av patienterna (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Äldre

I kliniska studier observerades inga övergripande skillnader i säkerhet eller effekt mellan äldre patienter (≥ 65 år) och yngre patienter (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Vid överdosering ska patienten behandlas symptomatiskt och stödåtgärder vidtas efter behov. Det finns ingen specifik antidot för överdosering med LUMYKRAS.

Verkningsmekanism

Sotorasib är en selektiv KRAS G12C‑hämmare (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue) som binder kovalent och irreversibelt till KRAS G12C:s unika cystein. Sotorasibs inaktivering av KRAS G12C (en onkogen ”driver” för tumörgenes) blockerar tumörcellernas signalering och överlevnad, hämmar celltillväxten och främjar apoptos selektivt i tumörer som rymmer KRAS G12C.

Klinisk effekt och säkerhet

LUMYKRAS för behandling av patienter med tidigare behandlad KRAS G12C‑muterad NSCLC (CodeBreaK 100)

Effekten av LUMYKRAS utvärderades i en enkelarmad, oblindad, multicenterstudie (CodeBreaK 100) hos patienter med lokalt avancerad eller metastatisk KRAS G12C‑muterad NSCLC som progredierat efter tidigare behandling. Viktiga inklusionskriterier var progression på en immuncheckpointhämmare och/eller platinumbaserad kemoterapi, och efter målriktad behandling om onkogena driver‑mutationer identifierades, en funktionsstatus enligt Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) på 0 eller 1 samt minst en mätbar lesion enligt definition i Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST v1.1). Alla patienter var tvungna att ha KRAS G12C‑muterad NSCLC prospektivt identifierad i tumörprover med ett validerat test (Qiagen therascreen^® KRAS RGQ PCR Kit) utfört på ett centrallaboratorium. Patienter med nedsatt njurfunktion, nedsatt leverfunktion och aktiva hjärnmetastaser uteslöts.

Totalt 126 patienter deltog och behandlades med LUMYKRAS 960 mg en gång dagligen som monoterapi fram tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. 124 patienter hade minst en mätbar lesion vid baslinjen, bedömd enligt en Blinded Independent Central Review (BICR) enligt RECIST v1.1, och inkluderades i analysen för svarsrelaterade effektresultat. Medianbehandlingstiden var 5,5 månader (intervall: 0 till 15). 48 % av patienterna behandlades i ≥ 6 månader och 33 % av patienterna behandlades i ≥ 9 månader.

Det primära effektmåttet var objektiv svarsfrekvens (ORR) definierad som andelen patienter som uppnådde CR eller PR, utvärderat enligt en BICR enligt RECIST v1.1. Ytterligare effektmått var responsduration (DOR), sjukdomskontrollfrekvens (DCR) definierad som andelen patienter som uppnådde CR, PR och stabil sjukdom, tid till svar (TTR), progressionsfri överlevnad (PFS) och total överlevnad (OS).

Studiepopulationens demografi och sjukdomskarakteristika vid baslinjen var: medianålder 64 år (intervall: 37 till 80); 50 % kvinnor; 82 % vita, 15 % asiatiska, 2 % svarta; 70 % med ECOG PS 1; 96 % med stadium IV‑sjukdom; 99 % med icke‑skvamös histologi; 81 % tidigare rökare, 12 % nuvarande rökare och 5 % som aldrig rökt.

Alla patienter hade fått minst 1 tidigare linje av systemisk behandling för metastatisk NSCLC, 43 % hade fått endast 1 tidigare behandlingslinje, 35 % hade fått 2 tidigare behandlingslinjer, 22 % hade fått 3 tidigare behandlingslinjer, 91 % hade fått tidigare immunterapi mot PD‑1/PD‑L1, 90 % hade fått tidigare platinumbaserad kemoterapi och 81 % hade fått både platinumbaserad kemoterapi och behandling mot PD‑1/PD‑L1. Extratorakala metastaser med känd lokalisering innefattade 48 % skelett, 21 % hjärna och 21 % lever.

