ASPAVELI är avsett för behandling av vuxna patienter med paroxysmal nokturn hemoglobinuri (PNH) med anemi trots behandling med en C5‑hämmare under minst 3 månader.

Överkänslighet mot pegcetakoplan eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandling med pegcetakoplan får inte sättas in för patienter:

• med kvarvarande infektion orsakad av kapslade bakterier, inklusive Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae och Haemophilus influenzae (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• som i nuläget inte är vaccinerade mot Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae och Haemophilus influenzae såvida de inte får profylaktisk behandling med lämpliga antibiotika till 2 veckor efter vaccination (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Behandling ska inledas under överinseende av hälso- och sjukvårdspersonal med erfarenhet av behandling av patienter med hematologiska sjukdomar. Självadministrering och infusion i hemmet ska övervägas för patienter som har tolererat behandling väl på mottagning med erfarenhet av sådan behandling. Beslut om eventuell självadministrering och infusion i hemmet ska tas efter bedömning och rekommendation från behandlande läkare.

Dosering

Pegcetakoplan kan ges av hälso- och sjukvårdspersonal eller administreras av patienten eller vårdgivare efter noggranna anvisningar.

Pegcetakoplan administreras två gånger per vecka som en 1 080 mg subkutan infusion via en infusionspump med ett sprutsystem som kan administrera doser upp till 20 ml. Dosen administreras två gånger per vecka, dag 1 och dag 4 per behandlingsvecka.

PNH är en kronisk sjukdom och behandling med ASPAVELI bör fortsätta livslångt, såvida inte utsättning av detta läkemedel är kliniskt indicerad (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Patienter som byter till ASPAVELI från en C5‑hämmare

Under de första 4 veckorna administreras pegcetakoplan som subkutana doser om 1 080 mg två gånger per vecka i tillägg till patientens aktuella dos av C5‑hämmare för att minska risken för hemolys vid abrupt behandlingsutsättning. Efter 4 veckor ska behandlingen med C5‑hämmaren vara avslutad. Därefter fortsätter behandlingen med ASPAVELI i monoterapi.

Dosjustering av ASPAVELI

Doseringsregimen kan ändras till 1 080 mg var tredje dag (t.ex. dag 1, dag 4, dag 7, dag 10, dag 13 osv.) om patientens nivå av laktatdehydrogenas (LDH) överstiger 2 x den övre normalgränsen. Vid en dosökning ska LDH kontrolleras två gånger per vecka under minst 4 veckor (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Glömd dos av ASPAVELI

Om en dos av pegcetakoplan glöms bort ska den administreras så snart som möjligt och därefter ska det vanliga behandlingsschemat återupptas.

Särskilda populationer

Äldre (> 65 år)

Även om inga tydliga åldersrelaterade skillnader observerades i kliniska studier var antalet patienter i åldern 65 år och äldre inte tillräckligt för att fastställa om de svarar på ett annat sätt än yngre patienter. Det finns inga data som tyder på att någon särskild försiktighet behöver vidtas vid behandling av en äldre population.

Nedsatt njurfunktion

Svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) hade ingen effekt på farmakokinetiken för pegcetakoplan. Således är ingen dosjustering av pegcetakoplan nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion. Inga data finns tillgängliga om användning av pegcetakoplan hos patienter med njursjukdom i terminalfas (ESRD) som kräver hemodialys (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Säkerhet och effekt för pegcetakoplan har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion men ingen dosjustering rekommenderas eftersom nedsatt leverfunktion inte förväntas påverka clearance av pegcetakoplan.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för ASPAVELI för barn i åldern 0 till < 18 år med PNH har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Detta läkemedel ska inte ges till barn < 12 års ålder eftersom icke‑kliniska säkerhetsdata inte är tillgängliga för denna åldersgrupp.

