Betatalassemi

Casgevy är avsett för behandling av transfusionsberoende betatalassemi hos patienter i åldern 12 år och äldre för vilka hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) är lämplig och ingen HLA-matchad besläktad donator av hematopoetiska stamceller är tillgänglig.

Sicklecellsjukdom

Casgevy är avsett för behandling av svår sicklecellsjukdom hos patienter i åldern 12 år och äldre med återkommande vasoocklusiva kriser för vilka hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) är lämplig och ingen HLA-matchad besläktad donator av hematopoetiska stamceller är tillgänglig.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Kontraindikationerna för mobiliseringsläkemedlen och de myeloablativa konditioneringsläkemedlen måste beaktas.

Casgevy måste administreras på en kvalificerad behandlingsklinik av en läkare som har erfarenhet av HSCT och behandling av patienter med betahemoglobinopatier och är utbildad för administrering och hantering av patienter som behandlas med läkemedlet.

Innan mobilisering, aferes och myeloablativ konditionering inleds, kontrollera att HSCT är lämpligt för patienten.

Dosering

Casgevy är avsett för autolog användning (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Behandlingen består av en engångsdos som innehåller infusionsvätska, dispersion av viabla CD34⁺‑celler i en eller flera injektionsflaskor.

Den lägsta rekommenderade dosen av Casgevy är 3 × 10⁶ CD34⁺‑celler/kg kroppsvikt.

Se det medföljande informationsbladet om tillverkningssatsen för ytterligare information avseende dosen.

Mobilisering och aferes

Patienterna måste genomgå mobilisering av hematopoetiska CD34⁺‑stam‑ och progenitorceller följt av aferes för att isolera CD34⁺‑cellerna för tillverkning av läkemedlet.

Maximera skörden av CD34⁺-celler för läkemedelstillverkning under varje mobiliserings- och aferescykel. Utför cellskörd för läkemedelstillverkning två dagar i följd per cykel, om patienten tolererar det kliniskt. Ett totalt cellskördsmål på minst 20 × 10⁶ CD34⁺-celler/kg rekommenderas för läkemedelstillverkning. Skördade celler ska skickas till läkemedelstillverkning även om det totala cellskördsmålet inte uppnås. Dessutom måste minst 2 × 10⁶ CD34⁺-celler/kg skördas för att ha omodifierade räddningsceller i reserv. Vid behov kan en tredje dag av cellskörd läggas till för att erhålla räddningsceller att ha i reserv.

Om den minsta dosen av Casgevy inte uppnås efter inledande läkemedelstillverkning, måste patienten genomgå ytterligare cykler av mobilisering och aferes för att fler celler ska erhållas för ytterligare läkemedelstillverkning. Det måste gå minst 14 dagar mellan varje mobiliserings- och aferescykel.

Reservskörden på ≥ 2 × 10⁶ CD34⁺‑celler/kg av omodifierade räddningsceller måste skördas från patienten och kryokonserveras före myeloablativ konditionering och infusion av Casgevy.

De omodifierade cellerna kan behövas för rescue-behandling under något av följande förhållanden: nedsatt kvalitet på Casgevy efter start av myeloablativ konditionering och före infusion av Casgevy; funktionssvikt hos neutrofiltransplantat; transplantatförlust efter infusion av Casgevy.

Se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper.

Betatalassemi

Före aferesproceduren rekommenderas att patienterna får erytrocyttransfusioner med målet att bibehålla en koncentration av totalt hemoglobin (Hb) på ≥ 11 g/dl.

Sicklecellsjukdom

Före aferes rekommenderas att patienterna får utbyte av erytrocyter eller enkel transfusion (enkla transfusioner) med målet att bibehålla nivåer av hemoglobin S (HbS) på < 30 % av totalt Hb samtidigt som koncentrationen av totalt Hb på ≤ 11 g/dl bibehålls.

Sjukdomsmodifierande behandlingar (t.ex. hydroxiurea/hydroxikarbamid, krizanlizumab, voxelotor) måste sättas ut 8 veckor före den planerade starten av mobilisering och konditionering.

Granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) får inte administreras för mobilisering hos patienter med sicklecellsjukdom.

Förbehandling (konditionering)

Fullständig myeloablativ konditionering måste administreras före infusionen av Casgevy. Konditioneringen får inte påbörjas förrän hela uppsättningen av injektionsflaskor för den fullständiga dosen av Casgevy har mottagits på den auktoriserade behandlingskliniken samt tillgänglighet av reservuppsättningen av omodifierade CD34⁺-celler har bekräftats. Se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper.

Betatalassemi

Det rekommenderas att patienterna bibehåller en koncentration av totalt Hb på ≥ 11 g/dl under 60 dagar före den myeloablativa konditioneringen.

Sicklecellsjukdom

Det rekommenderas att patienterna får utbyte av erytrocyter eller enkel transfusion (enkla transfusioner) minst 8 veckor innan den myeloablativa konditioneringen inleds, med målet att bibehålla nivåer av hemoglobin S (HbS) på < 30 % av totalt Hb samtidigt som koncentrationen av totalt Hb på ≤ 11 g/dl bibehålls. När utbytet av erytrocyter eller de enkla transfusionerna inleds ska sjukdomsmodifierande behandlingar (t.ex. hydroxiurea/hydroxikarbamid, krizanlizumab, voxelotor) sättas ut.

Järnbindande behandling måste avbrytas minst 7 dagar före den myeloablativa konditioneringen.

Profylax av krampanfall ska också övervägas. Se produktresumén för det myeloablativa konditioneringsläkemedlet som använts för information om läkemedelsinteraktioner.

Profylax av venös ocklusiv leversjukdom/sinusoidalt obstruktivt syndrom ska övervägas i enlighet med sjukhusets riktlinjer.

Innan den myeloablativa konditioneringsregimen inleds ska tillgängligheten till den kompletta uppsättningen injektionsflaskor som utgör dosen av Casgevy och omodifierade räddningsceller kontrolleras. Se informationsbladet om tillverkningssatsen som medföljer läkemedelsleveransen för kontroll av antal injektionsflaskor och den totala dosen Casgevy.

Premedicinering

För att minska risken för infusionsreaktion rekommenderas det att premedicinering med paracetamol och difenhydramin eller motsvarande läkemedel administreras enligt sjukhusets riktlinjer före infusion av Casgevy.

Särskilda populationer

Patienter i åldern 35 år och äldre

Casgevy har inte studerats hos patienter i åldern > 35 år. Säkerheten och effekten för Casgevy för denna population har inte fastställts. Nyttan med behandling för den enskilda patienten ska vägas mot riskerna med HSCT.

Nedsatt njurfunktion

Casgevy har inte studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion, definierad som en uppskattad glomerulär filtrationshastighet på < 60 ml/min/1,73 m². Ingen dosjustering krävs.

Nedsatt leverfunktion

Casgevy har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Ingen dosjustering krävs.

Pediatrisk population

Säkerheten och effekten för Casgevy för patienter under 12 års ålder har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Patienter som är seropositiva för humant immunbristvirus (hiv), hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV)

Casgevy har inte studerats hos patienter med hiv‑1, hiv‑2, HBV eller HCV. Utför screening för hiv-1, hiv-2, HBV och HCV och andra smittämnen i enlighet med de lokala riktlinjerna innan cellerna skördas för tillverkning. Casgevy får inte användas hos patienter med aktiv hiv‑1, hiv‑2, HBV eller HCV.

Patienter med tidigare HSCT

Casgevy har inte studerats hos patienter som tidigare har fått allogen eller autolog HSCT. Behandling med Casgevy rekommenderas inte för dessa patienter.

Administreringssätt

Casgevy är endast avsett för intravenös användning.

Efter att den myeloablativa konditioneringsregimen slutförts måste det gå minst 48 timmar före Casgevyinfusionen. Casgevy måste administreras mellan minst 48 timmar och högst 7 dagar efter den sista dosen myeloablativ konditionering.

Innan Casgevy tinas och administreras måste det säkerställas att patientens identitet överensstämmer med de unika patientuppgifter som finns på injektionsflaskan (-flaskorna) med Casgevy och medföljande dokumentation. Även för det totala antalet injektionsflaskor måste patientspecifik information på informationsbladet om tillverkningssatsen säkerställas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Casgevy administreras som intravenös bolus via en central venkateter. Casgevyinfusionen måste slutföras så snart som möjligt och inte mer än 20 minuter efter upptining. Om mer än en injektionsflaska tillhandahålls måste alla injektionsflaskor administreras. Hela volymen av varje injektionsflaska måste infunderas.

För utförliga anvisningar om beredning, administrering, åtgärder som ska vidtas vid oavsiktlig exponering och kassering av Casgevy, se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Efter administrering av Casgevy

Efter Casgevyinfusionen måste standardrutinerna för övervakning och handläggning av patienter efter HSCT följas, inklusive övervakning av fullständig blodstatus och behov av transfusion.

Blodprodukter som behövs inom de första 3 månaderna efter Casgevyinfusionen måste bestrålas.

