Noradrenalin Fresenius Kabi är avsett för vuxna som akut åtgärd för normalisering av blodtrycket vid akut hypotension.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Hypotension orsakad av otillräcklig blodvolym (hypovolemi) (se avsnitt Varningar och försiktighet)

• Använd inte tillsammans med anestesimedlen cyklopropan och halotan då detta kan orsaka allvarliga hjärtarytmier inklusive ventrikelflimmer. Se avsnitt Interaktioner med andra läkemedel för interaktioner.

Dosering

Vuxna

Vid spädning enligt rekommendationen i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering är den slutliga koncentrationen av den beredda infusionslösningen 40 mg/liter noradrenalin, motsvarande 80 mg/liter noradrenalintartrat.

Vissa läkare kan föredra att späda till andra koncentrationer. Om andra spädningar än 40 mg/l ska användas bör den beräknade infusionshastigheten noga kontrolleras innan behandlingen påbörjas.

Initial infusionshastighet:

Den initiala infusionshastigheten ska vara mellan 10 ml/timme och 20 ml/timme (0,16 till 0,32 ml/min). Detta motsvarar 0,4 mg/timme till 0,8 mg/timme noradrenalin (0,8 mg/timme till 1,6 mg/timme noradrenalintartrat).

Vissa läkare kan vilja börja med en lägre initial infusionshastighet på 5 ml/timme (0,08 ml/min), motsvarande 0,2 mg/timme noradrenalin (0,4 mg/timme noradrenalintartrat).

Titrering av dosen:

När infusionen av noradrenalin har påbörjats bör dosen titreras i steg om 0,05-0,1 mikrog/kg/min av noradrenalin utifrån den observerade effekten på blodtrycket. Det är en stor individuell variation i vilken dos som behövs för att uppnå och bibehålla önskat blodtryck. Målet bör vara att åstadkomma ett lågt normalt systoliskt blodtryck (100-120 mm Hg) eller att uppnå ett lämpligt medelvärde av arteriellt blodtryck (högre än 65-80 mm Hg- beroende på patientens tillstånd).

Tabell 1 Dostitrering av noradrenalin infusionsvätska, lösning

Behandlingslängd och övervakning

Noradrenalininfusionen ska fortsätta tills adekvat blodtryck och vävnadsperfusion kan upprätthållas utan behandling. Patienten ska övervakas noga under hela behandlingen med noradrenalin.

Noradrenalin ska endast administreras av hälso- och sjukvårdspersonal som har erfarenhet av dess användning och med lämpliga resurser för att kunna övervaka patienten adekvat.

Utsättande av behandling

Noradrenalininfusioner ska minskas stegvis eftersom abrupt utsättande kan leda till akut hypotension.

Nedsatt njur- eller leverfunktion

Erfarenhet från behandling av patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion saknas.

Äldre

I allmänhet ska dosering till äldre patienter göras med försiktighet, med en inledande dos i den lägre delen av dosintervallet med tanke på den högre frekvensen av nedsatt lever-, njur- och hjärtfunktion och samtidig sjukdom eller annan läkemedelsbehandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Säkerheten och effekten av noradrenalin till barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Administreringsväg

Administreras intravenöst efter spädning.

Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Infusionshastigheten ska kontrolleras med antingen en sprutpump, en infusionspump eller en droppräknare.

Noradrenalin Fresenius Kabi ska spädas före användning och bör ges via en central venkateter. Om inte en central venkateter används ska noradrenalininfusionen, om möjligt, administreras genom en stor ven, helst en ven i armvecket, för att minska risken för ischemisk nekros (hud, extremiteter) (se avsnitt Varningar och försiktighet ”Extravasering”).

En kateter satt via friläggning bör om möjligt undvikas då obstruktion av blodflödet runt slangen kan orsaka stas och ökad lokal koncentration av läkemedlet.

Används inte outspädd.

Noradrenalin är kontraindicerad hos patienter med hypotension orsakad av blodvolymbrist, förutom som en akutåtgärd för att upprätthålla blodflödet till hjärtat och hjärnan tills behandling med blodvolymsersättning kan ges (se avsnitt Kontraindikationer).

Noradrenalin ska endast användas i kombination med en lämplig blodvolymsersättning (se avsnitt Biverkningar).

Om noradrenalin kontinuerligt administreras för att bibehålla blodtrycket i avsaknad av blodvolymsersättning, kan följande inträffa: svår perifer och visceral vasokonstriktion, minskad renal perfusion och urinproduktion, försämrat systemiskt blodflöde trots ”normalt” blodtryck, vävnadshypoxi och laktacidos. Blodvolymsersättning kan ges före och/eller samtidigt med detta läkemedel. Om helblod eller blodplasma är indicerat för att öka blodvolymen ska dessa dock administreras separat (t.ex. vid samtidig administrering, använd en Y-slang och individuella behållare).