Administreringssätt

ASPAVELI ska bara administreras som en subkutan infusion med en kommersiellt tillgänglig infusionspump med ett sprutsystem. Detta läkemedel kan självadministreras. När självadministrering påbörjas ska patienten få utbildning av kvalificerad hälso- och sjukvårdspersonal i infusionstekniker, användning av en infusionspump med ett sprutsystem, registrering av behandlingen, hur eventuella biverkningar känns igen och vilka åtgärder som kan vidtas om dessa uppkommer.

ASPAVELI ska infunderas i buken, låret eller överarmarna. Det måste vara minst 7,5 cm mellan infusionsställena. Infusionsställen ska bytas mellan administreringarna. Infusion i områden med hud som är öm, har blåmärken, har rodnad eller är hård ska undvikas. Infusion i tatueringar, ärr eller hudbristningar ska undvikas. Infusionstiden är vanligtvis cirka 30 minuter (vid användning av två ställen) eller cirka 60 minuter (vid användning av ett ställe). Infusionen måste påbörjas omedelbart efter att detta läkemedel har dragits upp i sprutan. Administrering måste avslutas inom 2 timmar efter beredning av sprutan. Anvisningar om beredning och infusion av läkemedlet finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Allvarliga infektioner orsakade av kapslade bakterier

Användning av pegcetakoplan kan predisponera individer för allvarliga infektioner orsakade av kapslade bakterier, inklusive Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae och Haemophilus influenzae. För att minska risken för infektion måste alla patienter vaccineras mot dessa bakterier enligt gällande lokala riktlinjer minst 2 veckor innan de får ASPAVELI, såvida inte risken för att behandlingen blir fördröjd uppväger risken för att utveckla en infektion.

Patienter med känd vaccinationsanamnes

Innan behandling med ASPAVELI ges till patienter med känd vaccinationsanamnes måste det säkerställas att patienterna har fått vacciner mot kapslade bakterier, inklusive Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis typ A, C, W, Y och B och Haemophilus influenzae typ B, inom 2 år innan behandling med ASPAVELI påbörjas.

Patienter utan känd vaccinationsanamnes

För patienter utan känd vaccinationsanamnes ska de vacciner som krävs administreras minst 2 veckor innan den första dosen av ASPAVELI ges. Om omedelbar behandling är indicerad ska de vacciner som krävs administreras så snart som möjligt och patienterna behandlas med lämpliga antibiotika till 2 veckor efter vaccination.

Övervakning av patienter för allvarliga infektioner

Vaccination kanske inte räcker för att förhindra allvarlig infektion. Hänsyn ska tas till officiella riktlinjer om lämplig användning av antibakteriella medel. Alla patienter ska kontrolleras för tidiga tecken på infektioner orsakade av kapslade bakterier, inklusive Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae och Haemophilus influenzaee, och utvärderas omedelbart vid misstanke om infektion och vid behov behandlas med lämpliga antibiotika. Patienterna ska informeras om dessa tecken och symtom och omedelbart uppsöka läkare. Läkaren måste diskutera fördelarna och riskerna med behandling med ASPAVELI med patienten.

Överkänslighet

Överkänslighetsreaktioner har rapporterats. Om en svår överkänslighetsreaktion (inklusive anafylaxi) uppkommer måste infusionen med ASPAVELI omedelbart avbrytas och lämplig behandling sättas in.

Reaktioner vid injektionsstället

Reaktioner vid injektionsstället har rapporterats vid subkutan användning av ASPAVELI (se avsnitt Biverkningar). Patienterna ska få utbildning i korrekt injektionsteknik.

Laboratoriekontroller av PNH

Patienter med PNH som får ASPAVELI måste regelbundet kontrolleras för tecken och symtom på hemolys, inklusive mätning av LDH‑nivåer, och dosjustering av det rekommenderade doseringsschemat kan krävas (se avsnitt Dosering).

Effekter på laboratorieprover

Interferens kan uppkomma mellan reagens av kiseldioxid vid koagulationsscreening och pegcetakoplan som leder till artificiell förlängning av aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT). Användning av reagens av kiseldioxid vid koagulationsscreening måste således undvikas.