Det kan bli nödvändigt att starta om den järnbindande behandlingen efter Casgevyinfusionen. Undvik icke-myelosuppressiva järnkelerare under minst 3 månader och myelosuppressiva järnkelerare under minst 6 månader efter Casgevyinfusionen. När så är lämpligt kan venesektion användas i stället för järnbindande behandling (se avsnitt Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner).

Varningarna och försiktighetsåtgärderna för mobiliseringsläkemedlen och de myeloablativa konditioneringsläkemedlen måste beaktas.

Spårbarhet

Regler för spårbarhet av läkemedel som används för cellbaserad avancerad terapi ska tillämpas. För att garantera spårbarheten ska läkemedlets namn, tillverkningssatsnummer och namnet på den behandlade patienten sparas i 30 år efter läkemedlets utgångsdatum.

Autolog användning

Casgevy är endast avsett för autolog användning och får under inga omständigheter ges till andra patienter. Casgevy får inte administreras om informationen på produktetiketterna och informationsbladet om tillverkningssatsen inte överensstämmer med patientens identitet.

Överföring av ett smittämne

Även om Casgevy testas för sterilitet, mykoplasma och endotoxiner finns det en risk för överföring av smittämnen. Hälso- och sjukvårdspersonal som administrerar Casgevy måste därför övervaka patienterna avseende tecken och symtom på infektioner efter behandling och vid behov behandla dem på lämpligt sätt.

Överkänslighetsreaktioner

Det finns en risk för överkänslighetsreaktioner med Casgevy, bland annat på grund av Cas9. Allvarliga överkänslighetsreaktioner, inklusive anafylaxi, kan förekomma på grund av dimetylsulfoxid (DMSO) eller dextran 40 i Casgevy. Patienterna ska övervakas noggrant under och efter infusionen. Vitaltecken (blodtryck, hjärtfrekvens och syresättning) och förekomst av eventuella symtom ska övervakas före infusionen och ungefär var 30:e minut från det att den första injektionsflaskan med Casgevy infunderas tills 2 timmar efter att den sista injektionsflaskan med Casgevy har infunderats.

Möjlig funktionssvikt hos neutrofiltransplantat

Funktionssvikt hos neutrofiltransplantatet är en potentiell risk vid HSCT. Detta definieras som att inläkning av neutrofiltransplantatet inte uppnås efter Casgevyinfusionen och användning av de omodifierade CD34⁺ ‑räddningscellerna krävs. Patienterna måste övervakas med avseende på absolut neutrofilantal (ANC) och infektioner måste handläggas enligt standardriktlinjerna och den medicinska bedömningen. I händelse av funktionssvikt hos neutrofiltransplantatet måste patienterna få infusion med CD34⁺ ‑räddningsceller (se avsnitt Biverkningar).

Fördröjd inläkning av trombocyttransplantat

Längre mediantider till inläkning av trombocyttransplantatet har observerats vid Casgevybehandling jämfört med allogen HSCT. Det finns en ökad risk för blödning tills inläkning av trombocyttransplantatet uppnås.

Patienterna ska övervakas avseende blödning enligt standardriktlinjerna och den medicinska bedömningen. Frekventa mätningar av trombocytnivåerna måste utföras tills inläkning av trombocyttransplantatet och trombocytåterhämtning har uppnåtts. Bestämning av fullständig blodstatus och annan lämplig testning måste utföras närhelst kliniska symtom som tyder på blödning uppstår (se avsnitt Biverkningar).

Risk för otillräcklig mobilisering/aferes hos patienter med sicklecellsjukdom

Patienter med sicklecellsjukdom kan behöva fler cykler av mobilisering och aferes jämfört med patienter med transfusionsberoende betatalassemi och löper högre risk för otillräcklig mobilisering/aferes. Se avsnitt Dosering och administreringssätt. Se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper för information avseende genomsnittligt antal cykler av mobilisering och aferes samt generell utsättningsfrekvens.

Genredigeringsrelaterad onkogenes

Inga fall av myelodysplasi, leukemi eller lymfom har rapporterats i kliniska studier med Casgevy. Det finns en teoretisk risk för onkogenes relaterad till genredigering. Övervaka patienter minst årligen (inklusive fullständig blodstatus) i 15 år efter behandlingen med Casgevy. Om myelodysplasi, leukemi eller lymfom upptäcks ska den lokala representanten för innehavaren av godkännandet för försäljning kontaktas för att fastställa lämpliga prover för analys.

Immunogenitet

Inga immunmedierade reaktioner har observerats i kliniska studier med Casgevy. Det är inte känt om förbildade antikroppar mot Cas9, inklusive efter en nyligen inträffad infektion med Streptococcus pyogenes, kan resultera i immunmedierade reaktioner och/eller clearance av celler med kvarvarande Cas9.

Donation av blod, organ, vävnad och celler

Patienter som behandlas med Casgevy får inte donera blod, organ, vävnader och celler för transplantation.

Långtidsuppföljning

Patienter måste kontrolleras årligen (inklusive fullständig blodstatus) i enlighet med standardriktlinjer och medicinsk bedömning. Patienter förväntas delta i en långtidsuppföljning för bättre förståelse av den långsiktiga säkerheten och effekten av Casgevy.

Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller 5,3 till 70 mg natrium i varje injektionsflaska. Det motsvarar 0,3 till 4 % av WHO:s högsta rekommenderade dagliga intag (2 g natrium för vuxna).

Läkemedelsinteraktionen mellan mobiliseringsläkemedlen och de myeloablativa konditioneringsläkemedlen måste beaktas.

Inga formella interaktionsstudier har utförts. Casgevy förväntas inte interagera med cytokrom P-450-familjen av leverenzymer eller läkemedelstransportörer.

Hydroxiurea/hydroxikarbamid måste sättas ut minst 8 veckor innan mobilisering och konditionering inleds. Det finns ingen erfarenhet av hydroxiurea/hydroxikarbamid efter Casgevyinfusionen.

Sätt ut voxelotor och krizanlizumab minst 8 veckor innan mobiliseringen och konditioneringen inleds, eftersom dessa läkemedels interaktionspotential med mobiliseringsläkemedel och myeloablativa konditioneringsläkemedel inte är känd.

Järnkelerare måste sättas ut minst 7 dagar innan den myeloablativa konditioneringen inleds på grund av den potentiella interaktionen med konditioneringsläkemedlet. Vissa järnkelerare är myelosuppressiva. Undvik icke-myelosuppressiva järnkelerare under minst 3 månader och myelosuppressiva järnkelerare under minst 6 månader efter Casgevyinfusionen. När så är lämpligt kan venesektion användas i stället för järnbindande behandling.

Levande vacciner

Säkerheten vid immunisering med levande virusvacciner under eller efter behandling med Casgevy har inte studerats. Som försiktighetsåtgärd rekommenderas ingen vaccination med levande vacciner i minst 6 veckor före start av konditioneringsbehandlingar, under Casgevybehandling och fram till hematologisk återhämtning efter behandling.

Fertila kvinnor/preventivmedel för män och kvinnor

Före varje mobiliseringscykel måste patienten uppvisa ett negativt serumgraviditetstest, och sedan på nytt före den myeloablativa konditioneringen. Det finns otillräckliga exponeringsdata för att ge en exakt rekommendation om preventivmedelsduration efter behandling med Casgevy. Fertila kvinnor och män som kan skaffa barn måste använda en effektiv preventivmetod från det att mobiliseringen inleds till minst 6 månader efter administreringen av den myeloablativa konditioneringen. Se även produktresumén för det myeloablativa konditioneringsläkemedlet.

Graviditet

Det finns inga kliniska data från användning av exagamglogen autotemcel hos gravida kvinnor. Inga reproduktions- och utvecklingstoxikologiska studier har utförts på exagamglogen autotemcel för att bedöma om det kan orsaka fosterskador vid administrering till en gravid kvinna. Det är inte känt om exagamglogen autotemcel har potential att överföras till fostret. Casgevy får inte administreras under graviditet på grund av den risk som är förknippad med myeloablativ konditionering. Graviditet efter Casgevyinfusion ska diskuteras med behandlande läkare (se vägledningen om preventivmedel ovan).

Det är okänt om exagamglogen autotemcel utsöndras i bröstmjölk eller överförs till det ammande barnet. Inga data finns tillgängliga.

Se produktresumén för mobiliseringsläkemedlet (mobiliseringsläkemedlen) och det myeloablativa konditioneringsläkemedlet (de myeloablativa konditioneringsläkemedlen) för vägledning om användning under amning. På grund av de potentiella riskerna förknippade med myeloablativ konditionering ska uppehåll med amningen göras under konditioneringen.

Beslutet att amma efter Casgevybehandlingen ska diskuteras med den behandlande läkaren. Fördelen med amning för barnet ska då vägas mot eventuella oönskade händelser av Casgevy eller moderns underliggande tillstånd.

Inga data finns tillgängliga om effekterna av exagamglogen autotemcel på fertiliteten hos människa. Effekter på manlig och kvinnlig fertilitet har inte utvärderats i djurstudier. Data finns tillgängliga om infertilitetsrisken vid myeloablativ konditionering. Det rekommenderas därför att om möjligt överväga fertilitetsbevarande alternativ såsom kryokonservering av sperma eller ägg före behandlingen.

