Skyclarys är avsett för behandling av Friedreichs ataxi hos vuxna och ungdomar i åldern 16 år och äldre.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandling med omaveloxolon ska inledas och övervakas av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med Friedreichs ataxi.

Dosering

Den rekommenderade dosen är 150 mg omaveloxolon (3 hårda kapslar om 50 mg) en gång dagligen.

Läkemedel som förloras genom kräkning ska inte ersättas med en extra dos.

Om patienten glömmer en dos ska nästa dos tas som vanligt följande dag. En dubbel dos ska inte tas för att kompensera för en glömd dos.

Dosändringar vid samtidig behandling

De rekommenderade doseringarna för samtidig användning av omaveloxolon och starka eller måttliga cytokrom P450 (CYP) 3A4-hämmare eller -inducerare beskrivs i tabell 1 (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Tabell 1:         Rekommenderade dosändringar av omaveloxolon vid samtidig användning av CYP3A4-hämmare

Äldre

Ingen dosjustering krävs baserat på ålder (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-klass A).

Dosen ska reduceras till 100 mg en gång dagligen med noggrann övervakning av biverkningar hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-klass B). Om biverkningar uppkommer bör en dosminskning till 50 mg övervägas.

Användning av läkemedlet ska undvikas hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-klass C) (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Effekten av måttligt och svårt nedsatt njurfunktion på farmakokinetiken för omaveloxolon har inte studerats (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Skyclarys för barn och ungdomar som är yngre än 16 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Detta läkemedel är avsett för oral användning.

Omaveloxolon ska tas på tom mage minst 1 timme före eller 2 timmar efter att patienten har ätit (se avsnitt Interaktioner och Farmakokinetik).

Skyclarys-kapslarna ska sväljas hela.

Patienter som inte kan svälja hela kapslar kan öppna Skyclarys-kapslarna och strö hela innehållet på 2 matskedar äppelmos. Patienterna ska omedelbart inta hela blandningen av läkemedel/livsmedel på tom mage minst 1 timme före eller 2 timmar efter att de har ätit. Blandningen får inte sparas för senare intag (se avsnitt Farmakokinetik).

Förhöjda aminotransferaser

Behandling med omaveloxolon i kliniska studier med patienter med Friedreichs ataxi har förknippats med förhöjningar av alaninaminotransferas (ALAT) och aspartataminotransferas (ASAT) (se avsnitt Biverkningar). Förhöjt aminotransferas under behandling på ≥ 3 × övre normalgränsen rapporterades hos 29,4 % av patienterna. De maximala värdena hos majoriteten av patienterna inträffade inom de 12 första behandlingsveckorna. Initiala ökningar följdes av en trend mot normalisering.

ALAT, ASAT och bilirubin ska kontrolleras innan behandling med omaveloxolon påbörjas, varje månad under de 3 första behandlingsmånaderna och därefter regelbundet när det är kliniskt indicerat. Om ALAT eller ASAT ökar till > 5 × övre normalgränsen ska omaveloxolon omedelbart sättas ut och leverfunktionstesterna upprepas så snart som möjligt. Om laboratorieavvikelserna stabiliseras eller försvinner kan omaveloxolon sättas in igen. Om ALAT eller ASAT ökar till > 3 × övre normalgränsen och bilirubin ökar till > 2 × övre normalgränsen ska omaveloxolon omedelbart sättas ut och leverfunktionstesterna ska upprepas. Testningen bör fortsätta efter behov. Om laboratorieavvikelserna stabiliseras eller försvinner kan Skyclarys sättas in igen och leverfunktionstester utföras med lämplig frekvens.

Läkemedelsinteraktioner

Omaveloxolon metaboliseras främst av CYP3A4 (se avsnitt Farmakokinetik). Samtidig användning av starka eller måttliga CYP3A4-hämmare kan öka den systemiska exponeringen för omaveloxolon signifikant (se avsnitt Interaktioner). Om samtidig användning av starka eller måttliga CYP3A4-hämmare är oundviklig, bör dosreduktion av omaveloxolon med åtföljande monitorering övervägas (se avsnitt Dosering).

Samtidig användning av omaveloxolon och starka eller måttliga CYP3A4-inducerare kan minska exponeringen för omaveloxolon signifikant (se avsnitt Interaktioner), vilket kan minska effekten av omaveloxolon. Patienter som behandlas med omaveloxolon ska varnas för att samtidigt använda CYP3A4-inducerare under behandlingen med omaveloxolon. Alternativa läkemedel ska övervägas, om möjligt (se avsnitt Dosering och Interaktioner).