Behandlingsutsättning vid PNH

Om patienter med PNH sätter ut behandlingen med ASPAVELI måste de kontrolleras noggrant för tecken och symtom på allvarlig intravaskulär hemolys. Allvarlig intravaskulär hemolys identifieras med höjda nivåer av LDH tillsammans med en plötslig minskning av PNH:s klonstorlek eller hemoglobin eller återkomst av symtom såsom trötthet, hemoglobinuri, buksmärta, dyspné, svår vaskulär biverkning (inklusive trombos), dysfagi eller erektil dysfunktion. Om utsättning av detta läkemedel är nödvändig ska alternativ behandling övervägas. Om allvarlig hemolys uppkommer efter utsättning av ASPAVELI ska följande ingrepp/behandlingar övervägas: blodtransfusion (packade erytrocyter), utbytestransfusion, antikoagulation och kortikosteroider. Patienterna måste kontrolleras noggrant under minst 8 veckor från den senaste dosen, motsvarande mer än 5 halveringstider för detta läkemedel, för att medge washout av läkemedel (se avsnitt Farmakokinetik) för att detektera allvarlig hemolys och andra reaktioner. Dessutom ska långsam avvänjning övervägas.

Preventivmedel hos fertila kvinnor

Fertila kvinnor bör använda effektiva preventivmetoder för att förhindra graviditet under behandling med pegcetakoplan och under minst 8 veckor efter den sista dosen av pegcetakoplan (se avsnitt Graviditet).

Ackumulering av polyetylenglykol (PEG)

ASPAVELI är ett pegylerat läkemedel. De eventuella långtidseffekterna av PEG-ackumulering i njurarna, hjärnans plexus choroideus och andra organ är okänd (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Njurfunktionen bör kontrolleras regelbundet med laboratorietester.

Utbildningsmaterial

Alla läkare som avser att förskriva ASPAVELI måste säkerställa att de har fått och känner till utbildningsmaterialet för läkare. Läkarna måste förklara och diskutera fördelarna och riskerna avseende behandling med ASPAVELI med patienten och ge honom/henne patientinformationspaketet och patientkortet. Patienten ska instrueras att omedelbart uppsöka hälso- och sjukvården vid tecken eller symtom på allvarlig infektion eller överkänslighet under behandling med ASPAVELI, särskilt om de tyder på infektion med kapslade bakterier.

Hjälpämne(n) med känd effekt

Sorbitolinnehåll

ASPAVELI 1 080 mg innehåller 820 mg sorbitol per injektionsflaska.

Patienter med hereditär fruktosintolerans ska inte ta/använda detta läkemedel.

Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Inga interaktionsstudier har utförts. Baserat på in vitro‑data har pegcetakoplan låg potential för läkemedelsinteraktioner.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor bör använda effektiva preventivmetoder för att förhindra graviditet under behandling med pegcetakoplan och under minst 8 veckor efter den sista dosen av pegcetakoplan. För kvinnor som planerar att bli gravida kan användning av ASPAVELI övervägas efter en bedömning av riskerna och nyttan (se Graviditet).

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av pegcetakoplan hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

ASPAVELI rekommenderas inte under graviditet och till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Det är okänt om pegcetakoplan utsöndras i bröstmjölk. Risken för absorption och skada hos det ammade barnet är okänd. Djurstudier tyder på en låg utsöndring (mindre än 1 %, inte farmakologiskt signifikant) av pegcetakoplan i mjölk hos apor (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Det är inte troligt att ett ammat barn utsätts för en kliniskt relevant exponering.

Amning bör avbrytas under behandling med pegcetakoplan.