Casgevy har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.

Effekten av mobiliseringsläkemedel och myeloablativa konditioneringsläkemedel på förmågan att framföra fordon och använda maskiner måste beaktas.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten för Casgevy utvärderades i två öppna, enarmade studier (studie 111 och studie 121) och en långtidsuppföljningsstudie (studie 131), där 97 ungdomar och vuxna med transfusionsberoende betatalassemi eller sicklecellsjukdom behandlades med Casgevy.

Behandlingen med Casgevy föregicks av mobilisering av perifert blod med granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) och plerixafor hos patienter med transfusionsberoende betatalassemi och endast plerixafor hos patienter med sicklecellsjukdom, följt av aferes och myeloablativ konditionering med busulfan.

Säkerhetsprofilen överensstämde i allmänhet med den som förväntas från myeloablativ konditionering med busulfan och HSCT efter mobilisering och aferes.

Medianen (min; max) för uppföljning efter administreringen av Casgevy var 22,8 (2,1; 51,1) månader för patienter med transfusionsberoende betatalassemi (N = 54) och 17,5 (1,2; 46,2) månader för patienter med sicklecellsjukdom (N = 43).

Allvarliga biverkningar som tillskrevs Casgevy förekom hos 2 (3,7 %) patienter med transfusionsberoende betatalassemi: 1 (1,9 %) patient med hemofagocytisk lymfohistiocytos, chocklunga, idiopatiskt pneumonisyndrom och huvudvärk; 1 (1,9 %) patient med fördröjd inläkning av transplantat och trombocytopeni. Ingen patient med sicklecellsjukdom hade allvarliga biverkningar som tillskrevs Casgevy.

En livshotande allvarlig biverkning i form av blödning i lillhjärnan inträffade hos 1 (1,9 %) patient med transfusionsberoende betatalassemi och tillskrevs den myeloablativa konditioneringen med busulfan.

En (2,3 %) patient med sicklecellsjukdom avled på grund av covid-19-infektion och efterföljande andningsinsufficiens. Händelsen var inte relaterad till Casgevy.

Lista över biverkningar i tabellform

Biverkningar anges enligt MedDRA-klassificeringen av organsystem och frekvens. Frekvensen definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10) och vanliga (≥ 1/100, < 1/10). Inom varje frekvensgrupp anges biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1, 2, 3 och 4 är listor över biverkningar som tillskrivs mobilisering/aferes med G-CSF och plerixafor, mobilisering/aferes med endast plerixafor, respektive myeloablativ konditionering med busulfan och Casgevy som patienter med transfusionsberoende betatalassemi och sicklecellsjukdom har upplevt i kliniska studier med Casgevy.

Tabell 1: Biverkningar som hänförs till mobilisering/aferes hos patienter med transfusionsberoende betatalassemi som får G-CSF och plerixafor (N=59)

Klassificering av organsystem (SOC)	Mycket vanliga	Vanliga
Blodet och lymfsystemet		Leukocytos, trombocytopeni
Metabolism och nutrition		Hypokalemi
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Orofaryngeal smärta
Magtarmkanalen	Illamående	Buksmärta, kräkningar, diarré, oral hypestesi
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Muskuloskeletal smärta*
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället		Smärta, feber

^* Muskuloskeletal smärta inkluderade ryggsmärta, skelettsmärta, muskuloskeletal bröstsmärta, nacksmärta, icke-kardiell bröstsmärta, smärta i extremitet.

Tabell 2: Biverkningar som hänförs till mobilisering/aferes hos patienter med sicklecellsjukdom som får plerixafor (N=58)

Klassificering av organsystem (SOC)	Mycket vanliga	Vanliga
Blodet och lymfsystemet		Sicklecellanemi med kris
Metabolism och nutrition		Hyperfosfatemi, hypomagnesemi
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Akut bröstsyndrom
Magtarmkanalen	Buksmärta*, illamående, kräkningar	Diarré
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Muskuloskeletal smärta†	Artralgi
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsställe		Smärta, utmattning

^* Buksmärta inkluderade högt sittande buksmärta.

^† Muskuloskeletal smärta inkluderade ryggsmärta, skelettsmärta, bröstsmärta, nacksmärta, icke-kardiell bröstsmärta och smärta i extremitet.

Tabell 3: Biverkningar som hänförs till myeloablativ konditionering med busulfan hos patienter med transfusionsberoende betatalassemi och sicklecellsjukdom (N = 97)^*

Klassificering av organsystem (SOC)	Mycket vanliga	Vanliga
Infektioner och infestationer		Pneumoni, sepsis, sepsis orsakad av Klebsiella pneumoniae, kandidainfektion i munnen, follikulit
Blodet och lymfsystemet	Trombocytopeni, febril neutropeni, neutropeni, anemi, lymfopeni†, leukopeni	Pancytopeni, retikulocytopeni, mjältförstoring
Metabolism och nutrition	Minskad aptit, onormalt låga halter av kalium i blodet, hyperfosfatemi, hypomagnesemi, vätskeretention, hypofosfatemi	Hypoalbuminemi, hypokalcemi
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk	Blödning i lillhjärnan, hydrocefalus, perifer sensorisk neuropati, perifer neuropati, neuralgi, dysgeusi
Ögon		Dimsyn, torrt öga
Hjärtat		Takykardi
Blodkärl		Hypotension, värmevallning
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Näsblödning, orofaryngeal smärta	Andningsinsufficiens, idiopatiskt pneumonisyndrom, hypoxi, dyspné, hosta
Magtarmkanalen	Mukosit‡, illamående, kräkningar, buksmärta§, diarré, förstoppning, gastrit	Tjocktarmsinflammation, dyspepsi, blödande tandkött, gastroesofageal refluxsjukdom, hematemes, matstrupsinflammation, dysfagi, gastrointestinal inflammation, hematochezi, sårbildning i munnen
Lever och gallvägar	Venös ocklusiv leversjukdom, hyperbilirubinemi, förhöjt alaninaminotransferas	Förhöjt aspartataminotransferas, hepatomegali, förhöjt gammaglutamyltransferas
Hud och subkutan vävnad	Pigmentrubbning#, deskvamation av huden, alopeci, petekier, torr hud, hudutslag**	Pruritus, erytem
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Muskuloskeletal smärta††	Artralgi
Njurar och urinvägar		Dysuri, hematuri
Reproduktionsorgan och bröstkörtel		Amenorré, blödning mellan menstruationer, vulvovaginal smärta, mensvärk, oregelbunden menstruation, prematur menopaus
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Pyrexi, utmattning	Smärta
Undersökningar	Minskad vikt	Förhöjt INR-värde, förhöjt c‑reaktivt protein, viktökning
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer		Fördröjd inläkning av transplantat, subkutant hematom, skrapsår, hudlaceration

^* Frekvensen baseras på den högsta incidensen från studie 111 för patienter med transfusionsberoende betatalassemi eller från studie 121 för patienter med sicklecellsjukdom.

^† Lymfopeni inkluderade minskade CD4-lymfocyter och minskat lymfocytantal.

^‡ Mukosit inkluderade inflammation i anus, inflammatorisk sjukdom i slemhinna, svalginflammation och stomatit.

^§ Buksmärta inkluderade obehag i magen, smärta i nedre delen av buken, smärta i övre delen av buken, bukömhet och epigastriskt obehag.

^# Pigmentrubbning inkluderade nagelpigmentering, hyperpigmentering av huden och hypopigmentering av huden.

^** Hudutslag inkluderade dermatit, erytematösa utslag, makulära utslag, makulopapulösa utslag och papulösa utslag.

^†† Muskuloskeletal smärta inkluderade ryggsmärta, skelettsmärta, bröstsmärta och smärta i extremitet.

Tabell 4: Biverkningar som hänförs till Casgevy hos patienter med transfusionsberoende betatalassemi och sicklecellsjukdom (N = 97)^*

Klassificering av organsystem (SOC)	Mycket vanliga	Vanliga
Blodet och lymfsystemet	Lymfopeni†,‡	Trombocytopeni†, neutropeni†, anemi†, leukopeni†
Immunsystemet		Hemofagocytisk lymfohistiocytos
Metabolism och nutrition		Hypokalcemi†
Centrala och perifera nervsystemet		Huvudvärk†, parestesi
Hjärtat		Takykardi†
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Chocklunga, idiopatiskt pneumonisyndrom†, näsblödning†
Hud och subkutan vävnad		Hudutslag†,§, petekier†
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsställe		Frossa†, pyrexi†
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer		Fördröjd inläkning av transplantat†, infusionsrelaterade reaktioner#

^* Frekvensen baseras på den högsta incidensen från studie 111 för patienter med transfusionsberoende betatalassemi eller från studie 121 för patienter med sicklecellsjukdom.

^† Minst en händelse tillskrevs också myeloablativ konditionering med busulfan.

^‡ Lymfopeni inkluderade minskade CD4-lymfocyter och minskat lymfocytantal.

^§ Hudutslag inkluderade dermatit.