Lipidavvikelser

Behandling med omaveloxolon har förknippats med ökningar av LDL-kolesterol (LDL, lipoprotein med låg densitet) och minskningar av HDL-kolesterol (HDL, lipoprotein med hög densitet). Lipidparametrar bör bedömas innan behandling med omaveloxolon påbörjas och bör övervakas regelbundet under behandlingen. Lipidavvikelser ska hanteras enligt kliniska standardriktlinjer.

Förhöjning av B-typ natriuretisk peptid (BNP)

Behandling med omaveloxolon har förknippats med ökningar av BNP, men utan samtidig ökning av blodtrycket eller associerade händelser av vätskeöverbelastning eller hjärtsvikt. I studie 1 hade totalt 13,7 % av patienterna som behandlades med Skyclarys en ökning av BNP från baslinjen och ett BNP över den övre normalgränsen (100 pg/ml), jämfört med 3,8 % av patienterna som fick placebo. Incidensen av förhöjt BNP över 200 pg/ml var 3,9 % hos patienter som behandlades med Skyclarys. Det är oklart om BNP-förhöjningarna i studie 1 är relaterade till Skyclarys eller till hjärtsjukdom förknippad med Friedreichs ataxi.

I en studie med en närbesläktad substans på diabetespatienter med kronisk njursjukdom (CKD) observerades fler fall av hjärtsvikt till följd av vätskeöverbelastning hos patienter med CKD i

stadium IV. BNP > 200 pg/ml vid baslinjen och tidigare sjukhusvistelse på grund av hjärtsvikt identifierades som riskfaktorer för hjärtsvikt hos patienter som hade CKD i stadium IV men inte hos patienter som hade CKD i stadium 3b.

Kardiomyopati och diabetes mellitus är vanligt hos patienter med Friedreichs ataxi. BNP bör kontrolleras före och regelbundet under behandlingen. Patienterna bör informeras om tecken och symtom på hjärtsvikt i samband med vätskeöverbelastning, till exempel plötslig viktökning (≥ 1,4 kg på 1 dag eller ≥ 2,3 kg på 1 vecka), perifert ödem och andfåddhet. Om tecken och symtom på vätskeöverbelastning utvecklas ska BNP (eller NT-proBNP) övervakas och behandlas i enlighet med kliniska standardriktlinjer. Behandling med Skyclarys ska avbrytas under behandling av vätskeöverbelastning. Om vätskeöverbelastning inte kan behandlas på lämpligt sätt ska behandling med Skyclarys avbrytas. Enligt klinisk bedömning rekommenderas det starkt att patienter som nyligen har varit inlagda på sjukhus på grund av vätskeöverbelastning, till följd av underliggande kardiomyopati, diabetisk CKD i stadium IV eller andra etiologier, övervakas mer frekvent.

Minskning av kroppsvikten

Behandling med Skyclarys har förknippats med lindrig viktminskning. Uppmana patienterna att regelbundet kontrollera sin vikt. Undersök patienten ytterligare om oförklarlig eller kliniskt signifikant minskning av kroppsvikten inträffar.

Skyclarys innehåller natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Omaveloxolon är ett substrat för CYP3A4. Samtidig administrering av starka eller måttliga CYP3A4-hämmare eller CYP3A4-inducerare påverkar farmakokinetiken för omaveloxolon.

Effekt av andra läkemedel på farmakokinetiken för omaveloxolon

Starka eller måttliga CYP3A4‑hämmare

I en klinisk studie ökade samtidig administrering av Skyclarys och itrakonazol, en stark CYP3A4-hämmare, ytan under kurvan (AUC_0‑inf) och den maximala plasmakoncentrationen (C_max) ungefär 4‑faldigt respektive 3-faldigt. I en klinisk studie med friska försökspersoner ökade samtidig administrering av verapamil (120 mg en gång dagligen) AUC och C_max 1,24-faldigt respektive 1,28‑faldigt. Verapamil är en känd måttlig CYP3A4-hämmare och hämmare av P‑gp-transportören. Om samtidig användning av starka eller måttliga CYP3A4-hämmare är oundviklig, bör dosreduktion av Skyclarys övervägas med övervakning av patienten (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet). Exempel på starka och måttliga CYP3A4-hämmare är klaritromycin, itrakonazol, ketokonazol, ciprofloxacin, ciklosporin, flukonazol och fluvoxamin.

