Skyrizi är avsett för behandling av vuxna patienter med måttlig till svår aktiv Crohns sjukdom med otillräckligt behandlingssvar på, förlorat behandlingssvar eller intolerans mot konventionell behandling eller en biologisk behandling.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Kliniskt betydelsefulla aktiva infektioner (t.ex. aktiv tuberkulos, se avsnitt Varningar och försiktighet).

Detta läkemedel är avsett att användas under vägledning och överinseende av läkare med erfarenhet av diagnos och behandling av de sjukdomar som Skyrizi är avsett för.

Dosering

Den rekommenderade dosen är 600 mg som administreras via intravenös infusion vid vecka 0, vecka 4 och vecka 8, följt av 360 mg administrerat via subkutan injektion vid vecka 12 och därefter var 8:e vecka. Behandlingsavbrott bör övervägas för patienter som inte har visat något svar efter 24 veckors behandling.

När det gäller dosering av den initiala intravenösa dosregimen, se avsnitt Dosering i FASS-texten för Skyrizi 600 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Missad dos

Om en dos missas ska dosen tas så snart som möjligt. Därefter ska doseringen återupptas enligt ordinarie schema.

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt Farmakokinetik).

Det finns begränsad information om behandling av personer ≥ 65 år.

Nedsatt njur- eller leverfunktion

Inga särskilda studier har utförts för att utvärdera vilken effekt nedsatt lever- eller njurfunktion har på farmakokinetiken hos Skyrizi. Dessa tillstånd förväntas generellt sett inte ha någon signifikant inverkan på farmakokinetiken hos monoklonala antikroppar och inga dosjusteringar anses vara nödvändiga (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Skyrizi för behandling av Crohns sjukdom hos patienter under 18 år har ännu inte fastställts.

Överviktiga patienter

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt Farmakokinetik).

Administreringssätt

Skyrizi administreras via subkutan injektion.

Injektionen ska ges i låret eller buken. Skyrizi ska inte injiceras i områden där huden är öm, har blåmärken, är erytematös, har förhårdnader eller är skadad.

Skyrizi 360 mg injektionsvätska, lösning i cylinderampull

Patienter kan själva injicera Skyrizi efter att ha tränat på subkutan injektionsteknik med den självhäftande injektorn. Patienter ska instrueras att läsa bruksanvisningen i bipacksedeln som medföljer produktförpackningen före administrering.

Skyrizi 90 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta

Detta läkemedel ska administreras av hälso- och sjukvårdspersonal.

Fyra förfyllda sprutor ska injiceras för hela dosen om 360 mg. De fyra injektionerna ska ges på olika anatomiska ställen. (Se bipacksedeln och administreringsanvisningarna för sjukvårdspersonal som medföljer bipacksedeln.)

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Infektioner

Risankizumab kan öka risken för infektion.

För patienter med kronisk infektion, återkommande infektioner eller kända riskfaktorer för infektion, bör risankizumab användas med försiktighet. Behandling med risankizumab bör inte påbörjas hos patienter med klinisk betydelsefull aktiv infektion förrän infektionen gått över eller behandlats på lämpligt sätt.

Patienter som behandlas med risankizumab ska instrueras att söka medicinsk rådgivning om tecken eller symtom på kliniskt betydelsefull kronisk eller akut infektion uppstår. Om en patient utvecklar en sådan infektion eller inte svarar på insatt standardbehandling för infektionen ska patienten övervakas noga och risankizumab ska inte administreras förrän infektionen har gått över.

Tuberkulos

Innan behandling med risankizumab påbörjas bör patienterna undersökas med avseende på

tuberkulosinfektion (TB). Patienter som får risankizumab bör övervakas avseende tecken och

symtom på aktiv TB. Behandling mot TB bör övervägas innan behandling med risankizumab påbörjas hos patienter med anamnes på latent eller aktiv TB för vilka en adekvat behandlingskur inte kan bekräftas.

Immuniseringar

Överväg att slutföra alla lämpliga vaccinationer enligt aktuella riktlinjer för vaccinering innan behandling med risankizumab påbörjas. Om en patient har blivit vaccinerad med levande viralt eller bakteriellt vaccin är rekommendationen att vänta minst 4 veckor innan behandling med risankizumab påbörjas. Patienter som behandlas med risankizumab bör inte få levande vaccin under pågående behandling och i minst 21 veckor efter avslutad behandling (se avsnitt Farmakokinetik).

Överkänslighet

Om en allvarlig överkänslighetsreaktion inträffar ska administreringen av risankizumab omedelbart avbrytas och lämplig behandling påbörjas.