Det saknas djur- eller humandata om effekten av pegcetakoplan på fertilitet. I toxicitetsstudier sågs inga mikroskopiska avvikelser i reproduktionsorgan hos apor av han- och honkön (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

ASPAVELI har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna hos patienter behandlade med ASPAVELI var reaktioner vid injektionsstället: erytem vid injektionsstället, hudklåda vid injektionsstället, svullnad vid injektionsstället, smärta vid injektionsstället, blåmärken vid injektionsstället. Andra biverkningar som rapporterats hos mer än 10 % av patienter under kliniska studier var övre luftvägsinfektion, diarré, hemolys, buksmärta, huvudvärk, trötthet och feber, hosta, urinvägsinfektion, vaccinationskomplikation, yrsel, extremitetssmärta, artralgi, ryggvärk, illamående. De vanligaste rapporterade allvarliga biverkningarna var hemolys och sepsis.

Lista över biverkningar i tabellform

I tabell 1 visas biverkningar som observerats i kliniska studier med pegcetakoplan hos patienter med PNH. Biverkningarna är listade enligt MedDRA:s klassificering av organsystem och frekvens med följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna i fallande svårighetsgrad.

Tabell 1: Biverkningar

De biverkningar som beskrivs i tabellen ovan kommer från de kliniska studierna APL2‑302, studie 202, studier 204 och studie CP0514 av PNH.

Medicinska likartade termer är, om tillämpligt, grupperade på basis av likartat medicinskt begrepp.

¹Vaccinationskomplikationer var relaterade till obligatoriska vaccinationer.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Infektioner

Baserat på dess verkningsmekanism kan användning av pegcetakoplan eventuellt öka risken för infektioner, särskilt infektioner orsakade av kapslade bakterier inklusive Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis typ A, C, W, Y och B samt Haemophilus influenzae (se avsnitt Varningar och försiktighet). Ingen allvarlig infektion orsakad av kapslade bakterier rapporterades under studie APL2‑302. Fyrtioåtta patienter fick en infektion under studien. De vanligaste infektionerna hos patienter behandlade med pegcetakoplan under studie APL2‑302 var övre luftvägsinfektion (28 fall, 35 %). De flesta infektioner som rapporterades hos patienter behandlade med pegcetakoplan under studie APL2‑302 var icke‑allvarliga och deras intensitet var i huvudsak lätt. Tio patienter utvecklade infektioner rapporterade som allvarliga, däribland en patient som avled på grund av covid‑19. De vanligaste allvarliga infektionerna var sespis (3 fall) (som ledde till utsättning av pegcetakoplan hos en patient) och gastroenterit (3 fall); varav alla gick över.

Hemolys

Nitton patienter som behandlades med pegcetakoplan rapporterade hemolys under studie APL2‑302. Sju fall rapporterades som allvarliga och 5 fall ledde till utsättning av pegcetakoplan och dosen av pegcetakoplan höjdes hos 10 patienter.

Immungenicitet

Incidensen av anti‑läkemedelsantikroppar (ADA) (serokonverterad ADA eller boostrad ADA från befintlig nivå) var låg och om de förekom hade de ingen noterbar påverkan på farmakodynamik/farmakokinetik, effekt eller säkerhetsprofil för pegcetakoplan. Under hela studie APL2‑302 utvecklade 2 av 80 patienter anti‑pegcetakoplan‑peptidantikroppar. Båda patienterna testade också positivt för neutraliserande antikropp (NAb). NAb‑svar hade ingen tydlig påverkan på farmakokinetik eller klinisk effekt. Sex av 80 patienter utvecklade anti‑PEG‑antikropp: 2 var serokonverterade och 4 var behandlingsboostrade.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Inga fall av överdosering har rapporterats hittills. Vid överdosering bör patienten övervakas för tecken eller symtom på biverkningar och lämplig symtomatisk behandling sättas in.

Verkningsmekanism

Pegcetakoplan är en symmetrisk molekyl som består av två identiska pentadekapeptider som är kovalent bundna till ändarna på en linjär 40 kDa PEG-molekyl. Peptiddelarna binder till komplement C3 och utövar en omfattande hämning av komplementkaskaden. PEG‑delen på 40 kDa ger bättre löslighet och längre residenstider i kroppen efter administrering av läkemedlet.