Eftersom grapefrukt och grapefruktjuice är hämmare av CYP3A4 ska patienter varnas för att inta dessa livsmedel under behandlingen med Skyclarys (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Starka eller måttliga CYP3A4‑inducerare

Omaveloxolon är ett CYP3A4-substrat. Samtidig användning av Skyclarys och starka eller måttliga CYP3A4-inducerare kan minska exponeringen av omaveloxolon signifikant, vilket kan minska effekten av Skyclarys. På grund av potentiell effektförlust bör patienter som behandlas med Skyclarys varnas för att använda starka eller måttliga CYP3A4‑inducerare under behandlingen med Skyclarys och alternativ bör övervägas om så är möjligt. Exempel på starka eller måttliga CYP3A4‑inducerare är karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, primidon, rifampicin, johannesört och efavirenz.

Effekt av omaveloxolon på andra läkemedel

Följande utvärderades i kliniska studier med omaveloxolon 150 mg på friska försökspersoner:

CYP3A4-substrat

AUC för midazolam, ett CYP3A4-substrat, minskade med cirka 45 % vid samtidig administrering av omaveloxolon. Detta tyder på att omaveloxolon är en svag inducerare av CYP3A4 och kan minska exponeringen av CYP3A4-substrat. Samtidig användning av Skyclarys kan minska effekten av hormonella preventivmedel. Rekommendera patienter att undvika samtidig användning av kombinerade hormonella preventivmedel (t.ex. p-piller, p-plåster, p-ring), implantat och tabletter med enbart progesteron (se avsnitt Graviditet).

CYP2C8-substrat

AUC för repaglinid, ett CYP2C8-substrat, minskade med cirka 35 % vid samtidig administrering av omaveloxolon. Detta tyder på att omaveloxolon är en svag inducerare av CYP2C8 och kan minska exponeringen av CYP2C8-substrat.

BCRP-substrat

AUC för rosuvastatin, ett BCRP- och OATP1B1-substrat, minskade med cirka 30 % vid samtidig administrering av omaveloxolon. Detta tyder på att omaveloxolon är en svag inducerare av BCRP och kan minska exponeringen av BCRP-substrat.

Det finns inga data från användningen av omaveloxolon hos gravida kvinnor. Data från djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Skyclarys rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel. Patienter ska använda effektivt preventivmedel innan behandling med Skyclarys påbörjas, under behandling och i 28 dagar efter avslutad behandling.

Skyclarys kan minska effekten av hormonella preventivmedel (se avsnitt Interaktioner). Rekommendera patienter att undvika samtidig användning med kombinerade hormonella preventivmedel (t.ex. p-piller, p-plåster, p-ring). Råd kvinnor som använder hormonella preventivmedel att använda en alternativ preventivmetod (t.ex. icke-hormonellt intrauterint system) eller ytterligare icke-hormonellt preventivmedel (t.ex. kondom) under samtidig användning och i 28 dagar efter utsättning av Skyclarys.

Det finns inga data om förekomst av omaveloxolon i bröstmjölk. Omaveloxolon finns i mjölken hos lakterande råttor och resulterade i behandlingsreleraterade effekter hos avkomman (se avsnitt Prekliniska uppgifter). En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Skyclarys ska inte användas under amning.

Det finns inga data om Skyclarys effekter på fertilitet hos människa. Data från djur tyder inte på någon försämring av manlig eller kvinnlig fertilitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Omaveloxolon kan ha mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Utmattning kan förekomma efter administrering av omaveloxolon (se avsnitt Biverkningar).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna som observerades med Skyclarys är förhöjt ALAT och huvudvärk (37,3 % vardera); viktminskning (34,0 %); illamående (33,3 %); förhöjt ASAT och utmattning (21,6 % vardera); diarré (19,6 %); orofaryngeal smärta (17,6 %); kräkningar (15,7 %), ryggsmärta, muskelspasmer och influensa (13,7 % vardera) samt minskad aptit (11,8 %).

Lista över biverkningar i tabellform

De biverkningar som observerades i den randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studien på 51 patienter som behandlades med Skyclarys 150 mg/dag i 48 veckor (medianexponering 0,92 patientår) anges i tabell 2 efter systemorganklass och frekvens. Frekvensen definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10) och mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100). Inom varje frekvensgrupp redovisas biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad. Utvalda biverkningar beskrivs ytterligare efter tabell 2.