Hjälpämnen med känd effekt

Skyrizi 360 mg injektionsvätska, lösning i cylinderampull

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per cylinderrampull, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Skyrizi 90 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta

Sorbitol

Detta läkemedel innehåller 164 mg sorbitol per 360 mg dos.

Den additiva effekten av samtidigt administrerade läkemedel som innehåller sorbitol (eller fruktos) och födointag som innehåller sorbitol (eller fruktos) ska beaktas.

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) per 360 mg dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Risankizumab förväntas inte genomgå metabolism med hjälp av leverenzymer eller renal eliminering. Inga interaktioner förväntas mellan risankizumab och inhibitorer, inducerare eller substrat till läkemedelsmetaboliserande enzymer och ingen dosjustering behövs (se avsnitt Farmakokinetik).

Samtidig immunsuppressiv behandling

Säkerhet och effekt för risankizumab i kombination med immunsuppressiva läkemedel, inklusive

biologiska läkemedel har inte utvärderats.

Det finns ingen eller begränsad mängd data (färre än 300 graviditeter) från användning av risankizumab hos gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter. Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av risankizumab under graviditet.

Det är okänt om risankizumab utsöndras i bröstmjölk. Det är dock känt att humant IgG utsöndras i bröstmjölk under de första dagarna efter födseln, vilket sjunker till låga koncentrationer kort därefter. En risk för det ammande spädbarnet kan därför inte uteslutas under denna korta period. Ett beslut måste tas huruvida man ska avbryta/avstå från behandling med risankizumab efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandlingen med risankizumab för kvinnan.

Effekten av risankizumab på fertiliteten hos människa har inte utvärderats. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga effekter avseende fertilitet.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska använda en effektiv preventivmetod under pågående behandling och i minst 21 veckor efter avslutad behandling.

Risankizumab har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligast rapporterade biverkningarna var övre luftvägsinfektioner (från 13,0 % vid psoriasis till 15,6 % vid Crohns sjukdom).

Biverkningstabell

Biverkningar för risankizumab från kliniska studier (tabell 1) är listade enligt MedDRA-organsystemklass och är baserade på följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000)

och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

.

Tabell 1: Biverkningstabell

Organsystemklass	Frekvens	Biverkningar
Infektioner och infestationer	Mycket vanliga	Övre luftvägsinfektionera
	Vanliga	Tinea-infektionerb
	Mindre vanliga	Follikulit
Centrala och perifera nervsystemet	Vanliga	Huvudvärkc
Hud och subkutan vävnad	Vanliga	Klåda Hudutslag
	Mindre vanliga	Uritikaria
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Vanliga	Trötthetd Reaktioner vid injektionsställete
a  Inklusive: luftvägsinfektion (viral, bakteriell eller ospecificerad), sinuit (inklusive akut), rinit, nasofaryngit, faryngit (inklusive viral), tonsillit, laryngit, trakeit b  Inklusive: tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis, tinea versicolor, tinea manuum, onykomykos, tinea infektion c  Inklusive: huvudvärk, spänningshuvudvärk, bihålerelaterad huvudvärk d  Inklusive: trötthet, asteni e Inklusive: blåmärken vid injektionsstället, erytem, hematom, blödning, irritation, smärta, klåda, reaktion, svullnad, induration, överkänslighet, noduler, utslag, urtikaria, vesiklar, värmekänsla

Beskrivning av utvalda biverkningar

Psoriasis

Infektioner

Över hela psoriasisprogrammet, inklusive långvarig exponering för risankizumab, var antalet infektioner 75,5 händelser per 100 patientår. Majoriteten av fallen var inte allvarliga utan lindriga till måttliga i allvarlighetsgrad och ledde inte till att behandlingen med risankizumab avbröts. Frekvensen av allvarliga infektioner var 1,7 händelser per 100 patientår (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Crohns sjukdom

Den övergripande säkerhetsprofilen hos patienter med Crohns sjukdom som behandlades med risankizumab överensstämde med säkerhetsprofilen hos patienter med plackpsoriasis.

Infektioner

Antalet infektioner i poolade data från de 12 veckor långa induktionsstudierna var 83,3 händelser per 100 patientår för patienter som behandlades med risankizumab 600 mg intravenöst, jämfört med 117,7 händelser per 100 patientår vid placebo. Antalet allvarliga infektioner var 3,4 händelser per 100 patientår hos patienter behandlade med risankizumab 600 mg intravenöst, jämfört med 16,7 händelser per 100 patientår vid placebo (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Antalet infektioner i den 52 veckor långa underhållsstudien var 57,7 händelser per 100 patientår hos patienter behandlade med risankizumab 360 mg subkutant efter risankizumabinduktion, jämfört med 76,0 händelser per 100 patientår hos patienter som fått placebo efter risankizumabinduktion. Antalet allvarliga infektioner var 6,0 händelser per 100 patientår hos patienter behandlade med risankizumab 360 mg subkutant efter risankizumabinduktion, jämfört med 5,0 händelser per 100 patientår hos patienter som fått placebo efter risankizumabinduktion (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Immunogenicitet

Hos patienter behandlade med de rekommenderade doserna av intravenös induktion samt subkutana underhållsdoser av risankizumab vid kliniska studier av Crohns sjukdom i upp till 64 veckor detekterades behandlingsutlösta och neutraliserande antikroppar hos 3,4 % (2/58) respektive 0 % (0/58) av de utvärderade patienterna.

