Sibnayal är avsett för behandling av distal renal tubulär acidos (dRTA) hos vuxna, ungdomar och barn från ett års ålder.

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Nedsatt njurfunktion med GFR ≤ 44ml/min/1,73m².

Hyperkalemi.

Dosering

Doseringen är baserad på ålder och kroppsvikt.När alkaliserande behandling påbörjas ska den dagliga startdosen som anges nedan för varjeåldersgrupp användas och stegvis titreras för att uppnå den optimala dos som ger tillräcklig metabolisk acidoskontroll, baserat på bikarbonatnivåerna i plasma.

• Vuxna: inled med 1 mEq/kg/dag, med en maximal stegvis ökning/minskning på 0,5 mEq/kg/dagtill optimal dos

• Ungdomar från 12 år: inled med 1 mEq/kg/dag, med en maximal stegvis ökning/minskning på1,0 mEq/kg/dag till optimal dos

• Barn från 4 till 11 år: inled med 2 mEq/kg/dag, med en maximal stegvis ökning/minskning på1,5 mEq/kg/dag till optimal dos

• Barn från 1 till 3 år: inled med 4 mEq/kg/dag, med en maximal stegvis ökning/minskning på1,5 mEq/kg/dag till optimal dos

Vid byte från en annan alkaliserande behandling till Sibnayal ska behandling inledas vid den måldossom användes med den föregående behandlingen (i mEq/kg/dag) och vid behov titreras enligtbeskrivningen ovan.

Maximal dos, oavsett åldersgrupp, är antingen 10 mEq/kg/dag eller en total daglig dos på 336 mEq, utifrån det alternativ som är lägst.

Den totala dagliga dosen ska administreras i form av två intag. För varje enskild patient ska den dossom ligger närmast måldosen bestämmas genom att hela dospåsar av de två tillgängliga styrkorna kombineras.

Vid kräkningar inom två timmar efter intaget ska patienten ta en till dos.

Användningen av detta läkemedel kräver medicinsk övervakning.

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering krävs.

Nedsatt njurfunktion

Sibnayal ska endast ges till personer med en glomerulär filtrationshastighet (GFR) > 44 ml/min/1,73m². Hos personer med GFR mellan 45 och 59 ml/min/1,73m² ska Sibnayal endast användas om den potentiella nyttan anses vara större än de potentiella riskerna (se tabell 1).

Tabell 1: Doseringsrekommendationer hos personer med nedsatt njurfunktion

Nedsatt leverfunktion

Det finns inget behov av specifik justering av startdosen hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Sibnayal för barn under ett års ålder har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Ska sväljas.

Den totala dagliga dosen administreras två gånger om dagen, vanligtvis med tolv timmars mellanrum.

Sibnayal måste tas oralt och sväljas med ett stort glas vatten.

Den fullständiga dosen granulat per intag kan sväljas i flera mindre portioner om så behövs, men hela innehållet i varje dospåse måste intas.

Doserna ska helst tas under en måltid.

Patienter som inte förmår svälja granulat på ovan beskrivet sätt kan få granulaten utblandade (utan att de krossas) med små mängder mjuk mat (t.ex. fruktpuré, yoghurt). Blandningen mellan Sibnayal och mjuk mat måste användas omedelbart och kan inte lagras. Blandningen ska sväljas utan att tugga. Det är viktigt att se till att Sibnayal inte finns kvar i munnen.

Under inga omständigheter får granulatet blandas med varm mat, varm dryck eller alkohol, eller tuggas eller krossas, då detta kan störa dess depotegenskaper och kan leda till en stor plötslig frisättning av alkaliserande medel som kan påverka läkemedlets effekt och säkerhet (se avsnitt Farmakokinetik).

Sibnayal granulat är inte lämpligt för administrering via matningssonder på grund av den höga risken för tilltäppning av sonderna

Hyperkalemi och kardiotoxicitet

Sibnayal ska användas med försiktighet hos patienter med tillstånd som predisponerar dem för hyperkalemi, t.ex. nedsatt njurfunktion, eller krossyndrom, eftersom en ytterligare ökning av plasmakalium kan leda till hjärtstillestånd. Noga övervakning av plasmakalium hos patienter i riskzonen behövs vid startdosen och efter ny dosökning eller vid försämring av befintlig sjukdom. Frekvensen bestäms därefter av läkaren, men ska vara minst två gånger om året.

Sibnayal ska användas med försiktighet vid kombination med andra produkter som ökar plasmakalium eller predisponerar för hjärtrytmrubbningar (se avsnitt Interaktioner).

Magtarmkanalen

Sibnayal ska användas med försiktighet hos patienter med gastrointestinala störningar eftersom de kan påverka läkemedlets säkerhet och effekt, t.ex. malabsorption, försenad magsäckstömning, diarré, illamående, kräkningar.