Tabell 2           Biverkningar

^a Baserat på laboratoriebedömningar med värden > 200 pg/ml.

^b Baserat på vikt uppmätt på kliniken med viktminskning under behandling ≥ 5 %.

ALAT = alaninaminotransferas; ASAT = aspartataminotransferas; BNP = B-typ natriuretisk peptid; GGT = gammaglutamyltransferas.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Magtarmkanalen

Bland patienter som behandlades med Skyclarys i den randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studien förekom illamående hos 33,3 % av patienterna, diarré hos 19,6 % av patienterna, kräkningar hos 15,7 % av patienterna, högt sittande buksmärta hos 9,8 % av patienterna och buksmärta hos 7,8 % av patienterna. Alla biverkningar bedömdes som antingen lindriga eller måttliga i svårighetsgrad och 75,8 % av biverkningarna uppträdde inom de 12 första behandlingsveckorna.

Förhöjt aminotransferas

Bland patienter som behandlades med Skyclarys i den randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studien omfattade biverkningar i form av förhöjt aminotransferas: ALAT ökade hos 37,3 % av patienterna, ASAT ökade hos 21,6 % av patienterna och gammaglutamyltransferas (GGT) ökade hos 5,9 % av patienterna. Behandlingsavbrott på grund av förhöjt aminotransferas förekom hos 11,8 % av alla patienter som behandlades med Skyclarys. En patient (2 %) avbröt behandlingen på grund av förhöjt aminotransferas enligt studieplanen.

Hos patienter som behandlades med Skyclarys var incidensen av förhöjningar av ALAT eller ASAT ≥ 3 × övre normalgränsen 29,4 %; 15,7 % fick förhöjningar ≥ 5 × övre normalgränsen. Förhöjningar ≥ 3 × övre normalgränsen var i allmänhet övergående och reversibla, och 80 % av dessa patienter uppnådde maximala nivåer inom de första 12 behandlingsveckorna. Ingen av dessa patienter hade ALAT- eller ASAT-nivåer ≥ 3 × övre normalgränsen vid besöket vid studieavbrott. Medelvärdena sjönk i allmänhet mot baslinjen vid fortsatt behandling eller efter avbrott av behandlingen. Ingen patient hade samtidig förhöjning av totalt bilirubin > 1,5 × övre normalgränsen.

Förhöjt BNP

I den randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studien observerades ökningar i laboratorievärden av BNP hos patienter som behandlades med Skyclarys. De genomsnittliga BNP-värdena var förhöjda vecka 4 och förblev förhöjda till och med vecka 48; de högsta genomsnittliga förhöjningarna förekom vecka 24. De genomsnittliga BNP-värdena förblev under den övre normalgränsen (< 100 pg/ml). Totalt 13,7 % av patienterna som behandlades med Skyclarys hade en ökning av BNP från baslinjen och ett BNP över den övre normalgränsen (100 pg/ml), jämfört med 3,8 % av patienterna som fick placebo; 3,9 % av patienterna hade BNP-värden som översteg 200 pg/ml under behandlingen. Inga patienter avbröt behandling på grund av förhöjt BNP.

Lipidavvikelser

Bland patienter som behandlades med Skyclarys i den randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studien rapporterades hypertriglyceridemi hos 3,9 % av patienterna, förhöjt lipoprotein med mycket låg densitet rapporterades hos 3,9 % av patienterna och hyperkolesterolemi rapporterades hos 2,0 % av patienterna. Vecka 48 ökade genomsnittligt LDL i Skyclarys-gruppen med cirka 0,6 mmol/l (25 mg/dl) och genomsnittligt HDL minskade med cirka 0,1 mmol/l (5 mg/dl). Efter utsättning av Skyclarys återgick de genomsnittliga LDL- och HDL-nivåerna till baslinjen.

Viktminskning

I den randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studien rapporterades viktminskning hos 2,0 % av patienterna som behandlades med Skyclarys och hos 1,9 % av patienterna som behandlades med placebo. Inga allvarliga biverkningar eller avbrott på grund av minskad aptit eller viktminskning rapporterades i någon av behandlingsgrupperna.

Minskning av kroppsvikten observerades efter vecka 24. Den genomsnittliga viktminskningen jämfört med baslinjen var 1,35 kg (SD 3,585 kg) i Skyclarys-gruppen och den genomsnittliga viktökningen jämfört med baslinjen var 1,17 kg (SD 4,108 kg) i placebogruppen efter 48 veckors behandling. Bland alla patienter med BMI vid baslinjen < 25 kg/m² i båda behandlingsgrupperna (Skyclarys, n = 37; placebo, n = 37), observerades en viktminskning på minst 5 % från baslinjen hos 32,4 % av de Skyclarys-behandlade patienterna jämfört med 2,7 % av de placebobehandlade patienterna.