Antikroppar mot risankizumab inklusive neutraliserande antikroppar associerades inte med förändringar i klinisk respons eller säkerhet.

Äldre

Det finns begränsad säkerhetsinformation om behandling av personer ≥ 65 år.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

I händelse av överdosering är rekommendationen att patienten övervakas med avseende på tecken eller symtom på biverkningar och att lämplig symtomatisk behandling sätts in omedelbart.

Verkningsmekanism

Risankizumab är en humaniserad monoklonal antikropp av typen immunglobulin G1 (IgG1) som med hög affinitet binder selektivt till p19-subenheten på humant interleukin-23 (IL-23) cytokin, utan att binda till IL-12 och hämmar dess interaktion med IL-23 receptorkomplexet. IL-23 är ett cytokin som är inblandat i inflammatoriska reaktioner och immunsvar. Genom att blockera IL-23 från att binda till dess receptor hämmar risankizumab IL-23-beroende cellsignalering och frisättning av pro-inflammatoriska cytokiner.

Farmakodynamisk effekt

I en studie av psoriasispatienter nedreglerades genuttrycket i huden för de gener som är förknippade med IL-23/IL-17-axeln efter enkeldoser med risankizumab. Minskad epidermal tjocklek, infiltration av inflammatoriska celler och uttryck av sjukdomsmarkörer för psoriasis observerades också i psoriasislesioner.

I en fas 2-studie av patienter med Crohns sjukdom sågs en reduktion av uttrycket av gener som är associerade med IL-23/Th17-axeln i tarmvävnad efter flera doser av risankizumab. Dessutom observerades reduktioner av fekalt calprotektin (FCP),
C-reaktivt protein i serum (CRP) och IL-22 flera doser i fas 3-induktionsstudier på Crohns-patienter. Reduktioner av FCP, CRP och IL-22 i serum upprätthölls fram till vecka 52 i underhållsstudien.

Klinisk effekt

Effekt och säkerhet för risankizumab bedömdes hos 1 419 patienter med måttlig till svår aktiv Crohns sjukdom i tre randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier. De patienter som deltog var 16 år och äldre med ett CDAI
(Crohn´s Disease Activity Index) på 220 till 450, en genomsnittlig avföringsfrekvens (SF, stool frequency) på ≥ 4 och/eller genomsnittlig poäng för daglig buksmärta (APS) på ≥ 2 och en SES-CD (Simple Endoscopic Score for CD) på ≥ 6, eller ≥ 4 för isolerad sjukdom, exklusive den begränsande komponenten och bekräftat av en central granskare.

Två 12-veckorsstudier med intravenös induktion (ADVANCE och MOTIVATE) genomfördes. Dessa innefattade en 12 veckor lång förlängningsperiod för patienter som inte uppnådde SF/APS klinisk respons vid vecka 12 (≥ 30 % minskning av SF och/eller ≥ 30 % minskning av APS och ingen av dem sämre än baslinjen). ADVANCE och MOTIVATE följdes av en 52 veckor lång randomiserad utsättningsstudie av subkutan underhållsbehandling (FORTIFY) till vilken man rekryterade patienter med SF/APS klinisk respons till intravenös-induktionsbehandling, vilken utgjorde minst 64 veckors behandling.

ADVANCE och MOTIVATE

I studierna ADVANCE och MOTIVATE randomiserades patienterna till att antingen få risankizumab 600 mg (rekommenderad dos), 1 200 mg eller placebo vid vecka 0, vecka 4 och vecka 8.

I ADVANCE hade 58 % (491/850) patienter sviktat på eller varit intoleranta mot en eller flera biologiska behandlingar (tidigare biologisk behandlingssvikt), och 42 % (359/850) hade sviktat på eller varit intoleranta mot konventionella läkemedel men inte biologiska läkemedel (utan tidigare biologisk behandlingssvikt på). I ADVANCE, bland patienterna utan tidigare biologisk behandlingssvikt, var (87 %) 314/359 naiva för biologisk behandling och återstående 13 % hade fått en biologisk behandling men aldrig sviktat eller uppvisat intolerans. Alla patienter i MOTIVATE hade tidigare sviktat på behandling med biologiskt läkemedel.