I sådana fall bör bikarbonatnivåerna i blodet kontrolleras regelbundet och dosen justeras så att nivåerna bibehålls inom normalintervallet.

Granulatens matris kan påträffas i avföringen, vilket inte påverkar Sibnayals effekt eller säkerhet.

Njurinsufficiens

Sibnayal ska endast ges till personer med en glomerulär filtrationshastighet (GFR) > 44 ml/min/1,73m². Hos personer med GFR mellan 45 och 59 ml/min/1,73m² ska Sibnayal endast användas om den potentiella nyttan anses vara större än de potentiella riskerna. Hos dessa patienter bör doserna justeras genom regelbunden övervakning av bikarbonat och kalium i plasma (se avsnitt Dosering). Särskild försiktighet bör iakttas hos äldre personer hos vilka njurfunktionen kan vara sänkt.

Kaliuminnehåll

Sibnayal 8 mEq innehåller 308 mg kalium per dospåse. Detta ska beaktas om patienten har nedsatt njurfunktion eller om patienten ordinerats kaliumfattig kost.

Sibnayal 24 mEq innehåller 924 mg kalium per dospåse. Detta ska beaktas om patienten har nedsatt njurfunktion eller om patienten ordinerats kaliumfattig kost .

Inga interaktionsstudier har utförts.

Läkemedel som kan öka plasmakalium eller inducera hyperkalemi

Samtidig användning av Sibnayal med läkemedel som kan öka kaliumnivåerna eller inducera hyperkalemi (t.ex. ACE-hämmare, kaliumsparande diuretika, kaliumtillskott, saltersättning som innehåller kalium, ciklosporin eller andra läkemedel såsom heparinnatrium eller icke-steroida anti-inflammatoriska läkemedel) kräver övervakning av kaliumnivåer i plasma (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Läkemedel som påverkas av plasmakaliumförändringar

Regelbunden kontroll av plasmakalium och EKG rekommenderas när Sibnayal administreras med läkemedel som påverkas av plasmakaliumförändringar pga. den potentiella risken för en proarytmisk effekt (t.ex. digitalisglykosider, kortikosteroider, antiarytmika såsom kinidin, amiodaron, klorpromazin, cisaprid eller sparfloxacin).

Läkemedel som påverkas av förhöjt pH i urinen

Patienter med dRTA har alkalisk urin på grund av sin protonutsöndringsdefekt. Detta kan påverka läkemedlets utsöndring i urinen (såsom en ökning av elimineringen av salicylater, tetracykliner och barbiturater och en minskning av elimineringen av kinidin) eller minska effekten av metenamin. Eftersom Sibnayal kan öka urinens pH ytterligare till en mindre grad, kan interaktionen mellan alkalisk urin och dessa läkemedel förstärkas.

Det finns inga data från användningen av Sibnayal hos gravida kvinnor. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet, embryo-/fosterutveckling, förlossning eller postnatal utveckling (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Sibnayal ska endast användas under graviditeten om den förväntade nyttan är större än de potentiella riskerna. Under graviditet och ännu mer under förlossning är visserligen riskerna förknippade med en potentiellt svår acidos och hypokalemi hos dRTA-patienter större än med alkalibehandling, men hos kvinnor med problematiska graviditeter kan det finnas en ökad risk för att utveckla hyperkalemi när kaliumintaget är högt.

Kalium utsöndras i bröstmjölk, men vid terapeutiska doser av Sibnayal förväntas inga effekter på ammade nyfödda/spädbarn.Sibnayal kan användas under amning.

Kaliumcitrat och kaliumvätekarbonat har ingen känd påverkan på fertiliteten.

Sibnayal har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De oftast rapporterade biverkningarna är buksmärta (14 %, mycket vanlig), övre buksmärta (8 %, vanlig) och gastrointestinal smärta (2 %, vanlig). Illamående (2 %, vanlig) kan upplevas vid behandlingens inledning.

Biverkningslista i tabellform

Tabellen över biverkningar bygger på erfarenhet i kliniska prövningar.Frekvenserna av biverkningar anges enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), ovanliga (≥1/10 000, <1/1 000) och mycket ovanliga (<1/10 000).

Magtarmkanalen:

• buksmärtor som mycket vanliga

• övre buksmärta, diarré, dyspepsi, gastrointestinal störning, gastrointestinal smärta, illamående och kräkningar som vanliga.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Magtarmkanalen

Gastrointestinal smärta, buksmärta och övre buksmärta var vanligtvis av lindrig eller måttlig intensitet och försvann inom 24 timmar utan att behandlingen behövde modifieras eller avbrytas. Alla andra magtarmbiverkningar (dyspepsi, kräkningar, diarré) var också av lindrig eller måttlig intensitet och försvann inom 1 till 3 dagar, utan att behandlingen modifierades eller avbröts.