Pediatrisk population

Baserat på utvärdering av Skyclarys i randomiserade, placebokontrollerade studier överensstämde säkerhetsprofilen för Skyclarys hos pediatriska patienter i åldern 16 år upp till 18 år (n = 24) med den hos vuxna patienter.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns ingen specifik antidot mot Skyclarys. Patienter som har överdoserat läkemedlet ska övervakas noggrant och lämplig stödjande behandling ska ges.

Verkningsmekanism

Den exakta mekanismen genom vilken omaveloxolon utövar sin terapeutiska effekt hos patienter med Friedreichs ataxi är okänd. Omaveloxolon har visat sig aktivera signalvägen NF-E2-relaterad faktor 2 (Nrf2) in vitro och in vivo hos djur och människor. Signalvägen Nrf2 är involverad i cellreaktionen på oxidativ stress. Det finns omfattande belägg för att Nrf2-nivåerna och Nrf2-aktiviteten är undertryckta i celler från patienter med Friedreichs ataxi.

Farmakodynamisk effekt

Omaveloxolon binder till Keap1 (Kelch-like ECH-associated protein 1), ett protein som reglerar aktiviteten hos Nrf2. Bindning till Keap1 möjliggör nukleär translokation av Nrf2 och transkription av dess målgener. I fibroblaster som isolerats från patienter med Friedreichs ataxi visade sig omaveloxolon återställa Nrf2-proteinnivåerna och öka Nrf2-aktiviteten. Omaveloxolon visade sig också rädda mitokondriell dysfunktion och återställa redoxbalansen i dessa celler, liksom i neuroner från musmodeller av Friedreichs ataxi. Tecken på farmakodynamisk aktivitet observerades hos patienter som behandlades med omaveloxolon, med dosberoende förändringar i produkterna av Nrf2‑målgener, serumferritin och GGT, i dosintervallet 20 mg till 300 mg. Patienter som fick omaveloxolon 160 mg uppvisade i allmänhet den största ökningen från baslinjen av dessa serummarkörer.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekt och säkerhet för Skyclarys utvärderades som behandling av Friedreichs ataxi i två delar av en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie (studie 1 [NCT02255435; EudraCT 2015-002762-23]) och i en pågående, öppen förlängning av studie 1.

Studie 1 del 2

Studie 1 del 2 var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie för att utvärdera säkerhet och effekt av Skyclarys hos patienter med Friedreichs ataxi under 48 veckors behandling. Totalt 103 patienter, inklusive 24 ungdomar, randomiserades (1:1) till Skyclarys 150 mg/dag (N = 51) eller placebo (N = 52). Patienter uteslöts från studie 1 om de hade BNP-nivåer > 200 pg/ml innan studiestart, eller anamnes på kliniskt signifikant vänstersidig hjärtsjukdom och/eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom, med undantag för lindrig till måttlig kardiomyopati förknippad med Friedreichs ataxi. Dessutom exkluderades patienter från studie 1 om de hade haft en kliniskt signifikant leversjukdom (t.ex. fibros, cirros, hepatit) eller kliniskt relevanta avvikelser i laboratorietester vid screening inklusive ALAT och/eller ASAT > 1,5 gånger övre normalgränsen, bilirubin > 1,2 gånger övre normalgränsen, alkaliskt fosfatas > 2 gånger övre normalgränsen eller albumin < nedre normalgränsen. Randomiseringen stratifierades efter pes cavus-status. Pes cavus-populationen definierades som en förlust av lateralt stöd och fastställdes om ljus från en ficklampa kunde ses under patientens fotvalv när patienten var barfota och belastade fötterna med sin vikt. Det primära effektmåttet var förändring av poängtalet på den modifierade mFARS-skalan (Friedreichs Ataxia Rating Scale) jämfört med placebo vecka 48 för patienter utan pes cavus (dvs. den fullständiga analysuppsättningen [FAS]; n = 82). mFARS är ett kliniskt bedömningsverktyg för att bedöma patientens funktion och består av 4 domäner för att utvärdera bulbär funktion, koordination av övre extremiteter, koordination av nedre extremiteter och stabilitet i upprätt läge. mFARS har en maximal poäng på 99, där lägre poäng på mFARS-skalan innebär mindre fysisk funktionsnedsättning. I FAS var 53,7 % män. Genomsnittsåldern var 23,9 år vid studiestart och genomsnittsåldern för debut av Friedreichs ataxi var 15,5 år. Poängen för mFARS och FA-ADL (Friedreich’s ataxia-Activities of Daily Living) vid baslinjen var 39,83 respektive 10,29. Den genomsnittliga GAA1-repetitionslängden var 714,8. Vid studiestart var 92,7 % av patienterna ambulatoriska, 37,8 % hade anamnes på kardiomyopati och 2,4 % hade anamnes på diabetes mellitus.