Pegcetakoplan binder till komplementprotein C3 och dess aktiveringsfragment C3b med hög affinitet och reglerar därmed klyvningen av C3 och bildandet av effektorer nedströms i komplementaktiveringen. Vid PNH underlättas extravaskulär hemolys (EVH) av C3b‑opsonisering medan intravaskulär hemolys (IVH) medieras av membranattackkomplex (MAC) nedströms. Pegcetakoplan utövar omfattande reglering av komplementkaskaden genom att agera proximalt vid bildande av både C3b och MAC och därmed kontrollera de mekanismer som leder till EVH och IVH.

Farmakodynamisk effekt

I studie APL2‑302 ökade genomsnittlig C3‑koncentration från 0,94 g/l vid baslinjen till 3,83 g/l vecka 16 i pegcetakoplangruppen. Procentandelen av PNH typ II + III erytrocyter var 66,80 % vid baslinjen, vilken därefter ökade till 93,85 % vecka 16. Procentandelen av PNH typ II + III erytrocyter med deponering av C3 var 17,73 % vid baslinjen och minskade till 0,20 % vecka 16.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekt och säkerhet för ASPAVELI hos patienter med PNH bedömdes i en fas 3‑studie (APL2‑302), i vilken en öppen, randomiserad, aktiv komparatorkontrollerad period på 16 veckor följdes av en 32‑veckors öppen period (open labelled period, OLP). Till studien rekryterades patienter med PNH som hade fått behandling med en stabil dos av ekulizumab under minst de föregående 3 månaderna och med hemoglobinnivåer < 10,5 g/dl.

Studie APL2‑302

Dosen av ASPAVELI var 1 080 mg två gånger per vecka. Lämpliga patienter började i en run‑in‑fas på 4 veckor under vilken de fick ASPAVELI 1 080 mg subkutant två gånger per vecka i tillägg till deras aktuella dos av ekulizumab. Patienterna randomiserades i kvoten 1:1 till att få antingen 1 080 mg ASPAVELI två gånger per vecka eller deras aktuella dos av ekulizumab under den randomiserade kontrollerade perioden (randomized controlled period, RCP) på 16 veckor. Randomiseringen stratifierades till antalet transfusioner av packade erytrocyter (PRBC) inom 12 månader före dag ‑28 (< 4; ≥ 4) och antalet trombocyter vid screening (< 100 000/mm³; ≥ 100 000/mm³). Patienter som slutförde RCP gick in i OLP under vilken alla patienter fick ASPAVELI i upp till 32 veckor (patienter som fick ekulizumab under RCP gick in i en 4‑veckors run‑in‑period innan de gick över till monoterapi med ASPAVELI). Vid behov kunde dosen av ASPAVELI justeras till 1 080 mg var tredje dag.

De primära och sekundära effektmåtten bedömdes vecka 16. Det primära effektmåttet var förändring av hemoglobinnivå från baslinjen till vecka 16 (under RCP). Baslinjen definierades som de genomsnittliga mätningarna före den första dosen av pegcetakoplan (i början av run‑in‑perioden). Viktiga sekundära effektmått var undvikande av transfusion, definierat som andelen patienter som inte krävde en transfusion under RCP, och förändring från baslinjen till vecka 16 av absolut retikulocytantal, LDH‑nivå och poängskala på FACIT‑Fatigue.

Totalt 80 patienter deltog i run‑in‑perioden. I slutet av run‑in‑perioden randomiserades alla 80, 41 till ASPAVELI och 39 till ekulizumab. Demografiska egenskaper och sjukdomsegenskaper vid baslinjen var generellt väl balanserade mellan behandlingsgrupperna (se tabell 2). Totalt 38 patienter i gruppen som fick behandling med ASPAVELI och 39 patienter i ekulizumabgruppen avslutade 16 veckors RCP och fortsatte i den öppna perioden på 32 veckor. Totalt 12 av 80 (15 %) patienter som fick ASPAVELI avslutade studien på grund av biverkningar. 15 patienter fick sin dos justerad till 1 080 mg var tredje dag i enlighet med protokollet. Tolv patienter utvärderades för nytta och 8 av de 12 patienterna uppvisade nytta av dosjusteringen.