I båda studierna uppnådde en större andel patienter som behandlades med risankizumab de co-primära effektmåtten klinisk remission vid vecka 12 och endoskopisk respons vid vecka 12 jämfört med placebo. Förstärkt SF/APS klinisk respons och klinisk remission var signifikant så tidigt som vecka 4 hos patienter som behandlades med risankizumab och fortsatte att förbättras till och med vecka 12 (tabell 2).

Tabell 2. Effektresultat i ADVANCE och MOTIVATE

	ADVANCE			MOTIVATE
	Placebo iv (N=175) %	Risankizumab 600 mg iv (N=336) %	Behandlings skillnadd (95 % KI)	Placebo iv (N=187) %	Risankizumab 600 mg iv (N=191) %	Behandlingsskillnadd (95 % KI)
Co-primära effektmått
Klinisk remission vid vecka 12e	22 %	43 %	22 % [14 %, 30 %]a	19 %	35 %	15 % [6 %, 24 %]b
Endoskopisk respons vid vecka 12f	12 %	40 %	28 % [21 %, 35 %]a	11 %	29 %	18 % [10 %, 25 %]a
Ytterligare effektmått
Förstärkt SF/APS klinisk respons vid vecka 4g	31 %	46 %	15 % [6 %, 23 %]b	32 %	45 %	14 % [4 %, 23 %]c
Förstärkt SF/APS klinisk respons vid vecka 12g	42 %	63 %	21 % [12 %, 30 %]a	39 %	62 %	23 % [13 %, 33 %]a
CDAI < 150 vid vecka 4	10 %	18 %	8 % [1 %, 14 %]c	11 %	21 %	10 % [2 %, 17 %]c
CDAI < 150 vid vecka 12	25 %	45 %	21 % [12 %, 29 %]a	20 %	42 %	22 % [13 %, 31 %]a
Mukosal-läkning vid vecka 12h	(N=173) 8 %	(N=336) 21 %	14 % [8 %, 19 %]a	(N=186) 4 %	(N=190) 14 %	9 % [4 %, 15 %]b
Endoskopisk remission vid vecka 12i	9 %	24 %	15 % [9 %, 21 %]a	4 %	19 %	15 % [9 %, 21 %]a
a Statistiskt signifikant, kontrollerat för multiplicitet för risankizumab jämfört med placebo (p < 0,001). b Statistiskt signifikant, kontrollerat för multiplicitet för risankizumab jämfört med placebo (p ≤ 0,01). c Nominellt p ≤ 0,05 risankizumab jämfört med placebo. d Justerad behandlingsskillnad. e Klinisk remission baserad på SF/APS: genomsnittlig daglig SF ≤ 2,8 och inte sämre än baslinjen och genomsnittlig daglig AP-poäng ≤ 1 och inte sämre än baslinjen. f Endoskopisk respons: mer än 50 % minskning av SES‑CD från baslinjen, eller en minskning med minst 2 poäng för patienter med en baslinjepoäng på 4 och isolerad ileal sjukdom. g Förstärkt SF/APS klinisk respons: ≥ 60 % minskning av genomsnittlig daglig SF och/eller ≥ 35 % minskning av genomsnittlig daglig AP-poäng och ingen av dem sämre än baslinjen, och/eller klinisk remission. h Mukosal-läkning: SES-CD-subpoäng för ulcererad yta på 0 hos patienter med en subpoäng på ≥ 1 vid baslinjen. i Endoskopisk remission: SES-CD ≤ 4 och minst 2 poängs reduktion jämfört med baslinjen och ingen subpoäng över 1 i någon individuell variabel.

Vid vecka 12 uppnådde en högre andel av patienter behandlade med risankizumab en minskning på minst 100 poäng i baslinje-CDAI jämfört med placebo (ADVANCE, risankizumab = 60 %, placebo = 37 %, p < 0,001; MOTIVATE, risankizumab = 60 %, placebo = 30 %, p < 0,001). 

Vid vecka 12 uppnådde en högre andel av patienter behandlade med risankizumab både förstärkt SF/APS klinisk respons och endoskopisk respons vid vecka 12 jämfört med placebo (ADVANCE, risankizumab = 31 %, placebo = 8 %, p < 0,001; MOTIVATE, risankizumab = 21 %, placebo = 7 %, p < 0,001).

Resultaten för de co-primära effektmåtten för subgrupperna (utan justering för multiplicitet) med och utan tidigare biologisk behandlingssvikt presenteras i tabell 3. 