^# Infusionsrelaterade reaktioner inkluderade frossa, sinustakykardi och takykardi.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Inläkning av trombocyttransplantat

Inläkning av trombocyttransplantat definierades som tre på varandra följande mätningar av trombocytantal på ≥ 20 × 10⁹/l för patienter med transfusionsberoende betatalassemi och tre på varandra följande mätningar av trombocytantal på ≥ 50 × 10⁹/l för patienter med sicklecellsjukdom, erhållna på tre olika dagar efter Casgevyinfusionen utan administrering av trombocyttransfusioner under 7 dagar. Alla patienter uppnådde inläkning av trombocyttransplantatet.

I studie 111 var mediantiden (min; max) till inläkning av trombocyttransplantatet för patienterna med transfusionsberoende betatalassemi 44 (20; 200) dagar (n = 53), förutom en patient som uppnådde inläkning av trombocyttransplantatet efter tidpunkten för interimanalysen. Mediantiden (min; max) till inläkning av trombocyttransplantatet var 45 (20; 199) dagar för ungdomarna och 40 (24; 200) dagar för de vuxna. Patienterna utan mjälte hade kortare mediantid till inläkning av trombocyttransplantatet än patienterna med intakt mjälte. Mediantiden (min; max) till inläkning av trombocyttransplantatet var 34,5 (20; 78) dagar för patienterna utan mjälte och 46 (27; 200) dagar för patienterna med intakt mjälte.

I studie 121 var mediantiden (min; max) till inläkning av trombocyttransplantatet för patienterna med sicklecellsjukdom 35 (23; 126) dagar (n = 43). Mediantiden (min; max) till inläkning av trombocyttransplantatet var 44,5 (23; 81) dagar för ungdomarna och 32 (23; 126) dagar för de vuxna.

Inget samband observerades mellan blödningshändelser och tid till inläkning av trombocyttransplantatet efter Casgevybehandlingen.

Inläkning av neutrofiltransplantat

Inläkning av neutrofiltransplantat definierades som tre på varandra följande mätningar av absolut neutrofilantal (ANC) på ≥ 500 celler/µl på tre olika dagar efter Casgevyinfusionen, utan användning av de omodifierade CD34⁺‑räddningscellerna. Samtliga patienter uppnådde inläkning av neutrofiltransplantatet och inga patienter fick CD34⁺‑räddningsceller.

I studie 111 var mediantiden (min; max) till inläkning av neutrofiltransplantatet för patienterna med transfusionsberoende betatalassemi 29 (12; 56) dagar (n = 54). Mediantiden (min; max) till inläkning av neutrofiltransplantatet var 31 (19; 56) dagar för ungdomarna och 29 (12; 40) dagar för de vuxna.

I studie 121 var mediantiden (min; max) till inläkning av neutrofiltransplantatet för patienterna med sicklecellsjukdom 27 (15; 40) dagar (n = 43). Mediantiden (min; max) till inläkning av neutrofiltransplantatet var 28 (24; 40) dagar för ungdomarna och 26 (15; 38) dagar för de vuxna.

Inget samband observerades mellan infektioner och tid till inläkning av neutrofiltransplantat.

Pediatrisk population

Säkerheten för Casgevy utvärderades hos 31 ungdomar i åldern 12 år till yngre än 18 år med transfusionsberoende betatalassemi eller sicklecellsjukdom. För ungdomarna med transfusionsberoende betatalassemi var medianåldern (min; max) 14 (12; 17) år och för ungdomarna med sicklecellsjukdom var den 15 (12; 17) år. Mediandurationen (min; max) för uppföljning var 19,6 (2,1; 26,6) månader för ungdomarna med transfusionsberoende betatalassemi och 14,7 (2,5; 18,7) månader för ungdomarna med sicklecellsjukdom. Säkerhetsprofilen överensstämde i allmänhet hos ungdomar och vuxna. Inläkningstiderna var likartade för ungdomar och vuxna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Ej relevant.

Verkningsmekanism

Casgevy är en cellbehandling som består av autologa hematopoetiska CD34⁺‑stam- och progenitorceller ex vivo redigerade med CRISPR/Cas9-teknik. Den mycket specifika guide-RNA-sekvensen gör det möjligt för CRISPR/Cas9 att göra ett exakt dubbelsträngsbrott i DNA vid det kritiska bindningsstället för GATA1-transkriptionsfaktorn i BCL11A-genens erytroidspecifika enhancerregion. Som ett resultat av redigeringen störs GATA1-bindningen irreversibelt och BCL11A-uttrycket minskas. Det minskade BCL11A-uttrycket resulterar i en ökning av gammaglobinuttrycket och proteinproduktionen av fetalt hemoglobin (HbF) i erytroidcellerna. Detta löser problemet med avsaknaden av globin vid transfusionsberoende betatalassemi och det aberranta globinet vid sicklecellsjukdom, dvs de bakomliggande sjukdomsorsakerna. Hos patienter med transfusionsberoende betatalassemi förväntas gammaglobinproduktionen korrigera obalansen mellan alfaglobin och icke-alfaglobin, vilket minskar den ineffektiva erytropoesen och hemolysen och ökar nivåerna totalt hemoglobin. Hos patienter med svår sicklecellsjukdom förväntas HbF-uttrycket minska den intracellulära HbS-koncentrationen, vilket förhindrar att erytrocyterna sicklar.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av Casgevy utvärderades hos ungdomar och vuxna med transfusionsberoende betatalassemi eller sicklecellsjukdom i två öppna, enarmade studier (studie 111 och studie 121) och en långtidsuppföljningsstudie (studie 131).

Transfusionsberoende betatalassemi

Studie 111 är en pågående öppen, enarmad multicenterstudie för att utvärdera säkerheten och effekten av Casgevy hos vuxna och ungdomar med transfusionsberoende betatalassemi. Efter 24 månaders uppföljning i studie 111 erbjöds patienterna att delta i studie 131, en pågående långtidsstudie av säkerhet och effekt.

Patienterna var lämpliga för studien om de hade behövt erytrocyttransfusioner på minst 100 ml/kg/år eller 10 enheter/år under de två åren före inkludering i studien. Patienterna behövde också ha Lansky- eller Karnofskypoäng på ≥ 80 %.

Patienter exkluderades från studien om de hade en tillgänglig HLA-matchad besläktad donator av hematopoetiska stamceller. Patienter som hade allvarligt förhöjt järn i hjärtat (dvs. patienter med ett T2*-värde i hjärtat på mindre än 10 msek vid magnetisk resonanstomografi [MR]) eller framskriden leversjukdom exkluderades från studien. MR av levern utfördes på samtliga patienter. Patienter med MR-resultat som visade en järnhalt i levern på ≥ 15 mg/g genomgick leverbiopsi för vidare utvärdering. Patienter med leverbiopsi som visade överbryggande fibros eller cirros exkluderades.

Av de 59 patienterna som påbörjade mobilisering i studie 111 avbröt 3 patienter (5,1 %) före Casgevy-infusion, alla till följd av återkallat samtycke.

De viktigaste demografiska uppgifterna och baslinjekarakteristika visas i tabell 5 för (1) alla patienter som inkluderats i studie 111 och (2) alla patienter som fick infusion med Casgevy i studie 111.

Tabell 5: Demografiska uppgifter och baslinjekarakteristika i studie 111

Demografiska uppgifter och sjukdomskarakteristika	Casgevy Inkluderade patienter (N = 59)§	Patienter som fick infusion med Casgevy† (N = 54)
Ålder, n (%) Vuxna (≥ 18 år och ≤ 35 år) Ungdomar (≥ 12 år och < 18 år) Alla åldrar (≥ 12 år och ≤ 35 år) Medianvärde (min; max)	39 (66,1 %) 20 (33,9 %) 19 (12; 35)	35 (64,8 %) 19 (35,2 %) 20 (12; 35)
Kön, n (%) Kvinnor Män	28 (47,5 %) 31 (52,5 %)	25 (46,3 %) 29 (53,7 %)
Etnicitet, n (%) Asiater Kaukasier Multietnicitet Annat Ej insamlat	25 (42,4 %) 19 (32,2 %) 3 (5,1 %) 3 (5,1 %) 9 (15,3 %)	23 (42,6 %) 18 (33,3 %) 3 (5,6 %) 2 (3,7 %) 8 (14,8 %)
Genotyp, n (%) β0/β0‑liknande‡ Icke-β0/β0-liknande	38 (64,4 %) 21 (35,6 %)	33 (61,1 %) 21 (38,9 %)
Årlig erytrocyttransfusionsvolym vid baslinjen (ml/kg) Medianvärde (min; max)	211,2 (48,3; 330,9)	205,7 (48,3; 330,9)
Årliga erytrocyttransfusionsepisoder vid baslinjen Medianvärde (min; max)	16,5 (5,0; 34,5)	16,5 (5,0; 34,5)
Mjälte intakt, n (%)	43 (72,9 %)	38 (70,4 %)
Järnkoncentration i levern vid baslinjen (mg/g) Medianvärde (min; max)	3,5 (1,2; 14,8)	3,5 (1,2; 14,0)
T2*-värde (msek) av järn i hjärtat vid baslinjen Medianvärde (min; max)	34,1 (12,4; 61,1)	34,4 (12,4; 61,1)
Ferritin i serum vid baslinjen (pmol/l) Medianvärde (min; max)	3100,9 (584,2; 10 837,3)	3 115,5 (584,2; 10 837,3)

^§N avser det totala antalet inkluderade patienter som undertecknat informerat samtycke.