Effektresultaten sammanfattas i tabell 4.

Tabell 4. Effektresultat i CodeBreaK 100 för patienter med KRAS G12C‑muterad NSCLC

KI = konfidensintervall; DOR = responsduration; ORR = objektiv svarsfrekvens

^a Svarsrelaterat effektutfall

^b Uppskattat med Kaplan‑Meier‑metoden

^c Baserat på data t.o.m. 1 december 2020

^d Baserat på data t.o.m. 20 juni 2021

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för LUMYKRAS för alla grupper av den pediatriska populationen för NSCLC (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Villkorat godkännande för försäljning

Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”villkorat godkännande för försäljning”. Detta innebär att det ska inkomma ytterligare evidens för detta läkemedel.

Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

Absorption

Sotorasibs biotillgänglighet har inte undersökts hos människa. Efter peroral administrering av en singeldos absorberades sotorasib med mediantid till maximal koncentration på 1 timme.

Effekt av föda

Efter administrering av sotorasib med en fettrik, kaloririk måltid sågs ingen effekt på C_max, medan AUC ökade med 38 % jämfört med administrering under fastande förhållanden. Sotorasib kan administreras med eller utan föda.

Distribution

Den geometriska genomsnittliga skenbara distributionsvolymen efter dagligt, peroralt intag av 960 mg sotorasib under 8 efterföljande dagar var 211 liter (fastställt med icke‑kompartmentanalys). In vivo var sotorasibs plasmaproteinbindning 97,6 % och sotorasib bands företrädesvis till surt alfa‑1‑glykoprotein in vitro.

Metabolism

Sotorasibs viktigaste metabolismvägar var icke‑enzymatisk konjugation och oxidativ metabolism. Enligt in vitro‑studier metaboliseras sotorasib av cytokrom P4502C8, CYP3A4 och CYP3A5, och är ett substrat för P‑glykoprotein (P‑gp). Primära cirkulerande metaboliter efter administrering av en enkel, peroral, radioaktiv sotorasibdos på 720 mg var en cysteinaddukt (som bildades genom hydrolys av en glutationaddukt) och en oxidativ metabolit som resulterade från CYP3A‑medierad klyvning av piperazinakrylamiddelen. Ingen av dessa metaboliter var farmakologiskt aktiv.

Eliminering

Geometriskt genomsnittligt skenbart clearance efter 960 mg sotorasib peroralt en gång dagligen under 8 efterföljande dagar var 26,2 liter/timme (fastställt med icke‑kompartmentanalys). Den genomsnittliga halveringstiden är 5 timmar. Steady state nåddes inom 22 dagar och förblev stabilt. Sotorasib elimineras främst via faeces. Ungefär 74 % av dosen återfinns i faeces och 6 % (1 % oförändrat) återfinns i urin.

Linjäritet/icke‑linjäritet

Sotorasib uppvisade icke‑linjär farmakokinetik, då studier över ett intervall av enkla och multipla perorala doser om 180 till 960 mg en gång dagligen resulterade i C_max och AUC_{0‑24 timmar} som var mindre än dosproportionella. De genomsnittliga värdena för C_max och AUC_{0‑24 timmar} efter upprepad dosering var liknande för alla doseringsregimer från 180 mg peroralt en gång dagligen till 960 mg peroralt en gång dagligen. Exponeringen för sotorasib minskar med tiden under en doseringsregim på 960 mg peroralt en gång dagligen, tills steady state uppnås. Steady state‑plasmakoncentrationer uppnåddes efter ungefär 3 veckor i kliniska fas I- och fas II‑studier för alla sotorasibdoser.