Långvarig administrering av en potent vasopressor kan resultera i plasmavolymsbrist, vilket ska korrigeras kontinuerligt med tillskott av vätska och elektrolyter. Om plasmavolymen inte korrigeras, kan hypotension uppträda när infusionen avslutas, eller så kan blodtrycket bibehållas med risk för svår perifer och visceral vasokonstriktion (t. ex. minskad renal perfusion) med minskning av blodflöde och vävnadsperfusion med efterföljande hypoxi och laktacidos och eventuell ischemisk skada; sällsynta fall av gangrän i extremiteter har rapporterats.

Vid infusion av noradrenalin ska blodtryck och flödeshastighet kontrolleras ofta för att undvika hypertension, vilket kan förknippas med såväl bradykardi som huvudvärk och perifer ischemi, inklusive i sällsynta fall gangrän i extremiteter. Extravasering kan orsaka lokal vävnadsnekros (se avsnitt ”Extravasering” nedan).

Särskild försiktighet ska iakttas hos patienter med koronar, mesenterisk eller perifer vaskulär trombos eftersom noradrenalin kan förvärra ischemi och förstora infarktområdet, såvida inte behandlande läkare anser att administrering av noradrenalin är nödvändig som en livräddande åtgärd. Liknande försiktighet ska iakttas hos patienter med hypotension efter hjärtinfarkt och hos patienter med angina pectoris, särskilt Prinzmetals variantangina, diabetes, hypertension eller hypertyreos.

Försiktighet bör iakttas hos patienter med svår vänsterkammardysfunktion förknippad med akut hypotension. Understödjande behandling ska sättas in tillsammans med diagnostisk utvärdering. Noradrenalin ska vara förbehållet patienter med kardiogen chock och refraktär hypotension, särskilt de utan förhöjt systemiskt kärlmotstånd.

Om hjärtrytmrubbningar uppstår under behandlingen måste dosen minskas.

Hjärtarytmier kan uppträda när noradrenalin används tillsammans med hjärtsensibiliserande läkemedel och kan vara mer sannolik hos patienter med hypoxi eller hyperkapni.

Användning av pressoraminer tillsammans med kloroform, enfluran eller andra halogenerade anestetika kan orsaka allvarliga hjärtarytmier. På grund av den ökade risken för ventrikelflimmer ska noradrenalin användas med försiktighet hos patienter som får dessa eller något annat hjärtsensibiliserande medel eller som uppvisar uttalad hypoxi eller hyperkapni (se avsnitt Interaktioner).

Använd inte tillsammans med anestesimedlen cyklopropan och halotan (se avsnitt Kontraindikationer).

Noradrenalin ska ges med mycket stor försiktighet till patienter som får monoaminoxidas (MAO)-hämmare eller inom 14 dagar efter avslutad sådan behandling samt hos patienter som får tricykliska antidepressiva läkemedel, adrenerga-serotonerga läkemedel eller linezolid eftersom svår, långvarig hypertension kan uppstå (se avsnitt Interaktioner).

Särskild försiktighet bör iakttas för patienter med leversvikt, gravt nedsatt njurfunktion, ischemisk hjärtsjukdom och förhöjt intrakraniellt tryck. Överdosering eller konventionella doser till överkänsliga personer (t.ex. patienter med hypertyreos) kan orsaka allvarlig hypertension med kraftig huvudvärk, ljuskänslighet, stickande retrosternal smärta, blekhet, intensiv svettning och kräkningar. Hypertension kan slutligen leda till akut lungödem, arytmi eller hjärtstillestånd.

Försiktighet bör iakttas hos diabetiker eftersom det ger högre blodglukosnivåer (på grund av den glykogenolytiska effekten i levern och hämmad insulinfrisättning från bukspottkörteln).

Äldre patienter kan vara särskilt känsliga för effekterna av noradrenalin då de i högre utsträckning har nedsatt lever-, njur- eller hjärtfunktion och samsjuklighet eller får annan läkemedelsbehandling.

Användning av noradrenalin rekommenderas inte till barn (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Noradrenalin bör endast användas av läkare med kunskaper om läkemedlets selektiva indikationer.