Tabell 2: Patientdemografi och -egenskaper vid baslinjen i studie APL2‑302

*FACIT‑Fatigue är mätt på skalan 0–52 och högre värden anger mindre trötthet.

ASPAVELI var överlägset ekulizumab för det primära effektmåttet hemoglobinförändring från baslinjen (P < 0,0001).

Figur 1. Justerad genomsnittlig förändring av hemoglobin (g/dl) från baslinjen till vecka 16

Non‑inferiority påvisades för viktiga sekundära effektmått som undvikande av transfusion och förändring av ARC från baslinjen.

Non‑inferiority påvisades inte för förändring av LDH från baslinjen.

På grund av hierarkisk testning utfördes ingen statistisk formell testning för förändring från baslinjen för poäng på FACIT‑Fatigue.

Justerade medelvärden, behandlingsskillnad, konfidensintervall och statistiska analyser som utfördes för viktiga sekundära effektmått visas i figur 2.

Figur 2. Analys av viktiga sekundära effektmått

Resultaten överensstämde över alla stödjande analyser för primära och viktiga sekundära effektmått, inklusive alla observerade data med data efter transfusion inkluderade.

Normalisering av hemoglobin uppnåddes hos 34 % av patienterna i gruppen som fick ASPAVELI jämfört med 0 % i ekulizumabgruppen vecka 16. Normalisering av LDH uppnåddes hos 71 % av patienterna i gruppen som fick ASPAVELI jämfört med 15 % i ekulizumabgruppen.

Totalt 77 patienter gick in i 32‑veckors OLP, under vilken alla patienter fick ASPAVELI, vilken gav en total exponering på upp till 48 veckor. Resultaten vecka 48 överensstämde generellt med resultaten vecka 16 och stödjer ihållande effekt.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för ASPAVELI för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för paroxysmal nokturn hemoglobinuri (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption

Pegcetakoplan administreras som en subkutan infusion och absorberas successivt till den systemiska cirkulationen med median T_max mellan 108 och 144 timmar (4,5 till 6,0 dagar) efter en subkutan engångsdos till friska frivilliga. Serumkoncentrationer i steady‑state efter dosering två gånger per vecka av 1 080 mg till patienter med PNH uppnåddes cirka 4 till 6 veckor efter den första dosen och genomsnittliga (%CV) serumkoncentrationer i steady‑state var mellan 655 (18,6 %) och 706 (15,1 %) µg/ml hos patienter behandlade under 16 veckor. Steady‑state‑koncentrationerna hos patienterna (n=22) som fortsatte att få pegcetakoplan fram till vecka 48 var 622,94 µg/ml (39,7 %), vilket tyder på att terapeutiska koncentrationer av pegcetakoplan bibehölls till och med vecka 48. Biotillgängligheten för en subkutan dos av pegcetakoplan uppskattas vara 77 % baserat på en farmakokinetisk populationsanalys.

Distribution

Genomsnittlig (%CV) distributionsvolym för pegcetakoplan är cirka 3,9 l (35 %) hos patienter med PNH baserat på en farmakokinetisk populationsanalys.

Metabolism/eliminering

Baserat på dess pegylerade peptidstruktur förväntas metabolismen för pegcetakoplan uppkomma via katabola vägar och brytas ned till små peptider, aminosyror och PEG. Resultat av en radioaktivt märkt studie på cynomolgusapor tyder på att den preliminära elimineringsvägen för den radioaktivt märkta peptiden är via urinutsöndring. Även om elimineringen av PEG inte har studerats är det känt för att genomgå renal utsöndring.