Farmakokinetik i särskilda populationer

De inledande resultaten av en populations‑PK‑analys antyder inga kliniskt betydelsefulla skillnader i sotorasibs farmakokinetik baserat på ålder, kön, ras eller etnicitet, kroppsvikt, behandlingslinje, ECOG PS, serumalbumin, lätt nedsatt njurfunktion (CrCL ≥ 60 ml/min) eller lätt nedsatt leverfunktion (ASAT eller ALAT < 2,5 × ULN eller totalt bilirubin < 1,5 × ULN). Effekten av måttligt till gravt nedsatt njurfunktion på sotorasibs farmakokinetik har inte studerats.

Nedsatt leverfunktion

Efter administrering av 960 mg LUMYKRAS minskade den genomsnittliga systemiska exponeringen AUC_inf av sotorasib med 25,4 % hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh B) och ökade med 3,6 % hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh C) jämfört med hos patienter med normal leverfunktion. Icke-bunden AUC_inf av sotorasib ökade med 1,8 gånger hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion och med 6 gånger hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion.

Mutagenicitet

Sotorasib var inte mutagent i en bakteriell mutagenicitetsanalys (Ames). Sotorasib var inte genotoxiskt i in vivo‑mikronukleus- och kometanalyser på råtta.

Karcinogenicitet

Karcinogenicitetsstudier har inte utförts med sotorasib.

Reproduktionstoxicitet

I studier av embryofetal utveckling på råtta och kanin var inte peroralt sotorasib teratogent.

Hos råtta sågs inga effekter på embryofetal utveckling upp till den högsta testade dosen (3,9 gånger högre än exponeringen vid maximal rekommenderad human dos [MRHD] på 960 mg, baserat på arean under kurvan [AUC]).

Hos kanin observerades lägre fetala kroppsvikter och en minskning av antalet förbenade metakarpaler hos foster endast vid den högsta testade dosnivån (2,2 gånger högre än exponeringen vid MRHD på 960 mg baserat på AUC), vilket förknippades med maternella effekter såsom minskad kroppsviktsökning och födointag under doseringsfasen. Minskad benbildning, som bevis på tillväxthämning i samband med minskad fetal kroppsvikt, tolkades som en icke‑specifik effekt i samband med signifikant maternell toxicitet.

Försämring av fertilitet

Studier av fertilitet/tidig embryonal utveckling har inte utförts med sotorasib. Inga negativa effekter sågs på manliga eller kvinnliga reproduktionsorgan i allmänna toxikologiska studier utförda på hund och råtta.

Övriga icke‑kliniska säkerhetsdata

Följande effekter har inte setts hos människa, men har setts i djurstudier vid exponeringar nära klinisk exponering och bedöms därför ha möjlig klinisk relevans:

• Renal toxicitet vid toxicitetsstudier med upprepad dosering hos råtta.

Miljöriskbedömning

Miljöriskbedömningsstudier har visat att sotorasib kan vara mycket persistent i miljön (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering). Det finns ingen risk för bioackumulation eller biotoxicitet.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje filmdragerad tablett innehåller 120 mg sotorasib.

Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 108 mg laktos (som monohydrat).

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Cellulosa, mikrokristallin (E460(i))

Laktosmonohydrat

Kroskarmellosnatrium (E468)

Magnesiumstearat (E470b)

Filmdragering

Polyvinylalkohol (E1203)

Titandioxid (E171)

Makrogol 4000 (E1521)

Talk (E553b)

Järnoxid, gul (E172)

Då blandbarhetsstudier saknas, får detta läkemedel inte dispergeras med andra vätskor än de som nämns i avsnitt Dosering. Även sura drycker (t.ex. fruktjuicer) ska uteslutas.

Sotorasib

Miljörisk: Användning av sotorasib har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Sotorasib bryts ned långsamt i miljön.
Bioackumulering: Sotorasib har låg potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Detta läkemedel kan utgöra en risk för miljön (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Filmdragerad tablett (tablett).

Gul filmdragerad tablett, avlång (7 mm × 16 mm), präglad med ”AMG” på den ena sidan och ”120” på den andra sidan.