Vid behov måste lämplig ersättningsterapi med blod eller vätska, tillsammans med placering i liggande ställning med benen i högläge användas och upprätthållas före och under behandling med detta läkemedel. När noradrenalin infunderas ska blodtrycket och flödeshastigheten kontrolleras ofta för att undvika hypertension. Det är därför önskvärt att registrera blodtrycket varannan minut från och med tiden då administreringen påbörjats till dess önskat blodtryck erhålls och därefter var femte minut, i de fall administreringen fortsätter. Flödeshastigheten måste följas kontinuerligt och patienten ska aldrig lämnas utan uppsikt medan noradrenalin ges. Hypertension kan leda till akut lungödem, arytmi eller hjärtstillestånd.

Infusionen med noradrenalin ska sättas ut successivt då abrupt utsättande kan orsaka ett kraftigt blodtrycksfall.

Vasopressoreffekten (som härrör från adrenerg verkan på kärlen) kan minskas genom samtidig administrering av ett alfa-blockerande läkemedel medan administrering av ett beta-blockerande läkemedel kan resultera i en minskning av noradrenalins stimulerande effekt på hjärtat och i en ökning av den hypertensiva effekten (genom minskad av dilatation av arteriolerna), resulterande från beta-1-adrenerg stimulering.

Extravasering

Infusionsstället ska kontrolleras ofta för att säkerställa fritt flöde. Försiktighet ska iakttas för att undvika extravasering av noradrenalintartrat till vävnad, eftersom läkemedlets kärlsammandragande effekt kan orsaka lokal nekros. På grund av konstriktion i vasa vasorum med ökad permeabilitet i kärlväggen till följd, kan det förekomma läckage av noradrenalin till omgivande vävnad runt venen där infusionen sker, vilket kan leda till bleknande vävnader som inte beror på uppenbar extravasering. I sällsynta fall kan detta utvecklas till fjällning, särskilt vid infusion i benvener hos äldre patienter eller hos patienter som lider av obstruktiv kärlsjukdom. Om sådan blekning uppstår bör byte av infusionsställe i intervaller övervägas, för att effekterna av lokal vasokonstriktion ska avta.

Ocklusiva kärlsjukdomar (t.ex. ateroskleros, arterioskleros, diabetesendarterit, Buergers sjukdom) är mer benägna att uppträda i nedre extremiteter än i övre extremiteter; undvik därför venerna i benet hos äldre patienter eller hos patienter med sådana sjukdomar.

VIKTIGT - Antidot för ischemi orsakad av extravasering:

För att förhindra fjällning och nekros i områden där extravasering har skett ska området infiltreras så snart som möjligt med 10 ml till 15 ml fysiologisk saltlösning innehållande 5 mg till 10 mg fentolamin, ett alfa-blockerande läkemedel. Använd en spruta med tunn injektionsnål och injicera lösningen rikligt i hela det drabbade området, vilket kännetecknas av kall, hård och blek hud. Sympatikusblockad med fentolamin orsakar omedelbar och tydlig lokal hyperemisk förändring om området infiltreras inom 12 timmar. Fentolamin ska ges snarast möjligt efter att extravasering konstaterats och infusionen ska avbrytas.

Natrium

Detta läkemedel innehåller 3,4 mg natrium per ml, motsvarande 0,17% av WHOs högsta rekommenderade dagliga intag (2 g natrium för vuxna).

Olämpliga kombinationer

• Halogenerade flyktiga anestetika: allvarlig ventrikulär arytmi (ökning av hjärtats retbarhet) (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet)

• Imipramin (antidepressivt läkemedel): paroxysmal hypertension vilket kan leda till arytmi (inhibering av upptag av sympatomimetika i sympatiska fibrer)

• Serotonerga-adrenerga antidepressiva läkemedel: paroxysmal hypertension vilket kan leda till arytmi (inhibering av upptag av sympatomimetika i sympatiska fibrer)

• Digitalisglykosider

• Levodopa

• Klorfeniraminhydroklorid, tripelennaminhydroklorid and desipramin: ökar noradrenalintoxiciteten signifikant.

• Antihistaminer, då vissa kan blockera upptaget av katekolaminer i perifer vävnad och öka toxiciteten av injicerat noradrenalin.

Kombinationer som ska användas med försiktighet och under noggrann medicinsk övervakning (se avsnitt Varningar och försiktighet)

• Icke-selektiva monoaminoxidas (MAO)-hämmare: måttlig ökning av den kärlsammandragande effekten hos sympatomimetika.

• Selektiva MAO-A hämmare: risk för ökning av den kärlsammandragande effekten genom extrapolering från icke-selektiva MAO-hämmare.

• Linezolid: risk för ökning av den kärlsammandragande effekten genom extrapolering från icke-selektiva MAO-hämmare.