Pediatrisk population

Trots att antalet var litet i kliniska prövningar var säkerhetsprofilen jämförbar hos behandlade patienter för vuxna (N= 16 friska försökspersoner och 7 dRTA patienter) samt pediatrisk population (N=27, inräknat 10 ungdomar (från 12 till 17 år), 14 barn (från 4 till 11 år) och 3 spädbarn (från 6 månader till 3 år)).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Rapporter om laxativ effekt efter alltför höga orala doser av vissa alkaliserande salter har förekommit.Ett akut massivt intag av kalium kan orsaka hyperkalemi vilket leder till illamående, kräkningar och diarré, samt i allvarliga fall parestesi, muskelsvaghet, mental förvirring, EKG-förändringar (stora och symmetriska T-vågor), arytmi, atrioventrikulärt block och hjärtsvikt. Hyperkalemi är ett problem särskilt hos patienter med underliggande njurinsufficiens.

Vid svår hyperkalemi ska patienterna övervakas (främst kaliumnivå i plasma och EKG) och lämplig symtomatisk och stödjande behandling sättas in vid specialistvårdenheter, där akutbehandling som leder till snabb eliminering av kalium såsom jonbytesresin, kombination av insulin-dextros eller β2-mimetika (salbutamol) eller hemodialys kommer att genomföras.

Verkningsmekanism

Sibnayal är en fast doskombination av kaliumcitrat och kaliumvätekarbonat (även kallat kaliumbikarbonat) som depotgranulat.

De farmakologiska egenskaperna är direkt kopplade till förmågan hos kaliumcitrat och kaliumvätekarbonat att bevara elektrolytbalansen. Båda verkar som alkaliserande medel och buffrar den metaboliska acidosen. Sibnayal tillhandahåller en kaliumkälla för att korrigera hypokalemi. Dessutom verkar citrat som ett kalciumkelatbildande medel.

Farmakodynamisk effekt

I en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, tvåperioders, ofullständig crossoverstudie på friska vuxna har Sibnayal vid doser i intervallet från 1,0 till 2,9 mEq/kg/dag under 5 dagar visats öka pH i urinen (markör för alkaliserande effekt hos friska försökspersoner) med en dosproportionell effekt jämfört med placebo. Effekten bevarades under 12 timmar vid samtliga utvärderade doser.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten och säkerheten av Sibnayal vid behandling av dRTA utvärderades i en multicenter, öppen, sekventiell studie som omfattade 37 patienter med en fastställd diagnos av dRTA (7 vuxna, 10 ungdomar (12-17 år), 15 barn (4-11 år), 5 spädbarn (1-4 år)) som behandlades med sin standardbehandling av kortverkande alkaliserande medel som gavs som upprepade dagliga intag. Patienterna stod kvar på sin standardbehandling i 5 dagar (n=35) och fick därefter Sibnayal två gånger dagligen, först under en titreringsperiod för att fastställa den optimala dosen (upp till 30 dagars duration) och sedan i 5 dagar vid denna optimala dos (n=32).

Med Sibnayal visade det primära effektmåttet att medelvärdet (SD) av bikarbonats fördosnivå i plasma under 3 dagars behandling vid steady-state var 23,1 (1,62) mmol/l där 90 procent (26/29) av patienterna uppnådde 3-dagars medelvärde av normala karbonatnivåer. Denna effekt bevarades i allmänhet under 24 månaders behandling, även om en viss variation observerades med en svarandefrekvens på 56–92 procent. Den genomsnittligt uppnådda kaliumnivån i plasma var 4,0 (0,44) mmol/l med 83 procent (24/29) av patienterna vid normala nivåer.

Med standardbehandling låg medelvärdet (SD) av bikarbonats fördosnivå i plasma under 3 dagars behandling vid steady state på 21,7 (3,06) mmol/l med 45 procent (13/29) av patienterna vid normala nivåer. Den genomsnittligt uppnådda kaliumnivån i plasma var 3,8 (0,44) mmol/l med 82 procent vid normala nivåer.

Sibnayal är en depotgranulatformulering som täcker en 12 timmar lång behandlingsperiod efter administrering.De farmakokinetiska kännetecknen för citrat, bikarbonat och kalium baseras på litteraturen.

Absorption

Oralt citrat absorberas vid ett pH på mellan 4,8 och 6,4 längs med tunntarmerns övre del (duodenum, den tidiga delen av tomtarmen). Under dessa förhållanden sker den intestinala absorptionen av citrat snabbt och nästan fullständigt.

Oralt bikarbonat absorberas inom hela magtarmkanalen. Bikarbonat neutraliserar magsaften med produktion av CO₂ som elimineras genom andningsvägarna. Bikarbonat som inte deltar i denna reaktion absorberas snabbt av tarmslemhinnan.