^†Interimanalys utförd baserat på slutdatum för datainsamling i april 2023 med 54 patienter som administrerats Casgevy och 2 patienter som inväntade Casgevy-infusion.

^‡Låg till ingen endogen betaglobinproduktion (β^0/β⁰, β⁰/IVS‑I‑110 och IVS‑I‑110/IVS‑I‑110).

Mobilisering och aferes

För att bibehålla en koncentration av totalt Hb på ≥ 11 g/dl genomgick patienterna erytrocyttransfusioner före mobilisering och aferes och fortsatte få transfusioner tills den myeloablativa konditioneringen inleddes.

För att mobilisera stamceller för aferes fick patienterna i studie 111 granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF). Patienter med mjälte fick en planerad dos på 5 mikrog/kg G-CSF ungefär var 12:e timme via intravenös eller subkutan injektion i 5–6 dagar. Splenektomerade patienter fick en planerad dos på 5 mikrog/kg G-CSF en gång dagligen i 5–6 dagar. Dosen ökades till var 12:e timme för splenektomerade patienter om det inte förelåg någon ökning av antalet leukocyter eller antalet CD34⁺ i perifert blod. Efter 4 dagars administrering av G-CSF fick alla patienter plerixafor vid en planerad dos på 0,24 mg/kg administrerad via subkutan injektion cirka 4 till 6 timmar före varje planerad aferes. Aferes utfördes i upp till tre dagar i följd för att uppnå målskörden av celler för tillverkning och för de omodifierade CD34⁺‑räddningscellerna. Det genomsnittliga (SD) antalet och medianantalet (min; max) mobiliserings- och aferescykler som krävdes för tillverkning av Casgevy och för skörd av CD34⁺‑räddningsceller var 1,3 (0,7) respektive 1 (1; 4).

Förbehandlingskonditionering

Samtliga patienter fick fullständig myeloablativ konditionering med busulfan före Casgevybehandlingen. Busulfan administrerades under 4 på varandra följande dagar intravenöst via en central venkateter med en planerad startdos på 3,2 mg/kg/dag en gång dagligen eller 0,8 mg/kg var 6:e timme. Plasmanivåerna av busulfan uppmättes genom seriell blodprovtagning och dosen justerades för att bibehålla exponeringen i målområdet. För dosering en gång dagligen var den kumulativa målexponeringen för busulfan under fyra dagar 82 mg*h/l (intervall: 74–90 mg*h/l), motsvarande AUC_0‑24h på 5 000 μM*min (intervall: 4 500–5 500 μM*min). För dosering var 6:e timme var den kumulativa målexponeringen för busulfan under fyra dagar 74 mg*h/l (intervall: 59–89 mg*h/l), motsvarande AUC_0‑6h på 1 125 μM*min (intervall: 900–1 350 μM*min).

Alla patienter fick profylax mot krampanfall med andra medel än fenytoin innan busulfankonditioneringen inleddes. Fenytoin användes inte som profylax mot krampanfall på grund av dess induktion av cytokrom P450 och resulterande ökad clearance av busulfan.

Profylax för venös ocklusiv leversjukdom/sinusoidalt obstruktivt syndrom administrerades enligt sjukhusets riktlinjer.

Administrering av Casgevy

Patienterna fick Casgevy med en mediandos (min; max) på 8,0 (3,0; 19,7) × 10⁶ celler/kg som intravenös infusion. Alla patienter fick ett antihistamin och ett antipyretikum före Casgevyinfusionen.

Efter administreringen av Casgevy

G-CSF rekommenderades inte inom de första 21 dagarna efter Casgevyinfusionen. Eftersom Casgevy är en autolog behandling krävdes inte immunsuppressiva medel efter den inledande myeloablativa konditioneringen.

Effektresultat – betatalassemi

En interimanalys genomfördes med 42 patienter som fick Casgevy och var lämpliga för den primära effektanalysen. Den primära effektuppsättningen definierades som alla prövningsdeltagare som hade minst 16 månaders uppföljning efter Casgevyinfusionen. Vid tidpunkten för interimanalysen var 59 patienter inkluderade och 54 patienter hade fått Casgevy. Medianen (min; max) för total uppföljningstid var 22,8 (2,1; 51,1) månader från tidpunkten för Casgevyinfusionen.

Effekten av Casgevy bedömdes baserat på utvärdering av patienter med minst 16 månaders uppföljning. Det primära utfallsmåttet var andelen patienter som uppnådde transfusionsoberoende under 12 månader i följd (TI12), definierat som bibehållande av viktat genomsnittligt Hb ≥ 9 g/dl utan erytrocyttransfusioner under minst 12 månader i följd när som helst under de första 24 månaderna efter Casgevyinfusionen i studie 111, utvärderat med start 60 dagar efter den sista erytrocyttransfusionen för stöd efter transplantation eller hantering av transfusionsberoende betatalassemi.

Effektdata redovisas i tabell 6 och 7. Tabell 6 visar det primära utfallsmåttet för (1) alla patienter som inkluderats i studie 111 och (2) alla patienter som fick infusion med Casgevy i studie 111. Tabell 7 visar sekundära utfallsmått för patienter som fick infusion med Casgevy i studie 111.

Tabell 6: Resultat för det primära effektmåttet hos patienter med transfusionsberoende betatalassemi

Primärt utfallsmått	Casgevy Inkluderade patienter* (N = 45)†	Patienter som fick infusion med Casgevy * (N = 42)‡
Andel patienter som uppnådde TI12§ n (%) (95 % KI)	39 (86,7 %) (73,2 %; 94,9 %)	39 (92,9 %) (80,5 %; 98,5 %)

^*Interimanalys genomförd baserat på slutdatum för datainsamling i april 2023.

^†N avser det totala antalet inkluderade patienter som undertecknat informerat samtycke och exkluderar patienter som väntade på att få Casgevy vid tiden för analysen samt patienter som ännu inte kunde utvärderas för det primära utfallsmåttet.

^‡N avser det totala antalet patienter i den primära effektuppsättningen, en undergrupp av den fullständiga analysuppsättningen. Den primära effektuppsättningen definierades som alla prövningsdeltagare som fick infusion med Casgevy och följts i minst 16 månader efter Casgevyinfusionen. Patienter som hade mindre än 16 månaders uppföljning på grund av dödsfall eller avbrott på grund av Casgevy-relaterade biverkningar eller kontinuerligt fick transfusioner av röda blodkroppar i mer än 12 månader efter Casgevyinfusionen ingick också i denna uppsättning.

^§TI12 definieras som bibehållandet av ett viktat genomsnittligt Hb ≥9 g/dl utan erytrocyttransfusioner under minst 12 månader i följd när som helst efter Casgevyinfusionen. Utvärderingen av TI12 startar 60 dagar efter den sista erytrocyttransfusionen för stöd efter transplantation eller hantering av transfusionsberoende betatalassemi.

Tabell 7: Resultat för sekundära effektmått hos patienter med transfusionsberoende betatalassemi

Sekundära utfallsmått	Patienter som fick infusion med Casgevy * (N = 42)†
Duration av transfusionsoberoende hos patienter som har uppnått TI12 (månader) n Medianvärde (min, max)	39 22,3 (13,5; 48,1)
Totalt Hb (g/dl) vid månad 6 n Medelvärde (SD) vid månad 24 n Medelvärde (SD)	42 12,1 (2,0) 23 12,9 (2,4)
HbF (g/dl) vid månad 6 n Medelvärde (SD) vid månad 24 n Medelvärde (SD)	42 10,8 (2,8) 23 11,5 (2,7)

^*Interimanalys genomförd baserat på slutdatum för datainsamling i april 2023.

^†N avser det totala antalet patienter i den primära effektuppsättningen, en undergrupp av den fullständiga analysuppsättningen. Den primära effektuppsättningen definierades som alla patienter som fick infusion med Casgevy och följts i minst 16 månader efter Casgevyinfusionen. Prövningsdeltagare som hade mindre än 16 månaders uppföljning på grund av dödsfall eller avbrott på grund av Casgevy-relaterade biverkningar eller kontinuerligt fick transfusioner av röda blodkroppar i mer än 12 månader efter Casgevyinfusionen ingick också i denna uppsättning.

SD = standardavvikelse.

Alla patienter som uppnådde TI12 förblev transfusionsoberoende, med en medianduration (min; max) av transfusionsoberoende på 22,3 (13,5; 48,1) månader och normala viktade genomsnittliga totala Hb-nivåer (medelvärde [SD] 13,2 [1,4] g/dl). Mediantiden (min; max) till sista erytrocyttransfusionen för de patienter som uppnådde TI12 var 28 (11; 91) dagar efter Casgevyinfusionen. Tre patienter uppnådde inte TI12. Dessa patienters frekvens av erytrocyttransfusioner minskade över tid, och patienterna upphörde att få transfusioner mellan 12,2 och 21,6 månader efter Casgevyinfusion, vilket överensstämde med en generellt långsammare hematopoetisk återhämtning.