Effekten av noradrenalin kan förstärkas av guanetidin, guanadrel, reserpin, metyldopa eller tricykliska antidepressiva, amfetamin, doxapram, mazindol, rauvolfiaalkaloider.

Försiktighet ska iakttas när noradrenalin används tillsammans med alfa- och betablockerare då det kan leda till svår hypertension.

Försiktighet ska iakttas när noradrenalin används med följande läkemedel då de kan ge förstärkt effekt på hjärtat: sköldkörtelhormoner, hjärtglykosider, antiarytmiska läkemedel.

Ergotalkaloider (ergoloidmesylat, ergotamin, dihydroergotamin, ergometrin, metylergometrin och metysergid) eller oxytocin kan förstärka den blodtryckshöjande och kärlsammandragande effekten.

Samtidig administering av propofol och noradrenalin kan leda till propofolinfusionssyndrom (PRIS).

Desmopressin eller vasopressin: den antidiuretiska effekten minskas.

Litium minskar effekten av noradrenalin.

Noradrenalin infusionvätska, lösning får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Noradrenalin kan försvaga placentaperfusion och inducera fosterbradykardi. Det kan också ha en kontraktil effekt på livmodern hos en gravid kvinna och leda till fetal asfyxi sent i graviditeten. Dessa potentiella risker för fostret bör därför vägas mot eventuella fördelar för modern.

Det är inte känt om detta läkemedel utsöndras i bröstmjölk. Amning är i allmänhet inte relevant när noradrenalin används som akutåtgärd vid behandling av akut hypotension.

Inga studier har genomförts för att samla in fertilitetsdata för noradrenalin.

Ingen information finns tillgänglig. Körning och användning av maskiner rekommenderas därför inte.

I tabell 2 listas de biverkningar som har rapporterats efter behandling med noradrenalin. Dessa data har till övervägande del samlats in från spontanrapportering och på grund av svårigheten med att beräkna frekvenser från spontanrapportering har de listande biverkningarna 'ingen känd frekvens' (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras enligt organklass i fallande frekvens.

Tabell 2 Spontanrapporterade biverkningar av noradrenalin

¹ Bradykardi, troligen till följd av att blodtrycket stiger

² Ischemi, på grund av potent kärlsammandragande verkan och vävnadshypoxi

Hypertension kan förekomma, vilket kan vara förknippat med såväl bradykardi som huvudvärk och perifer ischemi, inklusive gangrän i extremiteterna.

Kontinuerlig administration av ett kärlsammandragande läkemedel för att bibehålla blodtryck i avsaknad av blodvolymersättning kan ge följande symtom (se avsnitt Varningar och försiktighet):

- allvarlig perifer eller visceral vasokonstriktion

- minskat blodflöde i njurarna

- minskad urinproduktion

- hypoxi

- förhöjt serumlaktat.

Symtom

Överdosering kan resultera i allvarlig hypertension, reflektorisk bradykardi, kraftig ökning av det perifera motståndet samt minskad hjärtminutvolym. Detta kan åtföljas av kraftig och plötslig huvudvärk, hjärnblödning, ljuskänslighet, retrosternal smärta, blekhet, feber, kraftig svettning, lungödem och kräkningar.

Behandling

I händelse av överdosering, vilket yttrar sig som kraftig blodtrycksstegring, ska behandlingen sättas ut tills patientens tillstånd har stabiliserats.

Verkningsmekanism

De vaskulära effekterna för doserna som normalt används kliniskt är resultatet från samtidig stimulering av alfa- och beta-adrenerga receptorer i hjärtat och kärlsystemet. Förutom i hjärtat är dess verkan främst på alfa-receptorer.

Farmakodynamisk effekt

Detta resulterar i en kraftigare hjärtmuskelsammandragning och (i avsaknad av vagala hämningar) ökad hjärtfrekvens. Perifert motstånd ökar och diastoliskt och systoliskt tryck höjs.

Klinisk effekt och säkerhet

Det ökade blodtrycket kan medföra en reflexartad sänkning av hjärtfrekvensen.

Vasokonstriktion kan leda till minskat blodflöde i njurar, lever, hud och glatt muskulatur. Lokal vasokonstriktion kan orsaka hemostas och/eller nekros.

Den blodtryckshöjande effekten upphör 1-2 min efter avslutad infusion.

Det finns två stereoisomerer av noradrenalin. Den biologiskt aktiva L-isomeren är den som förekommer i Noradrenalin Fresenius Kabi 1 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Absorption

- Subkutant: låg

- Oralt: noradrenalin inaktiveras snabbt i magtarmkanalen efter oral administering

- Efter intravenös administering har noradrenalin en halveringstid i plasma på ca 1 till 2 minuter.