Behandling med Skyclarys förbättrade mFARS-poängen signifikant. Den genomsnittliga skillnaden genom minsta kvadratmetoden var ‑2,40 (standardfel 0,956) jämfört med placebo (p = 0,0141) (tabell 3). Alla komponenter av mFARS-utvärderingen, inklusive sväljförmåga (bulbär), koordination av övre och nedre extremiteter samt stabilitet i upprätt ställning, var bättre för Skyclarys än för placebo.

Tabell 3           Studie 1 del 2: mFARS-resultat (FAS)

Förkortningar: FAS = Full Analysis Set (fullständig analysuppsättning); LS = least squares (minsta kvadrat); mFARS = modified Friedreich’s ataxia rating scale (skattningsskala).

Observera: mFARS-poängen kan vara mellan 0 och 99 poäng. Inom varje avsnitt i mFARS är minimipoängen 0. Den maximala poängen för vartdera avsnittet är: 11 poäng för bulbär funktion, 36 poäng för koordination av övre extremiteter, 16 poäng för koordination av nedre extremiteter och 36 poäng för stabilitet i upprätt läge.

I hela den randomiserade populationen (N = 103), som inkluderade alla patienter oavsett pes cavus-status, förbättrade Skyclarys mFARS-poängen jämfört med placebo. Den genomsnittliga skillnaden enligt minsta kvadratmetoden var ‑1,93 (standardfel 0,895) (nominellt p = 0,0342).

I explorativa undergruppsanalyser var punktestimaten för mFARS-förändringar konsekvent mer fördelaktiga för Skyclarys jämfört med placebo i undergrupper baserade på ålder vid baslinjen, ambulatorisk status och GAA1-repetitionslängd (tabell 4).

Tabell 4           Studie 1 del 2: Förändring av mFARS vecka 48 i undergrupper (FAS)

Förkortningar: KI = konfidensintervall; FAS = Full Analysis Set (fullständig analysuppsättning); GAA1-upprepningslängd = längden på trinukleotidupprepningar i GAA1-allelen bestående av 1 guanin och 2 adeniner; mFARS = modified Friedreich’s ataxia rating scale (skattningsskala).

^a Genomsnittlig skillnad enligt minsta kvadratmetoden är Skyclarys – placebo.

Även om studie 1 inte hade styrka att upptäcka en skillnad i de viktigaste sekundära effektmåtten, Patient Global Impression of Change (PGIC) och Clinical Global Impression of Change (CGIC), förbättrades PGIC- och CGIC-poängen vecka 48 numeriskt hos patienter som behandlades med Skyclarys jämfört med placebo i den primära analyspopulationen (genomsnittlig LS-skillnad [minsta kvadratmetoden] av PGIC = -0,43; genomsnittlig LS-skillnad av CGIC = -0,13). Dessutom resulterade behandling av patienter med Skyclarys i numeriskt förbättrade FA-ADL-poäng jämfört med placebo, med en genomsnittlig LS-skillnad på -1,30 poäng (standardfel = 0,629).

I en benägenhetsmatchad post hoc-analys av öppen långtidsbehandling med Skyclarys hade patienter som behandlats med Skyclarys lägre mFARS-poäng efter 3 år, jämfört med en matchad naturlig grupp. Denna explorativa analys bör tolkas försiktigt med tanke på begränsningarna i data som samlats in utanför en kontrollerad studie, vilka kan vara föremål för störande faktorer (confounding).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Skyclarys för den pediatriska populationen i åldern 2 år upp till 16 år för behandling av Friedreichs ataxi (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption

Omaveloxolon absorberades efter oral administrering till friska fastande försökspersoner med maximala plasmakoncentrationer som vanligtvis observerades 7 till 14 timmar efter dos. Patienter med Friedreichs ataxi uppvisade 2,3-faldigt snabbare absorption av omaveloxolon än fastande friska försökspersoner.