Nivåerna av totalt Hb (g/dl) och HbF (g/dl) över tid anges i figur 1 för alla patienter som fick Casgevy för behandling av betatalassemi.

Figur 1: Genomsnittliga nivåer av totalt Hb (g/dl) och HbF (g/dl) över tid för patienterna med transfusionsberoende betatalassemi

Medelvärdena visas som punkter på linjen. Medelvärdena + medelvärdenas medelfel samt medelvärdenas medelfel visas som staplar för varje besök. Antalet patienter med tillgängliga värden vid motsvarande besök visas under figuren.

Ökningar av de genomsnittliga (SD) nivåerna totalt Hb och HbF observerades så tidigt som månad 3 efter Casgevyinfusionen och fortsatte att öka till 12,2 (2,0) g/dl respektive 10,9 (2,7) g/dl vid månad 6. Efter månad 6 bibehölls därefter nivåerna av totalt Hb och HbF, där HbF utgjorde ≥ 88 % av det totala Hb.

Alla patienter som uppnådde TI12 i studie 111 (n=39) hade normala (28/39 patienter, 71,8 %) eller nära normala (11/39 patienter, 28,2 %) viktade genomsnittliga totala Hb-nivåer. Patienterna med en nästan normal viktad genomsnittlig total Hb-nivå inkluderade 6 män och 5 kvinnor, med en viktad genomsnittlig total Hb inom < 0,1 till 0,7 g/dl, respektive inom < 0,4 till 1,4 g/dl, av ålders- och könsberoende referenströskelvärdet enligt WHO.

Undergruppsanalyser som utvärderade effekterna i undergrupper för ålder, kön, etnicitet eller genotyp med transfusionsrelaterade utfallsmått och hematologiska parametrar tydde inte på några skillnader på grund av dessa faktorer.

Sicklecellsjukdom

Studie 121 är en pågående öppen, enarmad multicenterstudie för att utvärdera säkerheten och effekten av Casgevy hos vuxna och ungdomar med svår sicklecellsjukdom. Efter 24 månaders uppföljning i studie 121 erbjöds patienterna att delta i studie 131, en pågående långtidsstudie av säkerhet och effekt.

Patienterna var lämpliga för studien om de hade haft minst två allvarliga vasoocklusiva kriser per år under de två åren före screeningen, vilket definierades som:

• akut smärthändelse som krävt ett besök på vårdinrättning och administrering av smärtstillande läkemedel (opioider eller intravenösa NSAID (icke steroida antiinflammatoriska läkemedel)) eller erytrocyttransfusioner

• akut bröstsyndrom

• priapism som varat > 2 timmar och krävt besök på vårdinrättning

• sekvestrering i mjälten.

Patienter med genotyp Hb^S/S, Hb^S/β0 och Hb^S/β+ var lämpliga för inkludering i studien. Patienterna behövde också ha Lansky- eller Karnofskypoäng på ≥ 80 %.

Patienter exkluderades från studien om de hade en tillgänglig HLA-matchad besläktad donator av hematopoetiska stamceller. Patienterna exkluderades om de hade framskriden leversjukdom, anamnes på obehandlad moyamoyasjukdom eller förekomst av moyamoyasjukdom som enligt prövarens uppfattning utsatte patienten för blödningsrisk. Patienter i åldern 12–16 år behövde ha normal transkraniell doppler (TCD) och patienter i åldern 12–18 år exkluderades om de hade anamnes på TCD i arteria cerebri media och arteria carotis interna.

Av de 58 patienter som påbörjade mobilisering i studie 121, avbröt 11 patienter (19,0 %) efter att ha påbörjat mobilisering och aferes och före Casgevy-administrering. Sex patienter (10,3 %) uppnådde inte minimidosen. Fem patienter (8,6 %) avbröt på grund av bristande följsamhet, återkallat samtycke, eller på grund av att de inte längre uppfyllde lämplighetskraven.

De viktigaste demografiska uppgifterna och baslinjekarakteristika visas i tabell 8 nedan, för (1) alla patienter som inkluderats i studie 121 och (2) alla patienter som fick infusion med Casgevy i studie 121.

Tabell 8: Demografiska uppgifter och baslinjekarakteristika i studie 121

Demografiska uppgifter och sjukdomskarakteristika	Casgevy Inkluderade patienter (N = 63)*	Patienter som fick infusion med Casgevy (N = 43)†
Ålder (år), n (%) Vuxna (≥ 18 år och ≤ 35 år) Ungdomar (≥ 12 år och < 18 år) Alla åldrar (≥ 12 år och ≤ 35 år) Medianvärde (min; max)	50 (79,4 %) 13 (20,6 %) 21,0 (12; 35)	31 (72,1 %) 12 (27,9 %) 20 (12; 34)
Kön, n (%) Män Kvinnor	36 (57,1 %) 27 (42,9 %)	24 (55,8 %) 19 (44,2 %)
Etnicitet, n (%) Svarta eller afroamerikanska Kaukasier Annat	55 (87,3 %) 4 (6,3 %) 4 (6,3 %)	37 (86,0 %) 3 (7,0 %) 3 (7,0 %)
Genotyp, n (%)‡ βS/βS βS/β0 βS/β+	58 (92,1 %) 3 (4,8 %) 2 (3,2 %)	39 (90,7 %) 3 (7,0 %) 1 (2,3 %)
Årlig frekvens av svåra vasoocklusiva kriser under de två åren före inkludering i studien (händelser/år) Medianvärde (min; max)	3,5 (2,0; 19,0)	3,5 (2,0; 18,5)
Årlig frekvens av sjukhusinläggningar på grund av svåra vasoocklusiva kriser under de två åren före inkludering i studien (händelser/år) Medianvärde (min; max)	2,5 (0,0; 11,0)	2,5 (0,5; 9,5)
Årlig duration av sjukhusinläggningar på grund av svåra vasoocklusiva kriser under de två åren före inkludering i studien (dagar/år) Medianvärde (min; max)	15,5 (0,0; 136,5)	13,5 (2,0; 136,5)
Årliga enheter av erytrocyter som transfunderats för indikationer relaterade till sicklecellsjukdom under de två åren före inkludering i studien (enheter/år) Medianvärde (min; max)	5,0 (0,0; 86,1)	5,0 (0,0; 86,1)

^*N avser det totala antalet inkluderade patienter som undertecknat informerat samtycke.

^†Interimanalys utförd baserat på slutdatum för datainsamling i april 2023 med 43 patienter som hade administrerats Casgevy och 4 patienter som inväntade Casgevy-infusion.

^‡Det saknas tillgängliga data för patienter med andra genotyper.

Mobilisering och aferes

Patienterna genomgick utbyte av erytrocyter eller enkla transfusioner i minst 8 veckor före den planerade starten av mobiliseringen och fortsatte att få transfusioner eller utbyte av erytrocyter tills den myeloablativa konditioneringen inleddes. HbS-nivåerna bibehölls på < 30 % av det totala Hb samtidigt som en koncentration av totalt Hb på ≤ 11 g/dl bibehölls.

För att mobilisera stamceller för aferes fick patienter i studie 121 plerixafor med en planerad dos på 0,24 mg/kg via subkutan injektion cirka 2–3 timmar före varje planerad aferes. Patienterna genomgick aferes i upp till tre dagar i följd för att uppnå målskörden av celler för tillverkning och för de omodifierade CD34⁺‑räddningscellerna. Medianantalet (min; max) och det genomsnittliga (SD) antalet mobiliserings- och aferescykler som krävdes för tillverkning av Casgevy och för skörd av CD34⁺‑räddningsceller var 2 (1; 6) respektive 2,21 (1,30).

Förbehandlingskonditionering

Samtliga patienter fick fullständig myeloablativ konditionering med busulfan innan de fick Casgevy. Busulfan administrerades under 4 på varandra följande dagar intravenöst via en central venkateter med en planerad startdos på 3,2 mg/kg/dag en gång dagligen eller 0,8 mg/kg var 6:e timme. Plasmanivåerna av busulfan uppmättes genom seriell blodprovtagning och dosen justerades för att bibehålla exponeringen i målområdet. För dosering en gång dagligen var den kumulativa målexponeringen för busulfan under fyra dagar 82 mg*h/l (intervall: 74–90 mg*h/l), motsvarande AUC_0-24h på 5 000 μM*min (intervall: 4 500–5 500 μM*min). För dosering var 6:e timme var den kumulativa målexponeringen för busulfan under fyra dagar 74 mg*h/l (intervall: 59–89 mg*h/l), motsvarande AUC_0-6h på 1 125 μM*min (intervall: 900–1 350 μM*min).

Alla patienter fick profylax mot krampanfall med andra medel än fenytoin innan busulfankonditioneringen inleddes. Fenytoin användes inte som profylax mot krampanfall på grund av dess induktion av cytokrom P-450 och resulterande ökad clearance av busulfan.