Tabell 3. Effektresultat vid vecka 12 för subgrupperna med tidigare biologisk behandlingssvikt och patienter utan tidigare biologisk behandlingssvikt i ADVANCE

	ADVANCE
	Placebo iv	Risankizumab 600 mg		Behandlingsskillnad (95 % KI)
Klinisk remission per SF/AP-poäng
Tidigare biologisk behandlingssvikt	23 % (N=97)		41 % (N=195)	18 % [7 %, 29 %]
Utan tidigare biologisk behandlingssvikt	21 % (N=78)		48 % (N=141)	27 % [15 %, 39 %]
Endoskopisk respons
Tidigare biologisk behandlingssvikt	11 % (N=97)		33 % (N=195)	21 % [12 %, 31 %]
Utan tidigare biologisk behandlingssvikt	13 % (N=78)		50 % (N=141)	38 % [27 %, 49 %]

I ADVANCE uppnådde en högre andel av patienter behandlade med risankizumab med och utan tidigare biologisk behandlingssvikt CDAI < 150 jämfört med placebo (med tidigare biologisk behandlingssvikt, risankizumab = 42 %, placebo = 26 %; utan tidigare biologisk behandlingssvikt, risankizumab = 49 %, placebo = 23 %).

CD-relaterade sjukhusinläggningar

Frekvenserna av CD-relaterade sjukhusinläggningar till och med vecka 12 var lägre hos patienter behandlade med risankizumab jämfört med placebo (ADVANCE, risankizumab = 3 %, placebo = 12 %, p < 0,001; MOTIVATE, risankizumab = 3 %, placebo = 11 %, p ≤ 0,01).

FORTIFY

I underhållsstudien FORTIFY utvärderades 462 patienter med SF/APS klinisk respons på 12 veckors intravenös (iv) induktionsbehandling med risankizumab i studierna ADVANCE och MOTIVATE. Patienter fortsatte sin behandling genom att randomiseras till underhållsbehandling av antingen risankizumab 360 mg subkutant (sc) (rekommenderad dos), risankizumab 180 mg sc var 8:e vecka, eller till en utsättningsarm där de fick placebo sc var 8:e vecka i upp till 52 veckor.

De co-primära effektmåtten var klinisk remission vid vecka 52 och endoskopisk respons vid vecka 52. Co-primära effektmått mättes också hos patienter med och utan tidigare biologisk behandlingssvikt (se tabell 4).

Tabell 4. Effektresultat i FORTIFY vid vecka 52 (64 veckor från insättning av induktionsdos)

	FORTIFY
	Risankizumab iv-induktion/ Placebo scf (N=164) %	Risankizumab iv-induktion/ Risankizumab 360 mg sc (N=141) %	Behandingsskillnad (95 % KI)
Co-primära effektmått
Klinisk remission	40 %	52 %	15 % [5 %, 25 %]a,g
Tidigare biologisk behandlingssvikt	34 % (N=123)	48 % (N=102)	14 % [1 %, 27 %]
Utan tidigare biologisk behandlingssvikt	56 % (N=41)	62 % (N=39)	5 % [-16 %, 27 %]
Endoskopisk respons	22 %	47 %	28 % [19 %, 37 %]b,g
Tidigare biologisk behandlingssvikt	20 % (N=123)	44 % (N=102)	23 % [11 %, 35 %]
Utan tidigare biologisk behandlingssvikt	27 % (N=41)	54 % (N=39)	27 % [6 %, 48 %]
Ytterligare effektmått
Förstärkt SF/APS klinisk respons	49 %	59 %	13 % [2 %, 23 %]e,g
Underhåll av klinisk remissionh	(N = 91) 51 %	(N = 72) 69 %	21 % [6 %, 35 %]d,g
Endoskopisk remission	13 %	39 %	28 % [20 %, 37 %]c,g
Mucosal-läkning	(N = 162) 10 %	(N = 141) 31 %	22 % [14 %, 30 %]c,g
a Statistiskt signifikant, kontrollerat för multiplicitet för risankizumab jämfört med placebo (p ≤ 0,01). b Statistiskt signifikant, kontrollerat för multiplicitet för risankizumab jämfört med placebo (p < 0,001). c Nominellt p < 0,001 risankizumab jämfört med placebo, utan kontroll av typ I fel. d Nominellt p ≤ 0,01 risankizumab jämfört med placebo, utan kontroll av typ I fel. e Nominellt p ≤ 0,05 risankizumab jämfört med placebo, utan kontroll av typ I fel. f Gruppen med enbart induktion bestod av patienter som uppnått klinisk respons på induktionsbehandling med risankizumab och randomiserades till att få placebo i underhållsstudien (FORTIFY). g Justerad behandlingsskillnad. h Underhåll av klinisk remission: klinisk remission vid vecka 52 hos patienter med klinisk remission vid vecka 0.