Pegcetakoplan visade ingen hämning eller induktion av isoformerna för det CYP‑enzym som testats vilket resultat av in vitro-studier visar. Pegcetakoplan är varken ett substrat eller en hämmare av humana upptags- eller effluxtransportörer.

Efter flera subkutana doser av pegcetacoplan till patienter med PNH var genomsnittlig (%CV) clearance 0,015 (28 %) l/timme och median effektiv elimineringshalveringstid (t_1/2) var 8,0 dagar enligt beräkning i den farmakokinetiska populationsanalysen.

Linjäritet/icke-linjäritet

Exponering av pegcetakoplan ökar på ett dosproportionellt sätt från 45 till 1 440 mg.

Särskilda populationer

Ingen påverkan på farmakokinetiken för pegcetakoplan identifierades för ålder (19–81 år) och kön baserat på resultaten från den farmakokinetiska populationsanalysen. Etnicitet visade sig inte heller ha någon påverkan men data är begränsade och anses därför inte slutgiltiga.

Patienter med en kroppsvikt under 50 kg förutspås ha 34 % högre genomsnittlig exponering vid steady‑state jämfört med en patient som väger 70 kg, baserat på en farmakokinetisk populationsanalys. Det finns mycket få data om säkerhetsprofilen för pegcetakoplan för patienter med en kroppsvikt under 50 kg.

Äldre

Även om inga tydliga åldersrelaterade skillnader observerades i dessa studier är antalet patienter över 65 år inte tillräckligt för att fastställa om de svarar på ett annat sätt än yngre patienter. Se avsnitt Dosering.

Nedsatt njurfunktion

I en studie med 8 patienter med svårt nedsatt njurfunktion, definierad som kreatininclearance (CrCl) under 30 ml/min med Cockcroft‑Gaults formel (med 4 patienter med värden under 20 ml/min), hade nedsatt njurfunktion ingen effekt på farmakokinetiken för en engångsdos om 270 mg pegcetakoplan. Det finns mycket få data om patienter med PNH med nedsatt njurfunktion som har fått den kliniska dosen 1 080 mg två gånger per vecka. Inga kliniska data finns tillgängliga för användning av pegcetakoplan hos patienter med ESRD som kräver hemodialys. Se avsnitt Dosering.

Toxikologiska data in vitro och in vivo visade ingen toxicitet som är av särskild betydelse för människa. Effekter observerade på djur vid exponeringsnivåer som liknar kliniska exponeringsnivåer beskrivs nedan. Dessa effekter observerades inte i kliniska studier.

Reproduktion hos djur

Behandling med pegcetakoplan till dräktiga cynomolgusapor vid en subkutan dos på 28 mg/kg/dag (2,9 gånger human steady‑state C_max) från dräktighetsperioden till och med nedkomst resulterade i en statistiskt signifikant ökning av missfall och dödfödslar. Ingen maternell toxicitet och inga teratogena effekter observerades hos avkomman efter fullgången period. Dessutom sågs inga effekter på utvecklingen hos avkomman upp till 6 månader postpartum. Systemisk exponering för pegcetakoplan detekterades hos foster från apor som behandlats med 28 mg/kg/dag från organogenesperioden till och med den andra trimestern men exponeringen var minimal (mindre än 1 %, inte farmakologiskt signifikant).

Karcinogenes

Långvariga karcinogenicitetsstudier på djur med pegcetakoplan har inte utförts.

Gentoxicitet

Pegcetakoplan var inte mutagent vid testning in vitro i en analys av bakteriell omvänd mutation (Ames) och var inte gentoxiskt i en analys in vitro på humana TK6‑celler eller i en mikrokärnanalys in vivo på möss.

Toxicitet hos djur

Allmänna dosstudier utfördes på kaniner och cynomolgusapor med dagliga subkutana doser av pegcetakoplan upp till 7 gånger den humana dosen (1 080 mg två gånger per vecka). Histologiska fynd hos båda arterna inkluderade dosberoende epitelvakuolisering och infiltrat av vakuoliserade makrofager i flera vävnader. Dessa resultat har associerats med stora kumulativa doser av långkedjig PEG i andra godkända pegylerade läkemedel, var utan kliniska effekter och betraktades inte som biverkningar. Reversibilitet påvisades inte i djurstudier med pegcetakoplan efter en månad och utvärderades inte under en längre tid. Data från litteraturen tyder på reversibilitet för PEG-vakuoler.