Profylax för venös ocklusiv leversjukdom/sinusoidalt obstruktivt syndrom administrerades enligt regionala riktlinjer och sjukhusets riktlinjer.

Administrering av Casgevy

Patienterna fick Casgevy med en mediandos (min; max) på 4,0 (2,9 till 14,4) × 10⁶ celler/kg som intravenös infusion. Alla patienter fick ett antihistamin och ett antipyretikum före Casgevyinfusionen.

Efter administrering av Casgevy

G-CSF rekommenderades inte inom de första 21 dagarna efter Casgevyinfusionen. Eftersom Casgevy är en autolog behandling krävdes inte immunsuppressiva medel efter den inledande myeloablativa konditioneringen.

Effektresultat – sicklecellsjukdom

En interimanalys genomfördes med 29 patienter som fick Casgevy och var lämpliga för den primära effektanalysen. Den primära effektuppsättningen definierades som alla patienter som hade följts under minst 16 månader efter Casgevyinfusionen. Vid tidpunkten för interimanalysen var 63 patienter inkluderade och 43 patienter hade fått Casgevy. Medianen (min; max) för total uppföljningstid var 17,5 (1,2; 46,2) månader från tidpunkten för Casgevyinfusionen.

Effekten av Casgevy baserades på utvärdering av patienter med minst 16 månaders uppföljning. Det primära utfallsmåttet var andelen patienter som inte fick några svåra vasoocklusiva kriser under minst 12 månader i följd någon gång under de första 24 månaderna efter Casgevyinfusionen i studie 121 (VF12, det primära effektmåttet). För detta utfallsmåttet definierades en svår vesoocklusiv kris som antigen (a) en akut smärthändelse som krävt ett besök på vårdinrättning och administrering av smärtstillande läkemedel (opioider eller intravenösa NSAID (icke steroida antiinflammatoriska låakemedel)) eller erytrocyttransfusioner, (b) akut bröstsyndrom, (c) priapism som varat > 2 timmar och krävt ett besök på vårdinrättning eller (d) sekvestrering i mjälten. Andelen patienter som inte i följd (HF12, det viktigaste sekundära utfallsmåttet) bedömdes också. Utvärderingen av VF12 och HF12 började 60 dagar efter den sista erytrocyttransfusionen för stöd efter transplantation eller hantering av sicklecellsjukdom.

Effektdata redovisas i tabell 9 och tabell 10. Tabell 9 visar det primära utfallsmåttet för (1) alla patienter som inkluderats i studie 121 och (2) alla patienter som fick infusion med Casgevy i studie 121. Tabell 10 visar sekundära utfallsmått för patienter som fick infusion med Casgevy i studie 121.

Tabell 9: Resultat för det primära effektmåttet hos patienter med sicklecellsjukdom

Primärt utfallsmått	Casgevy Inkluderade patienter* (N = 46)†	Patienter som fick infusion med Casgevy* (N = 29)‡
Andel patienter som uppnådde VF12 (%)§ n (%) (95 % KI)	28 (60,9 %) (45,4 %; 74,9 %)	28 (96,6 %) (82,2 %; 99,9 %)

^*Interimanalys genomförd baserat på slutdatum för datainsamling i april 2023.

^†N avser det totala antalet inkluderade patienter som undertecknat informerat samtycke och exkluderar patienter som väntade på att få Casgevy vid tiden för interimanalysen samt patienter som fått Casgevy men ännu inte kunde utvärderas för det primära utfallsmåttet.

^‡N avser det totala antalet patienter i den primära effektuppsättningen, en undergrupp av den fullständiga analysuppsättningen. Den primära effektuppsättningen definierades som alla patienter som fick infusion med Casgevy och följts i minst 16 månader efter Casgevyinfusionen. Prövningsdeltagare som hade mindre än 16 månaders uppföljning på grund av dödsfall eller avbrott på grund av Casgevy-relaterade biverkningar eller kontinuerligt fick transfusioner av röda blodkroppar i mer än 12 månader efter Casgevy ingick också i denna uppsättning.

^§VF12 definieras som inga svåra vasoocklusiva kriser under minst 12 månader i följd efter Casgevyinfusionen. Utvärderingen av VF12 startar 60 dagar efter den sista erytrocyttransfusionen för stöd efter transplantation eller hantering av sicklecellsjukdom.

Tabell 10: Sekundära effektresultat hos patienter med sicklecellsjukdom

Sekundära utfallsmått	Patienter som fick infusion med Casgevy* (N = 29)†
Andel patienter som inte varit inlagda på sjukhus på grund av svåra vasoocklusiva kriser under minst 12 månader (HF12) (%)‡ n (%) (95 % KI)	29 (100 %) (88,1 %; 100,0 %)
Andel patienter som inte varit inlagda på sjukhus på grund av svåra vasoocklusiva kriser under minst 12 månader (HF12)§ (%) n (%) (95 % KI)	29 (100 %) (88,1 %; 100,0 %)
Duration av period utan svåra vasoocklusiva kriser för de patienter som uppnådde VF12 (månader) n Medianvärde (min; max)	28 20,5 (13,5; 43,6)
Andel patienter med HbF ≥ 20 % vid tiden för analysen som kvarstod i minst 3, 6 och 12 månader (%) n % (95 % KI)	29 100 % (88,1 %, 100,0 %)
Totalt Hb (g/dl) månad 6 n Medelvärde (SD) månad 24 n Medelvärde (SD)	27 12,7 (1,7) 15 13,1 (1,9)
Andel av totalt Hb som utgörs av HbF (%) månad 6 n Medelvärde (SD) månad 24 n Medelvärde (SD)	27 43,1 (6,0) 15 42,2 (5,5)

^*Interimanalys utförd baserat på slutdatum för datainsamling i april 2023.

^†N motsvarar det totala antalet patienter i den primära effektuppsättningen, en undergrupp av den fullständiga analysuppsättningen. Den primära effektuppsättningen definierades som alla patienter som fick infusion med Casgevy följts upp under minst 16 månader efter Casgevyinfusionen. Prövningsdeltagare som fick mindre än 16 månaders uppföljning på grund av dödsfall eller utsättning på grund av Casgevyrelaterade biverkningar, eller som kontinuerligt fick erytrocyttransfusioner i mer än 12 månader efter Casgevyi ingick också i denna uppsättning.

^‡HF12 definieras som inga sjukhusinläggningar relaterat till svåra vasoocklusiva kriser under minst 12 månader efter Casgevyinfusionen. Utvärderingen av HF12 startar 60 dagar efter den sista erytrocyttransfusionen för stöd efter transplantation eller hantering av sicklecellsjukdom.

Nivåerna av totalt Hb (g/dl) och HbF (g/dl) över tid anges i figur 2 för alla patienter som fick Casgevy för behandling av sicklecellsjukdom.

Figur 2: Genomsnittliga nivåer av totalt Hb och HbF över tid för patienterna med sicklecellsjukdom

Medelvärdena visas som punkter på linjen. Medelvärdena + medelvärdenas medelfel samt medelvärdenas medelfel visas som staplar för varje besök. Antalet patienter med tillgängliga värden vid motsvarande besök visas under figuren.

Ökningar av de genomsnittliga (SD) nivåerna av totalt Hb observerades så tidigt som månad 3 efter Casgevyinfusionen, fortsatte att öka till 12,5 (1,8) g/dl vid månad 6 och bibehölls därefter.

Den genomsnittliga (SD) andelen Hb som utgjordes av HbF var 43,2 % (7,6 %) vid månad 6 och bibehölls därefter.

I överensstämmelse med ökningen av HbF-nivåer var den genomsnittliga (SD) andelen cirkulerande erytrocyter som uttrycker HbF (F-celler) vid månad 3 för alla patienter som fick dosen 70,4 % (14,0 %) och fortsatte att öka över tid till 93,9 % (12,6 %) vid månad 6, med nivåer som därefter förblev stabila. Detta indikerar ett ihållande pancellulärt uttryck av HbF.

Undergruppsanalyser som utvärderade effekterna i undergrupper avseende ålder, kön, etnicitet eller genotyp på utfallsmått relaterade till vasoocklusiva kriser och hematologiska parametrar tydde inte på några skillnader på grund av dessa faktorer.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Casgevy för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för betatalassemi och sicklecellsjukdom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering och administreringssätt).

Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”villkorat godkännande för försäljning”. Detta innebär att det ska inkomma ytterligare evidens för detta läkemedel. Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

Casgevy är ett autologt cellterapiläkemedel bestående av CD34⁺‑celler som har redigerats ex vivo med CRISPR/Cas9. Casgevys egenskaper är sådana att konventionella studier av farmakokinetik, absorption, distribution, metabolism och eliminering inte är tillämpliga.

Casgevy är en CD34⁺‑cellprodukt redigerad med CRISPR/Cas9-teknik. Därför har konventionella studier av mutagenitet, karcinogenitet och fertilitet, reproduktions- och utvecklingstoxicitet inte genomförts.

Toxikologiska karakteristika bedömdes hos subletalt bestrålade, immundefekta NSG-möss som behandlats med en dos på 3,33 × 10⁷ redigerade CD34+‑celler/kg kroppsvikt. Det fanns inga tecken på organtoxicitet eller karcinogenitet i 20-veckorsstudien.