Djup remission (klinisk remission och endoskopisk remission) vid vecka 52 observerades med högre frekvens hos patienter som behandlades med risankizumab iv/risankizumab sc jämfört med patienter som fick risankizumab iv/placebo sc (28 % respektive 10 %, nominellt p < 0,001).

Vid vecka 52 uppnådde en högre andel patienter som behandlades med risankizumab iv/risankizumab sc CDAI < 150 jämfört med risankizumab iv/placebo sc (52 % respektive 41 %, nominellt p ≤ 0,01). En högre andel patienter som behandlades med risankizumab iv/risankizumab sc uppnådde en minskning på minst 100 poäng i baslinjepoäng för CDAI jämfört med patienter som behandlades med risankizumab iv/placebo sc (62 % respektive 48 %, nominellt p ≤ 0,01).

91 patienter som inte uppvisade SF/APS klinisk respons 12 veckor efter risankizumabinduktion i studierna ADVANCE och MOTIVATE fick subkutan 360 mg-dos av risankizumab vid vecka 12 och vecka 20. Av dessa patienter uppnådde 64 % (58/91) SF/APS klinisk respons vid vecka 24; 33 av patienterna som uppnådde SF/APS klinisk respons inkluderades i FORTIFY och fortsatte att få risankizumab 360 mg sc var 8:e vecka i upp till 52 veckor. Bland dessa patienter uppnådde 55 % (18/33) klinisk remission och 45 % (15/33) uppnådde endoskopisk respons vid vecka 52.

I FORTIFY hade 30 patienter förlorad respons på risankizumab 360 mg sc-behandling och fick rescue-behandling med risankizumab (1 200 mg intravenös engångsdos, följt av 360 mg sc var 8:e vecka). Av dessa patienter uppnådde 57 % (17/30) SF/APS klinisk respons vid vecka 52. Dessutom uppnådde 20 % (6/30) och 34 % (10/29) av patienterna klinisk remission respektive endoskopisk respons vid vecka 52.

Hälsorelaterade och livskvalitetsresultat

Hälsorelaterad livskvalitet bedömdes med IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), SF-36 (36-Item Short Form Health Survey). Förbättring av trötthet utvärderades med skalan FACIT-Fatigue (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy‑Fatigue). Arbetsproduktiviteten utvärderades med frågeformuläret WPAI-CD (Work Productivity and Activity Impairment CD Questionnaire).

Vid vecka 12 i ADVANCE och MOTIVATE uppnådde patienter som behandlades med risankizumab kliniskt meningsfulla förbättringar från baslinjen i IBDQ-totalpoäng, alla IBDQ-domänpoäng (tarmsymtom, systemisk funktion, emotionell funktion och social funktion), SF‑36-sammanfattningspoäng för fysisk och mental komponent, FACIT-Fatigue och WPAI-CD jämfört med placebo. För WPAI-CD påvisades större reduktioner av nedsättning under arbetet, övergripande arbetsnedsättning och aktivitetsnedsättning i ADVANCE; och större reduktion av aktivitetsnedsättning påvisades i MOTIVATE. Dessa förbättringar upprätthölls hos patienter som behandlades med risankizumab iv/risankizumab sc i FORTIFY till och med vecka 52.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet på att skicka in studieresultat för risankizumab för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av Crohns sjukdom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption

Risankizumab uppvisade linjär farmakokinetik med dosproportionell exponeringsökning för dosintervallen 18 till 360 mg och 0,25 till 1 mg/kg administrerat subkutant, och 200 till 1 800 mg och 0,01 till 5 mg/kg administrerat intravenöst.

Vid subkutan dosering av risankizumab uppnåddes maximala plasmakoncentrationer efter 3–14 dagar med en uppskattad absolut biotillgänglighet på 74–89 %. Vid dosering med 150 mg vid vecka 0, vecka 4 och därefter var 12:e vecka uppskattas den maximala steady-state-koncentrationen och dalvärdeskoncentrationen i plasma till 12 respektive 2 µg/ml.

Hos patienter med Crohns sjukdom som behandlades med 600 mg intravenös (iv) induktionsdos vid vecka 0, 4 och 8 följt av 360 mg subkutan (sc) underhållsdos vid vecka 12 och därefter var 8:e vecka, uppskattas de maximala medianvärdena för topp- och dalkoncentrationerna till 156 respektive 38,8 µg/ml under induktionsperioden (vecka 8–12) och maximala medianvärden för steady-state-koncentrationen samt dalvärdeskoncentrationen uppskattas till 28,0 respektive 8,13 µg/l under underhållsperioden (vecka 40–48).