Distribution

- Noradrenalin försvinner snabbt ur plasma genom en kombination av cellulärt återupptag och metabolism. Noradrenalin passerar inte fritt över blod-hjärnbarriären.

Metabolism

- Metylering av katekol-O-metyltransferas

- Deaminering av monoaminoxidas (MAO)

- Slutmetabolit från båda är 4-hydroxi-3-metoximandelinsyra

- Intermediära metaboliter inkluderar normetanerfin and 3,4-dihydroximandelinsyra

Eliminering

Noradrenalin elimineras huvudsakligen som glukuronid- eller sulfatkonjugat av metaboliterna i urinen. Upp till 16 % av en intravenös dos utsöndras oförändrad i urinen med metylerade och deaminerade metaboliter i fria och konjugerade former.

Pediatrisk population

Ingen data om erfarenhet från farmakokinetiska studier i den pediatriska åldersgruppen finns tillgängliga.

De flesta biverkningarna kan härledas till sympatomimetiska resultat från ökad stimulering av det sympatiska nervsystemet via de olika adrenerga receptorerna.

Noradrenalin kan försämra placentaperfusion och inducera bradykardi hos fostret. Noradrenalin kan också utöva en kontraktil effekt på livmodern hos en gravid kvinna vilket kan leda till fetal asfyxi sent i graviditeten.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje 1 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 1 mg noradrenalin motsvarande 2 mg noradrenalintartrat.

Innehåll per ampull ges i följande tabell:

Efter spädning enligt rekommendation innehåller varje ml 40 mikrogram noradrenalin motsvarande 80 mikrogram noradrenalintartrat.

Hjälpämne med känd effekt:

Detta läkemedel innehåller 3,4 mg natrium per ml.

8 ml av koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 27,2 mg natrium.

10 ml av koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 34 mg natrium

Förteckning över hjälpämnen

Natriumklorid

Natriumhydroxid (för pH justering)

Saltsyra (för pH justering)

Vatten för injektionsvätskor

Noradrenalin Fresenius Kabi får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Infusionslösningar som innehåller noradrenalintartrat har rapporterats vara inkompatibla med följande substanser: järnsalter, alkalier och oxidationsmedel, barbiturater, klorfeniramin, klortiazid, nitrofurantoin, novobiocin, fenytoin, natriumbikarbonat, natriumjodid, streptomycin, sulfadiazin, sulfafurazol.

Miljöinformationen för noradrenalin är framtagen av företaget Laboratoire Aguettant för Mykronor, Noradrenalin Aguettant

Miljörisk: Risk för miljöpåverkan av noradrenalin kan inte uteslutas då ekotoxikologiska data saknas.
Nedbrytning: Det kan inte uteslutas att noradrenalin är persistent, då data saknas.
Bioackumulering: Noradrenalin har låg potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

2 år.

Hållbarhet efter öppnande av ampull:

Läkemedlet ska användas omedelbart efter första öppnandet.

Hållbarhet efter spädning:

Kemisk och fysikalisk stabilitet har visats för 24 timmar i 25 °C efter spädning.

Ur mikrobiologisk synpunkt ska utspädd lösning användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstid och förvaringsvillkor före administrering användarens ansvar och ska normalt inte vara mer än 24 timmar vid 2 ºC till 8 ºC, såvida inte spädningen har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 °C.

Förvara ampullerna i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Endast för engångsbruk.

Lösningen ska inspekteras visuellt innan användning. Lösningen ska inte användas om den är brunfärgad eller om den innehåller synliga partiklar.

Spädningsinstruktioner:

Tillsätt antingen 2 ml koncentrat till 48 ml spädningsvätska för administrering av sprutpump eller tillsätt 20 ml koncentrat till 480 ml spädningsvätska för administrering av droppräknare. I båda fallen är den slutliga koncentrationen av infusionsvätskan 40 mg/liter noradrenalin (vilket motsvarar 80 mg/liter noradrenalintartrat). Andra spädningar än 40 mg/liter noradrenalin kan också användas (se avsnitt Dosering). Om andra spädningar än 40 mg/liter noradrenalin används, kontrollera beräkningen av infusionshastighet noggrant innan behandlingen påbörjas.

Följande lösningar kan användas för spädning:

natriumklorid 9 mg/ml (0,9 % w/v) med glukos 50 mg/ml (5 % w/v) infusionslösning

glukos 50 mg/ml (5 % w/v) infusionslösning

natriumklorid 9 mg/ml (0,9 % w/v) infusionslösning

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.