In vitro-studier med exagamglogen autotemcel som tillverkats av friska donatorer och patienter visade inga tecken på ”off target”-redigering.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje patientspecifik injektionsflaska av Casgevy innehåller exagamglogen autotemcel bestående av en tillverkningssatsberoende koncentration av en cellpopulation berikad med genetiskt modifierade autologa CD34+‑celler. Läkemedlet är förpackat i en eller flera injektionsflaskor som sammanlagt innehåller en dispersion för infusion med 4‑13 × 10⁶ celler/ml av en viabel CD34⁺‑berikad cellpopulation suspenderade i en kryokonserverande lösning.

Varje injektionsflaska innehåller 1,5–20 ml infusionsvätska, dispersion.

Den kvantitativa informationen om läkemedlet, inklusive antalet injektionsflaskor (se avsnitt 6) som ska administreras, visas i informationsbladet om tillverkningssatsen placerat inuti locket till kryobehållaren som används för transport.

Hjälpämne(n) med känd effekt

Detta läkemedel innehåller 50 mg dimetylsulfoxid (DMSO) per milliliter.

Detta läkemedel innehåller 3,5 mg natrium per milliliter.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Förteckning över hjälpämnen

CryoStor CS5 (innehåller dimetylsulfoxid och dextran 40)

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

2 år vid ≤ ‑135 °C.

Efter upptining

20 minuter vid rumstemperatur (20–25 °C).

Särskilda förvaringsanvisningar

Casgevy måste förvaras och transporteras i gasfasen av flytande kväve och måste förbli fruset vid ≤ ‑135 °C tills patienten är redo för behandling för att tillse att det finns viabla celler som kan administreras till patienten.

Upptinat läkemedel får inte frysas ned på nytt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter upptining finns i avsnitt Hållbarhet.

Särskilda anvisningar för destruktion

Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet

Läkemedlet får inte provtas, ändras eller bestrålas. Bestrålning kan leda till att läkemedlet inaktiveras.

Detta läkemedel innehåller humanceller från blod. Hälso- och sjukvårdspersonal som hanterar Casgevy måste vidta lämpliga försiktighetsåtgärder (använda skyddshandskar, skyddskläder och ögonskydd) för att undvika potentiell överföring av infektionssjukdomar.

Mottagande och förvaring av Casgevy

• Casgevy fraktas till behandlingskliniken fryst i ångfasen av flytande kväve.

• Kontrollera patientidentifieringen på läkemedlets etikett (etiketter) och informationsbladet om tillverkningssatsen.

• Förvaras i gasfasen av flytande kväve vid ≤ ‑135 °C tills den är klar för upptining och administrering.

Förberedelse före administrering

Förbered för infusionen

• Koordinera tidpunkten för upptining och infusion av Casgevy. Kontrollera infusionstiden i förväg och justera starttiden för upptiningen så att Casgevy är tillgänglig för infusion när patienten är redo, eftersom Casgevy måste administreras inom 20 minuter efter att injektionsflaskan tinats upp. Tina och infundera innehållet i en injektionsflaska i taget.

• Ta inte fram Casgevyflaskorna från kryoförvaringen om uppgifterna på den patientspecifika etiketten inte överensstämmer med uppgifterna för den avsedda patienten.

• En dos av Casgevy kan rymmas i en eller flera kryokonserverade patientspecifika injektionsflaskor. Ta alla injektionsflaskor i beaktande och kontrollera att ingen injektionsflaska har passerat utgångsdatumet med hjälp av det medföljande informationsbladet om tillverkningssatsen.

• Inspektera injektionsflaskan (-flaskorna) avseende eventuella sprickor före upptining. Om en injektionsflaska är skadad får innehållet inte infunderas.

• Samla ihop de tillbehör som behövs för att tina och dra upp läkemedlet från injektionsflaskan (-flaskorna). Med undantag för vattenbadet är dessa tillbehör för engångsbruk. Samla ihop tillräckligt med tillbehör för varje injektionsflaska som ska administreras:

  • Vattenbad

  • Alkoholtorkar

  • Adapter till injektionsflaska (för att möjliggöra extraktion utan nål)

  • 18 mikron-filter i rostfritt stål

  • 30 ml Luer-lock-spruta

  • Natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning (5–10 ml behövs för varje injektionsflaska)

  • 10 ml Luer-lock-spruta för sköljning med natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning

Tina Casgevyflaskorna

• När dosen består av flera injektionsflaskor ska en injektionsflaska i taget tinas och administreras. Medan en injektionsflaska tinas måste återstående injektionsflaskor förvaras i kryoförvaring vid ≤ -135 °C.

• Tina varje injektionsflaska vid 37 °C i ett vattenbad. Se till att temperaturen i vattenbadet inte överstiger 40 °C.

• Håll i flaskhalsen medan varje injektionsflaska tinas och skaka försiktigt medurs och moturs. Detta kan ta mellan 10 och 15 minuter.

• Lämna inte injektionsflaskan obevakad under upptining.

• Upptiningen är klar när inga iskristaller längre är synliga i injektionsflaskan.

• Ta upp injektionsflaskan ur vattenbadet omedelbart efter upptining.

• Den upptinade produkten ska se ut som en genomskinlig celldispersion fri från främmande partiklar.

• Infunderas inom 20 minuter efter upptining.

• Upptinat läkemedel får inte frysas ned på nytt.

Administrering av Casgevy

Casgevy är endast avsett för autolog användning. Patientens identitet måste överensstämma med patientidentifieringen på Casgevyflaskan (Casgevyflaskorna). Infundera inte Casgevy om uppgifterna på den patientspecifika etiketten inte överensstämmer med den avsedda patienten.

Dosen för en patient kan bestå av flera flaskor. Alla injektionsflaskor måste administreras. Hela volymen av varje medföljande injektionsflaska måste infunderas. Om fler än en injektionsflaska medföljer ska varje injektionsflaska administreras helt innan nästa injektionsflaska tinas och infunderas.

Fäst adaptern och filtret

• Dra bort fliken på injektionsflaskans lock. Rengör membranet med en alkoholtork.

• Ta av locket på adapterspetsen.

• Tryck sedan med tummen och pekfingret på båda händerna in adaptern i injektionsflaskans membran med ett jämnt tryck tills du hör ett klick.

• Dra upp adaptern tills du känner att den låser sig.

• Fäst filtret på flaskadaptern.

Dra upp Casgevy från injektionsflaskan

• Fäst en tom 30 ml spruta på filtret.

• Dra upp hela läkemedelsvolymen från injektionsflaskan.

• Ta bort den läkemedelsfyllda sprutan från filtret och ställ åt sidan.

• Dra upp 5–10 ml natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning i den tomma 10 ml-sprutan.

• Fäst sprutan med natriumkloridlösning på filtret.

• Injicera natriumkloridlösningen i Casgevyflaskan och ta bort den tomma sprutan från filtret. Kassera den tomma sprutan.

• Fäst den läkemedelsfyllda sprutan på filtret.

• Dra upp innehållet i injektionsflaskan i läkemedelssprutan och ta sedan bort sprutan från filtret.

• Tillvalsetiketten för läkemedels-/patientidentifiering kan tas bort från informationsbladet om tillverkningssatsen och fästas på sprutan.

Administrera Casgevy via central venkateter

• Casgevy måste administreras inom 20 minuter efter att det tinats upp.

• Två personer ska kontrollera och verifiera patientens identifiering vid sängen före infusionen av varje injektionsflaska.

• Casgevy administreras som intravenös bolus (intravenös push).

• Den totala volymen Casgevy som administreras inom en timme får inte överstiga 2,6 ml/kg.

• Använd inte inline-filter vid Casgevyinfusionen.

• Efter administreringen av varje Casgevyflaska ska huvudslangen spolas med natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning.

Upprepa stegen ovan för varje återstående injektionsflaska.

Efter administreringen av Casgevy

• Övervaka vitaltecken var 30:e minut från det att den första Casgevyflaskan infunderats till två timmar efter det att den sista Casgevyflaskan infunderats.

• Standardprocedurerna för handläggning efter HSCT ska följas efter Casgevyinfusionen.

• Bestråla alla eventuella blodprodukter som behövs inom de första 3 månaderna efter Casgevyinfusionen.

• Patienterna får inte donera blod, organ, vävnader eller celler någon gång i framtiden.

Åtgärder som ska vidtas vid oavsiktlig exponering

Vid oavsiktlig exponering ska lokala riktlinjer för hantering av material av humant ursprung följas. Arbetsytor och material som kan ha varit i kontakt med Casgevy måste saneras med ett lämpligt desinfektionsmedel.

Försiktighetsåtgärder som ska vidtas för kassering av läkemedlet

Oanvänt läkemedel och allt material som varit i kontakt med Casgevy (fast och flytande avfall) måste hanteras och kasseras som potentiellt infektiöst avfall i enlighet med lokala riktlinjer för hantering av avfall av humant ursprung.

Infusionsvätska, dispersion.

En genomskinlig celldispersion för infusion, fri från främmande partiklar.