Distribution

Den genomsnittliga (±standardavvikelse) steady-state-distributionsvolymen (V_ss) för risankizumab var 11,4 (±2,7) liter i fas 3-studier hos patienter med psoriasis, vilket tyder på att distributionen av risankizumab huvudsakligen är begränsad till de vaskulära och interstitiella utrymmena. För en typisk patient med Crohns sjukdom som väger 70 kg var V_ss 7,68 l.

Metabolism

Terapeutiska monoklonala antikroppar av typen IgG bryts vanligen ned till små peptider och aminosyror via katabola vägar på samma sätt som endogent IgG. Risankizumab förväntas inte metaboliseras av cytokrom P450-enzymer.

Eliminering

Genomsnittlig (±standardavvikelse) systemisk clearance (CL) för risankizumab var 0,3 (±0,1) l/dag i fas 3-studier hos patienter med psoriasis. Den genomsnittliga terminala elimineringshalveringstiden för risankizumab varierade mellan 28 och 29 dagar i fas 3-studier hos patienter med psoriasis. För en typisk patient med Crohns sjukdom som väger 70 kg var CL 0,30 l/dag och terminal elimineringshalveringstid var 21 dagar.

Som monoklonal antikropp av typen IgG1 förväntas inte risankizumab filtreras via glomerulär filtrering i njurarna eller utsöndras som en intakt molekyl i urinen.

Linjäritet/icke-linjäritet

Risankizumab uppvisade linjär farmakokinetik med ungefärliga dosproportionella ökningar i systemisk exponering (C_max och AUC) för det utvärderade dosintervallet på 18 till 360 mg och 0,25 till 1 mg/kg efter subkutan administrering samt 200 till 1 800 mg och 0,01 till 5 mg/kg administrerat intravenöst till friska individer eller patienter med psoriasis eller Crohns sjukdom.

Interaktioner

En interaktionsstudie genomfördes på patienter med plackpsoriasis för att bedöma effekten av upprepad administrering av risankizumab på farmakokinetiken hos cytokrom P450-känsliga probsubstrat. Exponeringen av koffein (CYP1A2-substrat), warfarin (CYP2C9-substrat), omeprazol (CYP2C19-substrat), metoprolol (CYP2D6-substrat) och midazolam (CYP3A4-substrat) efter behandling med risankizumab var jämförbar med exponering före behandling med risankizumab, vilket indikerar att det inte finns några kliniskt betydelsefulla interaktioner av dessa enzymer.

Populationsfarmakokinetiska analyser visade att risankizumabexponering inte påverkades av annan samtidig behandling som vissa patienter med plackpsoriasis använde under de kliniska studierna. Liknande utebliven påverkan av samtidiga läkemedel observerades baserat på populationsfarmakokinetiska analyser vid Crohns sjukdom.

Särskilda populationer

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för risankizumab hos pediatriska individer under 16 år har inte fastställts. Av de 1 574 patienter med Crohns sjukdom som exponerats för risankizumab var 12 stycken 16 till 17 år gamla. Risankizumabexponeringar av patienter i åldern 16 till 17 år med Crohns sjukdom liknade dem hos vuxna. Ålder visades inte ha någon signifikant påverkan på risankizumabexponeringar baserat på populationsfarmakokinetiska analyser.

Äldre

Av de 2 234 patienter med plackpsoriasis som exponerades för risankizumab var 243 patienter 65 år eller äldre och 24 patienter var 75 år eller äldre. Av de 1 574 patienterna med Crohns sjukdom som exponerades för risankizumab var 72 patienter 65 år eller äldre och 5 patienter var 75 år eller äldre. Inga generella skillnader observerades i risankizumabexponering mellan äldre och yngre patienter som fick risankizumab.

Patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion

Inga specifika studier har genomförts för att fastställa effekten av nedsatt njur- eller leverfunktion på

farmakokinetiken för risankizumab. Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser hade kreatininnivåer i serum, kreatininclearance eller leverfunktionsmarkörer (ASAT/ALAT/bilirubin) ingen betydelsefull påverkan på risankizumabs clearance hos patienter med psoriasis eller Crohns sjukdom.

Som monoklonal antikropp av typen IgG1 elimineras risankizumab huvudsakligen via intracellulär katabolism och förväntas inte genomgå metabolism via cytokrom P450-leverenzymer eller renal eliminering.

Kroppsvikt

Clearance och distributionsvolym för risankizumab ökar när kroppsvikten ökar vilket kan leda till minskad effekt hos patienter med hög kroppsvikt (> 130 kg). Denna observation är dock baserad på ett begränsat antal patienter. Ingen dosjustering med hänsyn till kroppsvikt rekommenderas för närvarande.