Renal tubulär degeneration observerades mikroskopiskt hos båda könen vid exponeringar (C_max och AUC) under eller jämförbara med dosen till människa och var minimal och icke‑progressiv mellan 4 veckor och 9 månader av daglig administrering av pegcetakoplan. Även om inga tecken på renal dysfunktion observerades hos djur är den kliniska signifikansen och den funktionella effekten av dessa resultat okänd.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje 20 ml injektionsflaska innehåller 1 080 mg pegcetakoplan.

Varje ml innehåller 54 mg pegcetakoplan.

Hjälpämne(n) med känd effekt

Varje ml innehåller 41 mg sorbitol.

Varje injektionsflaska innehåller 820 mg sorbitol.

Förteckning över hjälpämnen

Sorbitol (E 420)

Ättiksyra, koncentrerad

Natriumacetattrihydrat

Natriumhydroxid (för pH‑justering)

Vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

30 månader.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C‑8 °C).

Förvaras i originalkartongen. Ljuskänsligt.

ASPAVELI levereras i en bruksfärdig injektionsflaska för engångsbruk. Eftersom lösningen inte innehåller något konserveringsmedel ska detta läkemedel infunderas omedelbart efter beredning av sprutan.

ASPAVELI är en klar, färglös till lätt gulaktig vattenlösning. Den får inte användas om vätskan är grumlig, innehåller partiklar eller är mörkgul.

Låt alltid injektionsflaskan vara i rumstemperatur under cirka 30 minuter före användning.

Ta bort flip‑off‑locket på injektionsflaskan för att exponera den centrala delen av injektionsflaskans grå gummipropp. Rengör proppen med en ny alkoholservett och låt proppen torka. Använd inte om flip‑off‑locket saknas eller är skadat.

Alternativ 1: Vid användning av en nållös överföringsenhet (såsom en adapter för injektionsflaska), följ anvisningarna som tillhandahålls med utrustningen från tillverkaren.

Alternativ 2: Om överföring görs med en överföringsnål och en spruta, följ anvisningarna nedan:

• Montera en steril överföringsspruta till en steril nål.

• Dra tillbaka kolven för att fylla sprutan med luft, vilket ska vara cirka 20 ml.

• Kontrollera att injektionsflaskan är i upprätt läge. Vänd inte injektionsflaskan upp och ned.

• Tryck in den luftfyllda sprutan med den monterade överföringsnålen mitt på injektionsflaskans propp.

• Spetsen på överföringsnålen ska inte vara i lösningen för att förhindra att bubblor bildas.

• Tryck försiktigt ut luften från sprutan till injektionsflaskan. Detta injicerar luften från sprutan till injektionsflaskan.

• Vänd injektionsflaskan.

• Dra långsamt i kolven med överföringsnålen i lösningen för att fylla sprutan med all vätska.

• Ta bort den fyllda sprutan och överföringsnålen från injektionsflaskan.

• Sätt inte på locket på överföringsnålen. Skruva loss nålen och kassera den i en behållare för vassa och skärande föremål.

Följ anvisningarna för utrustningen från tillverkaren för att förbereda infusionspumpen och slangen.

Lämpliga infusionsställen inkluderar buken, låren, höfterna eller överarmarna. Byt infusionsställe mellan injektionerna. Vid flera infusionsställen måste det vara minst 7,5 cm mellan dessa.

Den normala infusionstiden är cirka 30 minuter (vid användning av två ställen) eller cirka 60 minuter (vid användning av ett ställe).

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Infusionsvätska, lösning.

Klar, färglös till lätt gulaktig vattenlösning med pH 5,0.