Samtidig administrering av en fettrik måltid resulterade i en liten ökning (1,15-faldig) av arean under plasmakoncentration-mot-tidskurvan från tid 0 till oändlighet (AUC_0‑inf) men gav en 4,5-faldig ökning av C_max jämfört med fastande förhållande. Det rekommenderas att Skyclarys tas utan mat.

C_max och AUC_0‑inf för omaveloxolon var likartade när kapselinnehållet ströddes över äppelmos respektive administrerades som intakta kapslar. Mediantiden för att uppnå C_max (t_max) för omaveloxolon förkortades från cirka 10 timmar till 6 timmar när det ströddes på äppelmos (se avsnitt Dosering).

Den absoluta eller relativa biotillgängligheten för omaveloxolon har inte fastställts.

Linjäritet/icke-linjäritet

Den totala plasmaexponeringen för omaveloxolon (AUC) ökade på ett dosberoende och dosproportionellt sätt, men C_max ökade på ett mindre än dosproportionellt sätt hos friska fastande försökspersoner.

Distribution

Omaveloxolon är till 97 % bundet till protein i human plasma. Omaveloxolon uppvisar låg till måttlig membranpermeabilitet. Den genomsnittliga skenbara distributionsvolymen är 7 361 l (105 l/kg).

Metabolism

Efter en oral engångsdos av [¹⁴C]-omaveloxolon till friska manliga försökspersoner visade det sig att omaveloxolon eliminerades genom metabolism via CYP3A4 till en serie av 30 metaboliter, av vilka 7 metaboliter kvantifierades och identifierades. Metaboliterna M22 och M17 var huvudsakliga plasmametaboliter och stod för 18,6 % respektive 10,9 % av den totala radioaktiviteten i plasma. De andra metaboliterna stod var och en för mindre än 10 % av den totala radioaktiviteten i plasma. Inga av metaboliterna hade betydelsefull farmakologisk aktivitet.

Eliminering

Efter en oral engångsdos av radioaktivt märkt omaveloxolon administrerad till friska manliga försökspersoner återfanns cirka 92,5 % av den doserade radioaktiviteten inom en uppsamlingsperiod på 528 timmar: 92,4 % via feces och 0,1 % via urin. Huvuddelen (90,7 %) av den administrerade dosen återfanns i feces inom 96 timmar efter administrering.

Genomsnittlig skenbar clearance i plasma för omaveloxolon är 109 l/timme och genomsnittlig skenbar terminal halveringstid i plasma är 58 timmar (32–94 timmar).

Farmakokinetiskt (Farmakokinetiska)/farmakodynamiskt (farmakodynamiska) förhållande(n)

Effekt av ålder, kön och kroppsvikt på farmakokinetiken för omaveloxolon

Populationsfarmakokinetiska analyser visar att det inte finns någon kliniskt betydelsefull effekt av ålder (16–71 år), kön eller kroppsvikt på farmakokinetiken för omaveloxolon och inga dosjusteringar är nödvändiga baserat på dessa faktorer.

Patienter med nedsatt njurfunktion

En populationsfarmakokinetisk analys bekräftade att uppskattad glomerulär filtrationshastighet ≥ 63 ml/min/1,73 m² inte hade någon signifikant effekt på farmakokinetiken för omaveloxolon. Effekten av måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion på farmakokinetiken för omaveloxolon är okänd.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Hos försökspersoner med måttligt och svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-klass B och C) minskade clearance av omaveloxolon, vilket resulterade i högre plasmaexponering av omaveloxolon. Försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion uppvisade en ökning av AUC med upp till 65 % och en ökning av C_max med 83 % jämfört med försökspersoner med normal leverfunktion. Hos försökspersoner med svårt nedsatt leverfunktion ökade AUC för omaveloxolon med 117 % jämfört med försökspersoner med normal leverfunktion. Det finns dock begränsade data för försökspersoner med svårt nedsatt leverfunktion. Hos försökspersoner med lindrigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-klass A) var det ingen förändring av AUC och endast en 29-procentig ökning av C_max. Den rekommenderade doseringen för patienter med nedsatt leverfunktion beskrivs i avsnitt Dosering.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Baserat på en panel av mutagenicitetstester in vitro och in vivo anses omaveloxolon ha låg gentoxisk potential. Omaveloxolon var inte karcinogent i en 6 månader lång karcinogenicitetsstudie på rasH2-möss upp till doser motsvarande cirka 14,6 (hanar) respektive 54,5 gånger (honor) den högsta rekommenderade dosen till människa (MHRD) och systemisk exponering (AUC) hos patienter med Friedreichs ataxi.