Kön eller etnicitet

Clearance för risankizumab påverkades inte signifikant av kön eller etnicitet hos vuxna patienter med plackpsoriasis eller Crohns sjukdom. Inga kliniskt betydelsefulla skillnader i risankizumabexponering observerades hos kinesiska eller japanska patienter jämfört med kaukasiska patienter i en klinisk farmakokinetisk studie.

Gängse studier avseende allmäntoxicitet inklusive utvärderingar av säkerhetsfarmakologi, och en reproduktions- och utvecklingstoxicitetsstudie hos cynomolgusapor vid doser på upp till 50 mg/kg/vecka (vilket ger exponeringar på ca 10 gånger den kliniska exponeringen under induktion med en dos på 600 mg/intravenöst var 4:e vecka och 39 gånger de kliniska exponeringarna för underhåll vid 360 mg sc var 8:e vecka) påvisade inga särskilda risker för människa.

Mutagenicitets- och karcinogenicitetsstudier har inte utförts med risankizumab. I en 26 veckor lång kronisk toxikologistudie hos cynomolgusapor vid doser på upp till 50 mg/kg/vecka (7 gånger den kliniska exponeringen under induktion med en dos på 600 mg intravenöst var 4:e vecka och 28 gånger de kliniska exponeringarna för underhåll vid 360 mg sc var 8:e vecka), observerades inga preneoplastiska eller neoplastiska lesioner och inga ogynnsamma immunotoxiska eller kardiovaskulära effekter noterades.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Skyrizi 360 mg injektionsvätska, lösning i cylinderampull

Varje cylinderampull innehåller 360 mg risankizumab i 2,4 ml lösning.

Skyrizi 90 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta

Varje förfylld spruta innehåller 90 mg risankizumab i 1 ml lösning.

Risankizumab är en humaniserad monoklonal antikropp av typen immunglobulin G1 (lgG1) som produceras i ovarieceller från kinesisk hamster (CHO) med rekombinant DNA-teknik.

Hjälpämnen med känd effekt (endast 90 mg injektionsvätska, lösning)

Detta läkemedel innehåller 164 mg sorbitol per 360 mg dos.

Förteckning över hjälpämnen

Skyrizi 360 mg injektionsvätska, lösning i cylinderampull

Natriumacetattrihydrat

Ättiksyra

Trehalosdihydrat

Polysorbat 20

Vatten för injektionsvätskor

Skyrizi 90 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta

Dinatriumsuccinathexahydrat

Polysorbat 20

Sorbitol

Bärnstenssyra

Vatten för injektionsvätskor

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel.

Risankizumab

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

2 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C). Får ej frysas.

Cylinderampullen kan förvaras utanför kylskåp (högst 25 °C) i upp till 24 timmar.

Förvara cylinderampullen eller de förfyllda sprutorna i ytterförpackningen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Skyrizi 360 mg injektionsvätska, lösning i cylinderampull

Före injektion ska förpackningen tas ut från kylskåpet och låtas nå rumstemperatur, ej i direkt solljus, i 45 till 90 minuter utan att ta ut cylinderampullen ur förpackningen.

Före användning rekommenderas en visuell besiktning av cylinderampullen. Lösningen är fri från främmande partiklar och praktiskt taget fri från produktrelaterade partiklar. Skyrizi ska inte användas om lösningen är grumlig eller missfärgad, eller innehåller stora partiklar. Skaka inte cylinderampullen.

Lösningen ska vara färglös till gulaktig och klar till svagt opalescent.

Skyrizi 90 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta

Före injektion ska förpackningen tas ut från kylskåpet och låtas nå rumstemperatur, ej i direkt solljus, i 15 till 30 minuter utan att ta ut de förfyllda sprutorna ur förpackningen.

Före användning rekommenderas en visuell besiktning av varje förfylld spruta. Lösningen kan innehålla ett fåtal genomskinliga till vita produktrelaterade partiklar. Skyrizi ska inte användas om lösningen är grumlig, missfärgad, eller innehåller stora partiklar. Skaka inte den förfyllda sprutan.

Lösningen ska vara färglös till svagt gulaktig och klar till svagt opalescent.

Allmänna försiktighetsåtgärder

Utförliga bruksanvisningar finns i bipacksedeln.

Varje självhäftande injektor med cylinderampull och förfylld spruta är avsedd för engångsbruk.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Injektionsvätska, lösning (injektion).

Skyrizi 360 mg injektionsvätska, lösning i cylinderampull

Lösningen är färglös till gulaktig och klar till svagt opalescent.

Skyrizi 90 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta

Lösningen är färglös till svagt gulaktig och klar till svagt opalescent.