Kaliumjonerna absorberas fullständigt, oavsett konsumerad mängd. Kaliumabsorptionen sker huvudsakligen i tunntarmen, främst genom passiv diffusion.

Distribution och metabolisering

Det mesta av citratet i blodet cirkulerar obundet och den övriga delen är komplexbunden till kalcium, kalium eller natrium. Citratjonen från oralt alkalicitrat genomgår oxidativ metabolisk nedbrytning till koldioxid (CO₂) eller bikarbonat. Därför förknippas en basifierande effekt med dess metabolisering. Ett intag av 36 mmol citrat (dvs. 108 mEq) motsvarar mindre än 2 procent av den dagliga omsättningen av citrat som deltar i kroppens energimetabolisering.

Det absorberade bikarbonatet distribueras på samma sätt som endogent bikarbonat i organismens intracellulära och extracellulära kompartment. Bikarbonat metaboliseras egentligen inte. Bikarbonat befinner sig dock i jämvikt med vätejoner och koldioxid och reglerar, genom sin koncentration, syra-basbalansen.

Kalium förs från extracellulära vätskor till de intracellulära vätskorna, och dess fördelning mellan cellerna är noga kontrollerad, där endast 1,5–2,5 procent av totalt kalium i kroppen finns i den extracellulära vätskan. En stor andel av kroppens kalium (98 procent) finns i musklerna och skelettet, men även i höga koncentrationer i blodet, centrala nervsystemet, tarmarna, levern, lungorna och huden. Ett aktivt jontransportsystem upprätthåller gradienten över plasmamembranet.

Eliminering

Citrat elimineras främst genom njurarna. I sin trivalenta form filtreras det fritt genom njurglomerulus. Dietär alkaliabsorption ökar citratutsöndringen genom att hämma dess återabsorption på mitokondriell nivå och öka dess utsöndring genom nefronet.

Bikarbonat ger en alkalibelastning och stimulerar därför en ökad utsöndring av citrat i urinen. Ökad utsöndring av bikarbonat i urinen sker också. Bikarbonat kan också delvis elimineras genom andningsvägarna (i form av CO₂). Den främsta utsöndringsvägen för kalium är via njurarna (90 procent). Resten elimineras i avföringen och små mängder kan också utsöndras i svett.

Särskild population

Kaliums farmakokinetik kan modifieras hos patienter med nedsatt njurfunktion hos vilka den glomerulära filtreringen av kalium är mindre aktiv, hos hjärtpatienter som uppvisar känslighet för hyperkalemi och hos adrenokortikala patienter hos vilka risken för hyperkalemi är förstärkt.Farmakokinetiken för citrat, bikarbonat och/eller kalium kan modifieras hos patienter med gastrointestinala problem (t.ex. malabsorption, försenad magtömning, kompression av matstrupen, tarmobstruktion eller annan kronisk magtarmsjukdom) som kan modifiera absorptionen.

Farmakokinetiken ska inte modifieras hos patienter med nedsatt leverfunktion, eller hos patienter med övervikt eller fetma.

Interaktion med alkohol

När Sibnayal blandas med alkohol in vitro ökar hastigheten på granulatens upplösning, vilket kan ske snabbt med förlorad depoteffekt som följd (se avsnitt Dosering).

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Sibnayal 8 mEq depotgranulat

Varje dospåse innehåller 282 mg kaliumcitrat och 527 mg kaliumvätekarbonat.

Detta motsvarar 7,9 mEq alkali (dvs. 2,6 mEq citrat och 5,3 mEq vätekarbonat) samt 7,9 mEq kalium (dvs. 308 mg kalium).

Sibnayal 24 mEq depotgranulat

Varje dospåse innehåller 847 mg kaliumcitrat och 1 582 mg kaliumvätekarbonat.Detta motsvarar 23,6 mEq alkali (dvs. 7,8 mEq citrat och 15,8 mEq vätekarbonat) samt 23,6 mEq kalium (dvs. 924 mg kalium).

Förteckning över hjälpämnen

Kärngranulat

Hypromellos (E464)

Mikrokristallin cellulosa (E460(i))

Glyceroldibehenat Magnesiumstearat (E470b)

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri

Magnesiumoxid, tung (E530)

Dragering

Etylcellulosa (E462)

Klorofyllin (E140 (ii))

Teknologiskt medel (på dragerade granulat)

Talk

Ej relevant

Hållbarhet

5år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25°C.

Särskilda anvisningar för destruktion

Efter att dospåsen öppnats ska allt oanvänt innehåll kastas. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Depotgranulat

Gröna (kaliumcitrat) och vita (kaliumvätekarbonat) granulat, bikonvexa, 2 mm diameter.