Prekliniska data visade toxicitet relaterad till omaveloxolon. Hos råttor observerades irreversibel njurskada (multifokal renal tubulär degeneration/regeneration tillsammans med proteinuri) vid kliniskt relevanta dosnivåer hos råttor efter 28 dagars oral exponering dagligen i upp till 6 månader. Dessutom gjordes observationer av reversibel hyperplasi i magtarmkanalen (förmage, matstrupe, struphuvud) hos råttor och apor redan efter 28 dagars administrering, upp till 6 eller 9 månader hos råttor respektive apor. Hos en hanråtta i högdosgruppen, vid 6 månaders administrering, var skivepitelhyperplasin associerad med skivepitelcancer som involverade icke-körtelmagen och körtelmagen.

Fertilitet och tidig embryoutveckling

Omaveloxolon förändrade inte fertiliteten hos honor eller hanar när omaveloxolon administrerades i orala doser om 1, 3 och 10 mg/kg/dag till hanråttor under 28 dagar före parning och under hela parningsperioden och till honråttor från 14 dagar före parning, under parning och fram till dräktighetsdag 7. Förlust av embryon före och efter implantation, resorptioner och en minskning av antalet livsdugliga embryon inträffade dock vid den dos som motsvarar ungefär 6 gånger den högsta rekommenderade dosen till människa (MHRD) baserat på systemisk exponering. Inga effekter på pre- och postimplantationsförlust förekom vid ungefär 2 gånger MHRD baserat på systemisk exponering.

Embryofetal utveckling

I en embryofetal toxicitetsstudie på råttor upptäcktes ingen toxicitet hos moderdjuret och inga embryofetala avvikelser hos råttor vid en oral dos som motsvarade cirka 6 gånger MHRD baserat på systemisk exponering. Vid doser som uppnådde exponeringsnivåer som var 19 gånger MHRD observerades dock postimplantationsförlust, resorptioner samt minskningar av antalet livsdugliga foster, kullstorlek och fostrets kroppsvikt hos råttor. Embryo- och fosterbedömning hos kaniner visade toxicitet hos moderdjuret som var förknippad med tidig födelse och avbrott i dräktigheten samt låg kroppsvikt hos fostret vid en dosnivå som motsvarar exponeringar lägre (0,7 gånger) än de vid MHRD. I samma studie observerades dock inga fostermissbildningar vid cirka 1,4 gånger MHRD baserat på systemisk exponering.

Effekter på pre- och postnatal utveckling

I en pre- och postnatal utvärdering på råttor var administrering av omaveloxolon under perioden från organogenes till laktation vid doser på 1, 3 och 10 mg/kg/dag förknippad med en ökad procentandel kullar med dödfödda ungar, minskad överlevnad för första generationens ungar och minskad genomsnittlig kroppsvikt hos ungarna. Nedsatt reproduktionsfunktion (minskat genomsnittligt antal gulkroppar och implantationsställen) observerades hos F1-honor och fördröjd könsmognad observerades hos F1-hanar vid en dosnivå på cirka 6 gånger MHRD baserat på systemisk exponering.Dosberoende ökningar av plasmakoncentrationerna av omaveloxolon observerades hos ungar, på grund av utsöndring av omaveloxolon i mjölk. Effekterna var direkt kopplade till exponeringen för omaveloxolon.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje hård kapsel innehåller 50 mg omaveloxolon (omaveloxolone).

Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll

Pregelatiniserad majsstärkelse

Mikrokristallin cellulosa

Kroskarmellosnatrium

Magnesiumstearat

Kiseldioxid, kolloidal vattenfri

Kapselhölje

Hypromellos

Titandioxid (E171)

Briljantblått FCF (E133)

Gul järnoxid (E172)

Tryckbläck

Shellack (E904)

Titandioxid (E171)

Ej relevant.

Hållbarhet

4 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Hård kapsel

Ogenomskinlig hård kapsel märkt med ”RTA 408” i vitt bläck på den ljusgröna underdelen och ”50” i vitt bläck på den blå överdelen. Kapslarna (storlek 0) är 21,7 ± 0,3 mm långa och överdelens ytterdiameter är 7,64 ± 0,06 mm.